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CN1853682A - 用于改善睡眠持续时间和质量的基于植物的食品强化剂 - Google Patents

用于改善睡眠持续时间和质量的基于植物的食品强化剂 Download PDF

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CN1853682A
CN1853682A CNA2006100594344A CN200610059434A CN1853682A CN 1853682 A CN1853682 A CN 1853682A CN A2006100594344 A CNA2006100594344 A CN A2006100594344A CN 200610059434 A CN200610059434 A CN 200610059434A CN 1853682 A CN1853682 A CN 1853682A
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M·黄
D·J·法斯特
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Y·李
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Abstract

本发明涉及用于治疗失眠症或不眠症的组合物。本发明的组合物包括枣提取物和白芍提取物、远志提取物和西番莲提取物中的至少一种。本发明组合物中所用的提取物强力结合GABA受体并以协同方式起作用以便缩短入睡所需的时间并通过减少睡眠过程中的唤醒和增加睡眠持续时间来改善睡眠质量。

Description

用于改善睡眠持续时间和质量的基于植物的食品强化剂
背景技术
失眠症或不眠症一般是因精神和/或身体受到过度刺激而导致的常见疾病。诸如压力、不良膳食习惯、缺乏体力活动这类因素和心理影响是失眠症的主要原因。不能入睡是一个重要问题，因为睡眠是存活和良好的健康必不可少的。
一个人睡眠多长时间和一个人在醒来时感觉休息情况如何可以受到许多因素影响，包括兴奋或情绪悲伤。药物也可以起部分作用；某些药物可以使人欲睡，而另一些药物使得入睡困难。甚至某些食物成分或添加剂，诸如咖啡因、有刺激性的调味品和谷氨酸一钠(MSG)可以影响睡眠。
当睡眠障碍干扰了人的正常活动和健康感觉，那么间断的使用睡眠药物，诸如镇静剂或安眠药可能是有用的。镇静药减少活动、缓解激动并使接受者平静，而安眠药产生睡意并有利于与自然睡眠类似的睡眠状态发作和维持。
非苯并二氮类是目前可得到的镇静药的一个实例，它以相对的非选择性的剂量依赖性方式使中枢神经系统(CNS)抑制。非苯并二氮类产生逐步的平静作用或睡意的感觉(镇静)，直至达到入睡。然而，服用非苯并二氮类的个体可能累积了对该药物镇静作用的耐受性。这种耐受性在服用高剂量时可能是危险的，非苯并二氮类可以导致人事不省、昏迷、外科麻醉或呼吸和心血管调节的致命抑制。
包括弱安定药和抗焦虑药在内的安眠药属于最常用的治疗睡眠障碍或获得良好的夜间睡眠的药物。大部分是安全的，而一旦人对它们累积了耐受性，则它们均可以失去其有效性。此外，安眠药在中断使用时与脱瘾症状相关。实际上，在使用几天后中断使用安眠药可以使原来的睡眠问题变得更加严重并且可以增加焦虑感。另外，大部分安眠药需要医生处方，因为它们易于形成习惯或成瘾，并且可能超剂量。安眠药对中老年人和存在呼吸问题的人特别危险，因为它们倾向于抑制控制呼吸的脑区域。它们还降低日间的机敏，从而使得驾驶或操作机器产生危险。安眠药在与酒精、其它安眠药、麻醉药、抗组胺药和抗抑郁药一起服用时尤其是危险的。所有这些药物均导致睡意并且可以抑制呼吸，使得合并的作用更为危险。
因为睡眠对健康的生活方式而言是极其重要的，所以用于治疗失眠症或不眠症的组合物和方法而非使用镇静剂或安眠药既是重要的，又是有用的。
发明简述
本发明包括治疗或预防失眠症或不眠症的独特组合物和方法。所述的方法包括给予本发明的独特组合物，这些组合物是周围提取物的组合，包括野生枣叶、白芍、远志和西番莲的提取物。这些提取物以协同方式起作用以便缩短入睡所需的时间并通过减少睡眠过程中唤醒的次数和增加睡眠持续时间来改善睡眠质量。本发明提供了改善睡眠质量的安全和天然的方式，但不使用激素或镇静剂或安眠药的药物。
因此，本发明在一个实施方案中提供了一种组合物，它包括枣(jujube)提取物或其任何衍生物、可接受的载体和下列多种成分中的一种：白芍(white peony)提取物或其任何衍生物、远志(radix polygala)提取物或其任何衍生物或西番莲(passion flower)提取物或其任何衍生物，其中该组合物有效治疗失眠症或不眠症。
本发明在另一个实施方案中提供了一种组合物，它包括枣提取物或其任何衍生物、可接受的载体和下列多种成分中的一种：白芍提取物或其任何衍生物或西番莲提取物或其任何衍生物，其中该组合物强力结合GABA受体。
本发明在另一个实施方案为治疗失眠症或不眠症的方法，包括对受试者给予一种组合物，该组合物包括枣提取物或其任何衍生物、可接受的载体和下列多种成分中的一种：白芍提取物或其任何衍生物、远志提取物或其任何衍生物或西番莲提取物或其任何衍生物。
本发明在另一个实施方案为治疗失眠症或不眠症的方法，包括对受试者给予强力结合GABA受体的组合物，其中该组合物包括枣提取物或其任何衍生物、可接受的载体和下列多种成分中的一种：白芍提取物或其任何衍生物、远志提取物或其任何衍生物或西番莲提取物或其任何衍生物。
附图简述
附图1为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的白芍2与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图2为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的白芍4％与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图3为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的枣果6∶1与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图4为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的野生枣2％提取物与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图5为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的远志与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图6为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的西番莲与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图7为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的缬草提取物与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图8为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方1(434mg白芍和200mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图9为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方2(375mg白芍和134mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图10为解释浓度0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方3(650mg白芍和200mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图11为解释浓度为0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方4(400mg白芍和200mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图12为解释浓度为0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方5(525mg白芍和200mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图13为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方6(250mg白芍、500mg野生枣)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图14为解释浓度为0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方7(650mg白芍、200mg野生枣)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图15为解释浓度为0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方8(700mg野生枣和134mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图16为解释浓度为0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方9(500mg野生枣和134mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图17为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方10(375mg白芍、500mg野生枣和134mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
附图18为解释浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml的配方11(650mg白芍、200mg野生枣和200mg西番莲)与GABA-A受体特异性结合百分比的示意图。
发明详述
应理解本发明并不限于本文所述的具体方法或方案。此外，除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。还应理解本文所用的术语的目的仅在于描述具体的实施方案，而目的并不在于限定本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求来限定。
本发明涉及用于治疗失眠症或不眠症的新方法和组合物。除非另有说明，本文所用的“治疗失眠症”或“治疗不眠症”包括，但不限于预防或减轻入睡障碍、增加保持睡眠的能力、减少睡眠过程中的唤醒、增加睡眠持续时间和质量并且预防或减少异常睡眠行为。
本发明的方法和组合物基于令人意外的发现，即如下更完整地讨论的枣提取物、白芍提取物、远志提取物和西番莲提取物的独特组合以协同方式起作用以便缩短入睡所需的时间并通过减少睡眠过程中唤醒的次数和通过增加睡眠持续时间来改善睡眠质量。本发明具有的优点在于包括天然的基于植物的组分，它们无成瘾性并且不会在中断使用时产生脱瘾症状。
本发明组合物中所用的一种提取物(枣)来源于枣树的叶，这种枣树来源于中国，而目前在美国东南部和加利福尼亚常见。枣属于枣植物类，该类中的其它成员包括酸枣仁(Semen ziziphi spinosulae)、Zizphispinosulae Hu、(Zizphus jujube Mill var.spinosa Hu)、酸枣(Zizphusjujube Mill var.spinosa Bunge)、酸枣(Zizphus jujube spinosa(Bunge)Hu)、Rhamnus jujube、Rhamnus zizyphus、滇刺枣(Zizyphusmauritiana)、酸枣(Zizyphus spinosa)、Zizyphus vulgaris var.sponosa、酸枣(Zizyphus jujube)、Zizyphus lotos、Zizyphus saiva、Zizyphusvulgaris、Zizyphus zizyphus。美国专利申请公开号US 2002/009506。
枣提取物含有蔗糖、粘液、苹果酸、酒石酸和其它组分。已知枣提取物基于从疲劳中恢复、预防神经兴奋以使精神稳定和减缓药物作用的作用。美国专利申请公开号US 2002/0185118。另外参见美国专利申请公开号US 2002/0188025。因此，枣用于改善脑功能、增加机敏性、增加记忆和缓解疲劳的组合物中。美国专利申请公开号US2002/0009506。它还是环加氧酶-2抑制剂的有机来源，并且由此可以用于介导炎症或治疗与炎症相关的病症。美国专利申请公开号US2002/0136784。
然而，并不了解枣提取物可以用于促进和改善睡眠质量。本发明的组合物中包括枣，这基于枣在通过缩短入睡所需时间、减少睡眠过程中唤醒的次数和增加睡眠持续时间来促进和改善睡眠质量中起作用的令人意外的发现。
用于本发明组合物中的另一种提取物白芍提取物也可以缩短入睡所需的时间，减少睡眠过程中唤醒的次数并且增加睡眠持续时间。白芍提取物可以分离自芍药(P.Lactiflora Pall)的根、牡丹(P.MoutanSims)的根或野牡丹的根。白芍提取物含有碳水化合物、原花色素、类黄酮、β-谷甾醇、糖苷类、苯羧酸、鞣质类、多糖类和挥发油。美国专利申请公开号US 2002/0232102。特别地，白芍提取物含有称作芍药苷的糖苷，它具有镇定神经的作用。已经证实芍药苷和白芍提取物可在动物研究中强化精神功能。Ohta H，Ni JW，Matsumoto K等在“白芍及其主要成分芍药苷改善大鼠中东莨菪碱损伤的放射状迷宫行为”-Pharmacol Biochem.Behav.1993，45：719-23中所述。
尽管已知具有镇静作用、缓解疼痛和抗炎能力的白芍根提取物用于关节炎的治疗(参见美国专利申请公开号US 2002/0232102和美国专利申请公开号US 2002/0224073)，但是并不了解使用白芍提取物结合γ-α丁酸(“GABA”)受体，以便缩短入睡所需的时间、减少睡眠过程中唤醒的次数或增加睡眠持续时间。
远志提取物或远志也可以用于本发明的组合物中，这基于它缩短入睡所需的时间、减少睡眠过程中唤醒的次数或增加睡眠持续时间的能力。远志传统上在中国和韩国中用作镇静剂、抗炎药和抗菌剂。还已知它用于促进精神稳定性。另外，已经证实远志可在体外预防N-甲基-D-天冬氨酸诱导的神经元细胞损害和死亡，浓度范围在0.05-5μg/ml。Lee HJ，Ban JY，Koh SB，Seong NS，Song KS，Bae KW，和Seong YH在“远志提取物保护培养的大鼠粒细胞不受NMDA诱导的损害”-Am.J.Chin.Med.2004，32(4)：559-610。
已知具有促进睡眠作用的西番莲提取物也可以用于本发明的组合物中。西番莲提取物含有类黄酮、固醇类、绿原酸(cholorogenic acid)、挥发油和痕量生物碱，包括肉叶芸香碱、哈尔满、骆驼蓬醇、哈梅灵、去甲骆驼蓬碱和passaflorine。已知西番莲提取物具有抗焦虑作用并且用于缓解坐立不安和神经过敏。美国专利申请公开号US2004/0185014。实际上，当与大花红景天联用时，西番莲促进睡眠的作用会得到强化。美国专利申请公开号US 2002/0127285。
不受任何特定理论约束，认为本发明的组合物至少在部分通过强力结合中枢神经系统中的γ-α丁酸(GABA)受体而起作用。GABA受体的结合传导使中枢神经系统松弛的信号。参见Mohler，H.等，2001，“GBAB-受体亚型：一种新药理学”-Curr.Opin.in Pharmacology.1；22-25。实际上，用于失眠症、焦虑、不眠症、抑郁症和精神分裂症的许多药物疗法均通过结合递质门控通道发挥其对化学突触的作用和许多功能。例如，巴比妥酸盐和安定药，诸如Valium和Librium结合GABA受体，从而通过允许较低浓度的这种神经递质以开放Cl-通道而强化GABA的抑制作用，由此抑制神经元发炎。
在本发明组合物中所用的提取物中，仅已知西番莲提取物对GABA受体起作用。特别地，已知西番莲提取物的麦芽酚和γ-吡喃酮衍生物活化GABA受体。Dhawan K，Kumar S，Sharma A.“对粉色西番莲(passiflora incarnate linneaus)提取物的抗焦虑研究”-J.Ethnopharmacol 2001.78：165-70。然而，正如通过下述实施例中所证实的，枣提取物和白芍提取物强力结合GABA受体并发挥松弛作用和通过这类结合诱导睡眠的作用。
本发明的组合物
因此，本发明的一个实施方案为包括如下量的下列活性组分的组合物：
300mg-1000mg的枣提取物或其任何衍生物和如下多种成分中的一种：
350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；
300mg-2000mg远志提取物或其任何衍生物；或
100mg-800mg西番莲提取物或其任何衍生物，
其中该组合物有效治疗失眠症或不眠症。
本发明的另一个实施方案为包括如下量的下列活性组分的组合物：
300mg-1000mg的枣提取物或其任何衍生物和如下多种成分中的一种：
350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；或
100mg-800mg西番莲提取物或其任何衍生物，
其中该组合物有效治疗失眠症或不眠症。
本发明的另一个实施方案为包括枣提取物或其任何衍生物或白芍提取物或其任何衍生物中的至少一种的组合物，其中该组合物强力结合GABA受体。
本发明的另一个实施方案为包括如下量的下列活性组分的组合物：
100mg-800mg西番莲提取物或其任何衍生物和如下多种成分中的一种：
350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；或
300mg-1000mg的枣提取物或其任何衍生物，
其中该组合物强力结合GABA受体。
本发明的另一个实施方案为治疗失眠症或不眠症的方法，包括对受试者给予包括如下量的下列活性组分的组合物：
300mg-1000mg的枣提取物或其任何衍生物和如下多种成分中的一种：
350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；
300mg-2000mg远志提取物或其任何衍生物；或
100mg-800mg西番莲提取物或其任何衍生物，
本发明的另一个实施方案为治疗失眠症或不眠症的方法，包括对受试者给予强力结合GABA受体的组合物，其中该组合物包括如下量的下列活性组分：
300mg-1000mg的枣提取物或其任何衍生物和如下多种成分中的一种：
350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；或
100mg-800mg西番莲提取物或其任何衍生物。
本发明组合物中所用的提取物可以获自任意商购来源。例如，枣提取物购自Plum Flower BrandCorp.；白芍提取物购自OrganicHerb，Inc.；远志提取物购自Botanicum；并且西番莲提取物购自Hammer Pharma。
另一方面，可以使用任意公知的提取方法获得本发明组合物中所用的提取物。例如，可以通过用有机溶剂提取枣的叶、果实、树皮、根等生产枣提取物。可以用于生产用于本发明的枣提取物的有机溶剂中的某些实例包括己烷、乙酸乙酯、乙醇和水-乙醇。
在另一个实例中，溶剂顺序分级分离可以用于获得枣、白芍、远志或西番莲的提取物。例如，使用这种技术可以用己烷、乙酸乙酯、乙醇和水-乙醇依次提取枣的叶、果实、树皮、根等。在该次序的各步骤后获得的提取物(级分)含有与用于提取它们的溶剂相似的极性等级递增的化学化合物。干燥这些级分以蒸发溶剂，从而得到枣提取物。本领域技术人员理解可以将许多其它溶剂用于进行对用于实施本发明的任意提取物的溶剂顺序分级分离提取。
总的水-乙醇提取技术也可以用于获得本发明组合物中所用的提取物。一般来说，这称作对有意义物质的一次性提取，例如对枣叶的一次性提取。在该方法中产生的提取物含有各种存在于所提取的物质中的植物化学品，包括脂溶性和水溶性物质。在收集提取物后，蒸发溶剂，得到本发明组合物中所用的提取物。
总乙醇提取也可以用于本发明。这项技术也使用了获得有意义提取物的植物材料，但乙醇，而非水-乙醇为溶剂。这项提取技术生产了可以包括脂溶性和/或亲脂性化合物以及水溶性化合物的提取物。
可以用于获得本发明组合物中所用提取物之一的提取技术的另一个实例为超临界流体二氧化碳提取(SFE)。在这种提取操作中，含有有意义提取物的植物材料不与任何有机溶剂接触。而提取溶剂为在超临界条件(＞31.3℃和＞73.8巴)中的二氧化碳，其中使用或不用修饰剂。本领域技术人员会理解温度和压力可以改变以获得最佳提取收率。这项技术生产了脂溶性和/或亲脂性的化合物，与上述总己烷和乙酸乙酯提取技术相似。
本领域技术人员会理解存在许多其它提取方法，它们既是本领域中公知的，也是可以用于获得实施本发明的提取物的各种专利和公开文献中所描述的。例如，下列参考文献中所述的提取操作可以用于实施本发明，将这些文献引入本文作为参考：Wang等“来自选择的中草药和其它药用植物中的活性成分的提取和色谱-质谱分析”2003.Am.J.Chin.31(6)：927-44；Murga等“通过使用二氧化碳和醇的超临界混合物从葡萄子中提取天然复合物酚类和鞣质类”J.Agric FoodChem.2000年8月：48(8)：3408-12；Hong等“微波辅助的从葡萄子中提取酚类化合物”Nat Prod Lett.2001：15(3)：197-204；Ashraf-Khorassani等“通过使用基于CO2的流体的单一系统将葡萄子顺序分级分离成有、植物多酚类和原花青素”J.Agric Food Chem.2004年5月：52(9)：2440-4。
本发明的组合物还可以含有各种已知和常用的佐剂，条件是它们不会对该组合物提供的促进睡眠的作用产生不良影响。例如，本发明的组合物可以还包括一种或多种添加剂或其它本领域众所周知的可选组分，它们可以包括，但不限于：填充剂(例如固体、半固体、液体等)；载体；稀释剂；增稠剂；胶凝剂；维生素、类视色素和视黄醇类(例如维生素B3、维生素A等)；色素；香料；抗氧化剂和自由基清除剂；有机羟基酸；防腐剂；抗菌剂；氨基酸，诸如脯氨酸、吡咯烷酮甲酸、其衍生物和盐、糖的异构体、泛醇、含有诸如三乙醇胺或氢氧化钠的缓冲剂；蜡，诸如蜂蜡、地蜡、石蜡；植物提取物，诸如芦荟、矢车菊、北美金缕梅、接骨木花或黄瓜及其组合。其它合适的添加剂和/或佐剂描述在美国专利US6,184,247中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。
本发明的组合物可以包括其它非活性组分，包括，但不限于表面活性剂、共溶剂和赋形剂。可以基于制剂的总体组成和制剂的目的递送使用特定的表面活性剂。有用的表面活性剂包括聚乙氧基化(“PEG”)脂肪酸类、PEG-脂肪酸二酯类、PEG-脂肪酸一-和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯类、醇-油酯交换产物、聚甘油化脂肪酸类、丙二醇脂肪酸酯类、丙二醇酯类-甘油酯类的混合物、单酸甘油酯类和甘油二酯类、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚乙二醇烷基醚类、多糖酯类、聚乙二醇烷基苯酚类、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨醇脂肪酸酯类、低级醇脂肪酸酯类、离子型表面活性剂及其混合物。
本发明的组合物还可以包括共溶剂，诸如醇类和多元醇类、聚乙二醇醚类、酰胺类、酯类、其它合适的共溶剂及其混合物。这些组合物还可以包括赋形剂或添加剂，诸如增甜剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、芳香剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂及其混合物。
给药方法
可以用可接受的载体配制本发明的组合物且可以制备、包装和标记它们以用于治疗、预防或控制失眠症、不眠症或其症状。
如果本发明的组合物为水溶性的，那么可以用合适的缓冲剂配制它，例如磷酸缓冲盐水或其它生理相容性溶液。或者，如果本发明的组合物在含水溶剂中难溶，那么可以使用非离子型表面活性剂配制它，诸如Tween或聚乙二醇。因此，可以将本发明的组合物及其可接受的载体配制成口服给药用的丸剂、片剂、粉剂、棒、食品、饮料、锭剂等(通过口腔或鼻部)。
可以通过口服给予本发明液体形式的组合物，诸如溶液、糖浆剂、饮料或混悬液。另外，可以将本发明的组合物制成在使用前用水或其它合适的载体再溶解的干燥或粉状产品。可以通过常规方式，使用药物上可接受的添加剂制备液体制剂，所述的药物上可接受的添加剂诸如：悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油酯类或分级分离的植物油)；和防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。
当以饮料形式给药时，本发明的组合物可以是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的组合。
还可以通过口服给予固体形式的本发明组合物，其中通过常规方式，使用药物上可接受的赋形剂制备这种固体形式，所述药物上可接受的赋形剂诸如：粘合剂(例如预糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域众所周知的方法给所述的固体包衣。在优选的实施方案中，所述的药物组合物可以采用用于口服使用的胶囊或可溶于液体的粉末形式。可以以合适的方式制备口服给药用制剂以便控释活性化合物。
口服给药的本发明组合物可以还包括增稠剂，包括：黄原胶(xanthum gum)；羧甲基纤维素；羧乙基纤维素；羟丙基纤维素；甲基纤维素；微晶纤维素；淀粉；糊精；发酵乳清；豆腐；麦芽糖糊精；多元醇类，包括糖醇类(例如山梨醇和甘露糖醇)；碳水化合物(例如乳糖)；丙二醇(propylene hlycol)藻酸盐、胞外多糖胶、瓜尔胶、果胶、黄芪胶、阿拉伯胶(gum acacia)、刺槐豆胶、阿拉伯树胶(gum arabic)；明胶；以及这些增稠剂的混合物。这些增稠剂一般包括在本发明的制剂，其水平最高可达0.1％，这取决于涉及的具体增稠剂和所需的粘性作用。
本发明口服给药的组合物可以并且一般是含有有效量的一种或多种增甜剂，包括碳水化合物增甜剂和/或人工无/低卡路里增甜剂。本发明制剂中所用的增甜剂的量可变，但一般取决于所用增甜剂的类型和所需的增甜强度。
除上述制剂外，还可以将所述化合物配制成缓释和/或定时释放制剂。必须将这些组合物维持在上述某些最低剂量以上以便有效。常用的定时和/或控释递送系统包括，但不限于淀粉、渗透泵或微胶囊。
如果需要，可以将所述的组合物制成药包或调配装置，其可以包括一种或多种包括本发明组合物的单位剂型。例如，药包可以包括金属或塑料箔，诸如泡罩包。药包或调配装置中可以附带有给药用的说明书。
可以通过为本领域技术人员众所周知的且可以包括在生产片剂、胶囊或液体剂型中使用的其它组分的方法和技术制备其它有用的剂型。剂量和剂量频率会根据个体消费者或患者的年龄、体重、病情和反应以及所用的本发明特定组合物的不同而改变。
将上述详细描述看作是解释性的而非限制性的。通过下列实验研究和实施例进一步解释本发明，不应将这些实验研究和实施例视为限制性的。将本专利上下文中引述的所有参考文献、专利和公布的申请的内容引入本文作为参考。
实施例
实施例1：缬草提取物强力结合GABA受体的能力
已知可产生抗焦虑和镇静作用的草药缬草可结合GABA受体且由此强化对GABA受体起作用的麻醉药和其它药物的镇静作用。参见Yuan，Chun-Su等，2004“缬草和戊烯酸对大鼠脑干神经元活性的γ-氨基丁酸Acidergic作用”Anesth.Analg.98：35-8。
本领域技术人员会理解存在许多测定物质结合GABA受体的能力的方法。这类方法中的一个实例如下所述且描述在Yuan，Chun-Su等，2004“缬草和戊烯酸对大鼠脑干神经元活性的γ-氨基丁酸Acidergic作用”Anesth.Analg.98：35-8中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。Yuan等证实了因缬草结合GABA受体的缬草抗焦虑和镇静作用。
特别地，在Yuan等的354页中解释用氟烷深度麻醉1-3日龄的Sprague-Dawley新生大鼠。接下来进行颅骨切除术，并且通过在脑桥的尾缘上操作切除前脑。通过在含有(mM)NaCl 128.0、KCl 3.0、NaH2PO4 0.5、CaCl2 1.5、MgSO4 1.0、NaHCO3 21、甘露糖醇1.0、葡萄糖30.0和HEPES 10.0的改进的krebs溶液中解剖尾脑干和颈部脊髓。保持胃与食管连接，其中迷走神经使它与脑干连接，并且摘除其它内部器官。然后在记录室内将制品钉在层Sylgard树脂(DowCorning)上的背侧表面。在23℃±1℃下用Krebs溶液使制品过冷。用95％氧和5％CO2的混合物连续给该制品通气并调节至pH 7.35-7.45。
用充入了3M NaCl的具有10-20Ω阻抗的玻璃微电极在NTS中进行胞外记录单一强的单位放电(单位放电记录)。记录来自每个制品的1-5个神经元。通过刺激记录单元和膈下迷走神经施加碰撞试验以鉴定顺向性输入，从而确保在传入系统中仅二级或高级NTS神经元用于本实验。为了组织学鉴定目的，给玻璃微电极充在0.5M乙酸钠溶液中的2％滂胺天蓝。在每次单位记录后，在5s充电/10s放电循环中施加5μA电流，持续约5分钟，其中使负导联与微电极连接。
为了独立地评价NTS神经元上GABA的脑干作用，将胸廓水平的制品进行划分。琼脂密封形成脑干隔室的记录浴室。仅对脑干隔室施用测试物质，特别是缬草提取物。在每次观察后，从隔室中洗涤掉测试物质。将预处理(对照组)过程中观察到的NTS神经元反应与处理后(洗涤掉)的反应进行比较，以便证实脑干神经元活性恢复到洗涤掉后的控制水平。
在每次实验中，使用高增益交流耦合的放大器(Axoprobe-1A；Axon Instruments，Burlingame，CA)放大单位放电，使其展示在Hitachi数字储存(storeage)示波器(Model VC-6525；Hitachi Denshi，Ltd.，Japan)，并且在Vetter PCM带式记录仪(Model 200；AR VetterCo.，Rebersburg，PA)上记录。
缬草提取物获自Lichtwe Pharma AG(Berlin，Germany)。由制造商将提取物标准化至0.3％戊烯酸(含有戊烯酸和乙酰基和羟基戊烯酸)。戊烯酸(＞98％)获自ChromaDex，Inc.(Santa Ana，CA)。
基于动作电位放电率和测试物质浓度相关作用分析数据来自NTS单位活性的数据。在预处理、处理和处理后条件下(在每次试验中通常50s)测定指定期限中动作电位的数量。将对照数据(试验前)校准至100％并将处理前后NTS神经元活性表示为控制活性百分比。施用3mg/ml缬草提取物诱导的抑制作用为29.6％±5.1％。
本实验还测定了缬草提取物的IC50值，其为在5.0nM下取代50％的放射性标记的配体([3H-GABA])所需的缬草提取物的浓度。在本实验中测定的缬草提取物的IC50值为240±18.7μg/ml。
本领域技术人员会理解Yuan等的方法可以用于测试其它提取物结合GABA受体的能力，诸如野生枣、白芍、远志和/或西番莲或其衍生物。
实施例2：枣提取物、白芍提取物、远志提取物、西番莲提取物和缬草提取物强力结合GABA受体的能力
GABA受体激动剂结合试验用于测试白芍提取物、枣提取物、远志提取物、西番莲提取物、缬草提取物或其衍生物的生物活性。由NovaScreen Biosciences(Hanover，Maryland)进行这些GABA-A激动剂试验且描述在下列文献中：Falch E.等，1986“使用大鼠脑膜制品对GABA-A和GABA-B受体位点和GABA摄取进行的比较立体结构-活性研究”-J.Neurochem.47(3)：898-903；和Enna S.J.等，1977“大鼠脑中GABA受体结合的立体特异性和结构-活性要求”-BrainRes.124(1)：185-190，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。
特别地，GABA-A激动剂结合试验使用牛小脑膜作为GABA-A受体的来源。将用氚(3H)放射性标记的GABA-A用作参比化合物和阳性对照。使牛小脑膜接触[3H]-GABA和所需测试物质的提取物。在这种情况中，使牛小脑膜接触：野生枣或其任意的衍生物；野生白芍或其任何衍生物；远志或其任何衍生物；或西番莲或其任何衍生物；或缬草提取物或其任何衍生物，浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml。GABA-A激动剂试验测定了有多少放射性标记的GABA-A与存在于牛小脑膜中的GABA-A受体结合。
GABA-A激动剂试验结果如附图1-7中所示且在下表1中表示为以μg/ml计的IC50。这些结果表明了在5.0nM下取代50％的放射性标记的配体([3H-GABA])所需测试样品的浓度。这些结果表示野生白芍、野生枣和西番莲的提取物均与如上所述已知通过结合GABA受体发挥抗焦虑和镇静作用的缬草提取物具有相似的IC50值。
表1：GABA受体激动剂结合试验结果
    样品描述     以μg/ml计的IC50
    白芍2     3.45
    白芍4％     1.46
    枣果实6∶1     8.24
    野生枣提取物2％     1.35
    远志     9.31
    西番莲     1.07
    缬草提取物     0.75
GABA-A拮抗剂结合试验的其它结果，包括每种提取物的抑制％(％I)和特异性结合％(％SB)也如附图1-7中所示且报导在下表2中。
表2：GABA受体激动剂结合试验的抑制和特异性结合结果
样品 0.01μg/ml(1.0E-2)  0.03μg/ml(3.0E-2)  0.1μg/ml(1.0E-1)  0.3μg/ml(3.0E-1)  1 μg/ml(1.0E-0)  3 μg/ml(3.0E-0)  10μg/ml(1.0E-1)
％I  ％SB  ％I  ％SB  ％I  ％SB  ％I  ％SB  ％I  ％SB  ％I  ％SB  ％I  ％SB
白芍2 .73  99.27  5.35  94.65  3.25  96.75  8.06  91.94  22.34  77.66  44.57  55.43  75.71  24.29
白芍4％ 0.88  99.12 -7.0  107.0  12.96  87.04  26.99  73.01  35.30  64.70  49.22  50.78  88.06  11.94
枣果实6∶1 0.0  100.0  7.13  92.87  4.87  95.13  5.88  94.12  2.82  97.18  26.86  73.14  54.76  45.24
样品 0.01μg/ml(1.0E-2)  0.03μg/ml(3.0E-2) 0.1μg/ml(1.0E-1)  0.3μg/ml(3.0E-1)  1μg/ml(1.0E-0)  3μg/ml(3.0E-0)  10μg/ml(1.0E-1)
％I ％SB ％I ％SB ％I ％SB ％I ％SB ％I ％SB ％I ％SB ％I ％SB
野生枣2％ 5.22  94.78  3.30  96.70 3.73  96.27  12.62  87.30  39.72  60.28  74.03  25.97  100.25  -0.25
远志 1.71  98.29  0.00  100.00 -10.47  110.47  7.81  92.19  -2.46  102.46  19.66  80.34  52.27  47.73
西番莲 -12.09  112.09  -9.99  109.99 -15.57  115.57  11.11  88.89  60.37  39.63  77.04  22.96  96.25  3.75
缬草 -3.22  103.22  1.78  98.22 9.81  90.19  23.29  76.71  57.47  42.53  87.08  12.92  102.05  -2.05
实施例3：本发明的不同配方强力结合GABA受体的能力
使用表3中所述的配方重复上述实施例2中所述的GABA-A激动剂结合试验。这些试验结果如附图8-18中所示且报导在下表3中。作为以μg/ml计IC50报导的这些结果表明了在5.0nM下取代50％的放射性标记的配体([3H-GABA])所需测试样品的浓度。表3中报导的结果证实配方1、2、6、8、9和10均与如上所述已知通过结合GABA受体发挥抗焦虑和镇静作的缬草提取物(0.75)具有相似的IC50值。
    样品描述     以μg/ml计的IC50
    配方1(434mg白芍、200mg西番莲)     0.74
    配方2(375mg白芍、134mg西番莲)     1.19
    配方3(650mg白芍、200mg西番莲)     5.3
    配方4(400mg白芍、200mg西番莲)     4.04
    配方5(525mg白芍、200mg西番莲)     3.89
    配方6(250mg白芍、500mg野生枣)     1.84
    配方7(650mg白芍、200mg野生枣)     2.41
    配方8(700mg野生枣、134mg西番莲)     1.67
    配方9(500mg野生枣、134mg西番莲)     0.89
    配方10(375mg白芍、500mg野生枣、134mg西番莲)     1.92
    配方11(650mg白芍、200mg野生枣、200mg西番莲)     3.61
GABA-A拮抗剂结合试验的其它结果，包括每种提取物的抑制％(％I)和特异性结合％(％SB)也如附图8-18中所示且报导在下表4中。
表4：GABA受体激动剂结合试验的抑制和特异性结合结果
样品   1.0E-2  3.0E-2   1.0E-1   3.0E-1   1.0E-0   3.0E-0   1.0E-1
  ％I   ％SB  ％I  ％SB   ％I  ％SB   ％I  ％SB   ％I   ％SB   ％I   ％SB   ％I   ％SB
配方1   5.58   94.42  10.04  89.96   4.17  95.83   19.78  80.22   41.38   58.62   69.71   30.29   91.21   8.79
配方2   -5.15   105.15  -1.15  101.15   7.64  92.36   21.24  78.76   44.92   55.08   67.75   32.25   92.50   7.50
配方3   n/a   n/a  n/a  n/a   0.31  99.69   -2.72  102.72   15.27   84.73   40.62   59.38   63.16   36.84
配方4   n/a   n/a  n/a  n/a   6.44  93.56   0.56  99.44   15.49   84.51   31.90   68.10   80.01   19.99
配方5   n/a   n/a  n/a  n/a   7.05  92.95   14.98  85.02   16.89   83.11   33.07   66.93   78.16   21.84
配方6   6.45   93.55  1.64  98.36   3.79  96.21   16.07  83.93   39.28   60.72   65.62   34.38   89.55   10.45
配方7   n/a   n/a  n/a  n/a   -7.14  107.1   -5.24  105.24   31.16   68.84   51.00   49.00   82.06   17.94
配方8   7.02   92.98  2.83  97.17   3.02  96.98   12.25  87.75   30.45   69.55   55,72   44.28   81.48   18.52
配方9   4.85   95.15  6.99  93.01   4.25  95.75   15.60  84.40   33.61   66.39   49.33   50.67   82.63   17.37
配方10   -2.69   102.69  -0.07  100.07   7.76  92.24   7.93  92.07   26.46   73.54   51.74   48.26   82.60   17.40
配方11   n/a   n/a  n/a  n/a   -5.22  105.2   -4.69  104.69   18.74   81.26   48.58   51.42   73.30   26.30

Claims (19)

1.组合物，包括枣提取物或其任何衍生物、白芍提取物或其任何衍生物、远志提取物或其任何衍生物、西番莲提取物或其任何衍生物和可接受的载体。
2.权利要求1所述的组合物，其中该组合物有效治疗失眠症或不眠症。
3.治疗哺乳动物失眠症或不眠症的方法，包括对该哺乳动物给予权利要求1所述的组合物。
4.组合物，包括300mg-1000mg的枣提取物或其任何衍生物、可接受的载体和如下成分中的至少一种：
350mg-1000mg白芍提取物或其任何衍生物；
300mg-2000mg远志提取物或其任何衍生物；或
100mg-800mg西番莲提取物或其任何衍生物，
其中该组合物有效治疗失眠症或不眠症。
5.权利要求4所述的组合物，其中该组合物为丸剂、片剂、粉剂、食品、饮料或锭剂形式。
6.权利要求4所述的组合物，还包括维生素A、C、E、B6和B12或其衍生物。
7.治疗哺乳动物失眠症或不眠症的方法，包括对该哺乳动物给予权利要求4所述的组合物。
8.权利要求7所述的方法，其中通过口服给予丸剂、片剂、粉剂、食品、饮料或锭剂形式的组合物。
9.权利要求8所述的方法，其中所述的饮料是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的组合。
10.组合物，包括可接受的载体和如下成分中的至少一种：
枣提取物或其任何衍生物；或
白芍提取物或其任何衍生物，
其中该组合物结合GABA受体。
11.权利要求10所述的组合物，其中如果存在所述成分，那么
枣提取物或其任何衍生物的存在量为300mg-1000mg；或
白芍提取物或其任何衍生物的存在量为350mg-1000mg。
12.治疗哺乳动物失眠症或不眠症的方法，包括对该哺乳动物给予权利要求10所述的组合物。
13.权利要求12所述的方法，其中通过口服给予丸剂、片剂、粉剂、食品、饮料或锭剂形式的组合物。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的饮料是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的组合。
15.权利要求10所述的组合物，还包括西番莲提取物或其任何衍生物。
16.权利要求15所述的组合物，其中如果存在所述成分，那么
枣提取物或其任何衍生物的存在量为300mg-1000mg；
白芍提取物或其任何衍生物的存在量为350mg-1000mg；且
西番莲提取物或其任何衍生物的存在量为100mg-800mg。
17.治疗哺乳动物失眠症或不眠症的方法，包括对该哺乳动物给予权利要求16所述的组合物。
18.权利要求17所述的方法，其中通过口服给予丸剂、片剂、粉剂、食品、饮料或锭剂形式的组合物。
19.权利要求18所述的方法，其中所述的饮料是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其某些的组合。
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