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BRPI0708487A2 - composto, composição farmacêutica que o compreende e seu uso - Google Patents

composto, composição farmacêutica que o compreende e seu uso Download PDF

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Publication number
BRPI0708487A2
BRPI0708487A2 BRPI0708487-0A BRPI0708487A BRPI0708487A2 BR PI0708487 A2 BRPI0708487 A2 BR PI0708487A2 BR PI0708487 A BRPI0708487 A BR PI0708487A BR PI0708487 A2 BRPI0708487 A2 BR PI0708487A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
cyclopropyl
dichloro
compound
phenoxy
benzyl
Prior art date
Application number
BRPI0708487-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Bezencon
Daniel Bur
Olivier Corminboeuf
Corinna Grisostomi
Lubos Remen
Sylvia Richard-Bildstein
Thomas Weller
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of BRPI0708487A2 publication Critical patent/BRPI0708487A2/pt

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE O COMPREENDE E SEU USO A invenção refere-se a novos derivados de amina primária e ao seu uso como ingredientes ativos napreparação de composições farmacêuticas. A invenção também diz respeito a aspectos relacionados, incluindoos processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um ou mais desses compostos e, especialmente, ao seu uso como inibidores de renina.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QXJE O COMPREENDEE SEU USO
A presente invenção foi realizada como umresultado das atividades empreendidas dentro do escopode um acordo de colaboração de pesquisa entre Merck &Co., Inc., Actelion Pharmaceuticals Ltd, e ActelionLtd. O acordo foi assinado em 4 de dezembro de 2003.
A invenção refere-se a novos compostos dafórmula (I). A invenção também tem a ver com aspectosrelacionados, incluindo processos para a preparação doscompostos, composições farmacêuticas que contêm um oumais compostos da fórmula (I) e especialmente ao seuuso como inibidores de renina em eventos cardiovascula-res e insuficiência renal.
No sistema renina-angiotensina (RAS), aangiotensina II biologicamente ativa (Ang II) é geradapor um mecanismo de duas etapas. A renina de enzimaaltamente especifica cliva angiotensinogênio para angi-otensina I (Ang I), a qual então é ainda processada pa-ra Ang II pela enzima conversora de angiotensina (ACE)menos especifica. É sabido que a Ang II trabalha empelo menos dois subtipos receptores que são chamados deATi e AT2 · Enquanto a ΑΤχ parece transmitir a maiorparte das funções de Ang II conhecidas, ainda se desco-nhece a função da AT2.
A modulação do RAS representa um importan-te avanço no tratamento de enfermidades cardiovascula-res. Os inibidores de ACE e bloqueadores de ATi têmsido aceitos para tratar hipertensão (Waeber B. et al.,"The renina-angiotensin system: role in experimentaland human hypertension", in Birkenhager W. H., Reid J.L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Pu-blishing Co, 1986, 489-519; Weber Μ. A., Am. J. Hyper-tens., 1992, 5, 247S). Além disso, os inibidores deACE são usados para proteção renal (Rosenberg Μ. E. etal., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A.et al., Kidney International, 1994, 45, S156) , na pre-venção de deficiência cardíaca congestiva (Vaughan D.E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A) ,83) e infarto do miocárdio (Pfeffer M. A. et al., N.Engl. J. Med., 1992, 327, 669).
o fundamento lógico para desenvolver ini-bidores de renina é a especificidade da renina (Klei-nert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). 0 únicosubstrato conhecido para renina é o angiotensinogênio,que pode ser processado (sob condições fisiológicas)pela renina. Em contraste, o ACE também pode clivarbradiquinina além de Ang I, e pode ser contornada porquimase, uma protease de serina (Husain A., J. Hyper-tens., 1993, 11, 1155). Em pacientes a inibição de ACEconduz deste modo ao acúmulo de bradiquinina causandotosse (5-20%) e potencialmente edema angioneurótico comperigo de vida (0,1-0,2%) (Israili Ζ. H. et al., Annalsde Internai Medicine, 1992, 117, 234). Os inibidoresde ACE não inibem a quimase. Portanto, a formação deAng II é ainda possível em pacientes tratados com ini-bidores de ACE. Por outro lado, o bloqueio do receptorde ATi (por exemplo, por losartan) expõe demasiadamenteoutros subtipos de receptores AT (por exemplo, AT2) àAng II, cuja concentração é significativamente aumenta-da pelo bloqueio dos receptores de ATi. Em resumo, es-pera-se que os inibidores de renina demonstrem um per-fil farmacêutico diferente dos inibidores de ACE e blo-queadores de ATi com relação à eficácia no bloqueio doRAS e em aspectos de segurança.
Somente experiência clínica limitada (Azi-zi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J.M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094) foi criada cominibidores de renina decorrente da sua atividade oualinsuficiente devida ao seu caráter peptidomimético(Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Odesenvolvimento clínico de vários compostos foi sustadopor causa deste problema juntamente com o alto custo deartigos. Somente um composto contendo quatro centrosquirais foi introduzido em testes clínicos (Rahuel J.et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugsde the Future, 2001, 26, 1139). Desta forma, são re-queridos inibidores de renina com boa biodisponibilida-de oual e longa duração de ação. Recentemente descre-veram-se os primeiros inibidores de renina não-peptídicos que mostram alta atividade in vitro (OefnerC. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127; Patent Applicati-on WO 97/09311; Mãrki Η. P. et al., Il Farmaco, 2001,56, 21). Entretanto, desconhece-se o estado de desen-volvimento destes compostos.
A presente invenção refere-se aos inibido-res de renina de uma natureza não-peptidica e de baixopeso molecular. Descrevem-se inibidores de renina o-ralmente ativos da fórmula (I) que são dotados de umalonga duração de ação e que são ativos em indicaçõesalém de regularização de pressão sangüínea onde o sis-tema de renina-quimase tissular pode ser ativado condu-zindo a funções locais patofisiologicamente alteradas,tais como remodelagem renal, cardíaca e vascular, ate-rosclerose, e possivelmente restenose. Desta forma, apresente invenção descreve estes inibidores de reninanão-peptídicos da fórmula (I) .
Em particular, a presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 5</formula>
Fórmula (I)
em que
X representa CH, N, ou N+-Cf;
W representa um piridinil para-substituído ou um tiazo-lil, tal como especialmente:<formula>formula see original document page 6</formula>
V representa -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-, -CH2-A-CH2-, -A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B- (preferred) , -CH2CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-,-CH2CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-A-,-A-CH2CH2CH2-B-, -CH2-A-CH2CH2-B-, -A-CH2CH2-B-CH2-,-A-CH2CH2CH2-B-CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-B-, -O-CH2-Q-, emque Q é ligado ao grupo U da fórmula (I) , ou preferen-temente um pirrolidinil da fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
U representa aril não-substituido, especialmente fenil;aril mono-, di-, tri- ou tetra-substituido (especial-mente fenil mono- di-, tri-, ou tetra-substituido) , emque os substituintes são selecionados independentemen-te a partir do grupo que consiste de Ci_7-alquila (talcomo especialmente metil), -CF3, halogênio, e hidroxil-Ci-7-alquila (tais como especialmente CH3CH(OH)-); ou umheteroaril de cinco elementos com dois heteroátomosselecionados independentemente a partir de nitrogênio,oxigênio e enxofre (preferentemente pirazolil ou isoxa-zolil), em que o dito radical de heteroaril é opcional-mente mono-, di- ou tri-substituido, em que os substi-tuintes são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila, -CF3,-OCF3, e halogênio;
Q representa um heteroarila de cinco elementos com doisou três heteroátomos selecionados independentemente apartir de 0 e N;
AeB representam independentemente um do outro -0- ou-S-, especialmente -O-;
R1 representa Ci_7-alquila ou cicloalquila, preferente-mente cicloalquila, especialmente o ciclopropila;R2 representa halogênio ou Ci_7-alquila, preferentementecloro ou metil;
R3 representa hidrogênio, halogênio (tais como especi-almente cloro) , Ci_7-alquila (tais como especialmentemetil) , Ci_7-alcoxila, ou -CF3; e
R4 representa hidrogênio; Ci-7-alquila-0- (CH2) o-4_CH2-,tais como especialmente CH3-O-(CH2)Ii2-CH2-; CF3-O-(CH2)0-4-CH2-; R' 2N- (CH2) o-4~CH2-, em que R' é selecionado inde-pendentemente a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci_7-alquila (opcionalmente, mas preferentemente,substituído por um a três flúor), ciclopropila (opcio-nalmente substituído por de um a três flúor), ciclopro-pil-Ci-7-alquila (opcionalmente, mas preferentementesubstituído por de um a três flúor), e -C(=0)-R'' emque R" é Ci-4-alquila, Ci_4-alcoxila, -CF3, -CH2-CF3, ouciclopropila; ou R5-C (=0) - (0) 0-i" (CH2) 0-4~, em que R5 éCi-4-alquila, Ci_4-alcoxila, ou ciclopropila; em que R' eR' ' preferentemente os dois não representam simultanea-mente hidrogênio;
e os seus sais.
Os termos gerais usados anteriormente edoravante têm preferentemente, dentro deste relatório,os significados expostos em seguida, a não ser que deoutro modo indicados:
Onde a forma plural é usada para compos-tos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades eassemelhados, ela destina-se a significar igualmente umúnico composto, sal ou assemelhado.
Qualquer referência a um composto da fór-mula (I) deve ser entendido como referindo-se também asais (especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis)de um composto da fórmula (I), tal como apropriado eaconselhável.
0 termo Ci_7-alquila, isoladamente ou emcombinação com outros grupos, significa grupos de ca-deia saturada, normal ou ramificada, com um a sete áto-mos de carbono, preferentemente de um a quatro átomosde carbono, isto é, Ci_4-alquila. Exemplos de grupos deCi-7-alquila compreendem metila, etil, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, tert-butila,pentila, hexila e heptila. Os grupos de metila, etil eisopropila são preferidos, especialmente os grupos demetila e etila.
0 termo Ci-7-alcoxila, isoladamente ou emcombinação com outros grupos, refere-se a um grupo R-O-, em que R é um grupo de Ci_7-alquila. Exemplos de gru-pos de Ci-7-alcoxila são metoxila, etoxila, propoxila,iso-propoxila, iso-butoxila, sec-butoxila e tert-butoxila.
O termo hidroxila-Ci-7-alquila, isoladamen-te ou em combinação com outros grupos, refere-se a umgrupo H0-R-, em que R é a grupo Ci_7-alquila. Exemplosde grupos hidroxila-Ci_7-alquila são HO-CH2-, HO-CH2CH2-,HO-CH2CH2CH2- e CH3CH(OH)-.
o termo halogênio refere-se a flúor, clo-ro, bromo ou iodo, preferentemente flúor, cloro ou bro-mo. Em uma concretização de maior preferência da in-venção o termo halogênio significa flúor ou cloro.
o termo cicloalquila, isoladamente ou emcombinação com outros grupos, significa um sistema deanel de hidrocarboneto cíclico saturado com 3 até 7 á-tomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, preferen-temente ciclopropila.
O termo arila, isoladamente ou em combina-ção, refere-se a um grupo fenila, naftila ou indanila,preferentemente a grupo fenila.
A expressão sais farmaceuticamente aceitá-veis abrange seja os sais com ácidos inorgânicos ou á-cidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, á-cido hidroiócido, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, á-cido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácidonitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético,ácido oxálico, ácido maléico, ácido láctico, ácido tar-tárico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido mandéli-co, ácido cinâmico, ácido palmóico, ácido esteárico,ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido metanossulfôni-co, ácido etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, á-cido p-toluenossulfônico, ácido salicilico, ácido suc-cinico, ácido trifluoroacético, e assemelhados, que sãonão tóxicos para os organismos vivos, ou no caso docomposto da fórmula (I) ser de natureza ácida com umabase inorgânica, tal como uma base alcalina ou alcali-no-terrosa, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de cálcio e assemelhados. Paraoutros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis,pode fazer-se referência a "Salt selection for basicdrugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Os compostos da fórmula (I) podem conterátomos de carbono assimétricos. Substituintes em umaligação dupla ou um anel podem estar presentes em cis-(= Z-) ou trans (= E-) forma, a não ser que de outraforma indicado. Desta maneira, os compostos da fórmula(I) podem estar presentes como misturas de estereoisô-meros ou preferentemente como estereoisômeros puros.
Misturas de estereoisômeros podem ser separadas de umamaneira por si conhecida, por exemplo, por cromatogra-fia de coluna, cromatograf ia de camada fina, HPLC oucristalização.
Os compostos da invenção também incluemcompostos nitrosados de fórmula (I) que foram nitrosa-dos através de um ou mais locais, tais como oxigênio(condensação de hidroxila), enxofre (condensação desulfidril) e/ou nitrogênio. Os compostos nitrosados dapresente invenção podem ser preparados utilizando-semétodos convencionais conhecidos daqueles versados natécnica. Por exemplo, métodos conhecidos para nitrosarcompostos encontram-se descritos nas Pat. U.S. Nos.5.380.758, 5.703.073, 5.994.294, 6.242.432 e 6.218.417;WO 98/19672; e Oae et ai., oug. Prep. Proc. Int.,15 (3) : 165-198 (1983) .
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I) , em queX representa CH ou N; e
R4 representa hidrogênio; Ci_7-alquila-0-(CH2) 0-4-CH2-;CF3-O-(CH2) 0-4-CH2-; ou R'2N-(CH2) o-4-CH2-, em que R' é se-lecionado independentemente a partir do grupo que con-siste de hidrogênio, Ci_7-alquila (opcionalmente substi-tuído por de um a três flúores), ciclopropila (opcio-nalmente substituído por de um a três flúores) , ciclo-propila-Ci-7-alquila (opcionalmente substituído por deum a três flúores), e -C(=0)-R" em que R" é C1-4-alquila, -CF3, -CH2-CF3, ou ciclopropila.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queX representa CH ou N+-O".
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queA e B os dois representem -0-.Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queR1 representa ciclopropila.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em que
W representa
<formula>formula see original document page 12</formula>
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em que
V representa -O-CH2CH2-O-, -CH2-CH2-O- em que a parte -CH2 de -CH2-CH2-O- é vinculada ao grupo W de fórmula(I), -O-CH2-Q-, ou
<formula>formula see original document page 12</formula>
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em que
V representa -O-CH2CH2-O- ou -O-CH2-Q-.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queV-W representa:<formula>formula see original document page 13</formula>
Uma concretização preferida da presente inven-ção refere-se a um composto de fórmula (I), em que Urepresenta
<formula>formula see original document page 13</formula>
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queU representa
<formula>formula see original document page 13</formula>
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queQ representa um isoxazolil ou um oxadiazolil.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queQ representa um isoxazolil, especialmente um isoxazolilque é conectado ao resto da molécula de fórmula (I) talcomo se segue:<formula>formula see original document page 14</formula>
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queR2 representa Cl, e R3 representa hidrogênio.
invenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queR4 representa CH3-O-(CH2)2-S" ou CH3-C (=0) -NH-CH2-CH2-.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queR4 representa -CH2CH2CH2-O-CH3 ou -CH2CH2-O-CH3.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em queR4 representa -CH2CH2-O-CH3.
Uma concretização preferida da presenteinvenção refere-se a um composto de fórmula (I), em quea metade
Uma concretização preferida da presenterepresenta uma das seguintes possibilidades:
<formula>formula see original document page 14</formula>Em uma concretização especialmente prefe-rida, a presente invenção refere-se a um composto defórmula (I), em que
X representa CH ou N;
W representa um piridinil para-substituído ou um tiazoIil ;
V representa -O-CH2CH2-O- ou a pirrolidinil da fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
U representa fenil di-, tri-, ou tetra-substituído, emque os substituintes são selecionados independentemen-te a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, halo-gênio e hidroxila-Ci-7-alquila;
R1 representa ciclopropila;
R2 representa halogênio ou Ci_7-alquila;
R3 representa hidrogênio, halogênio, ou Ci-7-alquila; e
R4 representa hidrogênio ou Ci-7-alquila-0-(CH2) 0-4_CH2-.
A presente invenção também se refere aoscompostos da fórmula (I) em que os significados de umou mais dos substituintes e símbolos tais como defini-dos para a fórmula (I), ou uma concretização preferidada fórmula (I), são substituídos por seus significadospreferidos tais como definidos neste contexto, tais co-mo aqueles definidos para as concretizações preferidasque se definiram anteriormente.Uma concretização de maior preferência dapresente invenção refere-se a um composto da fórmula(I) selecionado a partir do grupo que consiste de:
(R)-3-amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N- (2,3-dimetil-benzil)-propionamida,
(R)-3-amino-2-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluoro-fenoxi) -etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-ciclopropil-N-(2,3-dimetil-benzil)-propionamida,
(R)-3-amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N- (2,3-dimetil-benzil) -propionamida,
(R)-3-amino-W-ciclopropil-2-{2-[2- (2,6-dicloro-3, 4-dimetil-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-(2, 3-dimetil-benzil)-propionamida,
(R)-3-amino-2-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-W-ciclopropil-W- (2,3-dimetil-benzil)-propionamida,
(R)-3-amino-W-ciclopropil-2-(2-{2-[2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenoxi]-etoxi}-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,3-dimetil-benzil)-propionamida,
(R)-3-amino-2-{2-[2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-W-ciclopropil-N- (2,3-dimetil-benzil) -propionamida,(R)-3-amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-(2, 3-dimetil-benzil)-propionamida,
(R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-3— { 2—[(R)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-tiazol-5-il}-propionamida,
(R)-2-aminometil-W-ciclopropil-W- (2,3-dicloro-benzil)-3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propionamida,
(R)-2-aminometil-W-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-3,4-dimetil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propionamida,
(R)-2-aminometil-3-{2-[(R)-3-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-W-ciclopropil-W-(2, 3-dicloro-benzil)-propionamida,
(R) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-3-(2-{ (R)-3-[(R) -2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil) -fenoxi]-pirrolidin-l-il}-tiazol-5-il)-propionamida,
(R)-2-aminometil-W-ciclopropil-W- (2,3-dicloro-benzil)-3-(2-{(R)-3-[(S)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-
fenoxi]-pirrolidin-l-il}-tiazol-5-il)-propionamida,
(R)-2-aminometil-3-{2-[(R)-3-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-W-ciclopropil-W-(2, 3-dicloro-benzil)-propionamida,(R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-3— {2—[(R)-3-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-tiazol-5-il}-propionamida,
(R)-2-aminometil-N- [2-cloro-5-(3-metoxi-propil)-benzil]-N-ciclopropil-3-{6-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida, e
(R)-2-aminometil-N- [5-cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetil]-N-ciclopropil-3-{6-[(R)-3-(2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida.
Ainda uma outra concretização de maiorpreferência da presente invenção refere-se a um compos-to da fórmula (I) selecionado a partir do grupo queconsiste de:
(R)-2-aminometil-N- [2-cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-N-ciclopropil-3-{6- [2- (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propionamida,
(R)-2-aminometil-N- [2-cloro-5-(3-metoxi-propil)-benzil]-N-ciclopropil-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propionamida,
(R)-2-aminometil-N- [2-cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-N-ciclopropil-3-{6- [ (R)-3- (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida,(R)-2-aminometil-N- [5-cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetil]-N-ciclopropil-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propionamida, e
(R)-2-aminometil-N- [2-cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-N-ciclopropil-3-{6-[(S)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida.
Os compostos da fórmula (I) são de utili-dade para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidadestais como ou relacionadas a hipertensão, falha cardíacacongestiva, hipertensão pulmonar, insuficiência renal,isquemia renal, falha renal, fibrose renal, insuficiên-cia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca,isquemia do miocárdio, cardiomiopatia, glomerulonefri-te, cólica renal, complicações resultantes de diabetes,tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, glau-coma, pressão intra-ocular elevada, aterosclerose, res-tenose após angioplastia, complicações em seguida a ci-rurgia vascular ou cardíaca, disfunção erétil, hiperal-dosteronismo, fibrose pulmonar, esclerodermia, ansieda-de, distúrbios cognitivos, complicações de tratamentoscom agentes imunossupressores, e outras enfermidadesrelacionadas com o sistema renin-angiotensina.
Os compostos da fórmula (I) são especial-mente úteis para o tratamento e/ou profilaxia de hiper-tensão, falha cardíaca congestiva, hipertensão pulmo-nar, insuficiência renal, isquemia renal, falha renal,fibrose renal, insuficiência cardíaca, hipertrofia car-diaca, fibrose cardíaca, isquemia do miocárdio, cardio-miopatia, complicações resultantes de diabetes tais co-mo nefropatia, vasculopatia e neuropatia.
De acordo com uma concretização, a inven-ção relaciona-se com um método para o tratamento e/ouprofilaxia de enfermidades que se encontram associadascom a desregulagem do sistema renin-angiotensina, emparticular com um método para o tratamento e/ou profi-laxia das enfermidades mencionadas anteriormente, osditos métodos compreendendo administrar a um pacienteuma quantidade farmaceuticamente ativa de um compostoda fórmula (I).
Um outro aspecto da presente invenção re-fere-se a composições farmacêuticas que compreendem umcomposto da fórmula (I) e um material carreador farma-ceuticamente aceitável. Estas composições farmacêuti-cas podem ser usadas para o tratamento e/ou profilaxiadas enfermidades mencionadas anteriormente. As compo-sições farmacêuticas podem ser usadas para administra-ção entérica, parentérica ou tópica. Elas podem seradministradas, por exemplo, de forma peroral, por exem-plo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos,drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções,emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo, naforma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, naforma de soluções de injeção ou soluções de infusão, outopicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, cremesou óleos.A invenção também se refere ao uso de umcomposto da fórmula (I) para a preparação de composi-ções farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxiadas enfermidades mencionadas anteriormente.
A produção das composições farmacêuticaspode ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo,Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Prefórmulation andFormulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA,2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Sci-ence) ao trazer os compostos descritos da fórmula (I)ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmen-te em combinação com outras substâncias terapeuticamen- te valiosas, para uma forma de administração galênicaem conjunto com materiais carreadores sólidos ou líqui-dos terapeuticamente compatíveis, inertes, não-tóxicos,adequados e, quando desejado, adjuvantes farmacêuticosusuais.
Os compostos da fórmula (I) ou as composi-ções farmacêuticas mencionadas anteriormente também sãode uso em combinação com outros compostos farmacologi-camente ativos, tais como inibidores de ACE, inibidoresde endopeptidase neutros, antagonistas de aldosterona,antagonistas de receptor angiotensina II, antagonistasreceptores de endotelina, vasodilatores, antagonistasde cálcio, ativadores de potássio, diuréticos, simpato-líticos, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistasalfa-adrenérgicos, inibidores de llbeta-hidroxieste-róides deidrogenase tipo 1, ativadores de ciclase deguanilato solúveis e/ou outras drogas benéficas para aprevenção ou tratamento das enfermidades mencionadasanteriormente.
A presente invenção também se refere àspró-drogas de um composto da fórmula (I) que se conver-te in vivo para o composto da fórmula (I) como tal.Qualquer referência a um composto da fórmula (I) é,portanto, para ser considerada como referindo-se tambémàs correspondentes pró-drogas do composto da fórmula(I), como apropriados e convenientes.
Os compostos da fórmula (I) podem ser ma-nufaturados por meio dos métodos salientados adiante,por meio dos métodos descritos nos exemplos ou por meiode métodos análogos.
Um aril brometo ou heteroaril brometo dotipo A, em que U, V e W são tais como definidos para afórmula (I), pode ser convertido no correspondente al-deido do tipo B, tal como se encontra descrito no Es-quema 1. Uma condensação de Knoevenhagel proporcionaum composto do tipo C. A redução da ligação dupla pro-porciona um composto do tipo D. Um acoplamento de ami-da proporciona um composto do tipo E, e a redução finalda nitrila conduz ao composto da fórmula (I).
Esquema 1<formula>formula see original document page 23</formula>
Por vezes, o fragmento U-V-W-Br não podeser preparado como tal, ou ele não é adequado para aquímica subseqüente. Neste caso, pode ser preparado umfragmento Va-W-Br do tipo F, tal como descrito no Es-quema 2, em que Va representa um precursor do substitu-inte V. O substituinte-V3 pode ser então modificado aolongo da síntese. A mesma química tal como descrita noEsquema 1 conduz aos compostos dos tipos G, H, J, e K,respectivamente. A inteireza do fragmento U-V-W conduza um composto do tipo E.<formula>formula see original document page 24</formula>
Da mesma forma, um composto do tipo K podeser reduzido para um composto do tipo L, tal como re-presentado no Esquema 3. A proteção com um grupo deproteção PG conduz a um composto do tipo Μ. A inteire-za do framento U-V-W conduz a um composto do tipo Ν. Adesproteção conduz a um composto da formula (I).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 24</formula>Os fragmentos U-V-W- ou Va-W- que são usa-dos para preparar um composto do tipo A ou F têm de serpreparados separadamente. A preparação de vários des-tes substituintes encontra-se descrita nos pedidos depatente WO 2003/093267, WO 2004/002957, WO 2004/096769,WO 2004/096803, WO 2004/096799, e WO 2004/096366. Deoutro modo, um substituinte de pirrolidina pode servinculado a um anel aromático por um acoplamento cata-lisado por cobre ou paládio tal como descrito no Esque-ma 4. Sob determinadas circunstâncias não há necessi-dade de um metal de transição para catalisar esta rea-ção. Um derivado de pirrolidina protegida, em que PG'representa um grupo de proteção adequado, será trans-formado em um composto do tipo F, em que X' representaN. Se W na fórmula (I) representa um tiazolil, a mesmaquimica poderá ser igualmente aplicada.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 25</formula>
Se V representar -O-CH2-Q-, a metade deisoxazolil é preparada por cicloadição. Esta cicloadi-ação pode ser realizada no fragmento W-Va- em um com-posto do tipo K, conduzindo a um composto do tipo E talcomo descrito no Esquema 2. De outro modo, a cicloadi-ção pode ser desempenhada separadamente tal como des-crita, por exemplo, no Esquema 5. A cicloadição em umcomposto do tipo F com um aldeido freqüentemente dispo-nível comercialmente conduz a um composto do tipo A.Naturalmente, a metade de aldeído pode ser construídano fragmento W-Va, e um composto da forma U-CCH podeser construído para proporcionar depois de cicloadiçãooutra metade de isoxazolil. Os mesmos princípios podemser usados para preparar metades de oxadiazolil, utili-zando-se metodologias descritas na literatura.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 26</formula>
Um hidroximetil isoxazol (Esquema 6) tam-bém pode ser preparado a partir do aldeído mencionadono Esquema 3 e de álcool de propargil. 0 acoplamento aum derivado de fenil ou de heteroaril, em que X'' tipi-camente representa -0H, -Br, ou -I conduz a um compostodo tipo A.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 26</formula>As aminas utilizadas para tais acoplamen-tos de amida têm de ser preparadas separadamente, talcomo descrito especificamente nos exemplos, vide infra.
Compostos enantiomericamente puros podemser sempre obtidos, por exemplo, por separação cromato-gráfica do racematos correspondente utilizando-se um
suporte sólido quiral.
Os exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de forma mais detalhada. Entretan-to, eles não se destinam a limitar seu escopo em hipó-tese alguma.
Parte Experimental
Abreviaturas (tais como usadas neste contexto):
<table>table see original document page 27</column></row><table>DMSO dimetilsulfóxido
dppp 1,3-bis(difenylfosfino)propano
EDC-HCl cloridrato de eti-N,W-dimetilaminopropil-carbodiimida
EIA imunoensaio de enzima
ELSD detecção por dispersão de luz de evaporação
eq. equivalente(s)
ES eletropulverização
ES+ eletropulverização, ionização positiva
Et etil
EtOAc etil acetato
EtOH etanol
FC cromatografia instantânea
h hora (s)
HATU hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-1-il)-Nf Nf N', Ν'-tetrametilurônio
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia de liquido de alto desempenho
LC-MS cromatografia de liquido - espectrometriade massa
Me metil
MeOH metanol
min minuto(s)
MS espectrometria de massa
org. orgânico
ρ para
PG grupo de proteção
rt temperatura ambientesat. saturado
sol. solução
TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio
TBME tert-butil metil éter
TBDMS tert-butildimetilsilil
tBu tert-butil
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
tR tempo de retenção (em LC-MS ou HPLC) dado
em minutos
UV ultra violeta
Vis visível
xantfos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Condições de HPLC- ou LC-MS (se não forem indicadas deoutro modo):
Analítico: Zorbax 59 SB Aqua column, 4.6 χ 50 mm prove-niente da Agilent Technologies. Eluentees: A: acetoni-trila; B: H2O + 0,5% TFA. Gradiente: 90% B -» 5% B du-rante 2 min. Fluxo: 1 ml/min. Detecção: UV/Vis + MS.
Preparativo: Zorbax SB Aqua column, 20 χ 500 mm prove-niente da Agilent Technologies. Eluentee: A: Acetoni-trila; B: H2O + 0,05% hidróxido de amônio (25% aq. ).Gradiente: 80% B -> 10% B durante 6 min. Fluxo: 40ml/min. Detecção: UV + MS, ou UV + ELSD.Quiral, analítico:a) Coluna Regis Whelk, 4,6 χ 250 mm, 10 μπι. EluenteA: EtOH + 0,05% Et3N. Eluente B: hexano. Fluxo 1ml/min.
b) QuiralPak AD, 4, 6x250 mm, 5 μπι. Eluente A: EtOH +0,05% Et3N. Eluente B: hexano. Fluxo 1 ml/min.
c) QuiralCel OD, 4, 6x250 mm, 10 μπι. Eluente A: EtOH+ 0,1% Et3N. Eluente B: hexano. Fluxo 0,8ml/min.
Quiral, preparatório:
a) Coluna Regis Whelk 01, 50x250 mm e um fluxo de 100ml/min. Eluente A: EtOH + 0,05% Et3N. Eluente B:hexano.
b) QuiralCel OD, 20 μπι, 50 mm χ 250 mm, fluxo 100ml/min. Eluente A: EtOH + 0,1% Et3N. Eluente B:hexano.
Condições gerais para um acoplamento Mitsunobu (Proce-dimento geral A)
Uma mistura do álcool desejado (0,1 mmol),do fenol desejado (0,12 mmol), ADDP (0,2 mmol) e PBu3(0,4 mmol) em tolueno (2 ml) foi preparada a 0°C. Amistura foi submetida a agitação durante 2 h sob tempe-ratura ambiente, durante 3 h sob refluxo, e então du-rante a noite sob temperatura ambiente novamente. Ossolventes foram removidos sob pressão reduzida, e o re-siduo foi purificado por HPLC.Condições gerais para a clivagem de um grupo de prote-ção Boc (Procedimento geral BJ
Adicionou-se HCl (4M em dioxana, 1 ml) auma sol. Do material de partida em CH2Cl2 (1 ml) a 0°C.A mistura foi submetida a agitação durante lha 0°C, eadicionou-se IM NaOH aq. (4 ml). A mistura foi filtra-da em Isolute®, e a camada org. foi evaporada sob pres-são reduzida. Purificação do bruto por HPLC proporcio-nou o composto do titulo.
2-Bromo-5-cloro-piridina-4-carbaldeído
A uma sol. submetida a agitação de diiso-propilamina (20,9 ml, 148 mmol) em THF seco (350 ml) a-5°C foi adicionado gota a gota BuLi (1,6M em hexano,89,5 ml, 143 mmol), e a sol. resultante foi submetida aagitação durante 30 min a -5°C. A sol. foi deixada es-friar para -70°C, e uma sol. de 2-bromo-5-cloropiridina(25,0 g, 130 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada gotaa gota a -700C durante 15 min, de forma tal que a tem-peratura interna não excedeu -65°C. A mistura foi sub-metida a agitação a -70°C durante 30 min. DMF (10,52ml, 136 mmol) foi adicionado gota a gota durante 20 minde forma tal que a temperatura interna não excedeu -70°C. A mistura cor de laranja foi submetida a agita-ção a -700C durante 40 min. A mistura foi deixada a-quecer para a temperatura ambiente, e foi vazada em umamistura de água (200 ml) e IM NaOH aq. (50 ml). A mis-tura foi extraída com EtOAc (2x), e os extratos orgâni-cos combinados foram lavados de volta com IM NaOH aq.(2x). Os extratos orgânicos foram submetida a secagemsobre MgSO4, filtrados, e os solvenets foram removidossob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (E-tOAc/heptano 1:9 1:8 -> 1:6 -> 1:4 -> 1:2 -> 1:1)proporcionou o composto do titulo (21,55 g, 72%). LC-MS: tR = 0,74 min; ES+: 295,01.
2-Bromo-5-cloro-4-dimetoximetil-piridina
A uma sol. de 2-bromo-5-cloro-piridina-4-carbaldeido (43,9 g, 199 mmol) em MeOH (800 ml) foramadicionados sucessivamente sob temperatura ambientetrimetil ortoformato (65,3 ml, 597 mmol) e monoidratode ácido p-toluenossulfônico (1,90 g, 10,0 mmol). Estamistura de reação foi então aquecida para refluxo du-rante 3 h. A mistura foi deixada esfriar para tempera-tura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e esta mistura foilavada com K2CO3 aq. a 10%. A camada orgânica foi sub-metida a secagem sobre MgSO4, filtrados, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. Secagem sob altovácuo proporcionou o composto do título (51,7 g, 97 %).LC-MS: tR = 0,92 min; ES+: 309,06.
5-Cloro-4-dimetoximetil-2- (3-metoxi-propil) -piridina
A uma suspensão de Mg (911 mg, 37,5 mmol)e de iodo (um cristal) em THF seco (30 ml) foram adi-cionados gota a gota 5% da quantidade total de 1-bromo-3-metoxipropano (4,59 g, 30,0 mmol). A mistura foi a-quecida para refluxo com o auxilio de uma pistola tér-mica até ser iniciada a formação de Grignard. O res-tante do l-bromo-3-metoxipropano foi adicionado lenta-mente, enquanto prosseguia uma reação exotérmica. De-pois do final da adição, a mistura de reação foi subme-tida a agitação sob refluxo durante 20 min, e foi dei-xada esfriar para a temperatura ambiente. Esta sol. deGrignard (1M em THF, 23,5 ml, 23,5 mmol) foi adicionadagota a gota a uma mistura de 2-bromo-5-cloro-4-dimetoximetil-piridina (2,50 g, 9,38 mmol) eNi(dppp)CI2 (495 mg, 0,938 mmol) em THF (50 ml) a 0°C.
A mistura de reação foi submetida a agitação sob tempe-ratura ambiente durante 30 min, e foi então aquecidapara refluxo durante 2 h. A mistura foi deixada esfri-ar para a temperatura ambiente, e foi dissolvida comEtOAc. Esta mistura foi lavada com NaHCO3 aq. sat. Acamada orgânica foi submetida a secagem sobre MgSO4,filtrados, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do resíduo por FC (heptano ->EtOAc/heptano 1:1) proporcionou o composto do título(1,51 g, 62%). LC-MS: tR = 0,80 min; ES+: 260,15.
5-Cloro-2- (3-metoxi-propil) -piridina-4-carbaldeído
Dissolveu-se 5-Cloro-4-dimetoximetil-2-(3-metoxi-propil)-piridina (25,5 g, 98,2 mmol) em IM HClaq. (500 ml), e a mistura foi aquecida para 80°C duran-te 2 h. A mistura foi deixada esfriar para a tempera-tura ambiente, e EtOAc foi adicionado. A mistura foirefrigerada para 0°C, e foi basificada com 2,5M NaOHaq. até ser alcançado um pH = 10. As camadas foram se-paradas, e a camada orgânica foi submetida a secagemsobre MgSO4, filtrados, e concentrada sob pressão redu-zida. Secagem do resíduo sob alto vácuo proporcionou ocomposto do título bruto (98,1 mmol, 99%) que foi usadosem qualquer outra purificação. LC-MS: tR = 0,62 min;ES+: 246,12.
[5-Cloro-2- (3-metoxi-propil) -piridin-4-ilmetil] -ciclopropil-amina
Uma mistura de 5-cloro-2-(3-metoxi-propil )-piridina-4-carbaldeído (21,0 g, 98,2 mmol) eciclopropilamina (13,8 ml, 196 mmol) em MeOH (450 ml)foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante a noite. NaBH4 (4,83 g, 128 mmol) foi adicionadaa 0°C, e a mistura foi submetida a agitação sob tempe-ratura ambiente durante a noite. Gelo foi adicionado,e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0produto bruto foi dissolvido em EtOAc, e esta misturafoi lavada com IM NaOH aq.. A camada aq. foi extraídade volta com EtOAc. Os extratos orgânicos combinadosforam submetidos à secagem sobre MgSO4, filtrados, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Puri-ficação do bruto por FC (EtOAc/heptano 1:5 -» 1:41:3 ->· 1:1 -> 3:1 -» EtOAc) proporcionou o composto dotítulo (11,8 g) e [5-cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetileno]-ciclopropil-amina (10,7 g) . Esta iminanão reagida foi dissolvida em MeOH (20 ml), e esta sol.foi refrigerada para 0°C. Adicionou-se NaBH4 (3,20 g,84,6 mmol), e a mistura foi submetida à agitação sobtemperatura ambiente durante a noite. NaBH4 (3,20 g,84,6 mmol) foi adicionado novamente, e a mistura foisubmetida a agitação durante 3 dias. Adicionou-se geloà mistura de reação e a mistura foi concentradas sobpressão reduzida. 0 produto bruto foi dissolvido emEtOAc e a mistura resultante foi lavada com IM NaOH aq.
A fase aq. foi extraída de volta com EtOAc. Os extra-tos orgânicos combinados foram submetidos à secagem so-bre MgSO4, filtrados, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (E-tOAc/heptano 1:3 -> 1:2 1:1 -> EtOAc) proporcionou ocomposto do título (9,4 g) . As frações do composto dotítulo foram misturadas entre si (21,2 g, 85%). LC-MS:tR = 0,55 min; ES+: 296,16.
5-Bromo-2-cloro-N-ciclopropilbenzamida
A um balão de vidro de fundo redondo seca-do por chama de 250 ml, equipado com barra de agitaçãomagnética e sob N2 foram adicionados ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (10,0 g, 42,5 mmol) e DMF (3,9 ml, 51,0mmol) em tolueno (80 ml). A sol. foi refrigerada para0°C, e cloreto de oxalil (4,4 ml, 51,0 mmol) foi adi-cionado gota a gota durante 1 h. A mistura resultantefoi submetida à agitação a 0°C durante 2 h e então osvoláteis foram removidos. A mistura de reação brutaresultante foi dissolvida em CH2Cl2 (100 ml) e refrige-rada para 0°C em um banho de gelo. Ciclopropilamina(4,5 ml, 63,7 mmol) foi adicionada gota a gota durante1 h seguida por adição de DIPEA (11,8 ml, 85,0 mmol).
A sol. resultante foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foivazada em um funil separador de 1 1 que continha IM aq.HCl (600 ml). A mistura foi extraída com CH2Cl2 (6 χ250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, submetidas à secagem sobre MgSO4, filtra-da e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto foicristalizado a partir de hexanos/CH2Cl2 e isolado porfiltragem para proporcionar o composto do título (8,24g, 71%).
N- (5-bromo-2-clorobenzil) ciclopropilamina
Uma sol. de 5-bromo-2-cloro-N-ciclopro-pilbenzamida (12,0 g, 43,7 mmol) em THF (100 ml) foicolocada em um balão de vidro de fundo redondo de 250ml, equipado com uma barra de agitação magnética e sobN2. A sol. foi tratada com adição de BH3-Me2S gota agota (13,1 ml, 131 mmol), e a suspensão resultante foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente for 1 h.
A mistura foi heated para refluxo durante 1 h, refrige-rada para a temperatura ambiente, e refrigerada lenta-mente com adição gota a gota de IM aq. HCl (25 ml). Asuspensão foi novamente submetida a refluxo durante 1h, refrigerada para a temperatura ambiente, e basifica-da para pH = 10-11 com NaOH IM aq.. A mistura foi va-zada em um funil de separação de 500 ml que continhaNaOH IM aq. (350 ml). A mistura foi extraída com EtOAc(3 χ 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4,filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A aminabruta foi usada diretamente na etapa seguinte.
Procedimento geral para a aminação redutora de benzal-deidos substituídos com ciclopropilamina:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma sol. De benzaldeído substituído (17,8mmol, 1,0 eq.), ciclopropilamina (3,13 ml, 44,5 mmol,2,5 eq.) e cianoboroidreto de sódio (1,34 g, 21,4 mmol,1,2 eq.) em MeOH (100 ml) foi tratada com adição gota a gota de AcOH glacial (3,06 ml, 53,4 mmol, 3,0 eq.). Asol. resultante foi submetida a agitação sob temperatu-ra ambiente durante 16 h durante a noite. A mistura dereação foi resfriada rapidamente com adição gota a gotade NaHCO3 aq. sat. e concentrada sob pressão reduzidapara remover o MeOH. 0 resíduo bruto foi vazado em umfunil separador de 250 ml que continha NaHCO3 sat. aq.(150 ml), e extraído com EtOAc (3 χ 50 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, subme-tidas à secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradassob pressão reduzida. Purificação por FC proporcionouo produto benzamina.
Procedimento geral para a Boc-proteção de ciclopropil-benzaminas:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma sol. da ciclopropilbenzamina (43,7itiniol, 1,0 eq.) em uma mistura bifásica de CH2Cl2 (50ml) e NaOH IM aq. (50 ml) foi tratada com Boc2O (15,1ml, 65,6 mmol, 1,5 eq. ). A mistura foi submetida à a-gitação sob temperatura ambiente vigorosamente durante16 h. A mistura foi vazada em a funil separador de 500ml contendo H2O (300 ml), e extraída com CH2Cl2 (3 χ 100ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, submetidas à secagem sobre MgSO4, filtradas econcentradas sob pressão reduzida. Purificação por FCproporcionou a amina Boc-protegida.
Procedimento geral para a alilação de ciclopropilbenza-minas Boc-protegidas:
Y = halogênio
Y = halogênioA um balão de vidro de fundo redondo outubo Schlenk secado por chama, sob N2 foi adicionadoPd[PCy3]2 (0,05 eq.), CsF (2,0 eq.) e o correspondentearil brometo (1,0 eq.)· Se o aril cloreto estava sendousado como um material de partida, o dimero(Pd [PtBu3] Br) 2 (0, 025 eq.) foi usado em vez do catali-sador Pd [PCy3] 2. O balão de vidro foi evacuado sobpressão reduzida (0,1 mm Hg) e atulhado com N2 (repeti-do 3 vezes). Os sólidos resultants foram dissolvidosin THF anidrico ou dioxana (0,15 M sol.) e adicionou-setri-n-butil alilestanho (1,5 eq.) e a mistura resultan-te foi submetida a refluxo durante 8-16 h, até TLCostrar o consumo completo do material de partida. Amistura de reação foi refrigerada para a temperaturaambiente, e filtrada através de um chumaço de silicagel em um funil de vidro sinterizado, lavagem com Et2O.0 filtrado foi concentrado e purificado por FC paraproporcionar o correspondente derivado de alilbenzamida.
Procedimento geral para a hidroboração/oxidação de a-lilbenzaminas:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em um balão de fundo Redondo secado porchama equipado com uma barra de agitação magnética foiadicionada a alilbenzamina (1,0 eq.) e THF anidrico
BH3-Me2S (1,1 eq. ) foi adicionado gota a gota durante20 min. A sol. foi submetida à agitação a O0C durante1 h, então deixada aquecer para a temperatura ambiente,e submetida à agitação durante 2 h adicionais. A sol.foi refrigerada para a 0°C e IM aq. NaOH foi adicionadogota a gota (CUIDADO - REAÇÃO EXOTÉRMICA), seguida poradição gota a gota de H2O2 30% aq. A mistura foi dei-xada aquecer para a temperatura ambiente, e submetida àagitação durante 2 h. A mistura foi vazada em um funilde separação contendo H2O e extraída com Et2O (3 ve-zes) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtra-das e concentradas sob pressão reduzida. Purificaçãopor FC proporcionou o produto de álcool desejado.
Procedimento geral para a clivagem/redução oxidante dealilbenzaminas:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma sol. de alilbenzamina (1,0 eq.) emCH2Cl2 (0,4 M sol.) foi refrigerada para -18°C e intro-duziu-se gás O3 na sol. utilizando-se um tubo de dis-persão de gás. 0 gás ozônio foi introduzido até todo omaterial de partida ter sido consumido, conforme deter-(0,3 M sol.). A sol. foi refrigerada para 0°C eminado por TLC, e a mistura de reação manteve uma corlevemente azul. A reação foi submetida à agitação a -78°C durante 20 min, então adicionaram-se EtOH (0,5 Msol.) e NaBH4 (2,5 eq.). A mistura foi deixada aquecerpara a temperatura ambiente durante a noite (16 h). Amistura de reação foi resfriada rapidamente com adiçãogota a gota de NH4Cl sat. Aq. (5 ml), e vazada into afunil de separação contendo NH4Cl sat. aq. A misturafoi extraída com Et2O (3 vezes). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, submetidas à se-cagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. Purificação por FC proporcionou o álcool de-sejado.
Procedimento geral para a eterificação de álcoois pri-mários aromáticos com iodeto de metila:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma suspensão do álcool primário (1,0 eq.)em THF (0,25 M sol.) foi refrigerada para O0C e tratadacom NaH (60% em óleo, 2,0 eq. ). A mistura resultantefoi submetida à agitação a O0C durante 30 min e entãosob temperatura ambiente durante outros 30 min. A sus-pensão foi novamente refrigerada para 0°C e então MeI(8,0 eq.) foi adicionado em uma única parte. A misturade reação foi submetida a agitação a 0°C durante 30min, sob temperatura ambiente durante 30 min, e entãoaquecida para refluxo durante 4 h até todo o materialde partida ser consumido conforme determinado por TLC.
A mistura de reação refrigerada foi resfriada rapida-mente com adição gota a gota de sat. aq. NH4Cl e vazadaem um funil de separação contendo sat. aq. NH4Cl, e ex-traída com EtOAc (3 vezes). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura, submetidas à seca-gem sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. Purificação por FC proporcionou o metil éter.
Procedimento geral para a desproteção de ciclopropil-benzaminas Boc-protegidas:
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma sol. de ciclopropilbenzamina Boc-protegida (1,0 eq.) em CH2Cl2 (0,1-0,5 M sol.) foi adi-cionado HCl 4 M em dioxana (5,0 eq.). A mistura resul-tante foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 8-16 h until TLC mostrar completa conversão domaterial de partida. A reação foi vazada em um funilde separação contendo NaOH IM aq., e extraída comCH2Cl2 (3 vezes). Purificação por FC proporcionou aamina livre correspondente.2,6-Dicloro-4-hidroximetilfenol
Adicionou-se BH3 (1M em THF, 250 ml, 250mmol) gota a gota a uma sol. refrigerada de ácido 3,5-dicloro-4-hidroxibenzóico (20 g, 96,6 mmol) em THF (200ml) a 0°C. A mistura resultante foi submetida a agita-ção a 0°C durante 15 min, e então sob temperatura ambi-ente durante 13 h. A mistura leitosa foi refrigeradapara 0°C e adicionaram-se gota a gota MeOH (150 ml),então água (100 ml) . A mistura foi ainda submetida àagitação a 0°C durante 15 min, e então sob temperaturaambiente durante 5 h. A mistura foi então parcialmenteconcentrada sob pressão reduzida. EtOAc (200 ml) e á-gua (50 ml) foram adicionados ao resíduo, e as fasesforam sacudidas e separadas. A fase aq. foi ainda ex-traída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com salmoura, submetidos à secagem sobreMgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida.Purificação por FC (CH2C12/CH30H, 100:1) conduziu aocomposto do título na forma de um um sólido ligeiramen-te bege (17,86 g, 96%). LC-MS: tR = 0,69 min.
3,5-Dicloro-4-hidroxibenzaldeído
2,6-Dicloro-4-hidroximetilfenol (3,56 g,18,4 mmol) foi dissolvido em dioxana, e adicionou-seDDQ (4,19 g, 18,4 mmol). A mistura de reação foi sub-metida à agitação sob temperatura ambiente durante anoite. Os solventes foram removidos sob pressão redu-zida. 0 resíduo foi diluído com CH2Cl2, e a misturafoi filtrada. O filtrado foi submetido à secagem sobreMgSO4, filtrado, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Cristalização a partir do EtOAc pro-porcionou o composto do titulo (0,77 g, 22%). LC-MS:tR = 0,82 min.
(rac.)-2,6-Dicloro-4-(1-hidroxietil)fenol
Uma sol. de 3,5-dicloro-4-hidroxibenzal-deido (1, 635 g, 8,56 mmol) em Et2O (30 ml) foi refrige-rada para -78°C. MeMgBr (3M em Et2O, 7,15 ml, 21,5mmol) foi adicionada gota a gota à mistura de reaçãorefrigerada durante 18 min. Adicionou-se Et2O (20 ml)novamente durante a adição de MeMgBr. Prosseguiu-secom a agitação a -780C durante 1 h, e então a misturade reação foi deixada aqucer para a temperatura ambien-te durante 1 h. A mistura foi refrigerada para 0°C, eNH4Cl aq. sat. (10 ml) foi adicionado gota a gota. Amistura foi deixada aquecer para a temperatura ambien-te, e adicionaram-se NH4Cl aq. sat. (35 ml) e água (35ml) adicionais. As fases foram então separadas e a fa-se aquosa doi extraída com Et2O. Os extratos orgânicoscombinados foram então lavados com salmoura (50 ml),submetidos à secagem sobre MgSO4, filtrados, e concen-trados sob pressão reduzida. Purificação por FC (EtO-Ac/heptano, 1:1) proporcionou o composto do título(1,68 g, 95%). LC-MS: tR = 0,74 min.(rac.) -2- (tex-t-Butildimetilsilaniloxi) -5- [1- (tert-butildimetilsilaniloxi)etil]-1,3-diclorobenzeno
A uma sol. de (rac.)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxietil)fenol (100 mg, 0,483 mmol) em DMF (5,5 ml)foram adicionados TBDMS-Cl (175 mg, 1,16 mmol), e imi-dazol (145 mg, 2,42 mmol). A sol. foi submetida a agi-tação sob temperatura ambiente durante a noite. A sol.foi refrigerada para a 0°C, e adicionou-se NH4Cl aq.sat. A mistura foi extraída com heptano/Et20 (1/1,4x) . Os extratos orgânicos combinados foram submetidosà secagem sobre MgSO4, filtrados, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação por FC(CH2Cl2) proporcionou o composto do título (188 mg,(90%) .
(rac.) -4-[1-(tert-Butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenol
Uma sol. de (rac.)-2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-5-[1-(tert-butildimetilsilanil-oxi)etil]-1, 3-diclorobenzeno (188 mg, 0, 432 mmol) e Cs2CO3 (76,2mg, 0,126 mmol) em DMF (0,50 ml) e água (50 μΐ) foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante anoite. Adicionou-se Et2O (75 ml). A sol. foi lavadacom salmoura, submetida a secagem sobre MgSO4, filtra-dos, e os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da. Purificação por FC (CH2Cl2) proporcionou o compos-to do título (122 mg, 88%). LC-MS: tR = 1,15 min.
2,6-Dicloro-3,4-dimetilfenolA uma sol. de 3,4-dimetilfenol (3,00 g,24,6 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionado SO2Cl2 (4,98ml, 61,3 mmol). A sol. resultante foi aquecida a 50°Cdurante 4 h. A mistura foi vazada sobre água gelada.
Adicionou-se CH2Cl2 (200 ml), as camadas foram separa-ted, e a camada orgânica foi lavada com água, então comNaHC03aq. sat. A camada orgânica foi submetida à seca-gem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes foram removi-dos sob pressão reduzida. Purificação por FC (EtO-Ac/heptano 1:4) proporcionou o composto do titulo (1,17g , 25%).
2-[2-(tert-Butildimetilsilaniloxi)etoxi]tiazol
NaH (suspensão em oleo 50%, 2,98 g, 62,1mmol) foi colocada em suspensão em hexano e lavada duasvezes com hexano. Adicionou-se então THF (20 ml) se-guido por uma sol. de 2-(tert-butildimetilsil-aniloxi) etanol (McDougal, P. G., Rico, J. G., Oh, Y.I., Condon, B. D., J. Org. Chem., 1986, 51, 3388, 9, 49g, 53,8 mmol) em THF (30 ml) durante 30 min. A misturafoi então submetida a agitação durante 2 h sob tempera-tura ambiente Adicionou-se então 2-bromotiazol (6,79g, 41,4 mmol) gota a gota e a mistura de reação foi en-tão submetida a agitação sob refluxo durante 20 h. A-dicionou-se NH4Cl aq. sat. cuidadosamente e o produtofoi extraído com Et2O (3x). Os extratos orgânicos com-binados foram submetidos à secagem sobre MgSO4, filtra-dos, e os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da. Purificação do residuo por FC (Et20/hexano 5:95)proporcionou o composto do titulo (3,80 g, 35%).
(S)-l-Tiazol-2-il-pirrolidin-3-ol
Uma mistura de 2,5-dibromotiazol (15,0 g,59,9 mmol), (S)-3-hidroxipirrolidina (6,00 ml, 71,9mmol) e DIPEA (13,3 ml, 77,9 mmol) em dioxana (875 ml)foi submetida a agitação a 80°C durante 17 h. Os sol-ventes foram removidos sob pressão reduzida. Adicio-nou-se NaHCO3 aq. sat., e a mistura foi extraída comCH2Cl2 (2x). Os extratos orgânicos combinados foramsubmetidos à secagem sobre MgSO4, filtrados, e os sol-ventes foram removidos sob pressão reduzida. 0 produtodo título bruto (12,2 g) foi usado na reação seguintesem purificação. LC-MS: tR = 0,54 min; ES+: 249, 06.
(S) -2- [3- (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -pirrolidin-1-il]-tiazol
Uma mistura de (S)-l-tiazol-2-il-pirrolidin-3-ol (12,2 g, 48,9 mmol), TBDMS-Cl (8,84 g,58,7 mmol) e imidazol (8,30 g, 122 mmol) em DMF (150ml) foi submetida à agitação sob temperatura ambientedurante 30 min. Água (150 ml) foi adicionada, e a mis-tura foi extraída com heptano (3x). Os extratos orgâ-nicos combinados foram submetidos à secagem sobre Mg-SO4, filtrados, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Purificação do resíduo por FC (hep-tano/EtOAc 14:1 -» 13:1-» 12:l-> 10:1) proporcionou ocomposto do titulo (11,3 g, 52% durante 2 etapas). LC-MS: tR = 1,10 min; ES+: 363,14.
2-Ciano-N-ciclopropil-N- (2 , 3-dimetil-benzil) -acetamidaHATU (6,51 g, 17,1 mmol) foi adicionada auma sol. de ácido ciano-acético (1,46 g, 17,1 mmol),ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-amina (preparado apartir de 2,3-dimetil-benzaldeído e ciclopropilaminapor aminação redutora; 3,00 g, 17,1 mmol) e DIPEA (5,86ml, 34,2 mmol) em DMF (15 ml) a 0°C. A mistura foisubmetida a agitação durante 1,5 h a 0°C, e foi diluídacom EtOAc. A mistura resultante foi lavada com IM HClaq. (2x) e NaHCO3 aq. sat. (Ix). As fases aquosas com-binadas foram extraídas de volta com EtOAc (Ix) . Osextratos orgânicos combinados foram submetidos à seca-gem sobre MgSO4, filtrados, e os solventes foram remo-vidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduo porFC (EtOAc/heptano 1:3 1:2 -» 1:1) proporcionou ocomposto do título (3,36 g, 81%). LC-MS: tR = 0,93min; ES+: 243,22.
2-Ciano-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-acetamida
Adicionou-se HATU (4,47 g, 11,8 mmol) auma sol. ácido de ciano-acético (1,00 g, 11,8 mmol),ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-amina (preparado apartir de 2,3-dicloro-benzaldeído e ciclopropilaminapor aminação redutora; 2,54 g, 11,8 mmol) e DIPEA (4,03ml, 23,5 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C. A mistura foisubmetida a agitação durante lha 0°C, e durante 1,5 hsob temperatura ambiente Adicionou-se EtOAc, e a mis-tura foi lavada com IM HCl aq. (2x) , e NaHCO3 aq. sat.(Ix). As fases aquosas combinadas foram extraídas devolta com EtOAc (Ix). Os extratos orgânicos combinadosforam submetidos à secagem sobre MgSO4, filtrados, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Puri-ficação do bruto por FC (EtOAc/heptano 1:1) proporcio-nou o composto do título (2,58 g, 78%). LC-MS: tR =0,94 min; ES+: 324,09.
(E) -3-{2- [2- (text-Butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -tiazol-5-il}-2-ciano-N-ciclopropil-N- (2,3-dimetil-benzil)-acrilamida
Uma mistura de 2-ciano-N-ciclopropil-N-(2,3-dimetil-benzil)-acetamida (3,36 g, 13,9 mmol),composto Bl (3,99 g, 13,9 mmol) e piridina (5 gotículs)em tolueno (100 ml) foi aquecida a 120°C durante 2 di-as. A mistura foi deixada esfriar para a temperaturaambiente, e foi evaporada sob pressão reduzida. 0 re-síduo foi submetido à secagem sob alto vácuo. Os cris-tais amarelos resultantes foram triturados com heptano,e foram filtrados. A secagem destes cristais sob altovácuo proporcionou o composto do título (4,86 g, 69%).LC-MS: tR = 1,21 min; ES+: 512,37.
(E) ~ (S) -3-{2- [3- (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il}-2-ciano-N-ciclopropil-N-(2,3-dicloro-benzil)-acrilamidaUma mistura de 2-ciano-N-ciclopropil-N-(2,3-dicloro-benzil)-acetamida (2,13 g, 7,52 mmol),composto B2 (2,35 g, 7,52 mmol) e piridina (5 gotícu-las) em tolueno (100 ml) foi aquecida a 120°C durante 2dias. A mistura foi deixada esfriar para temperaturaambiente, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. O resíduo foi submetido à secagem sob altovácuo, e foi dissolvido em uma mistura de EtOAc e hep-tano. Os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da, e o sólido resultante foi triturado com heptano.Secagem do sólido sob alto vácuo proporcionou o compos-to do título (3,76 g, 86%). LC-MS: tR = 1,24 min; ES+:577,02.
(rac.) -2-{2-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-2-ciano-N-ciclopropil-N-(2,3-dimetil-benzil)-acetamida
(E)-3-{2-[2-(tert-Butil-dimetil-silanilo-xi)-etoxi]-tiazol-5-il}-2-ciano-N-ciclopropil-N-(2, 3-dimetil-benzil)-acrilamida (4,17 g, 8,15 mmol) foi co-locado em suspensão em MeOH (50 ml), e THF foi adicio-nado até ser obtida uma sol. transparente (cerca de 80ml). A mistura foi refrigerada para 0°C, e adicionou-se CeCl3-7H20 (6,20 g, 16,3 mmol). NaBH4 (1,61 g, 40,7mmol) foi adicionado cuidadosamente em partes. A mis-tura foi submetida a agitação durante 30 min a 0°C, eCH2Cl2 (100 ml) foi adicionado. Adicionou-se IM NaOHaq., e a mistura foi submetida a agitação eficienteentedurante 10 min. As fases foram separadas, e a fase aq.foi extraida com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com salmoura, submetidos à secagemsobre MgSO4, filtrados, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Secagem do resíduo sob alto vá-cuo proporcionou o composto do título bruto (4,47 g,quantitativo) que foi usado sem outra purificação. LC-MS: tR = 1,20 min; ES+: 514,43.
Mistura de (2R)-3-{2-[(3S)-3-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-ciano-N-ciclopropil-N- (2 ,3-dicloro-benzil) -propionamida e (2S) -3-{2- [ (3S) -3-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il}-2-ciano-N-ciclopropil-N-(2,3-dicloro-benzil)-propionamida
(E) - (S)-3-{2-[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-ciano-N-ciclopropil-N-(2,3-dicloro-benzil)-acrilamida (4,35 g,7,53 mmol) foi colocado em suspensão em MeOH (65 ml), eTHF foi adicionado até ser obtida uma sol. transparente(about 30 ml) . A mistura foi refrigerada para 0°C, eadicionou-se CeCl3-7H20 (5,70 g, 15,1 mmol). Adicio-nou-se NaBH4 (2,97 g, 75,3 mmol) cuidadosamente em par-tes. A mistura foi submetida à agitação durante 2 h a0°C. Adicionaram-se CH2Cl2 (300 ml), Meoh (15 ml), eNaoh aq. IM (200 ml), e a mistura foi submetida à agi-tação eficientemente durante 2 h. as fases foram sepa-radas, e a camada orgânica foi lavada com IM NaOH aq. esalmoura. A camada orgânica foi submetida à secagemsobre MgSO4, filtrada, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Secagem do resíduo sob alto vá-cuo proporcionou a mistura compostos do título brutos(4,50 g, rendimento quantitativo) que foi usada sem ou-tra purificação. LC-MS: tR = 1,01 min; ES+: 579,20.
2- (2 , 6-Dicloro-4-metil-fenoxi)-etanol
Em um balão de vidro equipado com um con-tador de goats e um sistema de refrigeração eficien-te,aqueceu-se uma mistura de 2,6-dicloro-p-cresol (20.0g, 113 mmol), [1,3]dioxolan-2-ona (9,95 g, 113 mmol) eimidazol (115 mg, 1,70 mmol) a 160°C durante 25 h. Amistura foi deixada esfriar para a temperatura ambien-te. Purificação por FC (Et20/heptano 1:1) proporcionouo composto do título (18,7 g, 75%). LC-MS: tR = 0,88 min.
(R) -1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol
2,5-Dibromopiridina (4,00 g, 16,4 mmol) e(R)-pirrolidina-3-ol (1,11 g, 12,6 mmol) foram dissol-vidios em tolueno. Adicionaram-se tBuONa (1,87 g, 18,9mmol), Pd2 (dba) 3 (231 mg, 0,252 mmol) e xantfos (451mg, 0,756 mmol), e a mistura foi desgaseifiçada com ni-trogênio. A mistura foi submetida à agitação a 95°Cdurante 4 h, e foi deixada esfriar para a temperaturaambiente. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi lavadacom água (2x) . As camadas orgânicas combinadas foramextraídas de volta com EtOAc (Ix). Os extratos orgâni-cos combinados foram submetidos à secagem sobre MgSO4,filtrados, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (MeOH/CH2Cl21:30 com 1% Et3N) proporcionou o composto do titulo(2,57 g, 84%). LC-MS: tR = 0,44 min; ES+: 243,07.
(R) -5-Bromo-2- [3- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-piridina (A1)
Uma mistura de composto Fl (3,38 g, 13,9mmol), 2,6-dicloro-p-cresol (3,69 g, 20,9 mmol), ADDP(5,26 g, 20,9 mmol) e PBu3 (85%, 10,3 ml, 35,4 mmol) emtolueno (200 ml) foi aquecida para refluxo durante 2 h.
A mistura foi deixada esfriar para temperatura ambien-te, e foi diluído com heptano. A mistura foi filtrada,lavada com heptano, e o filtrado foi evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2Cl2, eesta mistura foi lavada com IM NaOH aq. (2x). A camadaorgânica foi submetida à secagem sobre MgSO4, filtrada,e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do resíduo por FC (CH2Cl2/heptano 4:1 ->CH2Cl2) proporcionou o composto do título (5,46g, 98%).LC-MS: tR = 0,91 min; ES+: 403,00.
5-Bromo-2- [2- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi] -piridina (A2)
Uma sol. de 2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etanol (18,6 g, 84 mmol) em THF (360 ml) foirefrigerada para a 0°C. Adicionou-se NaH (cerca de55% em óleo, 6,60 g, cerca de 153 mmol) em partes, e amistura foi submetida a agitação sob temperatura ambi-ente durante 30 min. Uma sol. de 2,5-dibrompiridina(18,0 g, 76,3 mmol) em THF (60 ml) foi adicionada gotaa gota, e a mistura foi aquecida para refluxo durante90 min. A mistura foi deixada esfriar para temperaturaambiente, e gelo foi adicionado cuidadosamente. Ossolventes foram parcialmente sob pressão reduzida, e oresíduo foi diluído com EtOAc. Esta mistura foi lavadacom NH4Cl aq. sat.. A camada aquosa foi extraída devolta com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, submetidos à secagem sobreMgSO4, filtrados, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtO-Ac/heptano 3:97) proporcionou o composto do título(22,7 g, 79%). LC-MS: tR = 1,13 min; ES+: 378,08.
(S) -5-Bromo-2-[3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-piridina (A3)
Uma mistura de {R)~1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol (2,56 g, 10,5 mmol), 2,6-dicloro-p-cresol (3,88 g, 21,1 mmol), ADDP (4,07 g, 15,8 mmol) ePBu3 (85%, 9,17 ml, 26,8 mmol) em tolueno (150 ml) foisubmetida a agitação a 80°C durante 1 h. A mistura foideixada esfriar para temperatura ambiente, e foi diluí-da com heptano. O precipitado foi lavado intensivamen-te com heptano, e o filtrado foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com CH2Cl2, e a mistu-ra resultante foi lavada com IM NaOH aq. (2x). A cama-da orgânica foi submetida a secagem sobre MgSO4, fil-trada, e os solventes foram removidos sob pressão redu-zida. Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 1:7)proporcionou o composto do titulo (2,88 g, 68%). LC-MS: tR = 0,93 min; ES+: 402,89.
2-[2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-tiazol-5-carbaldeido (B1)
Adicionou-se BuLi (9,95 ml, 15,6 mmol) auma sol. de 2-[2-(tert-butildimetilsilaniloxi)etoxi]-tiazol (4,00 g, 15,4 mmol) em THF (25 ml) a -78°C. A-dicionou-se DMF (1,29 ml, 16,7 mmol), e a mistura foisubmetida à agitação durante 4 h, ao mesmo tempo que sedeixava aquecer para a temperatura ambiente. Adicio-nou-se água, e a mistura foi extraída com EtOAc (2x) .Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal-moura (Ix) , submetidos à secagem sobre MgSO4, filtra-dos, e os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da. A secagem do resíduo sob alto vácuo proporcionou ocomposto do título bruto (4,35g, 98%) que foi usado semoutra purificação. LC-MS: tR = 1,08 min; ES+: 288, 22.
(S)-2-[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1-il]-tiazol-5-carbaldeido (B2)
Adicionou-se BuLi (1,6M em hexano, 2,27ml, 3,63 mmol) a uma sol. de (S) -2-[3- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol (1,00 g,3,52 mmol) em THF (6,00 ml) a -78°C. A mistura foisubmetida a agitação durante 10 min a -78°C, e adicio-nou-se DMF (0,294 ml, 3,81 mmol). A mistura foi subme-tida à agitação durante 2 h enquanto se deixava aquecerpara a temperatura ambiente. Água foi adicionada, e amistura foi extraída com Etoac (2x). Os extratos orgâ-nicos combinados foram submetidos à secagem sobre Mg-SO4, filtrados, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. 0 composto do título bruto (1,10 g,rendimento quantitativo) foi usado sem qualquer outrapurificação. LC-MS: tR = 1,08 min; ES+: 313,18.
-6-[3-(2,6-Dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridina-3-carbaldeído (B3)
Adicionou-se BuLi (1,6M em hexano, 9,80ml, 16,3 mmol) a uma sol. de composto Al (5,46 g, 13,6mmol) em THF (280 ml) a -78°C. A mistura foi submetidaa agitação durante 20 min a -78°C, e DMF (1,57 ml, 20,3mmol) foi adicionado. A mistura foi submetida à agita-ção durante 2,5 h a -78°C, e adicionou-se NH4Cl aq.sat. (120 ml). A mistura foi deixada aquecer para atemperatura ambiente, e foi extraída com TBME (2x). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com NH4Claq. sat., submetidos à secagem sobre MgSO4, filtrados,e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 1:4 2:3)proporcionou o composto do título (2,97 g, 62%). LC-MS: tR = 0,89 min; ES+: 351,12.
6-[2-(2,6-Dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridina-3-carbaldeido (B4)Adicionou-se BuLi (1,6M em hexano, 9,53ml, 15,3 rnmol) a uma sol. de composto A2 (5,00 g, 13,3mmol) em THF (280 ml) a -78°C. A mistura foi submetidaà agitação durante lha -78°C, e adicionou-se DMF(1,54 ml, 19,9 mmol). A mistura foi submetida à agita-ção durante 2,5 h a -78°C, e adicionou-se DMF (1,00 ml,12,9 mmol) novamente. A mistura foi submetida à agita-ção durante a noite enquanto se aquecia para a tempera-tura ambiente. Adicionou-se NH4Cl aq. sat. (120 ml), ea mistura foi extraída com TBME (2x). Os extratos or-gânicos combinados foram submetidos à secagem sobre Mg-SO4, filtrados, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Purificação do bruto por FC (EtO-Ac/heptano 1:4) proporcionou o composto do título (1,94g, 45%). LC-MS: tR = 1,06 min; ES+: 326,02.
(S) -6-[3-(2,6-Dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridina-3-carbaldeido (B5)
Adicionou-se BuLi (1,6M in hexano, 5,15ml, 8,24 mmol) a uma sol. de composto A3 (2,88 g, 7,16mmol) em THF (150 ml) a -78°C. A mistura foi submetidaà agitação durante 10 min a -78°C, e DMF (0, 832 ml,10,7 mmol) foi adicionada. A mistura foi submetida àagitação durante 2,5 h a -78°C, e adicionou-se NH4Claq. sat (120 ml). A mistura foi deixada aquecer para atemperatura ambiente, e foi extraída com TBME (2x). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com NH4Claq. sat., submetidos à secagem sobre MgSO4, filtrados,e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (EtOAc/heptano 1:4 -» 2:3)proporcionou o composto do titulo (1,55 g, 61%). LC-MS: tR = 0,90 min; ES+: 351,14.
Ácido (E)-2-Ciano-3-{6-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-i.l} -acrílico (C1)
Dissolveram-se o composto B3 (2,97 g, 8,46ramol) e ácido cianoacético (719 mg, 8,46 mmol) em tolu-eno (85 ml), e adicionou-se piperidina (20 goticulas).A mistura foi aquecida para refluxo durante 4 h, e foideixada esfriar para temperatura ambiente. Sustou-se aagitação e cristais formaram-se lentamente durante anoite. A cristalização prosseguiu a 0°C. Os cristaisforam filtrados, e lavados com heptano frio. Obteve-seuma segunda colheita proveniente dos líquidos mãe apartir de pouco CH2Cl2/heptano. A secagem das duas co-lheitas sob alto vácuo proporcionou o composto do títu-lo (4,06 g, 95%). LC-MS: tR = 0,93 min; ES+: 418,09.
Ácido (E)-2-Ciano-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-acrílico (C2)
Uma mistura de composto B4 (3,40 g, 10,4mmol), ácido cianoacético (887 mg, 10,4 mmol) e piperi-dina (20 gotas) em tolueno (96 ml) foi aquecida pararefluxo durante 3 h. A mistura foi deixada esfriar pa-ra temperatura ambiente, enquanto o produto se precipi-tava. Filtragem, lavagem com heptano frio e secagemdeste precipitado proporcionou o composto do titulo(4,01 g, 98%). LC-MS: tR = 1,03 min; ES+: 393,07.
Ácido (E)-2-Ciano-3-{6-[(S)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-acrílico (C3)
Composto B5 (1,55 g, 4,40 mmol) e ácidocianoacético (374 mg, 4,40 mmol) foram dissolvidos emtolueno (40 ml), e adicionou-se piperidina (20 gotícu-las). A mistura foi aquecida para refluxo durante anoite, e foi deixada esfriar para temperatura ambiente.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Pu-rificação do bruto por FC (CH2Cl2/MeOH/AcOH20:0,5:0,05) proporcionou o composto do titulo (1,24 g,67%). LC-MS: tR = 0,94 min; ES+: 418,14.
Mistura de ácido (R)-2-ciano-3-{6-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propiônico e ácido (S) -2-ciano-3-{6-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propiônico (Dl)
Dissolveu-se o composto Cl (3,32 g, 7,94mmol) em MeOH (156 ml), e adicionaram-se água (78 ml) eNaHCO3 (567 mg, 5,56 mmol). A mistura foi refrigeradapara 0°C, e NaBH4 (1,80 g, 47,7 mmol) foi adicionada empartes durante 30 min. A mistura foi deixada aquecerpara temperatura ambiente, e adicionou-se IM HCl aq.até ser alcançado um pH=4. Os solventes foram parcial-mente removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foiextraído com CH2Cl2 (3x). Os extratos orgânicos combi-nados foram submetidos à secagem sobre MgSO4, filtra-dos, e os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da. Secagem sob alto vácuo proporcionou a mistura doscompostos do titulo bruta (2,10 g, 63%) que foi usadasem qualquer outra purificação. LC-MS: tR = 0,80 min;ES+: 420,10.
Ácido (rac.)-2-ciano-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propiônico (D2)
Adicionaram-se NaHCO3 (599 mg, 7,13 mmol)e água (100 ml) a uma sol. de composto C2 (4,01 g, 10,9mmol) em MeOH (200 ml). A mistura foi refrigerada para0°C, e adicionou-se NaBH4 (2,31 g, 61,1 mmol). A mis-tura foi submetida a agitação durante 75 min a 0°C, edurante 4,5 h sob temperatura ambiente. Adicionou-seaq. IM HCl para pH 4, e os solventes foram partiamenteremovidos sob pressão reduzida. 0 resíduo aquoso foiextraído com CH2Cl2 (3x) . Os extratos orgânicos combi-nados foram submetidos à secagem sobre MgSO4, filtra-dos, e os solventes foram removidos sob pressão reduzi-da. Remoção azeotrópica dos solventes com tolueno pro-porcionou o composto do título bruto (2,60 g, 65%) quefoi usado sem qualquer outra purificação. LC-MS: tR =0,97 min; ES+: 395,09.
Mistura de ácido (R)-2-ciano-3-{6-[(S)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propiônico e ácido (S) -2-ciano-3-{6-[(S)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il}-propiônico (D3)
Composto C3 (1,24 g, 2,95 mmol) was dis-solved in MeOH (100 ml), e water (37 ml) e NaHCO3 (322mg, 3,84 mmol) foram adicionados. A mistura foi refri-gerada para 0°C, e NaBH4 (1,78 g, 45,2 mmol) foi adi-cionada em partes durante 4 h. A mistura foi deixadaaquecer para a temperatura ambiente, e IM HCl aq. foiadicionado até ser alcançado um pH=4. Os solventes fo-ram parcialmente removidos sob pressão reduzida, e oresíduo foi extraído com CH2Cl2 (3x) . Os extratos or-gânicos combinados foram submetidos à secagem sobre Mg-SO4, filtrados, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Secagem sob alto vácuo proporcionoua mistura de compostos do título bruta (1,18 g, 95%)que foi usada sem qualquer outra purificação. LC-MS:tR = 0,78 min; ES+: 420,10.
Mistura de (R) -N- [2-Cloro-5-(3-metoxi-propil)-benzil]-2-ciano-N-ciclopropil-3-{6- [ (R) -3- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il} -propionamida e(S) -N- [2-Cloro-5- (3-metoxi-propil) -benzil] -2-ciano-N-ciclopropil-3- { 6- [ (Λ) -3- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il}-propionamida (El)
Uma mistura de compostos Dl (700 mg, 1,67mmol), DMAP (50,8 mg, 0,416 mmol), HOBt (270 mg, 2,00mmol), DIPEA (1,14 ml, 6,66 mmol) e EDC-HCl (798 mg,4,16 mmol) em CH2Cl2 (35 ml) foi submetida a agitaçãodurante 75 min sob temperatura ambiente [2-Cloro-5-(3-metoxi-propil)-benzil]-ciclopropil-amina (634 mg, 2.50mmol) foi adicionada, e a mistura foi submetida a agi-tação durante 3 dias. A mistura foi dissolvida com CH-Cl3, e a mistura resultante foi lavada com HCl aq. IM(2x) . As camadas aquosas combinadas foram extraídas devolta com CHCl3, e os extratos orgânicos combinados fo-ram submetidos à secagem sobre MgSO4, filtrados, e ossolventes foram removidos sob pressão reduzida. Puri-ficação do bruto por FC (MeOH/CH2Cl2 1:99 com 0,1% Et3N)proporcionou a mistura dos compostos do título (436 mg,40%). LC-MS: tR = 0,98 min; ES+: 656,96.
Mistura de (R)-N- [5-cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetil]-2-ciano-N-ciclopropil-3-{6-[(R)-3-(2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il} -propionamida e (S) -N- [5-cloro-2-(3-metoxi-propil) -piridin-4-ilmetil] -2-ciano-N-ciclopropil-3-{6- [ (R) -3-(2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il}-propionamida (E2)
Uma mistura de compostos Dl (700 mg, 1,67mmol), DMAP (50,8 mg, 0,416 mmol), HOBt (270 mg, 2,00mmol), DIPEA (1,14 ml, 6,66 mmol) e EDC-HCl (798 mg,4,16 mmol) em CH2Cl2 (35 ml) foi submetida a agitaçãodurante 4 5 min sob temperatura ambiente. Adicionou-se[5-Cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetil] -ciclopropil-amina (637 mg, 2,50 mmol), e a mistura foisubmetida à agitação durante 3 dias. Adicionou-se CH-Cl3, e a mistura foi lavada com IM HCl aq. (2x) . Asfases aquosas combinadas foram extraídas de volta comCHCl3. Os extratos orgânicos combinados foram submeti-dos à secagem sobre MgSO4, filtrados, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. Purificação doresíduo por FC (CH2Cl2/MeOH/Et3N 20:0, 4:0, 04) proporcio-nou a mistura dos compostos do título (796 mg, 73%) .LC-MS: tR = 0,91 min; ES+: 657,97.
(rac.) -N- [2-Cloro-5- (2-metoxi-etil) -benzil] -2-ciano-N-ciclopropil-3-{6-[2- (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi]-piridin-3-il}-propionamida (E3)
Uma mistura de composto D2 (600 mg, 1.52mmol), DMAP (46,4 mg, 0, 380 mmol) , HOBt (246 mg, 1,82mmol) , DIPEA (1,04 ml, 6,07 mmol) e EDC-HCl (727 mg,3,08 mmol) em CH2Cl2 (26 ml) foi submetida a agitaçãodurante 45 min sob temperatura ambiente [2-Cloro-5-(3-metoxi-etil)-benzil]-ciclopropil-amina (546 mg, 2,28mmol) foi adicionada, e a mistura foi stirred for 3 di-as. CHCl3 foi adicionada, e a mistura foi lavadas comaq. IM HCl (2x) . As fases orgânicas combinadas foramextraídas de volta com CHCl3. Os extratos orgânicoscombinados foram submetidos à secagem sobre MgSO4, fil-trados, e os solventes foram removidos sob pressão re-duzida. Purificação do resíduo por FC (CH2Cl2/MeOH/Et3N25:0,2:0,05) proporcionou o composto do título (550 mg,59%). LC-MS: tR = 1,19 min; ES+: 616,46.(rac.) -N-[2-Cloro-5-(3-metoxi-propil)-benzil]-2-ciano-N-ciclopropil-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propionamida (E4)
Uma mistura de composto D2 (800 mg, 2,02mmol), DMAP (61,8 mg, 0, 506 mmol) , HOBt (328 mg, 2,43mmol), DIPEA (1,39 ml, 8,10 mmol) e EDC-HCl (970 mg,5,10 mmol) em CH2Cl2 (35 ml) foi submetida a agitaçãodurante 45 min sob temperatura ambiente [2-Cloro-5-(3-metoxi-propil)-benzil]-ciclopropil-amina (771 mg, 3,04mmol) foi adicionada, e a mistura foi submetida a agi-tação durante 3 dias. Adicionou-se CHCl3 e a misturafoi lavadas com IM HCl aq. (2x) . As fases orgânicascombinadas foram extraídas de volta com CHCl3. Os ex-tratos orgânicos combinados foram submetidos à secagemsobre MgSO4, filtrados, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Purificação do resíduo por FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N 25:0,2:0,02) proporcionou o compostodo título (860 mg, 67%). LC-MS: tR = 1,09 min; ES+:630,35.
Mistura de (R)-N- [2-cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-2-ciano-N-ciclopropil-3-{6-[(R) -3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il} -propionamida e(S) -N-[2-cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-2-ciano-N-ciclopropil-3-{6-[(R) -3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida (E5)
Uma mistura de compostos Dl (350 mg, 0,833mmol), DMAP (25,4 mg, 0,208 mmol), HOBt (135 mg, 1,00mmol), DIPEA (0,570 ml, 3,33 mmol) e EDC-HCl (399 mg,2,08 mmol) em CH2Cl2 (18 ml) foi submetida a agitaçãodurante 45 min sob temperatura ambiente. Adicionou-se[2-Cloro-5-(3-metoxi-etil)-benzil]-ciclopropil-amina(300 mg, 1,25 mmol), e a mistura foi submetida à agita-ção durante 3 dias. Adicionou-se CHCl3 adicionada, e amistura foi lavadas com IM HCl aq. (2x) . As fases a-quosas combinadas foram extraídas de volta com CHCl3.
Os extratos orgânicos combinados foram submetidos à se-cagem sobre MgSO4, filtrados, e os solventes foram re-movidos sob pressão reduzida. Purificação do resíduopor FC (CH2Cl2/MeOH/Et3N 20:0, 3:0, 05) proporcionou amistura dos compostos do título (461 mg, 86%). LC-MS:tR = 0,99 min; ES+: 642,93.
(rac.) -N-[5-Cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetil]-2-ciano-N-ciclopropil-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi] -piridin-3-il} -propionamida (E6)
Uma mistura de composto D2 (800 mg, 2,02mmol), DMAP (61,8 mg, 0,506 mmol), HOBt (328 mg, 2,43mmol), DIPEA (1,39 ml, 8,10 mmol) e EDC-HCl (970 mg,5,10 mmol) em CH2Cl2 (35 ml) foi submetida a agitaçãodurante 45 min sob temperatura ambiente. Adicionou-se[5-cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetil] -ciclopropil-amina (515 mg, 2,02 mmol), e a mistura foisubmetida a agitação durante 3 dias. Adicionou-se CH-Cl3, e a mistura foi lavadas com IM HCl aq. (2x). Asfases aquosas combinadas foram extraídas de volta comCHCl3- Os extratos orgânicos combinados foram submeti-dos à secagem sobre MgSO4, filtrados, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. Purificação doresíduo por FC (CH2Cl2/MeOH/Et3N 20:0, 3:0, 02) proporcio-nou o composto do título (680 mg, 53%) . LC-MS: tR =1,11 min; ES+: 632,97.
Mistura de (R) -N-[2-Cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-2-ciano-N-ciclopropil-3-{6-[ (S)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il}-propionamida e(S) -N- [2-Cloro-5- (2-metoxi-etil) -benzil] -2-ciano-N-ciclopropil-3-{6- [ (S) -3- (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida (E7)
Uma mistura de compostos D3 (540 mg, 1,29mmol), DMAP (39,2 mg, 0,321 mmol) , HOBt (208 mg, 1,54mmol), EDC-HCl (616 mg, 3,21 mmol) e DIPEA (1,10 ml,6,43 mmol) em CH2Cl2 (27 ml) foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 45 min. Adicionou-se[5-Cloro-2-(3-metoxi-etil)-piridin-4-ilmetil]-ciclopro-pil-amina (532 mg, 1,93 mmol), e a mistura foi submeti-da a agitação durante a noite. Adicionou-se CH2Cl2, ea mistura foi lavada com IM HCl aq. A camada orgânicafoi secada sobre MgSO4, filtrados, e os solventes foramremovidos sob pressão reduzida. Purificação do brutopor FC (CH2Cl2/MeOH/Et3N=20: 0, 3: 0, 05) proporcionou amistura dos compostos do título (483 mg, 59%). LC-MS:tR = 0,99 min; ES+: 641,16.
(S) -1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol (Fl)Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (28,6g, 121 ramol) e (S)-3-hidroxipirolidina (10,0 g, 115mmol) em tolueno seco (150 ml) foi submetida a agitaçãosob refluxo durante 20 h. A mistura foi deixada esfri-ar para temperatura ambiente, e os solventes foram re-movidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidocom EtOAc, e a mistura resultante foi lavadas comK2CO3 aq. a 10%. A camada orgânica foi submetida a se-cagem sobre MgSO4, filtrados, e os solventes foram con-centrados sob pressão reduzida. Purificação do resíduopor FC (CH2Cl2/MeOH 99:1 98:2 97:3 -> 96:4 95:5-» 94:6 -» 93:7) proporcionou o composto do título(15,39 g, 55 %). LC-MS: tR = 0,45 min; ES+: 245,11.
(rac.) -3-Amino-2-{2-[2- (fcert-butil-dimetil-silaniloxi) -etoxi] -tiazol-5-ilmetil} -N-ciclopropil-N- (2 ,3-dimetil-benzil)-propionamida (Ll)
Uma mistura de (rac.)-2-{2-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-2-ciano-N-ciclopropil-W-(2,3-dimetil-benzil)-acetamida (4,19 g,8,15 mmol) e CoCl2 (108 mg, 0,815 mmol) em MeOH (90 ml)foi refrigerada para 0°C, e adicionou-se NaBH4 (1,28 g,32,6 mmol) por partes. A mistura foi submetida a agi-tação at 0°C durante 30 min, e adicionou-se NaBH4 (642mg, 16,3 mmol) novamente. A mistura foi submetida àagitação a 0°C durante 30 min, e adicionou-se novamenteNaBH4 (642 mg, 16,3 mmol). A mistura foi submetida àagitação a 0°C durante 2 h, e adicionaram-se NaBH4 (642mg, 16,3 mmol) e MeOH (30 ml). A mistura foi submetidaà agitação durante 2 h a 0°C, e foi filtrada sobre ce-lite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, eo resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e IM NaOH aq. Acamada orgânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4,filtrados, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Secagem do resíduo sob alto vácuo proporcio-nou o composto do título bruto (4,18 g, 99%) que foiusado sem qualquer outra purificação. LC-MS: tR = 0,95min; ES+: 518,46.
Mistura de (R)-2-aminometil-3-{2-[(S)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-N-ciclopropil-N- (2 ,3-dicloro-benzil) -propionamida e (S) -2-aminometil-3-{2- [ (S) -3- (tert-butil-dimetil-silanilo-xi) -pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-N-ciclopropil-N-(2,3-dicloro-benzil)-propionamida (L2)
Uma mistura de (R)-3-{2-[(S)-3-(tert-butil-dimetil-siIaniIoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-ciano-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-propionamida e (S)-3-{2-[(S)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-ciano-W-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-propionamida (3,66g, 6,31 mmol) e CoCl2 (83,6 mg, 0,631 mmol) em MeOH (50ml) foi refrigerada para 0°C, e adicionou-se NaBH4 (746mg, 18,9 mmol) por partes. A mistura foi submetida aagitação durante um tempo total de 6 h at 0°C, enquan-to NaBH4 (498 mg, 12,6 mmol) foi adicionado a cada 2 h.Depois da última adição, a mistura foi submetida a agi-tação durante 1 h sob temperatura ambiente, e foi fil-trada com celite. O filtrado foi reduzido sob pressãoreduzida, e dividido CH2Cl2 e IM NaOH aq. A camada or-gânica foi submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrados,e os solventes foram removidos sob pressão reduzida.Purificação do bruto por FC (MeOH/CH2Cl2 1:15) propor-cionou a mistura dos compostos do titulo (1,71 g, 46%).LC-MS: tR = 0,79 min; ES+: 583,31.
tert-Butil éster de ácido (rac.)-{3-{2-[2-(fcerfc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-tiazol-5-il}-2-[ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-carbamoil]-propil}-carbâmico (Ml)
Adicionou-se Boc2O (2,70 g, 12,1 mmol) auma sol. de composto Ll (4,18 g, 8,07 mmol) e DIPEA(2,82 ml, 16,1 mmol) em CH2Cl2 (150 ml) a 0°C. A mistu-ra foi submetida à agitação durante 3 dias, enquanto seaquecia para a temperatura ambiente. A mistura foi re-frigerada para 0°C, e foi lavada com aq. IM HCl (2x) eaq. sat. NaHCO3 (Ix) . as faes aquosas combinadas foramextraídas de volta com CH2Cl2 (Ix) . Os extratos orgâ-nicos combinados foram submetidos à secagem sobre Mg-SO4, filtrados, e os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Purificação do bruto por FC (Me-0H/CH2C12 1:66) proporcionou o composto do título (2,14g, 43%). LC-MS: tR = 1,20 min; ES+: 618,56.tert-Butil éster de ácido (rac.)-{2-[Ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-carbamoil]-3-[2-(2-hidroxi-etoxi) -tiazol-5-il]-propil}-carbâmico (M2)
TBAF (1M em THF, 6,90 ml; 6,90 mmol) foiadicionado a uma sol. de composto Ml (2,14 g, 3,46mmol) em THF (50 ml) a 0°C. A mistura foi submetida àagitação durante 60 min a 0°C, e adicionou-se NH4Cl aq.sat. A mistura foi extraída com Et2O (2x). Os extra-tos orgânicos combinados foram submetidos à secagem so-bre MgSO4, filtrados, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (Me-0H/CH2C12 1:45 ->· 1:40 1:35) proporcionou o compostodo título (1,18 g, 68%). LC-MS: tR = 0,95 min; ES+:504,44.
Mistura de tert-butil éster de ácido (ü)-{3-{2-[(S)-3-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-propil}-carbâmico e tert-butil éster de áci-do (S)-{3-{2-[(S)-3-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-propil}-carbâmico (M3)
Adicionou-se Boc2O (979 mg, 4,39 mmol) auma sol. de compostos L2 (1,71 g, 2,93 mmol) e DIPEA(1,02 ml, 5,8 6 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) a 0°C. A misturafoi submetida à agitação durante a noite, enquanto seaquecia para a temperatura ambiente. Adicionou-se geloe a mistura foi lavada com IM HCl aq. frio (2x) e NaH-CO3 sat. aq. (Ix). As camadas aquosas combinadas foramextraída de volta com CH2Cl2 (Ix). Os extratos orgâni-cos combinados foram submetidos à secagem sobre MgSO4,filtrados, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do bruto por FC (MeOH/CH2Cl21:19) proporcionou a mistura dos compostos do título(1,85 g, 93%). LC-MS: tR = 1,03 min; ES+: 683,37.
Mistura de tert-butil éster de ácido (R) -{2-[ciclopropil- (2 ,3-dicloro-benzil) -carbamoil] -3- [2- ((S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -tiazol-5-il] -propil}-
carbâmico e tert-butil éster de ácido (S)-{2-[ciclopropil- (2 ,3-dicloro-benzil) -carbamoil] -3- [2- ((S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-tiazol-5-il]-propil}-carbâmico (M4)
TBAF (1M em THF, 5,4 ml; 5,4 mmol) foi a-dicionado a uma sol. de compostos M3 (1,85 g, 2,71mmol) em THF (40 ml) a 0°C. A mistura foi submetida aagitação durante 60 min a 0 °C, e adicionou-se NH4Claq. sat. A mistura foi extraída com Et2O (2x) . Os ex-tratos orgânicos combinados foram submetidos à secagemsobre MgSO4, filtrados, e os solventes foram removidossob pressão reduzida. Purificação do bruto por FC (Me-0H/CH2C12 1:45 1:40 1:35) proporcionou a misturados compostos do título (1,48 g, 96%). LC-MS: tR =0,85 min; ES+: 569,37.
tert-Butil éster de ácido (rac.)- (2-[Ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil)-carbamoil]-3-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi] -tiazol-5-il}-propil) -carbâmico(Nl)
De acordo com o Procedimento geral A, apartir do composto M2 e 2,6-dicloro-p-cresol. LC-MS:tR = 1,20 min; ES+: 662,36.
tert-butil éster de ácido (rac.)-{3-{2-[2-(2-Cloro-3,6-di f Iuo r o - f enoxi) -etoxi] -tiazol-5-il}-2- [ciclopropil-(2 , 3-dimetil-benzil) -carbamoil] -propil}-carbâmico (N2)
De acordo com o Procedimento geral A, apartir do composto M2 e 2-cloro-3,6-difluorofenol. LC-MS: tR = 1,13 min; ES+: 650,41.
tert-Butil éster de ácido (rac.)-(2-[ciclopropil-(2,3dimetil-benzil) -carbamoil] -3-{2- [2- (2 , 6-dicloro-fenoxi) -etoxi] -tiazol-5-il} -propil) -carbâmico (N3)
De acordo com o Procedimento geral Arpartir do composto M2 e 2,6-diclorofenol. LC-MS: tR1,17 min; ES+: 648,33.
tert-Butil éster de ácido (rac.)- (2-[Ciclopropil-(2,3dimetil-benzil) -carbamoil] -3- {2- [2- (2 , 6-dicloro-3, 4-dimetil-fenoxi) -etoxi] -tiazol-5-il}-propil) -carbâmico(N4)
De acordo com o Procedimento geral A,partir do composto M2 e 2,6-dicloro-3,4-dimetilfenolLC-MS: tR = 1,22 min; ES+: 676,39.tert-Butil éster de ácido (rac.)-{3-{2-[2-(2-cloro-6-f Iuor o - 3 -meti 1 - f enoxi) -etoxi] -tiazol-5-il)-2- [ciclopro-pil- (2 ,3-dimetil-benzil) -carbamoil] -propil)-carbâmico(N5)
De acordo com o Procedimento geral Af apartir do composto M2 e 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenol.LC-MS: tR = 1,18 min; ES+: 646,40.
Mistura de tert-butil éster de ácido (rac.)-(R*)-{3-[2-(2- { (R*) -4- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2 , 6-dicloro-fenoxi)-etoxi) -tiazol-5-il] -2- [ciclopropil-(2 , 3-dimetil-benzil) -carbamoil] -propil)-carbâmico e
tert-butil éster de ácido (rac.)-(R*)-{3-[2-(2-{(S*)-4-[1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2 , 6-dicloro-fenoxi)-etoxi) -tiazol-5-il] -2- [ciclopropil- (2,3-dimetil-benzil) -carbamoil] -propil)-carbâmico (N6)
De acordo com o Procedimento geral Afpartir do composto M2 e (rac.)-4-[1-(tertbutildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenol. LC-MStR = 1,31 min; ES+: 808,47.
tert-Butil éster de ácido (rac.)-{3-{2-[2-(3-cloro-2,6difluoro-fenoxi) -etoxi] -tiazol-5-il)-2- [ciclopropil-(2 , 3-dimetil-benzil) -carbamoil] -propil) -carbâmico (N7)
De acordo com o Procedimento geral A,partir do composto M2 e 3-cloro-2,6-difluorofenol. LCMS: tR = 1,16 min; ES+: 650,39.tert-Butil éster de ácido (rac.)-(2-[ciclopropil-(2,3-dimetil-benzil) -carbamoil] -3- {2- [2- (2 , 6-dicloro-4-f Iuo-ro-fenoxi) -etoxi] -tiazol-5-il}-propil) -carbâmico (N8)
De acordo com o Procedimento geral Af apartir do composto M2 e 2,6-dicloro-4-fluorofenol. LC-MS: tR = 1,18 min; ES+: 666,38.
Mistura de tert-butil éster de ácido ((R) -2-[ciclopropil- (2 ,3-dicloro-benzil) -carbamoil] -3-{2- [ (R) -3- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il}-propil)-carbâmico e tert-butil éster de ácido((S) -2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil] -3-{2- [ (JR) -3- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il}-propil)-carbâmico (N9)
De acordo com o Procedimento geral A, a partir dos com-postos M4 e 2,6-dicloro-p-cresol. LC-MS: tR = 1,04min; ES+: 729,18.
Mistura de tert-butil éster de ácido ((R) -2-[ciclopropil- (2 ,3-dicloro-benzil) -carbamoil] -3-{2-[ (R) -3-(2,6-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propil)-carbâmico e tert-butil éster de ácido ((S)-2- [ciclopropil- (2,3-dicloro-benzil) -carbamoil] -3-{2-[ (R) -3-(2,6-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il>-propil)-carbâmico (NlO)
De acordo com o Procedimento geral A, apartir dos compostos M4 e 2,6-diclorofenol. LC-MS: tR= 1,02 min; ES+: 715,28.Mistura de tert-butil éster de ácido ((R) -2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-3-{2-[ (R) -3-(2,6-dicloro-3,4-dimetil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-tiazol-5-il}-propil)-carbâmico e tert-butil ésterde ácido ((S)-2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil] -3- {2- [ (JR) -3- (2 , 6-dicloro-3, 4-dimetil-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propil)-carbâmico(Nll)
De acordo com o Procedimento geral A, apartir dos compostos M4 e 2,6-dicloro-3,4-dimetilfenol.LC-MS: tR = 1,06 min; ES+: 741,37.
Mistura de tert-butil éster de ácido {(R) -3-{2-[(R)-3-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-[ciclopropil-(2,3-
dicloro-benzil)-carbamoil]-propil}-carbâmico e tert-
butil éster de ácido {(S)-3-{2-[(R)-3-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-[ciclopropil- (2,3-dicloro-benzil) -carbamoil] -propil}-carbâmico (N12)
De acordo com o Procedimento geral Afpartir dos compostos M4 e 2-cloro-6-fluoro-3metilfenol. LC-MS: tR = 1,02 min; ES+: 713,32.
Mistura de tert-butil éster de ácido { (JR)3- [2- ((R) -3- { (R) -4- [1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -etil]-2,6-dicloro-fenoxi}-pirrolidin-l-il)-tiazol-5-il] -2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-propil}-carbâmico, tert-butil éster de ácido { (R) -3-[2( (R) -3-{(S)-4-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]2,6-dicloro-fenoxi}-pirrolidin-l-il)-tiazol-5-il]-2-[ciclopropil- (2 , 3-dicloro-benzil) -carbamoil] -propil}-carbâmico, tert-butil éster de ácido {(S)-3-[2-((R)-3{ (R) -4-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenoxi}-pirrolidin-l-il)-tiazol-5-il] -2-[ciclopropil- (2 , 3-dicloro-benzil) -carbamoil] -propil}-carbâmico, e tert-butil éster de ácido { (S) -3-[2-((R)3-{ (S) -4-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenoxi}-pirrolidin-l-il)-tiazol-5-il]-2-[ciclopropil- (2 ,3-dicloro-benzil) -carbamoil] -propil}-carbâmico (Nl3)
De acordo com o Procedimento geral A,partir dos compostos M4 e (rac.)-4-[1-(tertbutildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenol. LC-MStR = 1,15 min; ES+: 873,44.
Mistura de tert-butil éster de ácido {(R)-3-{2-[(R)-3(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-propil}-carbâmico e tert-butil éster de ácido {(S)-3{2-[(R)-3-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il}-2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-propil}-carbâmico (N14)
De acordo com o Procedimento geral A,partir dos compostos M4 e 3-cloro-2,6-difluorofenolLC-MS: tR = 1,01 min; ES+: 717,35.
Mistura de tert-butil éster de ácido ((R)2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-carbamoil]-3-{2-[ (R) -3-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propil)-carbâmico e tert-butil éster deácido ((S)-2-[ciclopropil-(2,3-dicloro-benzil)-
carbamoil]-3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propil)-carbâmico (N15)
De acordo com o Procedimento geral Af apartir dos compostos M4 e 2,6-dicloro-4-fluorofenol.LC-MS: tR = 1,02 min; ES+: 733,32.Exemplos
Exemplo 1
(rac.)-3-Amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi] -tiazol-5-ilmetil}-N- (2 ,3-dimetil-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral Bf apartir do composto NI. LC-MS: tR = 0,94 min; ES+562,33.Exemplo 2
(rac.)-3-Amino-2-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluoro-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-ciclopropil-N- (2,3-dimetil-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral Bfpartir do composto N2. LC-MS: tR = 0,8 9 min; ES +550,30.Exemplo 3
(rac.)-3-Amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil)-N- (2,3-dimetil-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral Bfpartir do composto N3. LC-MS: tR = 0,92 min; ES+:550,26.
Exemplo 4
(rac.)-3-Amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetil-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-(2,3-dimetil-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral Br apartir do composto N4. LC-MS: tR = 0,97 min; ES+576,32.
Exemplo 5
(rac.)-3-Amino-2-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-ciclopropil-N-(2,3-dimetil-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral Bfpartir do composto N5. LC-MS: tR = 0,92 min; ES+546,26.
Exemplo 6
(rac.) - (I?*) -3-Amino-N-ciclopropil-2- (2-{2- [2 , 6-dicloro4-((R*)-1-hidroxi-etil)-fenoxi]-etoxi}-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,3-dimetil-benzil)-propionamida e (rac.)(R*) -3-amino-N-ciclopropil-2-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S*)-1-hidroxi-etil)-fenoxi]-etoxi}-tiazol-5-ilmetil)N-(2,3-dimetil-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral B,partir do composto N6. LC-MS: tR = 0,87 min; ES+592,31.
Exemplo 7
(rac.)-3-Amino-2-{2-[2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-etoxi] -tiazol-5-ilmetil}-N-ciclopropil-N- (2,3-dimetil-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral B1 apartir do composto N7. LC-MS: tR = 0,92 min; ES+:550,25.Exemplo 8
(rac.) -3-Amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi) -etoxi] -tiazol-5-ilmetil}-N- (2,3-dimetil-
benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral Br apartir do composto N8. LC-MS: tR = 0,93 min; ES+:566,36.
Exemplo 9
Mistura de (R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-3-{2-[ (R) -3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il} -propionamida and(S) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral Br apartir do compostos N9. LC-MS: tR = 0,84 min; ES+:629,18.
Exemplo 10
Mistura de (R) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2 , 3-dicloro-benzil)-3-{2-[(R) -3-(2,6-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propionamida e (S)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2 , 3-dicloro-benzil) -3- {2-[ (R) -3-(2,6-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-11}-propionamida
De acordo com o procedimento Geral B, apartir do compostos NlO. LC-MS: tR = 0,82 min; ES+:613,19.
Exemplo 11
Mistura de (R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-3-{2-[ (R) -3-(2,6-dicloro-3,4-dimetil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il> -propionamida e(S)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-3,4-dimetil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propionamida
De acordo com o procedimento Geral Br apartir do compostos Nll. LC-MS: tR = 0,8 6 min; ES+643,09.
Exemplo 12
Mistura de (R)-2-aminometil-3-{2-[(R)-3-(2-cloro-6fluoro-3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-N-ciclopropil-N-(2,3-dicloro-benzil)-propionamida e (S)2-aminometil-3-{2-[(R)-3-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-N-ciclopropil-N-(2,3-dicloro-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral B,partir do compostos N12. LC-MS: tR = 0,82 min; ES +611,21.
Exemplo 13
Mistura de (R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3dicloro-benzil)-3-(2-{(R) -3-[(R)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirrolidin-l-il}-tiazol-5-il) -propionamida, (S) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2 , 3-dicloro-benzil)-3-(2-{(R) -3-[(R)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirrolidin-l-il)-tiazol-5-il) -propionamida, (R) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2 , 3-dicloro-benzil)-3-(2-{(R) -3-[(S)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirrolidin-l-il}-tiazol-5-il) -propionamida, e (S) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2 ,3-dicloro-benzil)-3-(2-{(R) -3-[(S)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirrolidin-l-il}-tiazol-5-il) -propionamida
De acordo com o procedimento Geral B,partir do compostos N13. LC-MS: tR = 0,7 8 min; ES+659,23.
Exemplo 14
Mistura de (JR) -2-aminometil-3-{2-[ (R) -3-(3-cloro-2 , 6difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-N-ciclopropil-N- (2 , 3-dicloro-benzil) -propionamida e (S)2-aminometil-3- {2- [ (R) -3- (3-cloro-2 , 6-difluoro-fenoxi)pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il}-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)-propionamida
De acordo com o procedimento Geral B,partir do compostos N14. LC-MS: tR = 0,82 min; ES +617,24 .
Exemplo 15
Mistura de (R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N-(2 ,3dicloro-benzil)-3-{2-[ (R) -3-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propionamida(S) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2 ,3-dicloro-benzil) -3-{2- [ (ϋ) -3-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-tiazol-5-il}-propionamida
De acordo com o procedimento Geral B, apartir do compostos N15. LC-MS: tR = 0,83 min; ES+:633,22.
Exemplo 16
(R) -2-Aminometil-N- [2-cloro-5- (3-metoxi-propil) -benzil]-N-ciclopropil-3- { 6- [ (R) -3- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il] -piridin-3-il> -propionamida
CoCl2 (17,3 mg, 0,133 mmol) foi adicionadoa uma sol. de compostos El (436 mg, 0,665 mmol) em MeOH(8,00 ml) a 0°C. Adicionou-se NaBH4 (101 mg, 2,66mmol) por partes. A mistura foi submetida a agitaçãodurante 90 min, e adicionaram-se CH2Cl2 e IM NaOH aq. .A mistura foi filtrada através de celite, e as fasesforam separadas. A fase orgânica foi lavada com NaOHIM aq., água, e salmoura. A camada orgânica foi subme-tida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. Purificação dobruto por FC (MeOH/CH2Cl2 1:20 com 0,1% Et3N) proporcio-nou o composto do titulo misturado com seu correspon-dente (Sr R)-diastereoisômero (241 mg, 55%). A separa-ção desta mistura por HPLC utilizando-se uma fase esta-cionária quiral (coluna Regis Whelk, 10 μπα, 50 m χ 250mm, 120 ml/min, gradiente a partir do EtOH/hexano 25:75com 0,15% Et3N para EtOH/hexano 70:30 com 0,15% Et3Ndurante 30 min) proporcionou o composto do titulo. LC-MS: tR = 0,98 min; ES+: 656,22. Quiral, coluna RegisWhelk 01 preparatória: tR = 25,9 min.
Exemplo 17
(R) -2-Aminometil-N- [5-cloro-2- (3-metoxi-propil) -piridin-4-ilmetil] -N-ciclopropil-3-{6- [ (R) -3- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -piridin-3-il}-propionamida
Adicionou-se CoCl2 (41,9 mg, 0,323 mmol) auma sol. de compostos E2 (796 mg, 1,21 mmol) em MeOH(13 ml). Adicionou-se NaBH4 (183 mg, 4,85 mmol) empartes, e a mistura foi submetida a agitação durante 4h a 0°C. A mistura foi diluída com CH2Cl2 e NaOH IMaq. . A mistura foi filtrada sobre celite, e as fasesforam separadas. A camada orgânica foi lavada com NaOHIM aq. e salmoura, foi submetida a secagem sobre MgSO4,filtrada, e os solventes foram removidos sob pressãoreduzida. Purificação do resíduo por FC(CH2Cl2/MeOH/Et3N 25:1,0:0,1) proporcionou o composto dotítulo misturado com seu correspondente (S, R)-diastereoisômero. A separação desta mistura por HPLCutilizando-se uma fase estacionária quiral (coluna Re-gis Whelk, 10 μπι, 50 m χ 250 mm, 120 ml/min, gradientea partir do EtOH/hexano 25:75 com 0,15% Et3N para E-tOH/hexano 70:30 com 0,15% Et3N durante 30 min) propor-cionou o composto do título. LC-MS: tR = 0,78 min;ES+: 660,21. Quiral, coluna Regis Whelk 01 preparató-ria : tR = 27,9 min.
Exemplo 18
(R) -2-Aminometil-N- [2-cloro-5- (2-metoxi-etil) -benzil] -N-ciclopropil-3-{6- [2- (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi]-piridin-3-il}-propionamida
Adicionou-se CoCl2 (23,1 mg, 0,178 mmol) auma sol. de composto E3 (550 mg, 0,8 91 mmol) em MeOH(11 ml) a 0°C. Adicionou-se NaBH4 (135 mg, 3,57 mmol)em partes, e a mistura foi submetida a agitação durante30 min. Adicionou-se CH2Cl2, e a mistura foi lavadacom NaOH IM aq.. A camada orgânica foi submetida a se-cagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes foram remo-vidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto porFC (CH2Cl2/MeOH/Et3N=25:1:0,1) proporcionou o compostoracêmico do titulo (236 mg, 43%). A separação destamistura por HPLC utilizando-se uma fase estacionáriaquiral (coluna Regis Whelk, 10 μπ\, 50 m χ 250 mm, 120 ml/min, gradiente a partir do EtOH/hexano 25:75 com0,15% Et3N para EtOH/hexano 70:30 com 0,15% Et3N duran-te 30 min) proporcionou o composto do titulo (73 mg,37%). LC-MS: tR = 0,93 min; ES+: 619,94. Quiral, co-luna Regis Whelk 01 preparatória: tR = 16,6 min.
Exemplo 19
(R) -2-Aminometil-N- [2-cloro-5- (3-metoxi-propil) -benzil]-N-ciclopropil-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propionamida
Adicionou-se CoCl2 (35,4 mg, 0,273 mmol) auma sol. de composto E4 (8 60 mg, 1,36 mmol) em MeOH (15ml) a 0°C. Adicionou-se NaBH4 (306 mg, 5,45 mmol) foiadicionada em partes, e a mistura foi submetida a agi-tação durante 30 min. Adicionou-se CH2Cl2, e a misturafoi lavada com NaOH IM aq. A camada orgânica foi sub-metida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventesforam removidos sob pressão reduzida. Purificação dobruto por FC (CH2Cl2/MeOH/Et3N=25 :1: 0,1) proporcionou othe composto racêmico do titulo (453 mg, 52%). A sepa-ração desta mistura por HPLC utilizando-se uma fase es-tacionária quiral (coluna Regis Whelk, 10 μπι, 50 m χ250 mm, 120 ml/min, gradiente a partir do EtOH/hexano40:60 com 0,1% Et3N) proporcionou o composto do titulo(100 mg, 23%). LC-MS: tR = 0,96 min; ES+: 636,43. Qui-ral, coluna Regis Whelk 01 preparatória: tR = 14,3 min.Exemplo 20
(R) -2-Aminometil-N- [2-cloro-5- (2-metoxi-ethyl) -benzil] -N-ciclopropi1-3-{6- [ (R) -3- (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida
Adicionou-se CoCl2 (18,7 mg, 0,144 mmol) auma sol. de compostos E5 (461 mg, 0,718 mmol) em MeOH(8,6 ml) a 0°C. Adicionou-se NaBH4 (109 mg, 2,87 mmol)em partes, e a mistura foi submetida a agitação durante30 min. Adicionou-se CH2Cl2, e a mistura foi lavadacom NaOH IM aq.. A camada orgânica foi submetida a se-cagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes foram remo-vidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto porFC (CH2Cl2/MeOH/Et3N=25:1:0,1) proporcionou o compostodo titulo misturado com o seu diastereoisômero a partirdos compostos E5 (229 mg, 50%). A separação desta mis-tura por HPLC utilizando-se uma fase estacionária qui-ral (coluna Regis Whelk, 10 μπι, 50 m χ 250 mm, 120ml/min, gradiente a partir do EtOH/hexano 25:75 com0,15% Et3N para EtOH/hexano 70:30 com 0,15% Et3N duran-te 30 min) proporcionou o composto do titulo (62 mg,27%). LC-MS: tR = 0,96 min; ES+: 636,43. Quiral, colu-na Regis Whelk 01 preparatória: tR = 25,9 min.Exemplo 21
(R) -2-Aminometil-N- [5-cloro-2- (3-metoxi-propil) -piridin-4-ilmetil] -N-ciclopropil-3-{ 6- [2- (2 , 6-dicloro-4-metil-fenoxi) -etoxi] -piridin-3-il}-propionamida
Adicionou-se CoCl2 (20,0 mg, 0,154 mmol) auma sol. de composto E6 (470 mg, 0, 744 mmol) em MeOH(8,0 ml) a 0°C. Adicionou-se NaBH4 (200 mg, 3,17 mmol)em partes, e a mistura foi submetida a agitação durante30 min. Adicionou-se CH2Cl2, e a mistura foi lavadacom NaOH IM aq. . A camada orgânica foi submetida asecagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes foram re-movidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto porFC (CH2Cl2/MeOH/Et3N=20:1:0,1) proporcionou o compostoracêmico do titulo (275 mg, 58%) . A separação destamistura por HPLC utilizando-se uma fase estacionáriaquiral (coluna Regis Whelk, 10 μπι, 50 m χ 250 mm, 120ml/min, EtOH/hexano de condições isocráticas 40:60 com0,1% Et3N) proporcionou o composto do titulo (93 mg,28%). LC-MS: tR = 0,87 min; ES+: 636,99. Quiral, colu-na Regis Whelk 01 preparatória: tR = 17,0 min.
Exemplo 22
(R) -2-Aminometil-N- [2-cloro-5- (2-metoxi-ethyl) -benzil] -N-ciclopropil-3-{6-[(S) -3- (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida
Adicionou-se CoCl2 (19,6 mg, 0,151 mmol) auma sol. de compostos E7 (483 mg, 0, 753 mmol) em MeOH(9,3 ml) a 0°C. Adicionou-se NaBH4 (114 mg, 3,02 mmol)em partes, e a mistura foi submetida a agitação durante30 min. Adicionou-se CH2Cl2, e a mistura foi lavadacom NaOH IM aq. . A camada orgânica foi submetida a se-cagem sobre MgSO4, filtrada, e os solventes foram remo-vidos sob pressão reduzida. Purificação do bruto porFC (CH2Cl2/MeOH/Et3N=20:1:0,1) proporcionou o compostodo titulo em conjunto com seus (S, S)-diastereoisômero(300 mg, 62%). A separação desta mistura por HPLC uti-lizando-se uma fase estacionária quiral (coluna RegisWhelk, 10 μιη, 50 m χ 250 mm, 120 ml/min, EtOH/nexano emcondições isocráticas 40:60 com 0,1% Et3N) proporcionouo composto do titulo (75 mg, 25%). LC-MS: tR = 0,82min; ES+: 645,20. Quiral, coluna Regis Whelk 01 prepa-ratória: tR = 29,1 min.
Ensaios Biológicos
1. Ensaio imunológico enzimático (EIA) para avaliar oacúmulo de AngI e inibição de renina1.1 Preparação de conjugado AngI-BSA
Dissolveram-se 1,3 mg (1 μιηοΐ) de AngI [1-10 (Bachem, H-1680)] e 17 mg (0,26 μπιοί) de BSA (Fluka,05475) em 4 ml de amortecedor de fosfato 0,1M, pH 7,4,depois do que se adicionaram 2 ml de uma diluição 1:100de glutaraldeido em H2O (Sigma G-5882) gota a gota. Amistura foi incubada durante a noite a 4°C, então dia-lisada contra 2 litros de NaCl 0,9%, duas vezes durante4 h sob temperatura ambiente, seguida por diálise con-tra 2 litros de PBS IX durante a noite sob temperaturaambiente. A solução foi então filtrada com um filtrode seringa, 0,45 pm (Nalgene, Cat. No. 194-2545). 0conjugado pode ser armazenado em tubos de polipropilenoem azida de sódio a 0,05% a 4°C durante pelo menos 12meses.
1.2 Preparação de MTP revestido de BSA-AngI
Incubaram-se placas de microtitulação(MPT384, MaxiSorp™, Nunc) durante a noite a 4°C com 80μl de conjugado AngI (1-10)/BSA, diluído 1:100'000 emPBS IX em um béquer de teflon (a diluição exata depen-dente do lote do conjugado), esvaziou-se, preencheu-secom 90 μΐ de solução de bloqueio [0,5% BSA (Sigma A-2153) em PBS IX, 0,02% NaN3], e incubou-se durante pelomenos 2 h sob temperatura ambiente, ou durante a noite
TM
a 4°C. Revestiram-se MTP de 96 cavidades (MaxiSorp ,Nunc) com 200 μΐ de conjugado e bloquearam-se com 250μΐ de solução de bloqueio como anteriormente, excetoque a solução de bloqueio continha BSA a 3%. As placaspodem ser armazenadas em solução de bloqueio a 40C du-rante 1 mês.
1.3 AngI-EIA em MTP de 384 cavidades
As MTP revestidas com AngI (1-10)/BSA fo-ram lavadas 3 vezes com amortecedor de lavagem (PBS IX,0,01% Tween 20) e preenchidas com 75 μΐ de solução deanticorpo primária (anti-soro anti-Angl, pré-diluído1:10 em soro de cavalo), diluido para uma concentraçãofinal de 1:100' 000 em amortecedor de ensaio (PBS IX,ImM EDTA, 0,1% BSA, pH 7,4). Adicionaram-se 5 μΐ de dareação de renina (ou padrões em amortecedor de ensaio)(vide adiante) à solução anticorpo primária e as placasforam incubadas durante a noite a 4°C. Depois da incu-bação as placas foram lavadas 3 vezes com amortecedorde lavagem e incubadas com anticorpo secundário [anti-coelho IgG, encadeado a peroxidase de raiz-forte (Amer-sham Bioscience, NA 934V), diluido 1:2'000 em amortece-dor de lavagem] durante 2 h a temperatura ambiente. Asplacas foram lavadas 3 vezes com amortecedor de lavageme então incubadas durante 1 h sob temperatura ambientecom solução de substrato [l,89mM ABTS (2.2'-azino-di-(3-ethyl-benztiazolinsulfonato)] (Roche Diagnostics,102 946) e 2,36mM H2O2 [30%, (Fluka, 95300] em amorte-cedor de substrato (acetato de sódio a 0,1M, 0,05M fos-fato diidrogênio de sódio, pH 4,2). 0 OD da placa foilido a 405 nm em uma leitora de microplacas (FLUOStarOptima proveniente da BMG). A produção de AngI durantea reação de renina foi quantificada por comparação doOD da amostra com o OD de uma curva padrão de AngI (1-10), medida em paralelo.
2. Ensaio de inibição de renina primário: IC50 em amor-tecedor, MTP de 384 cavidades
o ensaio de renina foi adaptado a partirde um ensaio descrito anteriormente (Fischli W. et al.,Hypertensionf 1991, 18:22-31) e consiste de duas eta-pas: na primeira etapa, renina humana recombinante éincubada com seu substrato (substrato de renina de te-tradecapeptidio humano comercial) para criar o produtoAngiotensin I (AngI). Na segunda etapa, o AngI acumu-lado é medido por um ensaio imunológico (ensaio imuno-lógico enzimático, EIA). A descrição detalhada desteensaio encontra-se exposta adiante. 0 EIA é muito sen-sível e bem adequado para medições de atividade de re-nina em amortecedor ou no plasma. Devido à baixa con-centração de renina usada neste ensaio (2 fmol por tubode ensaio ou 10 pM) é possível medir afinidades inibi-doras neste ensaio primário taé baixa concentração depM.
2.1 Metodologia
Renina humana recombinante (3 pg/μΐ) emamortecedor de ensaio (PBS IX, ImM EDTA, 0,1% BSA, pH7,4), substrato de tetradecapeptídio humano (1-14) (Ba-chem, M-1120) [5 μΜ em 10 mM HCl] , sulfato de hidroxi-quinolina (Fluka, 55100) [30 mM em H2O] e amortecedorde ensaio foram pré-misturados a 40C sob uma proporçãode 100:30:10:145. Transferiram-se 47,5 μΐ por cavidadedesta pré-mistura para placas de polipropileno (MTP384,Nunc) . Dissolveram-se compostos de teste e diluíram-seem 100% DMSO e adicionaram-se 2,5 μΐ à pré-mistura, en-tão incubaram-se a 37°C durante 3 h. Ao final do perí-odo de incubação, transferiram-se 5 μΐ da reação de re-nina (ou padrões de amortecedor de ensaio) para ensaiosEIA (tais como descritos anteriormente) e quantificou-se a AngI produzida por renina. A percentagem de ini-bição de renina (diminuição de AngI) foi calculada paracada concentração de composto e determinou-se a concen-tração de inibição de renina que inibiu a atividade en-zimática em 50% (IC50) . Os valores IC50 dos compostosdos Exemplos estão abaixo de 100 nM. Além disso, oscompostos exibem uma biodisponibilidade muito boa e sãometabolicamente mais estáveis do que os compostos datécnica anterior.
Exemplos de inibição:
<table>table see original document page 91</column></row><table>

Claims (24)

1. - Composto, caracterizado por compreen-der a fórmula (I)<formula>formula see original document page 92</formula>Fórmula (I)em queX representa CH, N, ou N+-Cf;W representa um piridinil para-substituido ou um tiazo-Lil, tal como especialmente:<formula>formula see original document page 92</formula>V representa -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-A-, -CH2-A-CH2-, -A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2-A-, -A-CH2CH2-B- (preferred) , -CH2CH2CH2CH2CH2-, -A-CH2CH2CH2CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-,-CH2CH2-A-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-A-CH2-, -CH2CH2CH2CH2-A-,-A-CH2CH2CH2-B-, -CH2-A-CH2CH2-B-, -A-CH2CH2-B-CH2-,-A-CH2CH2CH2-B-CH2-, -CH2-A-CH2CH2CH2-B-, -O-CH2-Q-, emque Q é ligado ao grupo U da fórmula (I), ou prefer-entemente um pirrolidinil da fórmula:<formula>formula see original document page 93</formula>U representa aril não-substituido, especialmente fenil;aril mono-, di-, tri- ou tetra-substituído (especial-mente fenil mono- di-, tri-, ou tetra-substituido), emque os substituintes são selecionados independentemen-te a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila (talcomo especialmente metil), -CF3, halogênio, e hidroxil-C1-7-alquila (tais como especialmente CH3CH(OH)-); ou umheteroaril de cinco elementos com dois heteroátomosselecionados independentemente a partir de nitrogênio,oxigênio e enxofre (preferentemente pirazolil ou isoxa-zolil), em que o dito radical de heteroaril é opcional-mente mono-, di- ou tri-substituido, em que os substi-tuintes são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de C1-7-alquila, C1-7-alcoxila, -CF3,-OCF3, e halogênio;Q representa um heteroarila de cinco elementos com doisou três heteroátomos selecionados independentemente apartir de 0 e N;AeB representam independentemente um do outro -0- ou-S-, especialmente -O-;R1 representa Ci_7-alquila ou cicloalquila, preferente-mente cicloalquila, especialmente o ciclopropila;R2 representa halogênio ou Ci-7-alquila, preferentementecloro ou metil;R3 representa hidrogênio, halogênio (tais como especi-almente cloro) , C1-7-alquila (tais como especialmentemetil) , Ci-7-alcoxila, ou -CF3; eR4 representa hidrogênio; Ci-7-alquila-O- (CH2) o-4-CH2-,tais como especialmente CH3-O-(CH2) i,2"CH2-; CF3-O-(CH2) 0-4-CH2-; R' 2N- (CH2) o-4-CH2-, em que R' é selecionado inde-pendentemente a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci-7-alquila (opcionalmente, mas preferentemente,substituído por um a três flúor), ciclopropila (opcio-nalmente substituído por de um a três flúor), ciclopro-pil-C1-7-alquila (opcionalmente, mas preferentementesubstituído por de um a três flúor), e -C(=0)-R'' emque R' ' é Ci-4-alquila, Ci_4-alcoxila, -CF3, -CH2-CF3, ouciclopropila; ou R5-C (=0) - (0) 0-ι~ (CH2) 0-4-, em que R5 éC1-4-alquila, C1-4-alcoxila, ou ciclopropila; em que R' eR' ' preferentemente os dois não representam simultanea-mente hidrogênio;e os seus sais.
2. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de queX representa CH ou N; eR4 representa hidrogênio; Ci-7-alquila-O- (CH2) 0-4-CH2-;CF3-O-(CH2) o-4-CH2-; ou R'2N-(CH2) o-4"CH2-, em que R' é se-lecionado independentemente a partir do grupo que con-siste de hidrogênio, Ci-7-alquila (opcionalmente substi-tuído por de um a três flúores), ciclopropila (opcio-nalmente substituído por de um a três flúores) , ciclo-propila-Ci-7-alquila (opcionalmente substituído por deum a três flúores), e -C(=0)-R" em que R" é Ci_4-alquila, -CF3, -CH2-CF3, ou ciclopropila;ou um sal de tal composto.
3. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado por X representar CH ou N+-O", ouum sal de tal composto.
4. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 3, caracterizado por AeB re-presentarem -0-, ou um sal de tal componente.
5. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 repre-sentar ciclopropila, ou um sal de tal composto.
6. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizado por W represen-tar<formula>formula see original document page 95</formula>,ou um sal de tal composto.
7. - Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado por V representar -O-CH2CH2-O-, -CH2-CH2-O- em que a parte -CH2 de -CH2-CH2-o- é vinculada ao grupo W de fórmula (I), -O-CH2-Q-, ou<formula>formula see original document page 95</formula>, ou um sal de tal composto.
8. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 7, caracterizado por V representar -O-CH2CH2-O- ou-O-CH2-Q-, ou um sal de tal composto.
9. - Composto de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizado por V-W repre-, ou um sal de tal composto.
10. - Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizado por U representarOu um sal de tal composto.
11. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 10, caracterizado por U representarsentar:ou um sal de tal composto.
12. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, caracterizado por Q repre-sentar um isoxazolil ou um oxadiazolil, ou um sal detal composto.
13. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 12, caracterizado por Q representar um isoxazolil,ou um sal de tal composto.
14. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, caracterizado por R2 repre-sentar Cl, e R3 representar hidrogênio, ou um sal detal composto.
15. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizado por R4 repre-sentar CH3-O-(CH2) 2-3- ou CH3-C(O)-NH-CH2-CH2-, ou umsal de tal composto.
16. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizado por R4 repre-sentar -CH2CH2CH2-O-CH3 ou -CH2CH2-O-CH3, ou um sal detal composto.
17. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 16, caracterizado por R4 representar -CH2CH2-O-CH3,ou um sal de tal composto.
18. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 e 4 até 13, caracterizado por ametade<formula>formula see original document page 98</formula>representar uma das seguintes possibilidades:<formula>formula see original document page 98</formula>ou um sal de tal composto.
19. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado por:X representar CH ou N;W representar um piridinil para-substituido ou um tia-zolil;V representar -O-CH2CH2-O- ou a pirrolidinil da fórmu-la:<formula>formula see original document page 98</formula>U representar fenil di-, tri-, ou tetra-substituido, emque os substituintes são selecionados independentemen-te a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, halo-gênio e hidroxila-C1-7-alquila;R1 representar ciclopropila;R2 representar halogênio ou Ci_7-alquila;R3 representar hidrogênio, halogênio, ou Ci_7-alquila; eR4 representar hidrogênio ou Ci-7-alquila-0-(CH2) o-4_CH2-ou um sal de tal composto.
20. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir dgrupo que consiste de:(R)-3-amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N- (2,3-dimetil-benzil)-propionamida,(R)-3-amino-2-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluoro-fenoxi) -etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-ciclopropil-N- (2,3-dimetil-benzil)-propionamida,(R)-3-amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-fenoxi)etoxi]-tiazol-5-ilmetil} -N- (2,3-dimetil-benzil)-propionamida,(R)-3-amino-N-ciclopropil-2- {2-[2-(2,6-dicloro-3, 4-dimetil-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-(2, 3-dimetil-benzil)-propionamida,(R)-3-amino-2-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-ciclopropil-N- (2,3-dimetilbenzil)-propionamida,(R)-3-amino-N-ciclopropil-2-(2-{2-[2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenoxi]-etoxi}-tiazol-5-ilmetil)-N-(2, 3dimetil-benzil)-propionamida,(R)-3-amino-2-{2-[2-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-ciclopropil-N-(2, 3-dimetil-benzil)-propionamida,(R)-3-amino-N-ciclopropil-2-{2-[2-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-etoxi]-tiazol-5-ilmetil}-N-(2,3-dimetil-benzil)-propionamida,(R) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)--3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-1-il]-tiazol-5-il}-propionamida,(R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)--3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propionamida,(R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil) -3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-3,4-dimetil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-propionamida,(R)-2-aminometil-3-{2- [ (R) -3-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-N-ciclopropil-N-(2,3-dicloro-benzil)-propionamida,(R) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)--3-(2-{(R)-3-[(R)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirrolidin-l-il}-tiazol-5-il)-propionamida,(JR) -2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2, 3-dicloro-benzil) --3-(2-{(R)-3-[(S)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxi-etil)-fenoxi]-pirrolidin-l-il}-tiazol-5-il)-propionamida,(R)-2-aminometil-3-{2-[(R)-3-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-tiazol-5-il}-N-ciclopropil-N-(2, 3-dicloro-benzil)-propionamida,(R)-2-aminometil-N-ciclopropil-N- (2,3-dicloro-benzil)--3-{2-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il] -tiazol-5-il}-propionamida,(R)-2-aminometil-W- [2-cloro-5-(3-metoxi-propil)-benzil]-W-ciclopropil-3-{6-[(R)-3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida, e(R)-2-aminometil-N- [5-cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetil]-N-ciclopropil-3-{6-[(R)-3-(2, 6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}propionamida;e os sais destes compostos.
21. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir dgrupo que consiste de:(R)-2-aminometil-N- [2-cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-N-ciclopropil-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propionamida,(R)-2-aminometil-W- [2-cloro-5-(3-metoxi-propil)-benzil]-N-ciclopropil-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propionamida,(R)-2-aminometil-N- [2-cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-W-ciclopropil-3-{6-[ (R)-3- (2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida,(R)-2-aminometil-N- [5-cloro-2-(3-metoxi-propil)-piridin-4-ilmetil]-N-ciclopropil-3-{6-[2-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-etoxi]-piridin-3-il}-propionamida, e(R)-2-aminometil-N- [2-cloro-5-(2-metoxi-etil)-benzil]-N-ciclopropil-3-{6-[(S) -3-(2,6-dicloro-4-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-propionamida,e os sais destes compostos.
22. - Composição farmacêutica, caracteriza-da por compreender um composto conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal far-maceuticaraente aceitável do mesmo, e um material carre-ador farmaceuticamente aceitável.
23. - Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica deacordo com a reivindicação 22, caracterizado por serpara o uso como um medicamento.
24. - Uso de um composto conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado porser para a preparação de uma composição farmacêuticapara o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades sele-cionadas a partir de hipertensão, falha cardíaca con-gestiva, hipertensão pulmonar, insuficiência renal, is-quemia renal, falha renal, fibrose renal, insuficiênciacardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, is-quemia do miocárdio, cardiomiopatia, glomerulonefrite,cólica renal, complicações resultantes de diabetes,tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, glau-coma, pressão intra-ocular elevada, aterosclerose, res-tenose após angioplastia, complicações em seguida a ci-rurgia vascular ou cardíaca, disfunção erétil, hiperal-dosteronismo, fibrose pulmonar, esclerodermia, ansieda-de, distúrbios cognitivos, complicações de tratamentoscom agentes imunossupressores, e outras enfermidadesrelacionadas com o sistema renin-angiotensina.
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