[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1867310A - 促进毛发生长的组合物和方法 - Google Patents

促进毛发生长的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1867310A
CN1867310A CNA2004800298049A CN200480029804A CN1867310A CN 1867310 A CN1867310 A CN 1867310A CN A2004800298049 A CNA2004800298049 A CN A2004800298049A CN 200480029804 A CN200480029804 A CN 200480029804A CN 1867310 A CN1867310 A CN 1867310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
rudimentary
ring
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800298049A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1867310B (zh
Inventor
上野隆司
波部豪
关田隆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R Tech Ueno Ltd
Original Assignee
Sucampo GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34135320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1867310(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo GmbH filed Critical Sucampo GmbH
Publication of CN1867310A publication Critical patent/CN1867310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1867310B publication Critical patent/CN1867310B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种用于促进哺乳动物毛发生长的方法和组合物，其包括作为其活性组分的、在15位含有两个杂原子的前列腺素化合物。

Description

促进毛发生长的组合物和方法
技术领域
本发明涉及一种促进哺乳动物受试者的毛发生长的组合物和方法。
背景技术
掉发或脱发可以起因于遗传因素、衰老、局部或全身疾病或某些用来减轻病症例如恶性肿瘤的治疗药物。提出了用于预防或减少掉发和/或促进毛发生长的各种制剂，例如那些含有可促进血液循环、加强毛根功能、增加头皮水分并抑制雄性激素功能的雌性激素；5α-还原酶抑制剂；或米诺地尔、trichosaccharides等等作为主要组分的制剂。然而，它们不能显示令人满意的毛发生长-促进效果，并且一些可以产生副作用问题，例如性功能障碍。
所以，人们强烈希望开发一种具有优良效果而没有副作用的毛发生长促进剂。
前列腺素(在下文中称为PG(s))是有机羧酸类的成员，其包含在人类或其它哺乳动物的组织或器官中，并显示了广泛的生理活性。在自然界发现的PGs(原始PGs)通常具有前列腺烷酸骨架，如式(A)所示：
Figure A20048002980400061
另一方面，一些原始PGs的合成的类似物具有改性的骨架。按照五员环部分的结构，将原始PGs归类为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且按照碳链部分的不饱和键的数目和位置进一步归类为下列三种类型：
下标1：13，14-不饱和-15-OH
下标2：5，6-和13，14-二不饱和-15-OH
下标3：5，6-、13，14-和17，18-三不饱和-15-OH。
进一步的，按照9-和11-位的羟基的构型，将PGFs归类为α类型(羟基具有α-构型)和β类型(羟基具有β-构型)。
15位具有两个杂原子的某些前列腺素化合物在本领域是已知的。美国专利US 4,088,775公开了某些15-亚乙基二氧基前列腺烷酸。另外，美国专利US 4,870,104公开了11-卤代前列腺素，其在15-位可以具有亚乙基二氧基亚甲基基团，和其作为抑制胃酸分泌的药剂的用途。进一步，美国专利US 6,353,014公开了某些F系列前列腺素的15-缩酮类似物，可用于治疗高眼压症和青光眼。
现有技术既没有公开也没有建议在15位具有两个杂原子的前列腺素化合物可以用于刺激毛发生长。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种促进哺乳动物受试者毛发生长的组合物。
本发明的进一步目的是提供一种促进哺乳动物受试者毛发生长的方法。
本发明的更进一步目的是提供一种促进哺乳动物受试者毛发生长的新颖化合物。
换句话说，本发明涉及一种用于促进哺乳动物受试者毛发生长的组合物，其包括作为其活性组分的、在15位含有两个杂原子的前列腺素化合物。
进一步，本发明涉及一种用于促进哺乳动物受试者毛发生长的方法，其包括局部给予需要其的受试者在15位含有两个杂原子的前列腺素化合物。
此外，本发明涉及在15位具有两个杂原子的前列腺素化合物在制备用于促进哺乳动物受试者毛发生长的组合物中的用途。
更进一步，本发明涉及在15位具有两个杂原子的新颖前列腺素化合物。
发明的详细说明：
本文中使用的PG化合物的命名法，是以上述式(A)表示的前列腺烷酸的编号系统为基础。
式(A)显示了C-20碳原子的基本骨架，但是本发明不局限于具有相同数目碳原子的那些。在式(A)中，构成PG化合物基本骨架的碳原子编号起始于羧酸(编号为1)，在α-链中的碳原子朝着五员环的方向编号为2至7，环中的那些是8至12，而在ω-链中的那些是13至20。当α-链中的碳原子数目减少时，从2位开始顺序删除编号；当α-链中的碳原子数目增加时，将化合物命名为在2位具有代替羧基(C-1)的相应的取代基的取代化合物。类似地，当ω-链中的碳原子数目减少时，从20位开始顺序删除编号；当ω-链中的碳原子数目增加时，超过20位的碳原子命名为取代基。化合物的立体化学与上述式(A)的相同，除非另作说明。
通常，每个术语PGD、PGE和PGF表示在9位和/或11位具有羟基的PG化合物，但是在本说明书中，这些术语还包括在9位和/或11位除羟基以外具有其它取代基的那些PG化合物。这样的化合物被称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的-PG化合物。用氢代替羟基的PG化合物被简单地命名为9-或11-脱羟基-PG化合物。
如上所述，PG化合物的命名法以前列腺烷酸骨架为基础。然而，如果化合物具有与前列腺素类似的局部结构，则可以使用“PG”缩写。由此，α-链扩展两个碳原子的PG化合物，即在α-链中具有9个碳原子，命名为2-脱羧基-2-(2-羧乙基)-PG化合物。类似地在α-链中具有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧基-2-(4-羧丁基)-PG化合物。进一步的，ω-链扩展两个碳原子、即在ω-链中具有10个碳原子的PG化合物命名为20-乙基-PG化合物。然而这些化合物还可以按照IUPAC命名法来命名。
类似物(包括取代的衍生物)或衍生物的例子包括：在α-链末端的羧基被酯化的PG化合物；α-链被加长的化合物；其生理学可接受的盐；在2-3位具有双键或在5-6位具有三键的化合物，在3、5、6、16、17、18、19和/或20位具有取代基的化合物；和在9位和/或11位具有代替羟基的低级烷基或羟基(低级)烷基的化合物。
按照本发明，在3、17、18和/或19位的优选取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，特别是甲基和乙基。16位的优选取代基包括低级烷基例如甲基和乙基、羟基、卤素原子例如氯和氟、和芳氧基例如三氟甲基苯氧基。17位的优选取代基包括低级烷基例如甲基和乙基、羟基、卤素原子例如氯和氟、芳氧基例如三氟甲基苯氧基。20位的优选取代基包括饱和或不饱和的低级烷基例如C1-4烷基，低级烷氧基例如C1-4烷氧基，和低级烷氧基烷基例如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在5位的优选取代基包括卤素原子例如氯和氟。在6位的优选取代基包括形成羰基的氧代基团。在9和/或11位具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PGs的立体化学可以是α、β或其混合物。
进一步的，上述类似物或衍生物可以是在ω-链的末端具有烷氧基、环烷基、环烷基氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中该链短于原始PGs。
在本发明中使用的优选前列腺素化合物由式(I)表示：
其中L、M和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是除氢以外的基团，并且五员环可以具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z1和Z2是氧、氮或硫，
R2和R3是任选被取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基，
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环-氧基基团取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基基团。
在本发明中使用的更优选前列腺素化合物由式(II)表示：
Figure A20048002980400101
其中L和M是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是除氢以外的基团，并且五员环可以具有一个或多个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z1和Z2是氧、氮或硫，
R2和R3是任选被取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基，
X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R4是单键或低级亚烷基；和；
R5是低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环-氧基基团。
上述式中，在R1和Ra的定义中的术语“不饱和”是指包括至少一个或多个双键和/或三键，这些双键和/或三键在主链和/或侧链的碳原子之间孤立地、分开地或连续地存在。按照通常的命名法，在两个系列位置(serial positions)之间的不饱和键通过标示两个位置的较低编号表示，而在两个末端位置之间的不饱和键通过标示两个位置的编号表示。
术语“低级或中级脂肪族烃”是指直链或支链烃基团，其含有1至14个碳原子(对于侧链，优选1至3个碳原子)，并优选1至10个，特别是1至8个碳原子。
术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
贯穿说明书的术语“低级”是指包括含有1至6个碳原子的基团，除非另作说明。
术语“低级烷基”是指直链或支链饱和烃基团，其含有1至6个碳原子并包括例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”是指直链或支链的二价饱和烃基团，其含有1至6个碳原子并包括例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-基团，其中低级烷基如以上所定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指如以上所定义的低级烷基被至少一个羟基取代，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级烷酰氧基”是指由式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是由如以上所定义的低级烷基的氧化所形成的酰基，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指由如以上所定义的低级烷基的环化所形成的环状基团，但是含有三或更多个碳原子，并且包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷基氧基”是指环(低级)烷基-O-基团，其中环(低级)烷基如以上所定义。
术语“芳基”可以包括未取代或取代的芳香烃环(优选单环基团)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子是卤素原子和卤代(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基如以上所定义。
术语“芳氧基”是指由式ArO-表示的基团，其中Ar是如以上所定义的芳基。
术语“杂环基团”可以包括单至三环、优选单环的杂环基团，其是5至14、优选5至10元环，含有任选被取代的碳原子和1至4个、优选1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的1或2种的杂原子。杂环基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下的取代基例子包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环-氧基基团”是指由式HcO-表示的基团，其中Hc是如上所述的杂环基团。
术语A的“功能衍生物”包括盐(优选药学可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药学可接受的盐”包括通常使用的无毒盐，例如与无机碱成的盐例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱成的盐，例如胺盐(例如甲胺盐，二甲胺盐，环己胺盐，苄胺盐，哌啶盐，乙二胺盐，乙醇胺盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，三(羟甲基氨基)乙烷盐，单甲基-单乙醇胺盐，普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等等。这些盐可以通过常规方法制备，例如由相应的酸和碱或通过盐交换。
醚的例子包括烷基醚，例如，低级烷基醚例如甲醚，乙醚，丙醚，异丙醚，丁基醚，异丁基醚，叔丁基醚，戊基醚和1-环丙基乙基醚；和中级的或高级烷基醚例如辛基醚，二乙基己基醚，月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚例如油基醚和亚油基(linolenyl)醚；低级烯基醚例如乙烯醚，烯丙醚；低级炔基醚例如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚例如羟乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选被取代的芳基醚例如苯醚，甲苯磺酰基醚，叔丁基苯基醚，水杨基醚，3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯醚；和芳基(低级)烷基醚例如苄醚，三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂肪族酯，例如，低级烷基酯例如甲酯、乙酯、正丙基酯、异丙酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-环丙基乙基酯；低级烯基酯，例如乙烯基酯和烯丙酯；低级炔基酯，例如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选被取代的芳基酯，例如，苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、水杨基酯、3，4-二-甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯酯；和芳基(低级)烷基酯，例如苄基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺是指由式-CONR′R″表示的基团，其中每个R′和R″是氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，并包括例如低级烷基酰胺例如甲基酰胺、乙酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺例如N-酰基苯胺和N-酰基甲苯胺；和烷基-或芳基-磺酰胺例如甲基磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯基磺酰胺。
L和M的优选例子包括羟基和氧代，尤其M和L是羟基，其具有所谓的PGF型的5元环状结构。
A的优选例子是-COOH、其药学可接受的盐、酯或酰胺。
优选B是-CH2-CH2-，所谓的13，14-二氢型。
X1和X2的优选例子是氟，所谓的16，16-二氟型。
优选R1是含有1-10个碳原子、优选6-10个碳原子的烃残基。进一步的，在脂肪族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
R1的例子包括，例如，下列基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选Ra是含有1-10个碳原子、更优选1-8个碳原子的烃。Ra可以具有一或两个含有一个碳原子的侧链。
优选Z1和z2是氧。
R2和R3优选连接在一起，形成C2或C3亚烷基。
上述式(I)和(II)中的环和α-和/或ω链的构型可以与原始PGs相同或不同。然而，本发明还包括具有原始型构型的化合物与非原始型构型的化合物的混合物。
在本发明中，任何异构体例如单一互变异构体、其混合物、或旋光异构体、其混合物、外消旋混合物和其它立体异构体可以用于相同的目的。
按照本发明，将促进毛发生长的、包括上述定义的前列腺素化合物作为活性组分的组合物施用于需要促进毛发生长的哺乳动物受试者。
在说明书和权利要求中的术语“毛发”包括哺乳动物受试者尤其人类受试者身上的任何毛发，例如头上的毛发，腋下的毛发，阴部区域的毛发，面部毛发包括睫毛、眉毛、眼睑毛发、髭、胡须(beard)和腮须，胸毛，臂部毛发和腿部毛发。
在本说明书和权利要求中的术语“促进毛发生长”不但包括促进毛发生长而且包括促进毛发产生和使毛发变密。正如下面实施例所显示的那样，本发明的组合物除了促进毛发生长之外，还具有使生长的毛发变密的效果。
按照本发明，组合物可以以例如药物、准药物(即日文中的医薬部外品)或化妆品的形式提供。可以局部施用组合物，用于促进毛发在需要毛发生长的皮肤表面上生长的目的，其中皮肤表面例如头皮、面部、胡须、头部、阴部区域、上唇、睫、眉和眼睑。
在本发明组合物中的前列腺素化合物的剂量可以根据所使用的化合物、受试者类型、年龄、施加组合物的皮肤区域、脱发进程或预期效果、给药体积和治疗阶段来变化。尽管可以依照要求选择合适的浓度，在组合物局部给予成年人的典型情况中，含有0.0000001％-10％、优选0.00001％-5％、更优选0.0001％-1％和特别是0.001-0.1％活性组分的制剂可以每天施用1-6次，优选1-4次。
本发明组合物的剂型可以是任何已知的局部应用形式。例如但不局限于，洗剂、滋补剂、乳状液、外用的药物乳膏剂例如涂沫剂和乳状洗剂、外用的半固体制剂例如软膏、糊剂、凝胶和喷雾剂。还可以将组合物配制成毛发香波或毛发冲洗液。
本发明的组合物可以进一步含有生理学可接受的添加剂。所述添加剂可以包括与本发明化合物一起使用的组分，例如赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、润滑剂、助剂、粘结剂、崩解剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、张力调节剂、缓冲剂、抚慰剂、防腐剂、抗氧化剂、矫正剂、调味剂、着色剂、一种功能性的物质例如环糊精和可生物降解的聚合物、稳定剂。可以将它们进一步溶于合适的溶剂中，例如脂肪酸或其甘油单、二或三酯。这些添加剂为本领域所熟知，并可以选自制药学或化妆品的一般参考书中所描述的那些。
本发明的组合物可以进一步含有其它组分，只要它们不与本发明的目的相矛盾。组合物可以以制备所需要制剂的传统方式、通过加入上述所定义的前列腺素化合物来制备。
本发明的更进一步的细节将参照试验实施例所涉及的内容进行描述，然而其没有打算限制本发明。
合成实施例1
13，14-二氢-15，15-三亚甲基二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯(5)
Figure A20048002980400161
向化合物1(510.0mg，1.273mmol)的甲苯(10.2ml)溶液中加入1，3-丙二醇(0.92ml，12.73mmol)和催化量的对甲苯磺酸，并将混合物在回流状态下加热17小时.然后，将反应保持静置，直到冷却至室温为止，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，并减压蒸发.将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(Merck7734，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到化合物 2(581.3mg)。
将化合物2(580.0mg，1.265mmol)的甲苯(11.6ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加入1.5M-DIBAH(在甲苯中，2.95ml，4.427mmol)，并搅拌混合物1小时，然后向得到的混合物中滴加入甲醇(1.79ml)。向其中加入饱和罗谢尔盐水溶液(100ml)，并大力搅拌混合物30分钟。将得到的混合物用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(Merck7734，己烷∶乙酸乙酯＝1∶9-0∶10)，得到化合物 3(275.2mg，得自于1的产率是61.4％)。
向(4-羧基丁基)三苯基溴化(1.346g，3.038mmol)的THF(6ml)悬浮液中加入0℃ 1M-叔丁醇钾/THF(6.07ml，6.07mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后冷却到-20℃。向其中滴加入化合物3(269.2mg，0.7594mmol)/THF(7ml)并在-20-0℃搅拌2小时。将冰冷的水加入到反应中，通过减压蒸发除去THF。在0℃，向浓缩的残余物中滴加入冰冷的1N盐酸水溶液，以调节溶液pH值至 4。
将溶液用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。在室温下，将醚加入到残余物中，搅拌17小时，然后用硅藻土过滤。减压蒸发滤液，得到粗品化合物4。
在45℃，向化合物4(0.7594mmol)/乙腈(7.6ml)中加入DBU(0.45ml，3.038mmol)、异丙基碘(0.30ml，3.038mmol)，搅拌4小时。将反应混合物在减压下蒸发。向残余物中加入水，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(Merck 9385，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)，得到727.2mg所需要的产物(得自于3的产率是72.1％)。将由此得到的化合物4(羧酸，259.0mg)通过分离HPLC进一步纯化，得到化合物 5(异丙酯，240.3 mg，HPLC纯化产率92.8％)。
化合物 5的1H-NMR谱(200MHz，CDCl3)：δ5.57-5.14(2H，m)，5.01(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.17(1H，bs)，3.97(1H，bs)，4.00-3.78(4H，m)，2.76(1H，d，J＝6.2Hz)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.44-2.06(5H，m，)，1.88(2H，bt，)，1.93-1.18(22H，m)，1.23(6H，d，J＝6.2Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz)
合成实施例2
13，14-二氢-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯(10)
Figure A20048002980400181
向化合物1(797.8mg，2.002mmol)的甲醇(2.4ml)溶液中加入催化量的对甲苯硫酸盐、原甲酸甲酯(2.19ml，20.02mmol)和无水硫酸镁(1.20g，10.01mmol)，加热回流4小时。冷却反应，并加入碳酸氢钠，用硅藻土过滤。将滤液减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(Merck 7734g，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到化合物 7(884.3mg，产率98.9％)。
将化合物 7(767.5mg，1.719mmol)的甲苯(15.4ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加入1.5M-DIBAH(在甲苯中，4.0ml，6.016mmol)，并搅拌混合物1小时。然后，向反应中滴加入甲醇，并加热反应至室温。向其中加入饱和罗谢尔盐水溶液(150ml)，并大力搅拌混合物30分钟。将得到的混合物用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(Merck9385，己烷∶乙酸乙酯＝1∶9)，得到化合物 8(415.8mg，产率70.2％)。
向(4-羧基丁基)三苯基溴化(1.250g，2.819mmol)的THF悬浮液中加入0℃ 1M-叔丁醇钾/THF(5.64ml，5.64mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，然后冷却到-20℃。向其中滴加入化合物 8(242.8mg，0.7048mmol)/THF(4ml)并在-20-0℃搅拌2小时。将冰冷的水加入到反应中，并通过减压蒸发除去THF。在0℃，向残余物中滴加入冰冷的1N盐酸水溶液，调节溶液pH值至5。将溶液用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。在室温下，将醚加入到残余物中，搅拌17小时，然后用硅藻土过滤。减压蒸发滤液，得到粗品化合物 9(羧酸)。
在45℃，向化合物 9(0.7048mmol)的乙腈(7ml)溶液中加入DBU(0.42ml，2.819mmol)、异丙基碘(0.28ml，2.819mmol)，并搅拌混合物16小时。将反应混合物在减压下蒸发。向残余物中加入水，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化(Merck 9385，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到化合物 10(268.0mg，得自于 8的产率80.8％)。
将以上得到的化合物 10(共370mg)通过分离HPLC进一步纯化，得到纯化的化合物 10(341.9mg，HPLC纯化产率92.4％)。
化合物10的1H-NMR谱(200MHz，CDCl3)：δ5.54-5.13(2H，m)，5.00(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.18(1H，bs)，3.95(1H，bs)，3.16(6H，s)，2.66(1H，d，J＝6.4Hz)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.48-2.06(5H，m)，1.89(2H，bt)，1.79-1.17(20H，m)，1.23(6H，d，J＝6.2Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz)
合成实施例3
13，14-二氢-15，15-亚乙基二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯(12)
化合物 12是利用与合成实施例1相同的方式由化合物 11制备的。
化合物 11的1H-NMR谱(200MHz，CDCl3)：δ8.04-7.93(2H，m)，7.63-7.38(3H，m)，7.35-7.11(5H，m)，5.21-5.03(2H，m)，2.98-2.24(11H，m)，2.12-1.98(1H，m)，1.80-1.50(2H，m)
化合物 12的1H-NMR谱(200MHz，CDCl3)：δ7.35-7.12(5H，m)，5.56-5.35(2H，m)，5.00(1H，sept，J＝6.2Hz)，4.15(1H，bs)，3.96(4H，s)，3.92(1H，bs)，3.18(1H，bd)，2.86(1H，bd)，2.75-2.63(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.3Hz)，2.46-1.15(17H，m)，1.22(6H，d，J＝6.2Hz)
合成实施例4
13，14-二氢-15，15-亚乙基二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯(15)
在0℃，向化合物 13(9.18克，19.59mmol)的甲醇(91.8毫升)溶液中加入8N-氢氧化钠水溶液(24.49毫升)。在室温下，将反应混合物搅拌3小时，然后在0℃用6N盐酸酸化。将混合物用乙酸乙酯(100毫升+50毫升)提取。用饱和氧化钠水溶液(100ml×2)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发提取物，得到油状粗品酸 14。
在0℃，向粗品酸 14和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(11.72毫升)的乙腈(60毫升)溶液中滴加入乙基碘(6.27毫升)。将反应混合物在45℃下搅拌17小时，然后冷却到室温，并蒸发。向残余物中加入水(100毫升)。将混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)提取。将有机层用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。将提取物用无水硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过两次硅胶柱色谱纯化(Merck 7734，220g，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3，-＞BW-300，210g，己烷∶2-丙醇＝6∶1)，得到乙酯 15(8.60克，18.92mmol，得自于 13的产率96.6％)，为无色油。
化合物 15的1H-NMR谱(200MHz，在CDCl3中，TMS＝0ppm)：δ5.58-5.29(2H，m)，4.15(1H，brs)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.97(1H，brs)，3.94(4H，s)，2.80-2.70(1H，br)，2.49-2.36(1H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，2.36-2.15(4H，m)，1.90-1.83(2H，m)，1，83-1.12(20H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，0.88(3H，t，J＝6.5Hz)
实施例1
使用8周大的雄性C3H/HeN小鼠。利用电动剪毛机将背部毛发剪去，尽可能地除去修剪区域的毛发。修剪三天后，挑选没有可见擦伤的小鼠，并在该研究中使用。每组由3只动物构成。分组后，将各组分别放置在铝笼中(3只动物/笼，180mmW×300mmD×130mmH；Nippon Cage，Ltd.，Japan)。
将各个试验化合物溶于70％(w/w)乙醇水溶液中。对经过修剪的背部皮肤区域(大约2×4cm)局部均匀地施用试验化合物的各个剂量制剂，每天一次(每只小鼠100μl)，除了星期六和星期日，进行30天。以同样方式使对照组接受等量的赋形剂。
治疗开始后的第14、16、18、21、23、25、28和30天进行毛发生长的肉眼观察。按照下面的等级来记录毛发生长状况：
-没有观测到毛发生长
±毛发生长≤修剪区域的10％
+毛发生长是修剪区域的10-40％
++毛发生长是修剪区域的40-80％
+++毛发生长≥修剪区域的80％
结果见表1。在赋形剂所治疗的对照组中，在治疗期间没有观察到毛发生长。在0.01％和0.1％化合物A所治疗的群组中，显示了剂量依赖性的毛发生长，并且在治疗的第28和30天，所有用0.1％化合物A治疗的动物显示归类为最高分(+++)的毛发生长。在0.1％化合物B所治疗的群组中，在治疗期间的结尾，3只动物当中的2只的毛发生长记录是+++，其余动物是++。在0.1％化合物C所治疗的群组中，在3只动物中的1只身上观察到毛发生长。在0.1％化合物D所治疗的群组中，在3只动物中的2只身上观察到毛发生长。
表1.局部施用化合物A、B、C和D对于C3H/HeN小鼠的毛发生长效果
群组 动物号码 毛发生长评分
治疗的天数
14 16 18 21 23 25 28 30
对照组(赋形剂) 010101020103 --- --- --- --- --- --- --- ---
化合物A0.1％ 030103020303 --- ±-± ±±± +±± ++++++ +++++++ +++++++++ +++++++++
化合物A0.01％ 020102020203 --- --- --± --± --± -++ ±+++ ±+++
化合物B0.1％ 050105020503 --- --- ±-- ±±± +++ +++++ ++++++ ++++++++
化合物C0.1％ 070107020703 --- --- -±- -±- -±- -+- -+- -+-
化合物D0.1％ 090109020903 --- -±- -±- -+- -+- -+- -++± -++±
化合物A：13，14-二氢-15，15-亚乙基二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯
化合物B：13，14-二氢-15，15-亚乙基二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯
化合物C：13，14-二氢-15，15-三亚甲二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯
化合物D：13，14-二氢-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯
实施例2
使用8周大的雄性C3H/HeN小鼠。利用电动剪毛机将背部毛发剪去，尽可能地除去修剪区域的毛发。修剪三天后，挑选没有可见擦伤的小鼠，并在读研究中使用。每组由3只动物构成。分组后，将各组分别放置在铝笼中(3个动物/笼，180mmW×300mmD×130mmH；Nippon Cage，Ltd.，Japan)。
将试验化合物溶于75％乙醇水溶液中。对经过修剪的背部皮肤区域(大约2×4cm)均匀地局部施用试验化合物(化合物E)的制剂，每天一次(每只小鼠100μL)，除了星期六和星期日，进行23天。以同样方式使对照组接受等量的赋形剂。
治疗开始后的第14、16、18、21和23天进行毛发生长的肉眼观察。按照上述显示的等级来记录毛发生长状况。结果见表2。在0.1％化合物E所治疗的群组中，在3只动物中的3只身上观察到毛发生长。
表2.局部施用化合物E对于C3H/HeN小鼠的毛发生长效果
群组 动物号码 毛发生长评分
治疗的天数
14 16 18 21 23
对照组(赋形剂) 010101020103 --- --- --- --- ---
化合物E0.1％ 020102020203 --- --- ±±- ±+++ +++++
化合物E：13，14-二氢-15，15-亚乙基二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯
实施例3
在实施例1中开始进行治疗后的第31天，分别收集治疗区域的生长的毛发和未经治疗区域(即未修剪区域)的毛发。对收集的毛发采用放大显微照相。测定随机选择的每十根毛发的粗细，并计算平均值。
结果见表3.结果表明，用本发明的特定前列腺素治疗所生长的毛发比未经治疗区域的毛发粗。
表3.局部施用化合物A和B对于C3H/HeN小鼠的毛发生长粗细的效果
毛发群组   n     毛发粗细，μm平均值+SE
  对照区域0.1％化合物A治疗区域   33     27.8±2.634.1±1.6
  对照区域0.1％化合物B治疗区域   33     29.3±1.033.3±0.7

Claims (13)

1.一种用于促进哺乳动物受试者毛发生长的组合物，其包括作为其活性组分的、在15位含有两个杂原子的前列腺素化合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述前列腺素化合物由下列式(I)表示：
Figure A2004800298040002C1
其中L、M和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是除氢以外的基团，并且五员环可以具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z1和Z2是氧、氮或硫；
R2和R3是任选被取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环-氧基基团取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基基团。
3.如权利要求2所述的组合物，其中前列腺素化合物由式(II)表示：
Figure A2004800298040003C1
其中L、M、A、B、Z1、Z2、R1、R2和R3与权利要求2相同，
X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
R4是单键或低级亚烷基；和
R5是低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环-氧基基团。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-亚乙基二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-亚乙基二氧基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α异丙酯。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-三亚甲基二氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-二甲氧基-20-乙基-PGF2α异丙酯。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述前列腺素化合物是13，14-二氢-15，15-亚乙基二氧基-20-乙基-PGF2α乙酯。
9.一种用于促进哺乳动物受试者毛发生长的方法，包括给予需要其的受试者有效量的、在15位含有两个杂原子的前列腺素化合物。
10.在15位含有两个杂原子的前列腺素化合物在制备用于促进哺乳动物受试者毛发生长的组合物中的用途。
11.由下列式(I)表示的化合物：
其中L、M和N是氢，羟基，卤素，低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷酰氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是除氢以外的基团，并且五员环可以具有至少一个双键；
A是-CH3、或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其功能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z1和Z2是氧、氮或硫；
R2和R3是任选被取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂肪族烃残基，其是未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环-氧基基团取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳氧基；杂环基团；杂环-氧基基团。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物由式(II)表示：
其中L、M、A、B、Z1、Z2、R1、R2和R3与权利要求11相同；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
R4是单键或低级亚烷基；和；
R5是低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳氧基、杂环基团或杂环-氧基基团。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R2和R3连接在一起形成C3亚烷基。
CN2004800298049A 2003-08-12 2004-08-12 促进毛发生长的组合物及其用途 Expired - Fee Related CN1867310B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49412103P 2003-08-12 2003-08-12
US60/494,121 2003-08-12
PCT/JP2004/011864 WO2005013928A1 (en) 2003-08-12 2004-08-12 Composition and method for promoting hair growth

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1867310A true CN1867310A (zh) 2006-11-22
CN1867310B CN1867310B (zh) 2010-06-16

Family

ID=34135320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800298049A Expired - Fee Related CN1867310B (zh) 2003-08-12 2004-08-12 促进毛发生长的组合物及其用途

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8686035B2 (zh)
EP (2) EP2243771A3 (zh)
JP (2) JP4642021B2 (zh)
KR (3) KR101166738B1 (zh)
CN (1) CN1867310B (zh)
AT (1) ATE526008T1 (zh)
CA (1) CA2534645C (zh)
CY (1) CY1112076T1 (zh)
DK (1) DK1673058T3 (zh)
ES (1) ES2369892T3 (zh)
HK (1) HK1098949A1 (zh)
PL (1) PL1673058T3 (zh)
PT (1) PT1673058E (zh)
SI (1) SI1673058T1 (zh)
TW (2) TWI495471B (zh)
WO (1) WO2005013928A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103974705A (zh) * 2011-06-21 2014-08-06 株式会社·R-技术上野 用于炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物
CN106075398A (zh) * 2010-02-24 2016-11-09 艾德宛金国际私人有限公司 治疗或预防毛发脱落或促进毛发生长的方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI495471B (zh) 2003-08-12 2015-08-11 R Tech Ueno Ltd 促進毛髮生長之組成物及方法
KR101437799B1 (ko) * 2004-12-29 2014-09-11 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 두피 및 모발 치료용 조성물 및 치료 방법
US8455547B2 (en) 2008-02-05 2013-06-04 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US7964596B2 (en) * 2008-03-07 2011-06-21 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7732443B2 (en) * 2008-03-18 2010-06-08 Yariv Donde Therapeutic substituted cyclopentanes
KR20110031423A (ko) * 2008-05-09 2011-03-28 알러간, 인코포레이티드 치료학적 화합물
US20160128926A1 (en) * 2013-05-10 2016-05-12 Topical Solutions, Inc. Compositions and methods for treating nails, claws, and hoofs
EP3886799B1 (en) 2019-08-07 2023-11-15 Aneira Pharma, Inc. Compositions for the treatment of hair loss

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2328132A1 (de) * 1973-05-30 1975-01-02 Schering Ag Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2434133C2 (de) * 1974-07-12 1987-03-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,15-Äthylendioxy-Prostansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CS230650B1 (cs) 1983-01-14 1984-08-13 Jan Stanek Způsob výroby acetalů prostanoidů
DE3325175A1 (de) 1983-07-08 1985-01-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH0818989B2 (ja) 1984-01-12 1996-02-28 株式会社ミドリ十字 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法
JPS61218510A (ja) * 1985-03-22 1986-09-29 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 毛髪用剤
US5380709A (en) 1987-01-28 1995-01-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
CA1322749C (en) * 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
CA1324129C (en) * 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
US5221763A (en) 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5591887A (en) 1987-04-30 1997-01-07 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5212200A (en) 1987-09-18 1993-05-18 R-Tech Ueno, Ltd. Ocular hypotensive agents
ATE82499T1 (de) 1987-09-18 1992-12-15 R Tech Ueno Ltd Okulare hypotensivagenzien.
US5166178B1 (en) 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
CA2039420C (en) 1990-04-04 1996-12-10 Ryuji Ueno Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds
US5175189A (en) 1990-05-22 1992-12-29 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination for ophthalmic use
CA2042934C (en) 1990-05-22 2002-04-23 Ryuji Ueno Treatment of ocular hypertension with an ocular synergistic combination
CA2042937C (en) * 1990-05-22 2002-04-30 Ryuji Ueno Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination
ATE114470T1 (de) 1990-05-22 1994-12-15 R Tech Ueno Ltd Behandlung von intraocularem druck mit einer synergistischen kombination zur ophthalmischen verwendung.
TW210287B (zh) 1991-03-01 1993-08-01 Kabushikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo
US5274130A (en) 1991-09-03 1993-12-28 R-Tech Ueno Ltd. Process for production of prostaglandin intermediates
PT561073E (pt) 1992-03-19 2002-04-29 R Tech Ueno Ltd Tratamento da hipertensao ocular com beta-bloqueadores e derivados de acido prostanoico
EP0668076B1 (en) 1992-08-26 2002-09-04 Sucampo AG Stabilization of a prostanoic acid compound
SE9303444D0 (sv) 1993-10-20 1993-10-20 Kabi Pharmacia Ab New use of prostaglandins
SE9402816D0 (sv) 1994-08-24 1994-08-24 Pharmacia Ab Method and meams for drug administration
US6242485B1 (en) * 1996-06-10 2001-06-05 R-Tech Ueno Endothelin antagonist
AU3588797A (en) 1996-07-03 1998-01-21 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma, The Enhancement of skin pigmentation by prostaglandins
AU5258698A (en) * 1996-11-12 1998-06-03 Alcon Laboratories, Inc. 15-ketal prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO1998033497A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 Johnstone Murray A Method of enhancing hair growth
JP3217293B2 (ja) * 1997-04-17 2001-10-09 株式会社アールテック・ウエノ 発毛・育毛剤
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
DE60039727D1 (de) 1999-10-15 2008-09-11 Sucampo Ag Neue Zusammensetzung enthaltend eine bicyclische Verbindung und ein Glycerid
US20020146439A1 (en) 2000-03-31 2002-10-10 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
FR2812192B1 (fr) 2000-07-28 2003-01-31 Oreal Utilisation d'antagonistes de recepteur des prostaglandines ep-3 comme agent cosmetique permettant d'attenuer, de diminuer ou d'arreter la chute des cheveux et des poils
FR2812190B1 (fr) 2000-07-28 2003-01-31 Oreal Utilisation d'agonistes non prostanoiques des recepteurs des prostaglandines ep-2 et/ou ep-4 comme agent cosmetique permettant d'attenuer, de diminuer ou d'arreter la chute des cheveux et des poils
FR2812193B1 (fr) 2000-07-28 2003-10-24 Oreal Utilisation d'antagoniste des recepteurs des prostaglandines ep-2 et/ou ep-4 pour attenuer, diminuer ou stopper la pousse des cheveux et des poils dans des preparations cosmetiques
FR2812191B1 (fr) 2000-07-28 2003-10-17 Oreal Utilisation d'agonistes du recepteur des prostaglandines e2 (ep-3) pour attenuer, diminuer ou stopper la pousse des cheveux et des poils dans des preparations cosmetiques
US6414016B1 (en) 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
SE0100158D0 (sv) 2001-01-19 2001-01-19 Synphora Ab Novel method and composition for local treatment of Meniere´s disease and tinnitus
AU2002330747B2 (en) * 2001-08-31 2007-07-19 Sucampo Ag Prostaglandin analogs as chloride channel opener
JP2003155218A (ja) * 2001-09-10 2003-05-27 Lion Corp 養育毛組成物
US7351404B2 (en) 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US20030199590A1 (en) 2002-07-25 2003-10-23 Cagle Gerald D Prostaglandin analogues for promotion of hair growth
US20040115234A1 (en) 2002-09-24 2004-06-17 Gewirtz Joan T. Cosmetic composition
TWI495471B (zh) 2003-08-12 2015-08-11 R Tech Ueno Ltd 促進毛髮生長之組成物及方法
US20050112075A1 (en) 2003-11-25 2005-05-26 Hwang Cheng S. Reduction of hair growth
KR101437799B1 (ko) 2004-12-29 2014-09-11 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 두피 및 모발 치료용 조성물 및 치료 방법
EP1864666B1 (en) 2005-03-31 2012-08-15 Asahi Glass Company, Limited Protective agent for retinal neuronal cell containing prostaglandin f2 alpha derivative as active ingredient
JP5780690B2 (ja) 2005-08-25 2015-09-16 大正製薬株式会社 発毛剤組成物
US20070160562A1 (en) 2006-01-06 2007-07-12 Brinkenhoff Michael C Delivery devices for hair-promoting cosmetic agent
US20070286890A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 John Garnett Walt Eyelash applicator and method
US8206695B2 (en) 2007-04-26 2012-06-26 La Canada Ventures, Inc. Eyelash enhancement composition and method of treatment
US20090018204A1 (en) 2007-07-13 2009-01-15 Brinkenhoff Michael C Composition and method for enhancing hair growth
WO2009035565A1 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Qlt Plug Delivery, Inc Prostaglandin analogues for implant devices and methods
US20090088473A1 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Cayman Chemical Company Method for screening of prostaglandin compounds comprising an optimal formulation for the enhancement of hair growth and the stimulation of follicular anagen and formulations resulting therefrom
WO2009054787A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Astrazeneca Ab 1,2,4-triazole carboxylic acid derivatives as modulators of mglur5
US7553874B2 (en) 2007-10-31 2009-06-30 Meta Cosmetics, Llc Prostaglandin analog compositions and methods to treat epithelial-related conditions
WO2009140430A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Peter Thomas Roth Labs, Llc Prostaglandin based compositions and method of use thereof
US20080275118A1 (en) 2008-06-12 2008-11-06 Shaw Mari M Health and cosmetic composition and regime for stimulating hair growth and thickening on the head, including the scalp, eyelashes, and eyebrows, and which discourages hair loss

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106075398A (zh) * 2010-02-24 2016-11-09 艾德宛金国际私人有限公司 治疗或预防毛发脱落或促进毛发生长的方法
CN103974705A (zh) * 2011-06-21 2014-08-06 株式会社·R-技术上野 用于炎症性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20140171496A1 (en) 2014-06-19
EP1673058A1 (en) 2006-06-28
HK1098949A1 (en) 2007-08-03
KR20110087351A (ko) 2011-08-02
TW200505494A (en) 2005-02-16
JP4642021B2 (ja) 2011-03-02
CY1112076T1 (el) 2015-12-09
KR20120008080A (ko) 2012-01-25
EP1673058B1 (en) 2011-09-28
KR101137750B1 (ko) 2012-04-24
KR101166738B1 (ko) 2012-07-23
TWI348386B (en) 2011-09-11
EP2243771A3 (en) 2011-01-12
US8686035B2 (en) 2014-04-01
SI1673058T1 (sl) 2011-11-30
TWI495471B (zh) 2015-08-11
US20080033036A1 (en) 2008-02-07
ATE526008T1 (de) 2011-10-15
WO2005013928A1 (en) 2005-02-17
JP2011012076A (ja) 2011-01-20
PT1673058E (pt) 2011-10-12
EP2243771A2 (en) 2010-10-27
TW201039831A (en) 2010-11-16
CN1867310B (zh) 2010-06-16
PL1673058T3 (pl) 2012-02-29
DK1673058T3 (da) 2011-10-24
JP5318837B2 (ja) 2013-10-16
ES2369892T3 (es) 2011-12-07
JP2007518685A (ja) 2007-07-12
CA2534645C (en) 2013-05-07
KR20060058708A (ko) 2006-05-30
CA2534645A1 (en) 2005-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5318837B2 (ja) 育毛を促進する組成物および方法
CA2458471C (en) Prostaglandin analogs as chloride channel opener
CN1169528C (zh) 对治疗青光眼无副作用的前列腺素衍生物
US8871752B2 (en) Method for modulating stem cell growth
CN1436197A (zh) 新的n－酰基氨基酰胺类化合物、含它们的组合物以及它们的用途
CN1175573A (zh) 维生素d3类似物
CN1929829A (zh) 作为d3激动剂的(s)－2－n－丙基氨基－5－羟基四氢化萘
DE69130586T2 (de) Behandlung von Pankreaskrankheit mit 15-keto-Prostaglandin E-Derivaten
CN1753680A (zh) 用于治疗腹部不适的前列腺素衍生物
CN1273140C (zh) 导泻组合物
CN1241570C (zh) 胆汁分泌促进组合物
CA2424207C (en) Stem cell differentiation-inducing promoter
CN1098686C (zh) 黄嘌呤衍生物降低嗜酸性粒细胞的病理学高反应性的应用,黄嘌呤化合物及其制备方法
CN1429112A (zh) 用于治疗眼压过高和青光眼的组合物
CN1246797A (zh) 门静脉高血压抑制剂
CN1172920C (zh) 制备2-（4-烷基-1-哌嗪基）-苯甲醛和-亚苄基化合物的方法
CN1298700C (zh) 新型假神经酰胺和包含它的化妆品组合物
JP5566912B2 (ja) プロスタグランジン活性を有する置換シクロペンタン類
US20140371304A1 (en) Method for suppressing tumorigenicity of stem cells
US20140212441A1 (en) Pharmaceutical composition for inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases
CN1665782A (zh) 前列腺素衍生物
JP2011521666A (ja) リパーゼを使用するプロスタグランジンＦ２αエステルの製法
CH290743A (fr) Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: R-TECH UENO, LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SUCAMPO AG

Effective date: 20070511

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20070511

Address after: Tokyo, Japan, Japan

Applicant after: R-Tech Ueno, Ltd.

Address before: Swiss Swiss

Applicant before: Sukanpo AG

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1098949

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1098949

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100616

Termination date: 20170812

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee