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CN1863773A - 四氢吡啶衍生物 - Google Patents

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CN1863773A
CN1863773A CNA2004800293878A CN200480029387A CN1863773A CN 1863773 A CN1863773 A CN 1863773A CN A2004800293878 A CNA2004800293878 A CN A2004800293878A CN 200480029387 A CN200480029387 A CN 200480029387A CN 1863773 A CN1863773 A CN 1863773A
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蒂埃里·西费朗
丹尼尔·比尔
瓦尔特·菲施利
托马斯·韦勒
尤博斯·雷门
西尔维娅·理查德-比洛斯泰恩
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Abstract

本发明涉及新型四氢吡啶衍生物，并以其作为活性成分制造药物组合物。本发明还涉及该化合物制备方法，包含一种或多种该化合物的药物组合物，并特别涉及它们作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。(I)其中X和Y独立地表示氢、氟或甲基；X和Y不同时表示氢或X和Y共同形成一个环丙基环；W表示苯基或杂芳基环，该杂芳基环是六－元环且非稠环，该苯基环和杂芳基环的3－或4－位由V取代；A和B独立地表示－O－、－S－、－SO－、－SO2－；U表示芳基、杂芳基；T表示－CONR1－、－(CH2) pOCO－、－(CH2) pN(R1)CO－、－(CH2) pN(R1)SO2－、－COO－、－(CH2) pOCONR1－、－(CH2) pN(R2)CONR1－；R1和R2独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基－低级烷基、杂芳基－低级烷基、环烷基－低级烷基；Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；M表示氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基。

Description

四氢吡啶衍生物
本发明涉及通式(I)的新型五-元杂芳基衍生物。本发明还涉及该化合物制备方法，包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，并特别涉及它们在心血管疾病和肾机能不全中作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。
在血管紧张肽原酶-血管紧张素系统(RAS)中，生物活性血管紧张素II(Ang II)是通过一种两步机制产生的。高度特异性的酶血管紧张肽原酶将血管紧张素原切断成血管紧张素I(Ang I)，然后通过相对较低特异性的血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I进一步处理成AngII。已知Ang II是在至少两个被称为AT1与AT2的受体亚型上发生作用的。尽管AT1似乎传递Ang II的大多数的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的调节代表了心血管疾病治疗中的一个重要的进步。将ACE抑制剂和AT1阻滞剂已经被普遍接受用于治疗高血压(Waeber B.et al.，“The renin-angiotensin system：role in experimental and humanhypertension”，in Berkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science Publishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂还被用于肾的保护(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403：Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)与心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J. Med.，，1992，327，669)。
开发血管紧张肽原酶抑制剂的基本原理是血管紧张肽原酶的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管紧张肽原酶的唯一已知的基质是血管紧张素原，该血管紧张素原仅能通过血管紧张肽原酶(在生理条件之下)进行处理。相比之下，ACE除了可以切断Ang I之外，还可以切断缓激肽，并可通过凝乳酶(一种丝氨酸蛋白酶)加以规避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制会导致引起咳嗽的缓激肽积累(5～20％)以及潜在性的危急生命的急性自发水肿(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annals of InternalMedicine，1992，117，234)。ACE抑制剂无法抑制凝乳酶。因此，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT1受体的阻断(例如通过洛沙坦)将其他的AT-受体亚型(例如AT2)过度暴露于Ang II之下，Ang II的浓度通过AT1受体的阻断而被显著的提高。总之，希望血管紧张肽原酶抑制剂在其阻挡RAS的效力方面和安全性上与ACE抑制剂和AT1阻滞剂具有不同的药性。
由于血管紧张肽原酶抑制剂具有拟肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而导致口腔活度不足，因而仅仅对血管紧张肽原酶抑制剂进行了有限的临床实践(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已经有数种化合物的临床研发由于它们存在成本过高的问题而被终止了。仅仅有一个具有4个手性中心的化合物进入了临床试验(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of theFuture，2001，26，1139)。因此，需要具有良好口生物利用率和较长持续作用时间的血管紧张肽原酶抑制剂。最近，公开了首个显示出较高体外活性的非肽血管紧张肽原酶抑制剂(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，这些化合物的研发状态仍是未知的。
本发明涉及一种非肽性的和低分子量的血管紧张肽原酶抑制剂的鉴定。并描述了：长效作用的口腔活性的血管紧张肽原酶抑制剂在血压调节之外的指示中是有作用的，在这种血压调节指示中，可以将组织的血管紧张肽原酶-凝乳酶系统活化，从而导致病理生理学改变的局部功能，例如肾、心脏和血管改型、动脉粥样硬化、和可能的再狭窄。因此，本发明表述这些非肽血管紧张肽原酶抑制剂。以下段落提供多个组成本发明化合物的化学残基的定义，并普遍适用于该详细说明和权利要求，除非明显否定的定义出一种广泛的定义。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团结合时，是指含有1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子饱和的、直链或支链基团。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。优选为甲基、乙基和异丙基。
术语“低级烷氧基”是R-O-基团，其中R为低级烷基。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级链烯基”，单独或与其它基团结合时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链基团。低级烯基的实例为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
术语“低级炔基”，单独或与其它基团结合时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个三键的直链或支链基团。低级炔基的实例为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“低级亚烷基”，单独或其它基团结合时，是指包含1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子直链或支链二价链基团。低级亚烷基的实例为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
术语“低级亚烯基”，单独或其它基团结合时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链二价链基团。低级亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。
术语“低级亚烷基二氧基”是指在各个末端被一个氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基二氧基的实例优选为亚甲二氧基和亚乙二氧基。
术语“低级亚烷基氧基”是指在一个末端被氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基氧基的实例优选为亚甲氧基、亚乙氧基和亚丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴。
术语“环烷基”单独或结合使用时，是指含有3～7个碳原子的饱和烃环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并且可任选地被下述基团独立地单取代或多取代：低级烷基、低级烯基、低级亚烯基、低级烷氧基、低级亚烷基氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、卤素、-CF3、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1S(O)2R2、-C(O)NR1R2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2。优选的基团为环丙基，由此R1和R2具有以下通式(I)、其它芳基、其它杂芳基或其它杂环基等给出的含义。
术语“芳基”，单独或结合使用时，是指苯基、萘基或茚满基，优选苯基，并且优选被下述基团独立地单取代、二取代、三取代、四取代、或五取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烯基或低级亚烷基从而与芳环形成五-元或六-元环、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷基氧基、羟基、羟基-低级烷基、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R2、-低级烷基-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1S(O)2R12、-C(O)NR1R2、-NO2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R2、苯甲氧基。优选的取代基为卤素、低级烷氧基、低级烷基。取代基R1和R2具有以下通式(I)给出的含义。
对于取代基U，术语芳基是指例如一种由氟或氯独立地单取代二取代、三取代、四取代、或五取代的苯基，例如2-氯基-3，6-二氟-苯基。
对于取代基M，术语芳基是指例如一种由氟或氯独立地单取代二取代、三取代、四取代、或五取代的苯基，例如2，3-二氯-苯基。
术语“芳氧基”是指Ar-O-基团，其中Ar为芳基。芳氧基的实例为苯氧基。
术语“杂环基”，单独或结合使用时，是指包含一个或两个可相同或不同的氮、氧或硫原子的饱和或不饱和(但非芳香性的)五-、六-或七-元环，并且该环任选可被低级烷基、羟基、低级烷氧基和卤素任选取代。氮原子，如果存在，可以被-COOR2取代，由此R2具有以下通式(I)给出的意思。这种环的实例为哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二氧六环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、咪唑烷基、二氢吡唑基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。
术语“杂芳基”，单独或结合使用时，是指包含1～4个氮原子的六员芳环；包含1～3个氮原子的苯并六员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的五员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的苯并五员芳环；包含1个氧原子和1个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含1个硫原子和1个氮原子或1个原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含2个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含3个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物，或四唑环。这种环系统的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、喹啉基、异喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。这类环可被下述取代基所充分取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R2、-NR1R2-低级烷基、-N(R1)COR1，-N(R1)SO2R1、-CONR1R2、-NO2、低级烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R2，由此R1和R2具有以下通式(I)、其它芳基、其它杂芳基或其它杂环基等给出的意思。在另一个具体实例中，除上述取代基外，该杂芳基可另外被羟基-低级亚烷基-氧基取代，其中低级亚烷基定义如上(优选的低级亚烷基是乙烯)。
对于取代基W术语杂芳基是指例如吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基。对于取代基U术语杂芳基是指例如异噁唑基、pyrrazoyl。对于取代基M术语杂芳基是指例如由低级烷基、羟基-低级亚烷基-氧基和低级烷氧基取代的吡啶基，例如2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基。优选的实例是2-(3-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基。
术语“杂芳氧基”是指Het-O基团，其中Het为杂芳基。
术语“杂芳基-低级烷基”是指如上定义的杂芳基由如上定义的低级烷基连接。一个实例是吡啶基-甲基。其它实例是连接甲基的下列杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、茚满基、喹啉基、异喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。
术语“芳基-低级烷基”是指如上定义的芳基由如上定义的低级烷基连接。一个实例是苯基-甲基(苯甲基)。其它实例是连接甲基的下列芳基：萘基和茚满基。
术语“环烷基-低级烷基”是指如上定义的环烷基由如上定义的低级烷基连接。一个实例是环丙基-甲基。其它实例是连接甲基的下列环烷基：环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
应当理解的是，出于清楚表达的原因，在通式(I)和权利要求1～5的定义中省略了相对于术语环烷基、杂环基、杂芳基和芳基所列出的取代基，但是式(I)和权利要求1～5的定义应当被理解为这些取代基被包含于其中。
术语“药学上可接受的盐”包括与无机酸或有机酸诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的对生物活体无毒性的盐，并且当式(I)的化合物为酸性的化合物时与无机碱比如碱金属或碱土金属例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等所形成的盐。
通式(I)的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子，并且可以制备成光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映的消旋物的混合物、和内消旋形式及其药学上可接受的盐。
本发明包含全部这些形式。可以通过本身已知的方式，例如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC或结晶法对混合物进行分离。
首先是本发明的通式(I)的新型四氢吡啶衍生物。
其中
X和Y独立地表示氢、氟或甲基；X和Y不同时表示氢或X和Y共同形成一个环丙基环；
W表示苯基或杂芳基环，该杂芳基环是六-元环且非稠环，该苯基环和杂芳基环的3-或4-位由V取代；
V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-、-(CH2)pOCONR1-、-(CH2)pN(R2)CONR1-；
R1和R2独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、环烷基-低级烷基；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；
p为整数1、2、3或4；
r为整数3、4、5或6；
s为整数2、3、4或5；
t为整数1、2、3或4；
u为整数1、2或3；
v为整数2、3或4；
在本发明另外的具体实例中，如上所述的通式(I)的四氢吡啶衍生物还包括光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
一组优选的通式(I)的化合物为其中X、Y、V、W和U定义如通式(I)的化合物，其中T为-CONR1-；Q为低级亚烷基；M为氢、芳基或杂芳基。
另一组优选的通式(I)的化合物为其中X、Y、W、T、Q和M定义如上通式(I)的化合物，其中V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2CH2OCH2O-且U定义如上述通式(I)。
另一组更优选的通式(I)的化合物为其中X、Y、V、U、T、Q和M定义如上通式(I)的化合物且W表示4-位由V取代的苯基。
另一组尤其更优选的通式(I)的化合物为其中W、V、U、T、Q和M定义如上通式(I)的化合物且X和Y一起形成一个环丙基。
在本发明另外的具体实例中A和B独立地表示-O-。
在本发明另外的具体实例中R1和R2独立地表示环烷基，例如环丙基。
如上定义的V例如-A-(CH2)s-合并到通式I化合物中，其中A附于U且-A-(CH2)s-的亚烷基部分附于W。
在一个优选的具体实例中p表示整数1。
在一个优选的具体实例中r表示整数3或4。
在一个优选的具体实例中s表示整数2或3。
在一个优选的具体实例中t表示整数1或2。
在一个优选的具体实例中u表示整数1或2。
在一个优选的具体实例中v表示整数2或3。在更优选的具体实例中v表示整数2。
一些优选的通式(I)化合物选自下述化合物所组成的组：
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺、
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺、
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺、
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸环丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基-甲基)-酰胺、
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸环丙基-[2-(2-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(2-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺。
本发明涉及一种用于预防和/或治疗与下列相关的疾病的方法，如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心功能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、血管球性肾炎、肾绞痛、糖尿病性并发症比如肾病、血管病变和神经病、青光眼、高眼内压、动脉粥样硬化、再狭窄柱血管成形术、血管或心脏术后并发症、勃起功能障碍、醛甾酮过多症、肺部纤维化、硬皮病、焦虑、认知紊乱、使用免疫抑制剂治疗引起的并发症、以及其他目前已知的与肾素-血管紧张素系统相关的疾病，该方法包括给人或动物服用以上定义的化合物。
在另一个具体实例中，本发明涉及一种用于预防和/或治疗与下列相关的疾病的方法，如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心功能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、糖尿病性并发症比如肾病、血管病变和神经病。
在另一个具体实例中，本发明涉及一种用于预防和/或治疗与肾素-血管紧张素系统调节异常相关的疾病，以及上述疾病的治疗。
本发明还涉及通式(I)化合物用于制备一种治疗和/或预防上述疾病的药剂的用途。
本发明还另外涉及一种药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物和药学上可接受的载体材料或辅助剂。该药物组合物可以用于治疗或预防上述病症；以及用于制备一种治疗和/或预防上述疾病的药剂。
式I化合物的衍生物和上述药物组合物还可被用于与一种或多种其它的药理学活性物质联合使用，包括ACE-抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂、交感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素能拮抗剂或与其它对上述疾病的预防或治疗有益的药物联合。
在优选的具体实例中，使用量为每天2mg～1000mg。
在特别优选的具体实例中，使用量为每天1mg～500mg。
在更特别优选的具体实例中，使用量为每天5mg～200mg。
所有形式的导致一个包含在通式(I)中的活性组分的前药也包括在本发明中。
式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐可以例如包含至少一种式(I)的化合物和药学上可接受的载体材料或辅助剂的药物组合物的形式用作药剂。这些药物组合物可以用于肠道给药、非肠道给药、或局部给药。其可以例如经口给药的(例如片剂、糖衣片、糖锭剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式)、直肠给药的(例如栓剂形式)、非肠道给药的(例如注射溶液或浸剂溶液形式)、或表面给药的(例如以膏剂、乳膏或油类形式)。
可以本领域熟练技术人员熟知的方式来制造药物制剂，即，通过一种已知方法方式，将所述的式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、非毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂(galenical)服用形式。
适当的载体材料不仅可以是无机载体材料，也可以是有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可被用作例如片剂、糖衣片剂、糖锭剂、和硬胶囊的载体材料。用于软胶囊的适当的载体材料为例如植物油、蜡脂肪以及半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软胶囊中并不需要载体)。用于该制造的溶液和糖浆适当的载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等等。用于注射液的适当的载体材料为例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适当的载体材料为例如天然或硬化油类、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部给药的制剂适当的载体材料为甘油酯、半合成和合成物甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可以考虑将常见的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、气味改善剂、用于改变渗透压力的盐、缓冲剂、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂作为药品辅助剂。
式I化合物的剂量可以在很大范围内变化并取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药模式，并且在各个具体情形中应适应于个体的要求。
本发明的另外形式涉及一种制备含通式(I)衍生物的药物组合物的方法。根据所述步骤，通式(I)的一种或多种活性成分与已知的惰性赋形剂混合。
可以通过下述实施例中所描述的方法或类似方法制造通式(I)的化合物。
可以通过下述实施例中所给出的方法或类似方法制造通式(I)的化合物。本发明列举的四氢吡啶衍生物可以使用以下一般方法和步骤很容易从现有起始原料来制备。最佳反应条件可以随着特殊反应物或使用的溶剂而变化，但该条件可以由该领域熟练的技术人员通过常规优化过程来决定。
前体的制备：
前体是指被制备成关键中间体和/或砌块并同时适合于进行进一步转化的化合物。
例如，A型化合物由已知的4-氧基哌啶衍生物来制备(图1)，而PG表示一种适合的保护基。随后酰化产生B型化合物(Majewski，M；等；J.Org.Chem.，1995，60，5825)，而Ra为合适的酯(例如乙基、甲基和苯甲基)。
                        图1
由1、2个替换环丙基的甲基在哌啶基5-位取代的式B化合物可以从已知的起始原料通过类似的方法或按照已知的文献(专利申请WO2001000577)来制备。形成三氟甲磺酸乙烯基酯C，随后使用Pd(0)配合物进行偶联催化得到D型四氢吡啶基衍生物，其中Rb任选地表示如通式I中所定义的U-V基团或者该基团的化学前体(图2)。
                        图2
可以将D型化物脱保护成E型化合物，然后使用光延反应(Mitsunobu reaction)与苯酚或芳香醇偶联，得到其中V和U定义如上述通式I的F型衍生物。酯F通过任何适合的方法被任意切断得到前体G(图3)。
Figure A20048002938700171
                       图3
另外，可以将D型化合物还原为M型化合物，然后氧化得到N型化合物(图4)。然后醛N可以通过还原胺化变成O型化合物，其接着酰化得到其中Q和M定义如上述通式(I)的Q’型衍生物。另一方面，M型化合物可以按照标准程序酰化得到酯或P型氨基甲酸酯。
Figure A20048002938700181
                         图4
从市售的N-保护的哌啶-4-酮(S)开始制备一氟化衍生物(图5)。通过一种试剂氟化传递F+-合成子，例如DAST或Selectfluor，可以产生S’型衍生物。比如，与次氮基乙酸甲酯酰化可以产生T’型衍生物。然后使用以上描述的类似的化学作用(图2-4)。
                        图5
T”型二氟化衍生物必须通过一种不同的方法来制备(图6)。由N-苯甲基-β-丙氨酸乙酯与甲醛和苯并三唑生成化合物V。用Reformasky型试剂反应得到化合物W。然后狄克曼(Dieckmann)环化生成结构类似于化合物C(图2)的化合物T”。
                        图6
溴代芳基衍生物的制备
对于C型化合物耦合生成D型四氢吡啶衍生物(cf.图2)，可能需要制备如图7描述的溴代芳基成分。Mitsunobu偶合生成H型化合物，或一种醇和一种苄型的氯化物(或溴化物)烷化生成J型化合物通常是最方便的办法。通过1-(3-氯代丙氧基甲基)-2-茴香醚与4-溴苯酚反应一步制备衍生物K(Vieira E.等，Bioorg.Med.Chem.Letters，1999，9，1397)。也可以使用用于制备醚或硫醚的其它方法，像韦廉穆森合成法(参考例如March，J，″Advanced Organic Chemistry″，5th ed.，JohnWiley and sons，2001)。
Figure A20048002938700201
                        图7
最终化合物的制备
G型化合物可与胺偶联得到其中V、U和M定义如上述通式(I)的L型酰胺。脱去N-保护基(PG)得到其中V、U、Q和M定义如上述通式(I)的R型最终化合物(图8)。
Figure A20048002938700211
                        图8
另外，P型或Q’型化合物(图4)可以如图3进一步反应，然后如图8去保护得到如通式(I)定义的最终化合物，使用了酰胺耦合和除去Boc-保护基的两种一般程序。
概述
下述化合物是根据通式I所包含的化合物的合成所述的步骤制备的。所有的化合物是通过下述手段表征的：1H-NMR(300MHz)并偶尔使用13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford，300MHz，化学位移是以相对于TMS的ppm的形式给出的)；LC-MS：A：2 min＜tR＜10min；(Waters Micromass；ZMD-平台，带ESI探头、Alliance 2790HT；色谱柱：2×30mm，Gromsil ODS4，3μM，120A，梯度：0～100％乙腈水溶液，6min，0.05％甲酸，流速：0.45mL/min；tR以min.为单位)，B：0.1min＜tR＜2 min：(Finnigan AQA，带ESI-探头、HP 110 DAD和HP110双泵；色谱柱：Develosil RP-AQUEOUS，5μM，4.6mm×50mm；梯度：5-95％甲醇水溶液(0.04％TFA)，1min，95％甲醇水溶液(0.04％TFA)0.4min，4.5mL/min.)，TLC(TLC-薄板，购自Merck公司，硅胶60 F254)。
缩写
ACE                血管紧张肽转化酶
Ang                血管紧张素
aq.                水溶液
9-BBN              9-硼环[3.3.1]壬烷
Bn                 苯甲基
Boc                叔丁氧基羰基
BSA                牛血清白蛋白
BuLi               正丁基锂
conc               浓缩
DAST               二乙胺三氟化硫
DIBAL              异丁基氢化铝
DIPEA              二异丙基乙胺
DMAP               4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF                N，N-二甲基甲酰胺
DMSO               二甲基亚砜
EDCHCl             乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐
                   酸盐
EIA                酶免疫测定
eq.                当量
Et                 乙基
EtOAc              乙酸乙酯
FC                 快速闪蒸色谱
HOBt               羟基苯并三唑
MeOH               甲醇
org.               有机
PBS                磷酸盐缓冲液
PG                   保护剂
Ph                   苯基
RAS                  血管紧张肽原酶血管紧张素系统
RP18                 反相色谱柱，使用C18烃填充
rt                   室温
Selectfluor
sol.                 溶液
TBAF                 四丁基氟化铵
TBDMS                叔丁基二甲基甲硅烷基
tBuOH               叔丁醇
tBuOK               叔丁钾
Tf                   三氟甲磺酰基
TFA                  三氟乙酸
THF                  四氢呋喃
TLC                  薄层色谱
TMAD                 N，N，N’，N’-四甲基唑二氨甲酰
一般步骤
一般步骤A
在室温下将所需要的羧酸(1.00eq)、所需要的胺(2.00eq)、EDC·HCl(1.10eq.)、HOBt(催化量)、DMAP(催化量)和DIPEA(2.00eq.)的CH2Cl2(20mL/g的酸)的溶液搅拌过夜。在硅藻土上冲洗反应混合物(Isolute Sorbent Technology，Johnson，C.R.等，Tetrahedron，1998，54，4097)和并在减压条件下蒸馏有机萃取物。未经进一步纯化使用残渣。
一般步骤B
将起始原料溶于CH2Cl2(10mL/g的起始原料)并将该溶液冷却至0℃。加入4M HCl的二氧六环(和CH2Cl2体积相同)并在室温下将反应混合物静置90min。在减压条件下除去溶剂.通过HPLC纯化残渣得到所需要的混合物。
{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}环丙基胺
2-氯-N-苯基异烟酰胺：在0℃下，在约30分钟内，向2-氯异烟酰氯化物(Anderson，W.K.，Dean，D.C.，Endo，T.，J. Med.Chem.，1990，33，1667，10g，56.8mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液加入溶有苯胺(5.70mL，62.5mmol)和DIPEA(10.2ml，59.6mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。该反应在0℃下搅拌约30分钟随后在95℃下搅拌1小时。在室温下加入水(30mL)并滤出混合物。滤液用CH2Cl2(200mL)萃取。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。残渣在MeOH/水1∶10(110mL)中结晶得到标题化合物(12.12g，92％)。LC-MS：RT＝0.87 min；ES+＝233.1。2-氯-3-N-二甲基-N-苯基异烟酰胺：在-78℃下，向化合物N(8.79g，37.8mmol)的THF(90mL)溶液中加入BuLi(1.6M，溶于己烷，52mL，83.2mmol)。30分钟后，在相同温度下逐滴加入MeI(7.70mL，124mmol)。混合物在-78℃下搅拌1小时并升温至33℃。混合物在33℃下搅拌30分钟。在室温下逐滴加入10％NH4OH，且混合物用Et2O萃取。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化，得到标题化合物(8.67g，88％)。LC-MS：RT＝0.85min；ES+＝261.2。2-氯-3-甲基吡啶-4-甲醛：在-78℃下，向吡啶衍生物O(9.58g，36.7mmol)的CH2Cl2(190mL)溶液加入DIBAL(1M，溶于CH2Cl2，55.1mL，55.1mmol)，该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。加入饱和的酒石酸单钠单钾盐水溶液(20mL)并加热混合物至室温。加入水并用CH2Cl2萃取混合物。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化残渣，得到标题化合物(4.4g，77％)。LC-MS：RT＝0.76min；ES+＝156.1。(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)-环丙基胺：溶有醛P(4.70g，30.2mmol)和环丙基胺(4.20ml，60.4mmol)的MeOH(65mL)在室温下搅拌4小时。加入NaBH4(1.55g，39.2mmol)并在室温下搅拌混合物12小时。随后加入水和1M NaOH，并在减压条件下除去部分溶剂。用CH2Cl2萃取水相(2次)。在MgSO4上干燥合成的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化残渣，得到标题化合物(4.66 g，79％)。LC-MS：RT＝0.43min；ES+＝197.1。{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}环丙基胺：溶有胺Q(1.30g，6.61mmol)和2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙醇(433mg，10.58mmol)的二氧己环(5mL)溶液在115℃下加热12小时。在减压条件下除去溶剂，加入水，用Et2O萃取混合物(2次)。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC纯化残渣，得到标题化合物(926mg，42％)。LC-MS：RT＝0.79min；ES+＝337.3。
前体
8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(A1)
向tBuOK(0.28g，2.5mmol)的tBuOH(4mL)溶液加入1-Boc-4-哌啶酮(0.50g，2.5mmol)。搅拌5分钟后逐份加入2-氯乙烷二甲基碘化锍(0.57g，2.25mmol，P.Kraft，Synthesis，1999，4，695)超过15分钟。搅拌2小时后再次加入tBuOK(0.28g，2.5mmol)的tBuOH(4mL)溶液并连续搅拌一整夜。该反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取(3次)。在Na2SO4上干燥结合的有机相，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EA/庚烷，1/9，3/7，1/1)纯化残渣，得到标题化合物(0.22g，40％)。
3，3-二甲基-4-羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(A2)
在0℃下，向N-Boc-哌啶酮-4-(13.6 g，68.0mmol)的THF(350mL)溶液加入NaH(60％，悬浮于油中，5.71g，143mmol)。加入MeI(10.6mL，170mmol)。该混合物在0℃下搅拌30分钟并升温至室温。加入饱和NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取混合物，该有机萃取物用盐水洗涤并在MgSO4上干燥，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷8∶2)纯化残渣，然后从庚烷中结晶得到标题混合物(11.0g，73％)。
8-氧代-5-氮杂-螺[2.5]辛烷-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(B1)
在-78℃下，向二异丙基胺(1.4mL，9.9mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，溶于己烷，6.6mL，9.9mmol)。该溶液在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入化合物A1(2.03g，9mmol)的THF(20mL)溶液。该反应混合物在-78℃下搅拌3小时，然后加入甲基氰基甲酸酯(0.93mL，11.7mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟后加入AgNO3(2.2g，12.9mmol)的H2O/THF(1∶1，20mL)溶液。10分钟后加入H2O(15mL)和AcOH(15mL)并将反应混合物升温至室温。加入25％NH3直到Ag-盐完全溶解。用EtOAc(1次)和CH2Cl2(2次)萃取该反应混合物。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9)纯化残渣得到标题混合物(1.32g，52％)。LC-MS：tR＝1.03min；ES+：284.10。
5，5-二甲基-4-羰基-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(B2)
将二异丙基胺(4.20mL，29.7mmol)的THF(90mL)溶液冷却至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，19.8mL，29.7mmol)并在-78℃下搅拌1小时。加入化合物A2(6.14 g，27mmol)的THF(60mL)溶液并在-78℃下搅拌混合物3小时。加入甲基氰基甲酸酯(2.79mL，35.1mmol)并在-78℃下搅拌混合物30分钟。加入AgNO3(6.56g，38.6mmol)的H2O/THF(1∶1，60mL)溶液。10分钟后加入H2O(45mL)和AcOH(45mL)并将反应混合物升温至室温。加入氨树胶(25％，溶于水中)直到Ag-盐完全溶解。用EtOAc(1次)和CH2Cl2(2次)萃取该反应混合物。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶19→1∶9)纯化残渣得到标题混合物(6.01g，78％)。LC-MS：tR＝1.03min。
8-三氟甲烷硫酰氧基-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(C1)
在0℃下，向NaH(悬浮于油中，55～65％，0.72 g，约18mmol)的THF(60mL)的悬浮液中加入化合物B1(2.55g，9.00mmol)的THF(20mL)溶液。该悬浮液在0℃下搅拌30分钟。在室温下加入Tf2NPh(4.8g，13.5mmol)并在50℃下搅拌反应混合物18小时。冷却混合物至室温，加入冰，在减压条件下除去溶剂。用EtOAc稀释残渣并用10％Na2CO3洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶4)纯化残渣得到标题混合物(2.10g，56％)。LC-MS：tR＝1.08min；ES+：416.03。
5，5-二甲基-4-三氟甲烷硫酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(C2)
从化合物B2开始用类似制备化合物C1的方法制备。通过FC(MeOH/CH2Cl2 1∶19→1∶9)纯化残渣得到标题混合物(2.15g，80％)。LC-MS：tR＝1.09min。
1-苯甲基-5，5-二氟-4-三氟甲烷硫酰氧基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸乙酯(C3)
在0℃下，向NaH(悬浮于油中，约60％，0.27g，约6.8mmol)的THF(20mL)的悬浮液中加入溶有化合物T”(1.01g，3.4mmol)的THF(15mL)。30分钟后除去冰浴并加入Tf2NPh(1.82g，5.1mmol)。该混合物在45℃下加热72小时。冷却混合物至室温加入冰，并在减压条件下蒸馏THF。加入EtOAc分离相并用10％Na2CO3洗涤(1次)有机相。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷5∶95→1∶9)纯化残渣得到标题混合物(1.46g，定量的产量)。LC-MS：Rt＝1.13min，ES+：430.13。
8-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(D1)
在-78℃下，向[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；0.82g，2.5mmol)的THF(10mL)溶液中加入BuLi(1.5M，溶于己烷，1.7mL，2.56mmol)。该溶液在-78℃下搅拌30分钟，并加入ZnCl2(1M，溶于THF，3mL，3mmol)。所得溶液升温至室温，并加入化合物C1(0.41g，1mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)。室温下20分钟后向反应混合物加入冰。在减压条件下除去溶剂并用EtOAc稀释残渣。混合物用1M NaOH洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9)纯化残渣得到标题混合物(0.75g，56％)。LC-MS：tR＝1.28min；ES+：516.42。
4-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(D2)
从化合物C2开始用类似制备化合物D1的方法制备。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9)纯化残渣得到标题混合物(832mg，40％)。LC-MS：tR＝1.29min；ES+：518.28。
1-苯甲基-4-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯(D3)
在-78℃下，向[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基甲硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；1.69g，5.1mmol)的THF(15mL)溶液中加入BuLi(1.6M，溶于己烷，3.4mL，5.4mmol)。该溶液在-78℃下搅拌30分钟，并加入ZnCl2(1M，溶于THF，5.78mL，5.78mmol)。所得溶液升温至室温，并加入溶有化合物C3(1.46g，3.4mmol)的THF(10mL)和Pd(PPh3)4(98mg，0.08mmol)。该混合物在45℃下加热18小时。加入冰，在减压条件下除去溶剂并用EtOAc稀释残渣。用1MNaOH洗涤混合物。在MgSO4上干燥有机相，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷5∶95→1∶9)纯化残渣得到标题混合物(1.25g，69％)。LC-MS：Rt＝1.28min，ES+＝530.39。
8-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(E1)
向化合物D1(0.94g，1.82mmol)的THF(13mL)溶液中加入TBAF(1.90g，6.00mmol)。该反应混合物在室温下搅拌6小时并用EtOAc稀释。所得混合物用水和盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷2∶3)纯化残渣得到标题混合物(0.58g，80％)。LC-MS：tR＝1.01min；ES+：402.21。
4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5，5-二甲基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(E2)
从化合物D2开始用类似制备化合物E1的方法制备。通过FC(EtOAc/庚烷1∶1)纯化残渣得到标题混合物(0.41g，64％)。LC-MS：tR＝1.02min；ES+：404.16，弱。
5，5-二氟-4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(E3)
向溶有化合物D3(1.11g，2.1mmol)和Boc2O(0.5g，2.3mmol)的EtOH(10mL)的溶液吹入N2。加入Pd/C(10％，0.1g)并向悬浮液中吹入H2。在H2气氛下将反应混合物搅拌24小时，然后使用硅藻土过滤。在减压条件下蒸馏滤液。使用FC(EtOAc/庚烷1∶1)纯化，得到标题化合物(0.8g，90％)。LC-MS：Rt＝1.02min，ES+＝426.24。
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯7-甲酯(F1)
溶有化合物E 1(580mg，1.45mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(280mg，1.74mmol)、唑二羧基二哌啶(550mg，2.17mmol)和三丁基磷化氢(0.71mL，2.9mmol)的甲苯溶液(14mL)在室温下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌1小时。该反应混合物冷却在室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。在MgSO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶19→1∶9→1∶4)纯化残渣得到标题混合物(0.71g，89％)。LC-MS：tR＝1.23min；ES+：548.23。
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(F2)
从化合物E2开始用类似制备化合物F1的方法制备。通过FC(EtOAc/庚烷1∶19→1∶9→2∶8)纯化残渣得到标题混合物(0.31g，57％)。LC-MS：tR＝1.25min。
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(F3)
溶有化合物E3(0.79g，1.92mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(0.38g，2.30mmol)、唑二羧基二哌啶(0.73g，2.88mmol)和三丁基磷化氢(0.95mL，3.84mmol)的甲苯溶液(20mL)在室温下搅拌30小时，然后在65℃下搅拌1小时。该反应混合物冷却在室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。在Na2SO4上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8)纯化残渣得到标题混合物(1.1g，定量的产量)。LC-MS：Rt＝1.22min，ES+＝572.36，516.2。
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-5，7-二羧酸5-叔丁酯(G1)
向化合物F1(712mg，1.30mmol)的EtOH(13mL)溶液加入1MNaOH(13mL)。所得混合物在80℃下搅拌90分钟，然后冷却至室温。加入1M HCl(13mL)，所得混合物用EtOAc萃取(3次)。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷3∶7→1∶1)纯化残渣得到标题混合物(0.70g，定量的产量)。LC-MS：tR＝1.15min；ES+：534.16。
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯(G2)
从化合物F2开始用类似制备化合物G1的方法制备。通过FC(EtOAc/庚烷2∶3→1∶1)纯化残渣得到标题混合物(0.27g，89％)。LC-MS：tR＝1.16min。
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯(G3)
向化合物F3(1.09g，1.90mmol)的EtOH(19mL)溶液加入1M NaOH(19mL)。所得混合物在室温下搅拌4小时，并加入1M HCl(20mL)，所得混合物用EtOAc萃取(3次)。在MgSO4上干燥结合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。标题混合物无需进-步纯化。LC-MS：Rt＝1.22min，ES+＝544.18。
3-(苯并三唑-1-基甲苯甲基胺)丙酸乙酯(V)
向苯并三唑(1.19g，10mmol)的MeOH(7mL)溶液加入N-苯甲基-β-丙氨酸乙酯(2.07g，10mmol)，随后加入37％甲醛水溶液(0.99mL，12mmol)。该溶液搅拌一整夜，然后在减压条件下蒸馏溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷3∶7)纯化残渣得到标题混合物(3.24g，96％)。
3-[苯甲基-(2-乙氧羰基乙基)胺基]-2，2-二氟丙酸乙酯(W)
在氮气下，向锌粉(1.25g，19.2mmol)的干燥THF(15mL)悬浮液中加入TMS-Cl(1.27ml，10.1mmol)。10分钟后缓慢加入乙基溴代二氟乙酸盐(1.36mL，10.6mmol)，10分钟后，加入化合物V(3.24g，9.6mmol)的THF(6mL)溶液。之后在室温下搅拌18小时，将混合物倒入5％NaHCO3水溶液(20mL)上，并用硅藻土过滤。分离层并用EtOAc(2次20mL)萃取水相。用1M HCl(40mL)洗涤该结合的有机层，并在MgSO4上干燥。在减压条件下蒸馏溶剂后残渣用乙醚稀释。过滤除去形成的固体并蒸馏乙醚。通过FC(EtOAc/庚烷2∶8)纯化残渣得到标题混合物(3.07g，93％)。LC-MS：Rt＝1.06min，ES+＝344.26。
1-苯甲基-5，5-二氟-4-羟基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯(T”)
在-78℃下，在氮气下，向二异丙基胺(2.08mL，14.9mmol)的THF(150mL)溶液加入BuLi(1.6M，溶于己烷，8.52mL，13.64mmol)，45分钟后加入溶有化合物W(2.13g，6.2mmol)的THF(50mL)。除去冷却浴并缓慢加热反应混合物一整夜。加入饱和NH4Cl水溶液(200mL)以分离层。用EtOAc(3次150mL)萃取水相。用盐水洗涤结合的有机层并于Na2SO4上干燥。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9)纯化残渣得到标题混合物(1.5g，81％)。LC-MS：Rt＝1.04min，ES+＝298.22。
实施例
实施例1
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸环丙基-[2-(2-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺
从化合物G1(0.1mmol)和{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}环丙基胺开始，根据一般步骤A和B制备。
实施例2
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(2-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺
从化合物G2(0.1mmol)和{2-[2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}环丙基胺开始，根据一般步骤A和B制备。LC-MS：Rt＝0.89min，ES+：654.32。
实施例3
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基(2，3-二氯苯甲基)酰胺
溶有化合物G3(0.52g，0.95mmol)、(2，3-二氯苯甲基)环丙基胺(0.61g，2.85mmol)、DMAP(0.03g，0.24mmol)、DIPEA(0.66mL，3.8mmol)、HOBt(0.18g，1.19mmol)和EDC·HCl(0.27g，1.42mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液搅拌72小时。该混合物用CH2Cl2稀释，用1M HCl(2次)和盐水(1次)洗涤。在MgSO4上干燥有机相，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8→4∶6)纯化残渣得到标题混合物(0.38g，两步产率：54％)。LC-MS：Rt＝1.29min，ES+＝743.37。形成的化合物溶入CH2Cl2(5mL)并将溶液冷却至0℃。加入溶有4M HCl的二氧己环(5mL)并在室温下搅拌反应混合物90分钟。在减压条件下除去溶剂。残渣溶入EtOAc并用1N NaOH溶液洗涤(2次)。通过FC(EtOAc/庚烷1∶1→1∶0)纯化残渣得到标题混合物(0.23g，71％)。LC-MS：Rt＝1.00min，ES+＝643.24。
生物鉴定试验：
进行下述试验以便测定通式(I)的化合物及其盐的活性。
体外试验：
通过本发明的化合物对人重组血管紧张肽原酶的抑制
在384孔聚丙烯板(Nunc)中实施体外酶试验。试验缓冲剂由包含1mM EDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)BSA组成。孵化液由50μL每孔的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管紧张肽原酶抑制剂组成。酶混合物是在4℃下预混和的并且包括下述组分：
·人重组血管紧张肽原酶(0.16ng/mL)
·合成人血管紧张素(1-14)(0.5μM)
·羟基喹啉硫酸酯(1mM)
将该混合物在37℃下孵化3小时。
通过在384孔板(Nunc)进行酶免疫测定(EIA)检测累积的Ang I，以测定酶活性及其抑制。将5μL氟化物或标准品转移到免疫板中，其中在该免疫板上预先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共价配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述试验缓冲液的75μL Ang I-抗体，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗涤孵化板3次，然后使用抗兔-过氧化物酶偶联抗体(WA 934，Amersham)在室温下孵化2小时。在水洗3次后，加入过氧化物酶基质ABTS(2.2’-连氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室温下将该板孵化60分钟。使用pH为4.3的0.1M柠檬酸终止反应后，在微板读数器中在405nm下评价该孵化板。计算每个集中点的抑制百分比并且测定在酶活性被抑制50％(IC50)时的血管紧张肽原酶抑制的浓度。
体内试验
可以根据Schnell等描述的方法(Am.J.Physiol.264(Heart Circ.Physiol.33)，1993，H1509-H1516)来测试本发明的化合物。

Claims (10)

1、通式(I)的新型四氢吡啶衍生物
其中
X和Y独立地表示氢、氟或甲基；X和Y不同时表示氢或X和Y共同形成一个环丙基环；
W表示苯基或杂芳基环，该杂芳基环是六一元环且非稠环，该苯基环和杂芳基环的3-或4-位由V取代；
V表示-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-、-(CH2)pOCONR1-、-(CH2)pN(R2)CONR1-；
R1和R2独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、环烷基-低级烷基；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示氢、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基；
p为整数1、2、3或4；
r为整数3、4、5或6；
s为整数2、3、4或5；
t为整数1、2、3或4；
u为整数1、2或3；
v为整数2、3或4；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
2、根据权利要求1所述的四氢吡啶衍生物，其中X、Y、V、W和U定义如通式(I)，T表示-CONR1-；Q表示低级亚烷基且M表示氢、芳基或杂芳基。
3、根据权利要求1或2任一项所述的四氢吡啶衍生物，其中X、Y、W、T、Q和M定义如通式(I)，V表示-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2CH2OCH2O-且U定义如通式(I)。
4、根据权利要求1～3任一项所述的四氢吡啶衍生物，其中X、Y、V、U、T、Q和M定义如通式(I)且W表示4-位由V取代的苯基。
5、根据权利要求1～4任一项所述的四氢吡啶衍生物，其中W、V、U、T、Q和M定义如通式(I)且X和Y一起形成一个环丙基。
6、如权利要求1～5任一项所述的化合物，其选自下列化合物所组成的组：
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺、
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺、
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)酰胺、
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂-螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸环丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基-甲基)-酰胺、
8-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5-氮杂螺[2.5]辛-7-烯-7-羧酸环丙基-[2-(2-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-[2-(2-羟基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺、
4-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-5，5-二氟-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺。
7、一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1～6任一项所述化合物以及药学上可接受的惰性载体材料或辅助剂。
8、根据权利要求1～6任一项所述化合物，或根据权利要求7的组合物生产用于治疗或预防以下相关疾病的药剂，如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心功能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、血管球性肾炎、肾绞痛、糖尿病性并发症比如肾病、血管病变和神经病、青光眼、高眼内压、动脉粥样硬化、再狭窄柱血管成形术、血管或心脏术后并发症、勃起功能障碍、醛甾酮过多症、肺部纤维化、硬皮病、焦虑、认知紊乱、使用免疫抑制剂治疗引起的并发症、以及其他目前已知的与肾素-血管紧张素系统相关的疾病。
9、一种治疗或预防以下相关疾病的方法，如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、肾功能不全、肾缺血、肾衰竭、肾纤维化、心功能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、血管球性肾炎、肾绞痛、糖尿病性并发症比如肾病、血管病变和神经病、青光眼、高眼内压、动脉粥样硬化、再狭窄柱血管成形术、血管或心脏术后并发症、勃起功能障碍、醛甾酮过多症、肺部纤维化、硬皮病、焦虑、认知紊乱、使用免疫抑制剂治疗引起的并发症、以及其他目前已知的与肾素-血管紧张素系统相关的疾病，包括对患者以权利要求1～7任一项所述的五一元杂芳基衍生物的医学有效量给药。
10、如以上描述的发明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101696187B (zh) * 2009-09-30 2011-09-07 徐州工业职业技术学院 N-取代基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1786814B1 (en) * 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2006272348B2 (en) * 2005-07-22 2011-06-16 Merck Frosst Canada Ltd Renin inhibitors
PT2420491E (pt) 2005-12-30 2013-10-14 Novartis Ag Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
BRPI0708487A2 (pt) * 2006-03-03 2011-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica que o compreende e seu uso
EP1994026A2 (en) * 2006-03-08 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New amines
EP1908471A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Tetrahydropyridines as renin inhibitors
WO2008141462A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Merck Frosst Canada Ltd. Novel case of renin inhibitors
EA016446B1 (ru) 2007-06-25 2012-05-30 Новартис Аг Производные n5-(2-этоксиэтил)-n3-(2-пиридинил)-3,5-пиперидиндикарбоксамида, предназначенные для применения в качестве ингибиторов ренина
EP2190811B1 (en) 2007-08-20 2013-08-07 Merck Canada Inc. Renin inhibitors
CA2705489A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Basf Se Pyridylmethyl-sulfonamide compounds
RU2010137300A (ru) 2008-02-22 2012-03-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Модуляторы бета-амилоида
MY152042A (en) 2008-05-05 2014-08-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,4- substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
BRPI0921348A2 (pt) 2008-11-10 2019-09-24 Hoffmann La Roche moduladores heterocíclicos da gama secretase
CA2749837C (en) 2009-01-21 2017-07-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of n2-(3-pyridil or phenyl)-n4-(4-piperidyl)-2,4-pyrimidinediamine useful in the treatment of inflammatory, autoimmune or proliferative diseases
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
WO2012066488A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380758A (en) * 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
AU780006B2 (en) * 2000-03-06 2005-02-24 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
US20030013883A1 (en) * 2000-06-16 2003-01-16 Tamagnan Gilles D. Tropane analogs binding to monoamine transporters
ES2372931T3 (es) * 2002-04-29 2012-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 7-aril-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-eno y su uso como inhibidores de la renina en el tratamiento de la hipertensión, enfermedades cardiovasculares o renales.
CA2490138A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101696187B (zh) * 2009-09-30 2011-09-07 徐州工业职业技术学院 N-取代基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法

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