KR102154074B1 - 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102154074B1 KR102154074B1 KR1020180123842A KR20180123842A KR102154074B1 KR 102154074 B1 KR102154074 B1 KR 102154074B1 KR 1020180123842 A KR1020180123842 A KR 1020180123842A KR 20180123842 A KR20180123842 A KR 20180123842A KR 102154074 B1 KR102154074 B1 KR 102154074B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- sleep
- caffeine
- stress
- saponarin
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title abstract description 65
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 title abstract description 15
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 title abstract description 15
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 title description 39
- -1 flavonoid compound Chemical class 0.000 title description 11
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- HGUVPEBGCAVWID-KETMJRJWSA-N 7-O-(beta-D-glucosyl)isovitexin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1O)[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 HGUVPEBGCAVWID-KETMJRJWSA-N 0.000 claims abstract description 44
- HGUVPEBGCAVWID-UHFFFAOYSA-N saponarin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1O)C2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 HGUVPEBGCAVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 15
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 20
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 abstract description 19
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 abstract description 16
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 abstract description 16
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 16
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 abstract description 16
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 abstract description 15
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 abstract description 15
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 abstract description 15
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 27
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 12
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 12
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 11
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- QCOZYUGXYJSINC-UHFFFAOYSA-N 1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C QCOZYUGXYJSINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940124595 oriental medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 230000036578 sleeping time Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/125—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols; containing starch hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/31—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on comfort perception and well-being
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 사포나린은 카페인(caffeine)에 의한 수면박탈 동물모델에서 이동거리, 이동시간, 이동빈도 및 부동시간을 정상적으로 회복시킬 뿐만 아니라, 뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y), 콜레시스토키닌(cholecystokinin)과 GABA A α1 receptor의 mRNA 발현을 증가시켜 수면장애를 개선하는 효과가 있으므로, 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 건강기능성식품 또는 의약품 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
수면이란 눈이 감긴 채 의식 활동이 쉬는 상태를 말하며 우리가 낮 동안에 활동하느라 사용한 에너지를 보충하고 신체활동으로 인해 쌓인 피로를 회복하는 중요한 과정이다. 수면은 에너지와 피로 회복을 하는 시간일 뿐 아니라 사람의 성장에 꼭 필요한 성장호르몬이 가장 많이 분비되는 시간이다.
우리 몸에서 뇌는 생명 유지를 위한 모든 생리적 기능을 총괄하는 곳으로 이 뇌가 적절한 활동의 균형을 유지하기 위해서는 휴식이 필요하며 이러한 휴식은 대부분 수면 시간에 이루어진다. 현대 생활의 소모적이고 바쁜 일상 속도, 비만 유병률의 증가, 인구의 고령화 등으로 수면 문제로 진단받고 치료받는 환자의 숫자는 최근 수년간 증가해왔으며 향후에도 지속적으로 증가할 것으로 예상된다.
여러 가지 수면장애 중 불면증은 매우 흔한 수면장애로 수면의 어려움을 호소하는 증상으로 잠드는 것이 어렵거나, 잠을 유지하는 것의 어려움, 빨리 깨는 것, 수면의 질이 좋지 않은 것으로 정의되고 있다. 불면증의 정도와 상관없이 성인 10명 중 3명이 수면장애에 시달리고 있으며, 여성이나 노인에게서는 그 비율이 더 높은 것으로 보고되었다(J Korean Neuropsychiatr Assoc. 50: 62-8(2010)).
현대인의 수면시간이 많이 줄어든 이유는 장래에 대한 불안, 우울증, 불안장애, 스트레스와 같은 심리적 이유에 의한 정신질환 증가, 직업과 사회적 다변화에 따른 주야 간 교대 근무, 그리고 바르지 못한 생활습관 등 다양한 원인에 기인한다. 즉, 사회가 복잡해짐에 따라 할 일이 많아지고 스트레스도 늘어나면서 만성적 수면부족이 생겨난 것이다. 또한 커피 등 카페인이 함유된 음료를 더 많이 섭취하는 것도 이유 중 하나로 꼽히고 있다. 일시적인 스트레스, 수면습관의 변화로 인한 불규칙한 수면습관 등으로 인하여 일시적인 급성불면증이 쉽게 발생하게 되며, 이러한 급성불면증은 규칙적인 수면습관을 유지하고, 불면증을 유발한 스트레스나 원인 인자를 제거하게 되면 정상적인 수면습관으로 돌아오게 된다. 하지만, 잘못된 수면습관을 유지하거나 왜곡된 불면증에 대한 대처는 매일 잠을 못 자는 만성불면증을 일으키게 된다. 만성불면증상은 삶의 질을 떨어뜨리고, 우울증의 발생을 10배 이상 증가시키며, 또한 불면증으로 인한 수면장애는 고혈압이나 혈당 조절 문제, 비만 등의 문제를 야기시켜 각종 질병의 유병률을 높일 뿐만 아니라, 의료비 지출의 증가, 주간의 사고 위험성 증가, 직장에서의 업무수행능력 저하 등 환자의 사회적인 부분에서도 영향을 미치고 있다.
한편, 사포나린((1S)-1,5-anhydro-1-[7-(beta-D-glucopyranosyloxy)-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-6-yl]-D-glucitol)은 목근 또는 새싹보리 추출물 등에 함유되어 있는 것으로 알려져 있으며, 사포나린 관련 기술로는 한국등록특허 제1112677호에 사포나린을 유효성분으로 함유하는 염증질환, 면역질환 또는 암의 치료 및 예방을 위한 조성물이 개시되어 있으며, 한국등록특허 제1548325호에 청색광 파장의 LED 조사를 이용한 사포나린 함량이 증가된 보리새싹의 제조방법이 개시되어 있으나, 본 발명의 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대해서는 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 유효성분인 사포나린이 카페인(caffeine)에 의한 수면박탈 동물모델에서 이동거리, 이동시간, 이동빈도 및 부동시간을 정상적으로 회복시킬 뿐만 아니라, 뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y), 콜레시스토키닌(cholecystokinin)과 GABA A α1 receptor의 mRNA 발현을 증가시키는 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 사포나린(saponarin), 이의 식품학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 사포나린(saponarin), 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 사포나린은 카페인(caffeine)에 의한 수면박탈 동물모델에서 이동거리, 이동시간, 이동빈도 및 부동시간을 정상적으로 회복시킬 뿐만 아니라, 뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y), 콜레시스토키닌(cholecystokinin)과 GABA A α1 receptor의 mRNA 발현을 증가시키는 효과가 있다.
도 1은 카페인에 의한 수면장애 실험의 진행과정을 도표로 나타낸 것이다.
도 2는 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 투여 마지막 날 측정한 열린 공간 시험법에서 이동 거리에 대한 결과를 나타낸 것이다. ##은 정상군 대비 수면장애가 유발된 대조군의 이동 거리가 통계적으로 유의미하게 증가했다는 것으로, p<0.01이고, *은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 및 양성대조군의 이동거리가 통계적으로 유의하게 감소했다는 것으로, p<0.05이다.
도 3은 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 투여 마지막 날 측정한 열린 공간 시험법에서 이동시간(A) 및 이동빈도(B)를 확인한 결과이다. ####은 정상군 대비 수면장애를 일으킨 대조군에서 이동시간 및 이동빈도가 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.0001이고, **은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 및 양성대조군에서 이동시간 및 이동빈도가 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.01이다.
도 4는 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 투여 마지막 날 측정한 열린 공간 시험법에서 부동시간에 대한 결과를 나타낸 것이다. ###은 정상군 대비 수면장애를 일으킨 대조군에서 부동시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.001이고, *, **은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 및 양성대조군에서 부동시간이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, *는 p<0.05이고, **는 p<0.01이다.
도 5는 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 15일째 얻은 대뇌피질에서 neuropeptide Y(A), cholecystokinin(B)의 mRNA 발현량을 나타낸 것이다. #은 정상군 대비 수면장애를 일으킨 대조군에서 neuropeptide Y(A) 및 cholecystokinin(B)의 mRNA 발현량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.05이고, *은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 또는 양성대조군에서 neuropeptide Y(A) 또는 cholecystokinin(B)의 mRNA 발현량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.05이다.
도 6은 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 15일째 얻은 대뇌피질에서 GABA A α1 receptor mRNA 발현량을 나타낸 것이다. ##은 정상군 대비 수면장애를 일으킨 대조군에서 GABA A α1 receptor mRNA 발현량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.01이고, **은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 및 양성대조군에서 GABA A α1 receptor mRNA 발현량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.01이다.
도 7은 스트레스에 의한 수면장애 실험의 진행과정을 도표로 나타낸 것이다.
도 8은 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 SD 랫트에게 30mg/kg의 사포나린 투여 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 5일 동안 투여하고 EEG를 측정하여 Wake 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다. ###은 정상군 대비 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 대조군의 Wake 시간이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.001이고, *은 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 대조군 대비 사포나린 투여군 및 양성대조군(St. John's wort 투여군)의 Wake 시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.05이다.
도 9는 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 SD 랫트에게 30mg/kg의 사포나린 투여 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 5일 동안 투여하고 EEG를 측정하여 REM 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다. ##은 정상군 대비 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 대조군의 REM 시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.01이다.
도 10은 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 SD 랫트에게 30mg/kg의 사포나린 투여 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 5일 동안 투여하고 EEG를 측정하여 nonREM 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다. #은 정상군 대비 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 대조군의 nonREM 시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.05이다.
도 2는 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 투여 마지막 날 측정한 열린 공간 시험법에서 이동 거리에 대한 결과를 나타낸 것이다. ##은 정상군 대비 수면장애가 유발된 대조군의 이동 거리가 통계적으로 유의미하게 증가했다는 것으로, p<0.01이고, *은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 및 양성대조군의 이동거리가 통계적으로 유의하게 감소했다는 것으로, p<0.05이다.
도 3은 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 투여 마지막 날 측정한 열린 공간 시험법에서 이동시간(A) 및 이동빈도(B)를 확인한 결과이다. ####은 정상군 대비 수면장애를 일으킨 대조군에서 이동시간 및 이동빈도가 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.0001이고, **은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 및 양성대조군에서 이동시간 및 이동빈도가 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.01이다.
도 4는 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 투여 마지막 날 측정한 열린 공간 시험법에서 부동시간에 대한 결과를 나타낸 것이다. ###은 정상군 대비 수면장애를 일으킨 대조군에서 부동시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.001이고, *, **은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 및 양성대조군에서 부동시간이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, *는 p<0.05이고, **는 p<0.01이다.
도 5는 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 15일째 얻은 대뇌피질에서 neuropeptide Y(A), cholecystokinin(B)의 mRNA 발현량을 나타낸 것이다. #은 정상군 대비 수면장애를 일으킨 대조군에서 neuropeptide Y(A) 및 cholecystokinin(B)의 mRNA 발현량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.05이고, *은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 또는 양성대조군에서 neuropeptide Y(A) 또는 cholecystokinin(B)의 mRNA 발현량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.05이다.
도 6은 카페인에 의한 수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에게 30mg/kg의 사포나린 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 14일 동안 투여하고 15일째 얻은 대뇌피질에서 GABA A α1 receptor mRNA 발현량을 나타낸 것이다. ##은 정상군 대비 수면장애를 일으킨 대조군에서 GABA A α1 receptor mRNA 발현량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.01이고, **은 대조군 대비 본 발명의 사포나린 투여군 및 양성대조군에서 GABA A α1 receptor mRNA 발현량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.01이다.
도 7은 스트레스에 의한 수면장애 실험의 진행과정을 도표로 나타낸 것이다.
도 8은 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 SD 랫트에게 30mg/kg의 사포나린 투여 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 5일 동안 투여하고 EEG를 측정하여 Wake 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다. ###은 정상군 대비 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 대조군의 Wake 시간이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.001이고, *은 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 대조군 대비 사포나린 투여군 및 양성대조군(St. John's wort 투여군)의 Wake 시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.05이다.
도 9는 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 SD 랫트에게 30mg/kg의 사포나린 투여 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 5일 동안 투여하고 EEG를 측정하여 REM 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다. ##은 정상군 대비 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 대조군의 REM 시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.01이다.
도 10은 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 SD 랫트에게 30mg/kg의 사포나린 투여 및 200mg/kg의 St. John's wort(양성대조군)를 5일 동안 투여하고 EEG를 측정하여 nonREM 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다. #은 정상군 대비 스트레스에 의해 수면장애가 유발된 대조군의 nonREM 시간이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.05이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 사포나린(saponarin), 이의 식품학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 수면장애는 스트레스 또는 카페인(caffeine)에 의한 불면증인 것이 특징이지만, 이에 한정하지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 사포나린, 이의 식품학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 함유하는 건강기능성식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능성식품 중에 포함되는 상기 유효성분의 양은 전체 건강기능성식품 중량의 0.1~90 중량부로 가할 수 있다. 하지만, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능성식품 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조될 수 있으며, 이에 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 건강기능성식품 조성물이 음료로 사용되는 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능성식품 조성물은 상기 유효성분 이외에 추가로, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 및 탄산음료에 사용되는 탄산화제 중에서 선택된 하나 이상을 더 첨가하여 함유할 수 있다. 이외에도 본 발명의 건강기능성식품 조성물은 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 상기 과육은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기 다양한 첨가제의 비율은 중요하지 않다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 사포나린(saponarin), 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 통상적으로 사용하는 담체, 부형제 또는 희석제를 사용하여 조제할 수 있으나 이에 한정하는 것은 아니다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제(base)로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강 내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하지만 이에 제한하지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
시료제조, 준비 및 투여
30mg/kg의 사포나린 (Sigma-Aldrihich, St. Louis, MO, USA; 0.5 % CMC 용액에 용해) 및 200mg/kg의 St. John's wort(0.5 % CMC 용액에 용해)를 투여량에 맞게 분주하여 카페인을 투여하기 1시간 전에 약물을 경구투여하였다. 정상군(normal)과 스트레스 대조군(control)은 0.5% CMC 용액을 경구투여하였고, 사포나린군은 30mg/kg의 사포나린, 양성대조군은 200 mg/kg의 St. John's wort를 각각 0.1㎖씩 투여하였다.
카페인에 의한 수면장애 유발 모델
무게가 20~22g인 수컷 9주령의 C57BL/6는 대한바이오링크(eumseong-gun, chungcheongbugdo, Korea)에서 공급받았고, 동물은 실험 당일까지 고형사료(항생제 무첨가, 삼양사료 Co.)와 물을 충분히 공급하고, 온도 22±2℃, 습도 55±15%, 12 시간의 명암주기의 환경을 유지하며 1주 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험은 도 1과 같이 진행되었고, 총 14일 동안 매일 약물 경구투여하고, 한 시간 후 10mg/kg의 카페인을 복강 투여하여 수면 장애를 유도하였다.
열린 공간 시험법(open field test)
열린 공간 시험법은 낯선 공간에 처음 들어간 마우스의 자발적인 움직임을 측정하여, 수면 장애 및 약물에 의한 개선 정도를 확인하는 것이다. 마우스를 30×30×30cm 크기의 흰색 아크릴박스 중앙에 놓고 Video tracking software(Ethovision XT, Noldus, Nederland)을 이용하여 1시간 동안의 이동 거리 (total distance moved), 이동시간, 이동빈도 및 부동시간을 분석하였다.
대뇌피질에서
뉴로펩타이드
Y(
neuropeptide
Y), 콜레시스토키닌(
cholecystokinin
)
,
GABA
A α1 receptor
mRNA
발현량 확인
실험 종료 후 각 실험동물로부터 적출한 대뇌피질에서의 유전자 발현 양상을 real-time PCR 증폭법을 사용하여 관찰하였다. 마우스의 대뇌피질 조직을 RNAzolB(Tel-Test) 용액으로 RNA를 추출한 후, One-step SYBR Green PCR kit(AB science)를 사용하여 cDNA 및 real-time PCR로 분석하였다. 대뇌피질 조직에 RNAzol(B) 500㎕를 넣고 homogenizer로 조직을 분쇄한 후, 50㎕의 클로로포름(CHCl3)을 첨가한 후 15초 동안 다시 혼합하였다. 이를 얼음에 15 분 동안 방치한 후 13,000 rpm에서 원심 분리한 후 약 200㎕의 상층액을 회수하여 2-propanol 200㎕와 동량 혼합 후 천천히 흔들고 얼음에서 15분 동안 방치하였다. 이를 다시 13,000rpm에서 원심 분리한 후 80%(v/v) 에탄올로 수세하고 3분 동안 진공펌프에서 건조하여 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA는 diethyl pyrocarbonate(DEPC)를 처리한 20㎕의 증류수에 녹여 75℃의 heating block에서 불활성화시킨 후 first strand cDNA 합성에 사용하였다. 역전사(reverse transcription) 반응은 준비된 3㎍의 total RNA를 DNase I(10U/㎕) 2U/tube를 37℃ heating block에서 30분 동안 반응한 후 75℃에서 10분 동안 변성시키고, 이에 2.5㎕의 10mM dNTPs mix, 1㎕의 random sequence hexanucleotides(25pmole/25㎕), RNA inhibitor로서 1㎕의 RNase inhibitor(20U/㎕), 1㎕의 100mM DTT, 4.5㎕의 5×RT buffer(250mM Tris-HCl, pH8.3, 375mM KCl, 15mM MgCl2)를 가한 후, 1㎕의 M-MLV RT(200U/㎕)를 다시 가하고 DEPC 처리된 증류수로서 최종 부피가 20㎕가 되도록 하였다. 이 20㎕의 반응 혼합액을 잘 섞은 후 2,000rpm에서 5초 동안 원심침강하여 37℃ heating block에서 45분 동안 반응시켜 first-strand cDNA를 합성한 다음, 95℃에서 5분 동안 방치하여 M-MLV RT를 불활성화 시킨 후 합성이 완료된 cDNA를 polymerase chain reaction(PCR)에 사용하였다. Real time quantitative PCR은 Applied Biosystems 7500 Real-Time PCR system (Applied Biosystems, USA)를 이용하여 수행하였다.
| Gene | primer sequence | |
| Neuropeptide Y | forward(서열번호 1) | 5'-AGGCTTGAAGACCCTTCCAT-3' |
| reverse(서열번호 2) | 5'-ACAGGCAGACTGGTTTCAGG-3' | |
| cholecystokinin | forward(서열번호 3) | 5'-CGCGATACATCCAGCAGGTC-3' |
| reverse(서열번호 4) | 5'-AAATCCATCCAGCCCATGTAGTC-3' | |
| GABA Aα1 receptor | forward(서열번호 5) | 5'-GCCAGAAATTCCCTCCCGAA-3' |
| reverse(서열번호 6) | 5'-CATCCCACGCATACCCTCTC-3' | |
| GAPDH | forward(서열번호 7) | 5'-AAGGTGGTGAAGCAGGCAT-3' |
| reverse(서열번호 8) | 5'-GGTCCAGGGTTTCTTACTCCT-3' | |
스트레스에 의한 수면장애 실험-시료 투여 및 실험군 분류
사포나린(saponarin) 투여군은 스트레스를 가하기 30분 전에 사포나린을 0.1㎖씩 경구투여하였고, 정상군(normal)과 스트레스 대조군(stress)은 용매 0.1㎖씩 경구투여하였다. 수술을 총 4그룹[normal, control, 사포나린, 양성대조군(St. John's wort)] 으로 나누어 진행하였고, 각 군당 6마리씩 총 24마리로 진행하였다.
뇌파전위 기록술(electroencephalography, EEG) 수술
수컷 7주령의 랫트는 실험 당일까지 고형사료와 물을 적정하게 공급하고, 온도 23~25℃, 습도 45~60%, 조명 200~300 LUX, 12시간 명암주기의 환경을 유지하며 1주 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 수술을 위해 7주령의 Sprague Dawley (SD) 랫트의 복강 내에 40mg/kg의 pentobarbital을 주사하여 마취하여 입체 고정기(stereotaxic instrument, Stoelting CO, USA)에 위치시키고 정수리점(bregma) 및 시옷점(lambda)이 수평이 되게 고정하였다. 두피 하에 출혈을 억제한 다음, 털을 깎고 두피 절개 및 골막(periosteum)을 제거하여 두개골(skull)을 노출시켰다. Paxinos & Watson의 해부도에 따라 드릴로 구멍을 내고 electrode를 경막에 닿도록 삽입하고 근전도 기록을 위해 목 근육에 두 가닥의 은선 전극을 삽입 하였다. 뇌파 기록전극 및 근전도 기록전극의 연결된 핀들을 소뇌상부 두개골 위에 위치시키고 치과용 시멘트를 발라서 두개골 상부에 고정하였다. 수술이 끝난 랫트를 사육실의 사육 상자에 1마리씩 넣고 1주일 동안 회복시켰다.
스트레스에 의한 수면장애 유발 모델
수술 회복 후, 실험은 도 7과 같이 진행되었고, 총 5일 동안 매일 발바닥 전기충격 스트레스 실험을 실시하였다. 수면장애를 유발하기 위해 랫트를 발바닥에 5분(3초당 10회씩) 동안 무작위로 1mA의 세기로 전기충격을 주었다.
뇌파전위 기록술(EEG) 측정
5일의 스트레스 후, 랫트에 경구투여로 각각의 약물을 투여하고 30분 후 빛이 차단된 아크릴로 제작된 실린더에서 EEG 레코딩(PM 8:00~AM 8:00)을 진행하였다. Wake, REM, nonREM 수면의 시간은 동물수면 전문분석 프로그램인 SleepSign 버젼 3의 소프트웨어(Kissei Comtec, Nagano, Japan)를 이용하여 기록하였다.
카페인에 의한 수면장애 실험-시료제조 및 준비
30mg/kg의 사포나린(0.5% CMC 용액에 용해) 및 200mg/kg의 St. John's wort (0.5 % CMC 용액에 용해)를 투여량에 맞게 분주하여 카페인을 투여하기 1시간 전에 약물을 경구투여하였다. 정상군(normal)과 대조군(control)은 0.5% CMC 용액을 경구투여하였고, 사포나린 투여군은 30 mg/kg의 사포나린을 투여하였고, 양성대조군은 200 mg/kg의 St. John's wort를 투여하였다.
<통계처리>
결과는 평균±표준편차(standard deviation)로 표기하였으며, 실험군 사이의 통계학적 비교는 Tukey honestly Significant Difference(HSD)을 통해 one-way measures analysis of variance(ANONA)를 시행하였으며, p<0.05는 통계적으로 유의하다고 판단하였다.
실시예
1. 수면장애가 유발된
C57BL
/6 마우스에서 플라보노이드계 화합물이 이동 거리에 미치는 효과
수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에서 사포나린이 열린 공간에서 이동 거리에 미치는 영향을 확인하기 위하여 상기 실험방법에 따라, C57BL/6 마우스에 경구투여 방법으로 정상군과 대조군에 용매를 구강 투여하였고, 양성대조군에는 200mg/kg의 St. John's wort를 투여하였으며, 사포나린 투여군에는 30mg/kg의 사포나린을 구강 투여하였다. 1시간 후에 10mg/kg의 카페인을 복강 투여하여 14일 동안 카페인에 의한 수면장애를 유발하였고, 마우스의 이동 거리를 측정하였다.
그 결과 도 2에 나타난 바와 같이, 이동 거리는 대조군에서 유의미하게 증가하는 것으로 나타났고, 사포나린과 양성대조군을 투여한 군에서 유의미하게 감소하는 것으로 나타났다.
실시예
2. 수면장애가 유발된
C57BL
/6 마우스에서 플라보노이드계 화합물이 열린 공간에서 이동시간 및 이동빈도에 미치는 효과
수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에서 사포나린이 이동시간 및 이동빈도에 미치는 영향을 확인하기 위하여 상기 실험방법에 따라, 14일 동안의 시료 구강투여 및 카페인 복강투여 후 이동시간 및 이동빈도를 측정하였다.
그 결과 도 3에 나타난 바와 같이, 이동시간 및 이동빈도는 대조군에서 유의미하게 증가하는 것으로 나타났고, 사포나린과 양성대조군을 투여한 군에서 유의미하게 감소하는 것으로 나타났다.
실시예
3. 수면장애가 유발된
C57BL
/6 마우스에서 플라보노이드계 화합물이 열린 공간에서 부동 시간에 미치는 효과
수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에서 사포나린이 부동 시간에 미치는 영향을 확인하기 위하여 상기 실험방법에 따라, 14일 동안의 시료 구강투여 및 카페인 복강투여 후 마우스의 부동 시간을 측정하였다.
그 결과 도 4에 나타난 바와 같이, 수면장애에 의한 부동 시간은 대조군에서 유의미하게 감소하는 것으로 나타났고, 사포나린과 양성대조군을 투여한 군에서는 증가하는 것으로 나타났다.
실시예
4.
수면장애가 유발된
C57BL
/6 마우스에서 플라보노이드계 화합물이
GABAergic
neurons에서 발현되는 신경단백질의
mRNA 발현에 미치는 효과
수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에서 사포나린이 대뇌피질에서 뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y), 콜레시스토키닌(cholecystokinin) mRNA 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 상기 실험방법에 따라, 14일 동안의 시료 구강투여 및 카페인 복강투여 후 부검 시 마우스의 대뇌피질을 회수하여 RNA를 얻고 cDNA를 만들어 실시간 유전자 분석기를 통해 뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y), 콜레시스토키닌(cholecystokinin) mRNA 발현을 분석하였다.
그 결과 도 5에 나타난 바와 같이, 뉴로펩타이드 Y(neuropeptide Y), 콜레시스토키닌(cholecystokinin) mRNA 발현은 수면장애를 일으킨 대조군에서 통계적으로 유의미하게 감소하는 것으로 나타났고, 사포나린과 양성대조군을 투여한 군에서는 통계적으로 유의미하게 증가하거나 증가하는 경향을 보였다.
실시예
5.
수면장애가 유발된
C57BL
/6 마우스에서 플라보노이드계 화합물이
GABA
A α1 receptor
mRNA
발현에 미치는 효과
수면장애가 유발된 C57BL/6 마우스에서 사포나린이 대뇌피질에서 GABA A α1 receptor mRNA 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 상기 실험방법에 따라, 14일 동안의 시료 구강투여 및 카페인 복강투여 후 부검 시 마우스의 대뇌피질을 회수하여 RNA를 얻고 cDNA를 만들어 실시간유전자분석기를 통해 GABA A α1 receptor mRNA 발현을 분석하였다.
그 결과 도 6에 나타난 바와 같이, GABA A α1 receptor mRNA 발현은 수면장애를 일으킨 대조군에서 유의적으로 감소하는 것으로 나타났고, 사포나린과 양성대조군을 투여한 군에서는 GABA A α1 receptor mRNA 발현이 유의미하게 증가하는 것으로 나타났다.
실시예
6. 수면장애가 유발된 SD
랫트에서
플라보노이드계 화합물이 수면 중 wake 시간에 미치는 효과
수면장애가 유발된 SD 랫트에서 사포나린이 수면 중 Wake 시간에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 상기 실험방법에 따라 SD 랫트에 경구투여 방법으로 정상군과 스트레스 대조군에 용매를 투여하였고, 사포나린 투여군에는 30mg/kg의 사포나린 및 양성대조군에는 200mg/kg의 St. John's wort를 투여하였다. 30분 후에 발바닥 전기충격을 가하여 5일 동안 스트레스에 의한 수면장애를 유발하였고, 랫트의 Wake 시간을 측정하였다.
그 결과 도 8에 개시한 바와 같이, 수면 중 Wake 시간은 스트레스 대조군과 비교하여 사포나린과 양성대조군을 투여한 군에서 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.
실시예
7. 수면장애가 유발된 SD
랫트에서
플라보노이드계 화합물이 수면 중 REM 수면시간에 미치는 효과
수면장애가 유발된 SD 랫트에서 사포나린이 REM 수면시간에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 상기 실험방법에 따라 5일 동안의 시료투여 및 스트레스 후 랫트의 REM 수면시간을 측정하였다.
그 결과 도 9에 나타난 바와 같이, REM 수면시간은 스트레스 대조군과 비교하여 사포나린을 투여한 군에서 증가하는 경향을 보였다.
실시예
8.수면장애가 유발된 SD
랫트에서
플라보노이드계 화합물이 수면 중 NonREM 수면시간에 미치는 효과
수면장애가 유발된 SD 랫트에서 사포나린이 NonREM 수면시간에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 상기 실험방법에 따라 5일 동안 시료투여 및 스트레스 후 랫트의 NonREM 수면시간을 측정하였다.
그 결과 도 10에 나타난 바와 같이, NonREM 수면시간은 스트레스 대조군과 비교하여 사포나린을 투여한 군에서 증가하는 경향을 보였다.
<110> Korea Institute of Oriental Medicine
<120> Composition for preventing, ameliorating or treating sleep
disturbance comprising flavonoid compound as effective component
<130> PN18298
<160> 8
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Neuropeptide Y-F
<400> 1
aggcttgaag acccttccat 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Neuropeptide Y-R
<400> 2
acaggcagac tggtttcagg 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cholecystokinin-F
<400> 3
cgcgatacat ccagcaggtc 20
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cholecystokinin-R
<400> 4
aaatccatcc agcccatgta gtc 23
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GABA A alpha1 receptor-F
<400> 5
gccagaaatt ccctcccgaa 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GABA A alpha1 receptor-R
<400> 6
catcccacgc ataccctctc 20
<210> 7
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH-F
<400> 7
aaggtggtga agcaggcat 19
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH-R
<400> 8
ggtccagggt ttcttactcc t 21
Claims (6)
- 하기 화학식 1의 사포나린(saponarin), 이의 식품학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 스트레스 또는 카페인(caffeine)에 의한 불면증의 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물.
[화학식 1]
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 추가로, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 및 탄산음료에 사용되는 탄산화제 중에서 선택된 하나 이상을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 스트레스 또는 카페인(caffeine)에 의한 불면증의 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 스트레스 또는 카페인(caffeine)에 의한 불면증의 예방 또는 개선용 건강기능성식품 조성물.
- 하기 화학식 1의 사포나린(saponarin), 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 포함하는 스트레스 또는 카페인(caffeine)에 의한 불면증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제5항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 스트레스 또는 카페인(caffeine)에 의한 불면증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180123842A KR102154074B1 (ko) | 2018-10-17 | 2018-10-17 | 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| EP19874343.7A EP3868220A4 (en) | 2018-10-17 | 2019-09-26 | COMPOSITION COMPRISING A COMPOUND BASED ON FLAVONOIDS AS AN ACTIVE INGREDIENT FOR PREVENTING, REDUCING OR TREATING SLEEP DISORDERS |
| PCT/KR2019/012499 WO2020080697A1 (ko) | 2018-10-17 | 2019-09-26 | 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| US17/284,592 US11903957B2 (en) | 2018-10-17 | 2019-09-26 | Composition for preventing, ameliorating, or treating sleep disturbance comprising flavonoid compound as effective component |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180123842A KR102154074B1 (ko) | 2018-10-17 | 2018-10-17 | 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200043135A KR20200043135A (ko) | 2020-04-27 |
| KR102154074B1 true KR102154074B1 (ko) | 2020-09-09 |
Family
ID=70284683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180123842A KR102154074B1 (ko) | 2018-10-17 | 2018-10-17 | 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11903957B2 (ko) |
| EP (1) | EP3868220A4 (ko) |
| KR (1) | KR102154074B1 (ko) |
| WO (1) | WO2020080697A1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040185014A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Arthur Zuckerman | Sleep inducing toothpaste made with natural herbs and a natural hormone |
| US20060198872A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-07 | Chioma Ikonte | Plant based dietary supplement for improving the duration and quality of sleep |
| KR101112677B1 (ko) | 2009-06-23 | 2012-02-15 | 건국대학교 산학협력단 | 사포나린을 유효성분으로 함유하는 염증질환, 면역질환 또는 암의 치료 및 예방을 위한 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0500813A2 (en) | 2005-09-01 | 2008-02-28 | Elsoe Magyar Biodrog Kutato Es | Pharmaceutical composition containing violaceae extract |
| JP2009527504A (ja) | 2006-02-23 | 2009-07-30 | イオメディックス スリープ インターナショナル エスアールエル | 良質な睡眠の誘導および維持のための組成物および方法 |
| US8155487B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-04-10 | Nitto Denko Corporation | Sensor element |
| US8828453B2 (en) | 2010-04-29 | 2014-09-09 | Betul Hatipoglu | Herbal-based compositions for alleviating symptoms associated with autism |
| MX371133B (es) | 2012-12-20 | 2020-01-17 | Arabian German Medical Products Co W L L | Composicion que comprende raphanus, theobroma y passiflora para el tratamiento del abuso de opiaceos y alcohol. |
| KR20150019505A (ko) * | 2013-08-14 | 2015-02-25 | 대화제약 주식회사 | 플라본-6-c-글루코스 유도체를 유효성분으로 함유하는 신경정신질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
| KR101548325B1 (ko) | 2013-12-18 | 2015-08-31 | 전북대학교산학협력단 | 청색광 파장의 ｌｅｄ 조사를 이용한 사포나린 함량이 증가된 보리새싹의 제조방법 |
-
2018
- 2018-10-17 KR KR1020180123842A patent/KR102154074B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-09-26 US US17/284,592 patent/US11903957B2/en active Active
- 2019-09-26 WO PCT/KR2019/012499 patent/WO2020080697A1/ko unknown
- 2019-09-26 EP EP19874343.7A patent/EP3868220A4/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040185014A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Arthur Zuckerman | Sleep inducing toothpaste made with natural herbs and a natural hormone |
| US20060198872A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-07 | Chioma Ikonte | Plant based dietary supplement for improving the duration and quality of sleep |
| KR101112677B1 (ko) | 2009-06-23 | 2012-02-15 | 건국대학교 산학협력단 | 사포나린을 유효성분으로 함유하는 염증질환, 면역질환 또는 암의 치료 및 예방을 위한 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Yawen Zeng 등, Preventive and Therapeutic Role of Functional Ingredients of Barley Grass for Chronic Diseases in Human Beings, Volume , Article ID 3232080, 15 pages, Oxidative Medicine and Cellular Lon |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3868220A4 (en) | 2022-08-10 |
| WO2020080697A1 (ko) | 2020-04-23 |
| US11903957B2 (en) | 2024-02-20 |
| US20210346417A1 (en) | 2021-11-11 |
| EP3868220A1 (en) | 2021-08-25 |
| KR20200043135A (ko) | 2020-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100105766A1 (en) | Composition for inhibition or prevention of bone density reduction | |
| KR102154074B1 (ko) | 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| US11439603B2 (en) | Compositions for ameliorating, preventing or treating somnipathy including phloroglucinol as active ingredient and compositions for suppressing intolerance to or alleviating side effects of agonist at benzodiazepine binding site of GABA-A receptor including phloroglucinol as active ingredient | |
| KR102170418B1 (ko) | 프락시누스속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102465894B1 (ko) | 살비아놀산을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101769972B1 (ko) | 한약재 추출물（ｙｊ０５）을 함유하는 불면증 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101791648B1 (ko) | 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101627770B1 (ko) | 천마 추출물을 포함하는 통증 완화 또는 치료제 | |
| KR20070091928A (ko) | 승마 추출물을 함유하는 뇌신경 질환의 예방 또는 치료용조성물 | |
| KR101864425B1 (ko) | 황금 추출물을 포함하는 통증 완화 또는 치료제 | |
| KR102361657B1 (ko) | 14-디옥시-11,12-디디히드로안드로그라폴라이드 석시네이트를 유효성분으로 함유하는 듀센형 근이영양증을 포함한 유전성 근육질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20220036304A (ko) | 디하이드로 카페인산을 포함하는 항비만 조성물 | |
| KR20120055159A (ko) | 감국 추출물을 포함하는 불면 증상의 예방 및 개선용 조성물과 그의 제조방법 | |
| KR20200129596A (ko) | 초피나무 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102154063B1 (ko) | 목근 추출물을 유효성분으로 포함하는 수면 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102202224B1 (ko) | 한약재 추출물 ｙｊ０６을 함유하는 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20090084010A (ko) | 캠페롤, 퀘세틴, 또는 클로로제닉산의 베타 엔도르핀분비를 통한 우울증 질환의 예방 또는 치료효과 | |
| KR102527256B1 (ko) | 갯방풍 추출물을 유효성분으로 함유하는 수면장애 또는 불면증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102712384B1 (ko) | 대황 추출물을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성폐질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101024611B1 (ko) | 연자육 추출물을 유효성분으로 포함하는 성기능 개선용조성물 | |
| KR20230034144A (ko) | 죽엽 및 황금 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 근력강화, 근육증강 또는 근감소의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20210135834A (ko) | 헤스페리딘을 유효성분으로 함유하는 외상 후 스트레스장애 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240006282A (ko) | 모과 추출물을 유효성분으로 함유하는 우울증의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20210135833A (ko) | 실리비닌을 유효성분으로 함유하는 외상 후 스트레스장애 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101020245B1 (ko) | 유효성분으로 감초 추출물 및 합환피 추출물을 함유하는 수면개선용 조성물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |