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CN1705505A - 亲水微孔膜 - Google Patents

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CN1705505A
CN1705505A CNA2003801016276A CN200380101627A CN1705505A CN 1705505 A CN1705505 A CN 1705505A CN A2003801016276 A CNA2003801016276 A CN A2003801016276A CN 200380101627 A CN200380101627 A CN 200380101627A CN 1705505 A CN1705505 A CN 1705505A
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Abstract

一种包括热塑性树脂的亲水微孔膜，该亲水微孔膜经过亲水化处理且最大孔径为10－100nm，其中，当含有具有80重量％或以上单体比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压进行过滤时，从开始过滤计，5分钟内的平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率A)满足下列公式(1)；从开始过滤55分钟后计，5分钟内的平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率B)满足下列公式(2)：
球蛋白渗透率A＞0.0015×最大孔径(nm) 2.75 (1)
球蛋白渗透率B/球蛋白渗透率A＞0.2 (2)。

Description

亲水微孔膜
技术领域
本发明涉及一种适于除去微粒，例如病毒的亲水微孔膜。
背景技术
近年来，在精制加工血浆衍生物或生物药中，为提高安全性，需要除去病原因子，例如病毒和病原蛋白的技术。其中，除去病原因子如病毒的方法是一种膜过滤法。在膜过滤方法中，由于按照分子筛原理，将不同大小的粒子分离开来，所以，该方法对于所有病原因子都有效，而不考虑病原组织的类型及其化学和热学特性。因此，采用膜过滤方法除去病原因子的工业应用在最近几年一直盛行。
在病原因子中传染性病毒发生的感染可以引起严重的疾病，所以极其需要除去污染性的病毒。病毒的类型包括最小的病毒，例如直径约为18-24nm的微小病毒，中等大小的病毒，例如直径约为40-45nm的日本脑炎病毒，和相对大的病毒，例如直径约为80-100nm的免疫缺陷病毒(HIV)等。欲通过膜过滤方法物理除去这些病毒种类，需要孔径约为10-100nm的微孔膜。近年来，尤其需要除去小病毒，例如微小病毒的的呼声越来越强烈。
同时，如果在精制加工血浆衍生物或生物药中，应用膜过滤方法，不仅能增强去除病毒的能力，而且使大量的生物活性物质快速地渗透达到提高产率的目的，这是理想的。
然而，如果欲除去的目标为一种如微小病毒的小病毒，由于它是非常小的，小至18-24nm，所以，通过现有技术，很难满足既要除去病毒又要保证生物活性物质的渗透量以及速率的要求。
即，现有微孔膜的缺点是，它们能够以足够的渗透速率渗透高分子量的生物活性物质，例如人免疫球蛋白和因子VIII，但是，它们不能去除小病毒，例如微小病毒；或它们可以除去小病毒，如微小病毒，但不能以足够的渗透速率渗透高分子量的生物活性物质，例如人免疫球蛋白和因子VIII。
WO9116968公开了一种工艺，包括以下步骤，将膜浸渍在包含聚合引发剂和亲水单体的溶液中，在微孔中发生聚合，因而将亲水树脂粘附到微孔表面。但是，这种方法的缺陷是，亲水树脂仅粘附在微孔表面，因而，在对反应中产生的低分子量物质进行冲洗时，粘附亲水树脂的部分可能被溶出，则膜的亲水性容易丧失。此外，如果为防止溶出发生，使用大量交联剂进行共聚反应，则对于蛋白溶液将不能实现高渗透力。
JP-A-07-265674描述了一种对羊免疫球蛋白吸附性低的聚偏1，1-二氟乙烯膜，能够有效地除去溶液中小粒子。这种膜对于从溶液中除去病毒是有用的。但是，根据实施例，显示出这种亲水膜对羊免疫球蛋白吸附性低，并且与本发明相比，对生物活性物质没有足够的渗透性。
JP-A-62179540描述了一种亲水中空纤维多孔膜，该膜由聚烯烃和包含接枝到膜上的中性羟基的例链组成。但是，实施例仅描述了平均孔径为0.1-0.16μm的亲水微孔膜，没有描述具有最大孔径为10-100nm的小型孔微孔膜。
JP-A-07-505830描述了一种方法，包括用紫外线辐照聚烯烃或部分氟化的聚烯烃等的亲水微孔膜，并且使具有两个反应基团的二官能单体发生聚合反应。但是，根据上述方法，由于在亲水扩散层进行交联，所以亲水性丧失，并且对于蛋白溶液将不能实现足够的过滤速率。
WO01/14047描述了一种生物活性物质的过滤膜。其中，微小病毒的对数除去率为3或以上，对于具有80％或以上单体比例的牛免疫球蛋白，渗透率为70％或以上。但是，公开的主要的膜包括由纤维素制成的中空纤维，由于遇水变湿，所以机械强度低，所以过滤压力不能很高，因此，要想获得高渗透速率是非常难的。
发明内容
本发明的目的是提供一种亲水微孔膜，对于小病毒，例如微小病毒具有高去除能力，并且允许高分子量的生物活性物质，例如球蛋白和因子VIII以高速率大量地渗透。
为实现上述目的，本发明的发明者进行了深入的研究，最终完成本发明。
即，本发明如下所述：
1、一种包括热塑性树脂的亲水微孔膜，该亲水微孔膜经过亲水化处理且最大孔径为10-100nm，其中，当含有具有80重量％或以上单体比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压下进行过滤时，从开始过滤计，5分钟内的平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率A)满足下列公式(1)；从开始过滤55分钟后计，5分钟内的平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率B)满足下列公式(2)：
球蛋白渗透率A＞0.0015×最大孔径(nm)2.75     (1)
球蛋白渗透率B/球蛋白渗透率A＞0.2            (2)。
2、根据以上1所述亲水微孔膜，水的后退接触角为0-20°。
3、根据以上1或2所述亲水微孔膜，从开始过滤到已渗透55升/米2时，猪微小病毒的对数降低值为3或以上。
4、根据以上1-3任一项所述亲水微孔膜，在从开始过滤到已渗透5升/米2时猪微小病毒的对数降低值，以及在渗透50升/米2之后又渗透5升/米2时猪微小病毒的对数降低值，均为3或以上。
5、根据以上1-4任一项所述亲水微孔膜，当具有80重量％或以上单体比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压下进行过滤时，在开始过滤后的3小时内累积的渗透量为50升/米2或以上。
6、根据以上1-5任一项所述亲水微孔膜，其中上述包含热塑性树脂的微孔膜是具有高开孔率的粗糙结构层和低开孔率的精细结构层的多孔膜，所述粗糙结构层存在于膜表面的至少一面上且厚度为2μm或以上，所述精细结构层的厚度为整个膜厚度的50％或以上，所述粗糙结构层和精细结构层是以一片状形成的。
7、根据以上6所述亲水微孔膜，所述粗糙结构层的厚度为3μm或以上。
8、根据以上6所述亲水微孔膜，所述粗糙结构层的厚度为5μm或以上。
9、根据以上1-8任一项所述亲水微孔膜，所述热塑性树脂为聚偏1，1-二氟乙烯。
10、根据以上1-9任一项所述亲水微孔膜，所述亲水化处理是在亲水微孔膜的孔表面进行具有乙烯基的亲水性乙烯基单体的接枝聚合化反应。
11、根据以上10所述亲水微孔膜，所述亲水性乙烯基单体包含羟基。
12、根据以上1-11任一项所述亲水微孔膜，当在0.3MPa的恒压下进行死端过滤时，每1克膜的吸附量为3毫克或以下，其中死端过滤采用0.01重量％的牛免疫球蛋白溶液和从过滤开始起收集到50升/米2的滤液。
13、根据以上1-12任一项所述亲水微孔膜，用于从含有生物活性物质的液体中除去病毒。
14、一种亲水微孔膜，其特征在于：在从开始过滤到已渗透5升/米2时猪微小病毒的对数降低值，以及在渗透50升/米2之后又渗透5升/米2时猪微小病毒的对数降低值，均为3或以上；含有具有80重量％或以上单体比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压进行过滤时，从过滤起始时间计的5分钟内，平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率A)满足下列公式(1)；从开始过滤55分钟后计的5分钟内，平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率B)满足下列公式(2)：
球蛋白渗透率A＞0.0015×最大孔径(nm)2.75          (1)
蛋白渗透率B/球蛋白渗透率A＞0.2                (2)。
实施本发明的最佳模式
本发明的亲水微孔膜的最大孔径是由泡点法测定的，从生物活性物质例如球蛋白的渗透力和过滤速率的观点看，最大孔径优选10nm或以上，更优选15nm或以上。由泡点法测定的最大孔径的上限优选100nm或更小，尽管根据欲除去的病毒和类似物的大小不同而有所变化，但是对于除去中等大小的病毒例如日本脑炎病毒，优选70nm或更小；如果欲除去的是小型病毒例如微小病毒，则优选36nm或更小。此处的最大孔径是由泡点法(ASTM F316-86)测定的值。
优选地，本发明的亲水微孔膜的表面不存在表层。如果存在表层，则包含生物活性物质例如蛋白质的溶液中的悬浮物质在膜表面累积，由此发生渗透力的快速下降。这里的表层是指与膜表面相邻的一层，其孔径比膜里层要小一些，厚度通常为1μm或以下。
含有具有80重量％或以上单体比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压下进行过滤时，从过滤起始计的5分钟内，本发明的亲水微孔膜的平均渗透率(1/m2/h)(简称为球蛋白渗透率A)满足下列公式(1)；
球蛋白渗透率A＞0.0015×最大孔径(nm)2.75        (1)
即，本发明的亲水微孔膜的球蛋白渗透率A应当大于0.0015×最大孔径(nm)2.75，优选不小于0.0015×最大孔径(nm)2.80，更优选不小于0.0015×最大孔径(nm)2.85，最优选不小于0.0015×最大孔径(nm)2.90。如果球蛋白渗透率A大于0.0015×最大孔径(nm)2.75，足够的渗透率对于工业化生产血浆衍生物和生物药等中除去病毒是可靠的。
此外，当含有具有80重量％或以上单体比率的3重量％的牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压进行过滤时，本发明的亲水微孔膜的球蛋白渗透率A和从开始过滤55分钟后计，5分钟内的平均渗透率(1/m2/h)，(以后简称为球蛋白渗透率B)，)满足下列公式(2)：
球蛋白渗透率B/球蛋白渗透率A＞0.2            (2)。
在本发明的亲水微孔膜中，球蛋白渗透率B/球蛋白渗透率A(以后简称为过滤速率比)优选0.3或以上，更优选0.4或以上。如果过滤速率比大于0.2，则对于工业化生产血浆衍生物或生物药等中除去病毒，可保持足够的过滤速率.。
本发明的亲水微孔膜，在从开始过滤到已过滤55升/米2的时间(以后称0-55升/米2过滤时间)，猪微小病毒的对数降低值优选为3或以上，更优选3.5或以上，最优选4或以上。如果在0-55升/米2过滤时间，猪微小病毒的对数降低值优选为3或以上，则该膜可以作为病毒的去除过滤器，从含有生物活性物质的溶液中除去小型病毒，如人微小病毒B19和脊髓灰质炎病毒。进一步，小病毒，如人微小病毒B19和脊髓灰质炎病毒可以被除去的事实意味着较大病毒，例如丙型肝炎和免疫缺陷病毒(HIV)更有可能被除去。
此外，尽管滤液中病毒的浓度根据过滤体积而不同，但是一般希望随着过滤体积的增加，膜去除病毒的能力没有或下降很小。本发明的亲水微孔膜，在从开始过滤到已过滤5升/米2的时间(以后称0-5升/米2过滤时间)，猪微小病毒的对数降低值以及在过滤50升/米2之后又过滤5升/米2时(以后称50-55升/米2过滤时间)，猪微小病毒的对数降低值皆优选为3或以上，更优选为3.5或以上，最优选为4或以上。在0-5升/米2过滤时间和50-55升/米2过滤时间，猪微小病毒的对数降低值皆为3或以上，这可看作表明膜具有相当高持久去除病毒能力的一个指标。
血浆衍生物或生物药中的蛋白质容易被吸附到疏水膜上，换言之，它们很难吸附到亲水膜上，膜的亲水性可通过水的接触角进行评价。测定接触角有两种方法，静态接触角和动态接触角方法，其中，能够提供表面动力学信息的动态接触角方法是优选的。在动态接触角方法中，按照试样的高挠曲性的Wilhelmy方法的测定方法是更优选的。
在水的接触角中，水的后退接触角作为评价膜的亲水性的一个重要指标，因为，后退接触角直接反映了水中膜表面的亲水性。本发明的亲水微孔膜的水的后退接触角优选0-20°，更优选0-15°，进一步优选0-10°，最优选0-5°。如果水的后退接触角超过20°，则由于蛋白质的吸附，导致膜的亲水性不足并且过滤速率快速下降。
尽管本发明的亲水微孔膜可以采用任何形式，包括平板膜和中空纤维等，但是，从易于生产的观点看，优选中空纤维。
本发明的亲水微孔膜的膜厚度优选15μm-1000μm，更优选15μm-500μm，最优选20μm-100μm。如果膜的厚度为15μm或以上，不仅微孔膜的强度是足够的，而且在去除病毒的确定性也是足够的。如果膜厚度超过1000μm，渗透力趋向于下降，所以不是优选的。
本发明的亲水微孔膜的孔隙率为20-90％，优选30-85％，更优选40-80％。如果孔隙率小于20％，则过滤速率不够。如果孔隙率大于90％，则除病毒的确定性将下降，而且微孔膜的强度将不足，因此，不是优选的。
尽管本发明亲水微孔膜对水的渗透力随孔径的大小而不同，但是优选2×10-11至3×10-9，更优选4×10-11至1.5×10-8，最优选5×10-11至8.5×10-9。水渗透力的单位为米3/米2/秒/帕。如果水渗透力为2×10-11或以上，则可获得用作分离膜的足够的水渗透力，所以是优选的。另一方面，考虑到维持亲水微孔膜的强度和去除病毒的确定性，水渗透力超过3×10-8是不实际的。
本发明的亲水微孔膜表面和微孔表面优选对蛋白质，例如球蛋白显示低吸附力。可以通过渗透球蛋白(即一种典型的血浆蛋白)的稀释液，和通过吸收分光计，定量分析包含在未过滤溶液和滤液中的蛋白质来评价吸附的程度。如果牛免疫球蛋白溶液稀释到100ppm(质量)，为实现渗透，制成的每1克膜的吸附量为3mg或以下，更优选2mg或以下，最优选1mg或以下。
对于本发明的亲水微孔膜，优选最大孔径为10-100nm，微孔膜的结构没有限制，只要满足下列公式(1)和公式(2)即可。然而，仍优选微孔膜具有高开孔率的粗糙结构层和低开孔率的精细结构层，而且所述粗糙结构层存在于膜表面的至少一面且厚度为2μm或以上，所述精细结构层的厚度为整个膜厚度的50％或以上，所述粗糙结构层和精细结构层是以一片状形成的。因为这样的结构有助于确定起始过滤速率满足公式(1)，过滤速率满足公式(2)。
球蛋白渗透率A＞0.0015×最大孔径(nm)2.75           (1)
球蛋白渗透率B/球蛋白渗透率A＞0.2                  (2)。
下面将描述具有优选结构的微孔膜。
在上述微孔膜中，所述粗糙结构层优选存在于膜表面的至少一面上并且厚度优选为2μm或以上，更优选为3μm或以上，进一步优选为5μm或以上，特别优选为8μm或以上。粗糙结构层具有预过滤作用，可以减轻由于杂质堵塞造成的过滤速率的下降。因为微孔膜的孔径越小，包含在生物活性物质中的杂质越容易引起过滤速率的下降，因此，优选粗糙结构层为厚一些的。
与此同时，精细结构层的厚度优选为整个膜厚度的50％或以上，如果精细结构层的厚度为整个膜厚度的50％或以上，则可以被利用，而不会降低除去例如病毒的性能，更优选55％或以上，特别优选60％或以上。
所述粗糙结构层的开孔率相对于整个膜厚度是高的，并且这样的膜可以增强对于包含在蛋白质溶液等中的悬浮物质的预过滤作用。另一方面，所述精细结构层的开孔率相对于整个膜厚度是低的，和实际上定义了膜的孔径。该层具有除去微孔膜中粒子的作用，例如病毒的粒子。
在本发明的微孔膜中，孔隙率和开孔率具有相同的基本概念，都对应于空隙部分在微孔膜中的体积比率。但是孔隙率是通过由整个膜的截面面积，膜的长度，质量和膜材料的真密度计算表观容积得到的数值；而开孔率为空隙部分所占据的面积与膜的截面中截面面积的比率，通过图像分析膜截面的电子显微照片而得到。在本发明中，开孔率针对沿着膜厚度方向的每一规定的厚度而测定，为的是检查空隙部分沿着膜的厚度方向的体积比率变化，考虑到测量的准确度，针对每1微米的厚度进行测量。
更具体地，开孔率是平均开孔率，其通过如下方法测得：针对沿着厚度方向的每1μm厚度，将所观察的的横截面结构沿着垂直于微孔膜的膜表面的方向划分，并随后通过图像加工分析确定每个划分区域的开孔率并对于确定的膜厚度区域平均这些开孔率，而整个膜厚度的平均开孔率是通过将每个划分区域所得的开孔率对整个膜厚度取平均而得到。
本发明中，粗糙结构层与膜表面相邻，具有较高的开孔率，优选是其中(A)开孔率为整个膜厚度的平均开孔率+2.0％或以上的层(以后称为(A)粗糙结构层)，更优选+2.5％或以上，特别优选+3.0％或以上。粗糙结构层的开孔率的上限优选为整个膜厚度的平均开孔率+30％或以下，更优选为整个膜厚度的平均开孔率+25％或以下，特别优选为整个膜厚度的平均开孔率+20％或以下。如果粗糙结构层的开孔率为整个膜厚度的平均开孔率+2.0％或以上，则其结构与精细结构层很大差别，使粗糙结构层具有预过滤的作用，而且增强微孔膜的加工性能。另一方面，如果粗糙结构层的开孔率高于整个膜厚度的平均开孔率+30％，则粗糙结构层的结构为超过所需的粗糙结构和可能不具有足够的预过滤功能，因而不是优选的。
进一步，粗糙结构层优选具有梯度的结构，即从膜表面到精细结构层，开孔率连续地下降。如此优选的原因在于开孔率的连续降低，孔径也连续降低，因而在表面附近的大悬浮物质被除去，深入到里面的小一些的悬浮物质逐渐被除去，因而增强了粗糙结构层的预过滤功能。在粗糙结构层和精细结构层之间的界面处开孔率发生大的不连续变化是不优选的，因为，悬浮物质积累在界面附近，引起过滤速率的下降。这里提到的开孔率连续降低的梯度结构是指沿膜厚度方向的总趋势，由于结构的变化或测量的误差，开孔率可能有一些局部的反转。
粗糙结构层优选含有开孔率为整个膜厚度的平均开孔率+5.0％或以上的层，更优选含有开孔率为整个膜厚度的平均开孔率+8.0％或以上的层。如果粗糙结构层含有开孔率为整个膜厚度的平均开孔率+5.0％或以上的层，意味着粗糙结构层具有孔径比精细结构层足够大的层，则粗糙结构层可以显示出足够的预过滤功能。具有最高开孔率的层优选存在于膜表面或膜表面附近。
此外，在微孔膜中，与粗糙结构层相邻的膜表面的平均孔径优选是通过泡点法测定的最大孔径的两倍，更优选通过泡点法测定的最大孔径的三倍以上。如果与粗糙结构层相邻的膜表面的平均孔径低于通过泡点法测定的最大孔径的两倍以上，则孔径太小了，悬浮物质趋向于沉积在表面，引起过滤速率的下降，这是不优选的。如果微孔膜用于除去如病毒等的颗粒，则与粗糙结构层相邻的膜表面的平均孔径优选3μm或以下，更优选2μm或以下。如果上述的平均孔径超过3μm，则预过滤功能趋向于劣化，这不是优选的。
精细结构层是具有较低的开孔率的层，优选它是其中(B)开孔率小于整个膜厚度的平均开孔率+2.0％或在±2.0％(包括两个端值)范围内的层(开孔率小于整个膜厚度的平均开孔率+2.0％的层的开孔率的平均值)(以后称为(B)精细结构层)。精细结构层的开孔率在±2.0％(包括两个端值)范围内(开孔率小于整个膜厚度的平均开孔率+2.0％的层的开孔率的平均值)意味着精细结构层具有相对均质的结构，对于深度过滤除去病毒等是很重要的。精细结构的均匀性越高，越是优选的。开孔率的变动范围优选在±2％，更优选在±1％范围内。精细结构层的结构的实例可优选采用WO01/28667中公开的球形晶体的空隙结构。
在微孔膜中还可存在一个既不属于上述(A)粗糙结构层，也不属于(B)精细结构层的中间区。这里的中间层的开孔率小于整个膜厚度的平均开孔率+2.0％，但没有落在±2.0％的(包括两个端值)范围内(开孔率小于整个膜厚度的平均开孔率+2.0％的层的开孔率的平均值)。这样的层通常存在于(A)粗糙结构层与(B)精细结构层之间的界面部分。
至于微孔膜，优选粗糙结构层和精细结构层是以一片状形成的。“粗糙结构层和精细结构层是以一片状形成的”是指在制备微孔膜时，粗糙结构层和精细结构层同时形成。此时，中间区可能存在于粗糙结构层与精细结构层之间的界面部分。与通过将具有相对小孔径的层涂布到具有大孔径的载体上而制成的膜和通过层压具有不同孔径的各种膜而生产的层压膜相比，优选的是粗糙结构层和精细结构层是一片状形成的。通过涂布和层压具有不同孔径的各种膜而制成的层压膜的缺陷在于，悬浮物质往往在载体和涂覆层之间聚集，因为在两层之间孔的连接作用下降或孔径急剧不连续变化。
下面将描述制备本发明亲水微孔膜的方法。
本发明用于制备微孔膜的热塑性树脂为可用于常规的压缩，挤压，挤出，吹胀和吹塑的具有结晶性能的热塑性树脂；可使用聚烯烃树脂，例如聚乙烯树脂，聚丙烯树脂和聚(4-甲基-1-戊烯)树脂；聚酯树脂，例如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)树脂，聚(对苯二甲酸丁二醇酯)树脂，聚(对萘二甲酸(terenaphthalate)乙二醇酯)树脂，聚(萘二甲酸丁二醇酯)树脂，聚(对苯二甲酸环亚己基二亚甲基酯)树脂；聚酰胺树脂，如尼龙6，尼龙66，尼龙610，尼龙612，尼龙11，尼龙12和尼龙46；氟化物树脂，如聚偏1，1-二氟乙烯树脂，乙烯/四氟乙烯树脂和聚三氟氯乙烯树脂；聚苯醚树脂；和聚缩醛树脂等。
在上述热塑性树脂中，聚烯烃树脂和氟化物树脂具有良好的耐热性和铸模加工性的平衡，因而它们是优选的。除上述之外，聚偏1，1-二氟乙烯树脂是特别优选的。这里的聚偏1，1-二氯乙烯树脂包含1，1-二氟乙烯单元作为骨架结构，它一般指缩写的PVDF。象聚偏1，1-二氟乙烯树脂一样，可使用1，1-二氟乙烯(VDF)的均聚物，一种或两种选自六氟乙烯(HFP)，五氟丙烯(PFP)，四氟乙烯(TFE)，氯三氟乙烯(CTFE)和全氟甲基乙烯醚(PFMVE)的单体与1，1-二氟乙烯(VDF)形成的共聚物。上述的均聚物和共聚物也可以混合使用。在本发明中，包含30-100重量％均聚物的聚偏1，1-二氯乙烯树脂是优选使用的，因为微孔膜的结晶度得以改善，强度提高，并且进一步优选仅使用均聚物。
用于本发明的热塑性树脂的平均分子量优选50,000-5,000,000，更优选100,000-2,000,000，进一步优选150,000-1,000,000。所述平均分子量是指用凝胶渗透色谱法(GPC)测定的重均分子量，但一般，在树脂的平均分子量大于1,000,000时，它的精确的平均分子量很难通过GPC的方法确定，因此，可用粘度法测定它的粘均分子量来代替数均分子量。如果重均分子量小于50,000，则熔融模塑期间的熔体张力变小，其结果是成型性劣化，或者膜机械强度降低，因而不是优选的。如果重均分子量超过5,000,000，则很难进行均匀地熔体混合，因此不是优选的。
在含有热塑性树脂和增塑剂的组合物中，用于本发明的热塑性树脂的聚合物的浓度优选20-90重量％，更优选30-80重量％，最优选35-70重量％。如果聚合物浓度低于20重量％，则发生例如成膜特性劣化，并且不能得到足够的机械强度的问题。此外，制得的微孔膜的孔径作为除去病毒的膜来说太大，除去病毒的特性将不足。如果聚合物的浓度超过90％，则孔隙率变小，制得的微孔膜的孔径太小，因而过滤速率下降，并且这种膜实际上不能使用。
作为用于本发明的增塑剂，可使用当增塑剂与热塑性树脂混合用于制备微孔膜时，在不低于热塑性树脂晶体的熔点的温度下可形成均匀溶液的非挥发性溶剂。这里的非挥发性溶剂在大气压下沸点为250℃或以上。增塑剂在20℃的常温下通常以液体或固体的形式存在。为制备用于除去病毒且具有小孔径和均匀的精细结构层的膜，优选使用所谓的液-液相分离系统的增塑剂，当与热塑性树脂形成的均匀溶液冷却时，该增塑剂在不低于常温的温度下，具有热致固-液相分离点。当与热塑性树脂形成的均匀溶液冷却时，一些增塑剂在不低于常温的温度下，具有热致液-液相分离点，但是通常在液-液相分离系统使用增塑剂，制得微孔膜的孔径大。这里的增塑剂可以是一种单一的物质，或两种或以上物质的混合物。
热致固-液相分离点的测量方法可包括使用通过熔融混合包含特定浓度的热塑性树脂和增塑剂的组合物作为试样，和通过热分析(DSC)测量所述树脂的放热峰温度。另外，所述树脂的结晶点可类似地通过热分析使用事先通过熔融混合所述树脂而制成的试样而测定。
用作具有小孔径且均匀的精细结构层可除病毒的膜的增塑剂，可提及在WO01/28667公开的增塑剂。即，由下列公式定义的组合物的相分离点的降低常数为0-40℃，优选1-35℃，进一步优选5-30℃的增塑剂。如果相分离点的降低常数超过40℃，则孔径的均一性和强度变差，因而这样的增塑剂不是优选的。
α＝100×(Tc°-Tc)/(100-C)
其中α表示相分离点的降低常数(℃)，Tc°代表热塑性树脂的结晶点(℃)，Tc表示组合物的热致固-液相分离点(℃)，C表示热塑性树脂在组合物中的浓度(重量％)。
例如，如果选择聚偏1，1-二氟乙烯树脂作为热塑性树脂，则特别优选邻苯二甲酸二环己基酯(DCHP)，邻苯二甲酸二戊基酯(DAP)，磷酸三苯基酯(TPP)，磷酸二苯基甲苯基酯(CDP)，磷酸三甲苯酯(TCP)等。
在本发明中，使包含热塑性树脂和增塑剂的组合物进行均匀溶解的第一种方法包括将树脂送入一个连续树脂混合装置，如挤出机中，当加热熔融树脂时，加入任意比例的增塑剂，并且进行螺杆混合获得均匀溶液。所用加入的树脂可以是粉末，颗粒或丸剂的任何形式。如果通过这种方法进行均匀溶解，则优选增塑剂在常温下为液体的形式等。关于挤出机，可使用单螺杆挤出机，反向双螺杆挤出机，同相双螺杆挤出机等。
使包含热塑性树脂和增塑剂的组合物进行均匀溶解的第二种方法包括用搅乳设备如Henschel混合器预先在树脂中混合并分散增塑剂，将所得组合物送入连续树脂混合装置，如挤出机中，进行熔体混合，得到均匀的溶液。如果增塑剂在常温下为液体，加入的组合物可以是淤浆，如果增塑剂常温下为固体，则加入的组合物可以为粉末、颗粒等形式。
使包含热塑性树脂和增塑剂的组合物进行均匀溶解的第三种方法包括用简单形式的树脂混合装置如brabender和磨机的方法，和在其它间歇式的混合容器中进行熔体混合的方法。间歇式方法的优点在于简单和高度灵活，虽然产率并不能令人满意。
在本发明中，在将含有热塑性树脂和增塑剂的组合物加热到不低于热塑性树脂晶体的熔点的温度，以形成均匀溶液之后，组合物从出料孔，如T-摸头，圆口模头和环形喷丝嘴中以扁平膜或中空纤维的形式挤出，冷却至固化形成膜形式(步骤(a))。在组合物被冷却至固态形成膜形式的步骤(a)中，精细结构层形成，同时邻近膜表面的粗糙结构层也形成。
在本发明中，包含热塑性树脂和增塑剂的组合物被加热，均匀溶解后从出料孔中出料，所述膜在使得下面定义的拉伸比不小于1且不大于12的拉伸速率下拉伸，同时，被加热到100℃或以上，能部分溶解热塑性树脂的非挥发性液体与膜的一个表面接触，膜的另一面被冷却形成粗糙结构层和精细结构层。
拉伸比＝(膜拉伸速率)/(组合物在出料孔的出料速率)
上述的拉伸比优选不小于1.5且不大于9，更优选不小于1.5且不大于7。如果拉伸比小于1，则膜不具有张力，成型性差。如果大于12，膜被拉长，因此，难以形成具有足够厚度的粗糙结构层。这里的在出料孔组合物的出料速率可通过下列公式给出：
组合物在出料孔的出料速率＝(单位时间出料组合物的体积)/(出料孔的面积)
出料速率的优选范围为1-60米/分钟，更优选3-40米/分钟。如果出料速率小于1米/分钟，除产率下降外，还出现出料体积浮动增加的问题。与此相反，如果出料速率大于60米/分钟，由于出料体积大，在出料孔出现湍流，出料状态可能不稳定。
拉伸速率可以按照出料速率进行设定，优选1-200米/分钟，更优选3-150米/分钟。如果拉伸速率小于1米/分钟，则产率和成型性变差。如果拉伸速率大于200米/分钟，则冷却时间变短，膜张力增加，因此，易发生膜的破裂。
形成粗糙结构层的一个优选方法为从挤出孔挤出含有热塑性树脂和增塑剂的组合物成扁平膜或中空纤维形状的膜而形成未固化的膜的一侧与能够部分溶解热塑性树脂的非挥发性液体接触。此时，粗糙结构层是通过在膜内的接触溶液的扩散和热塑性树脂的部分溶解而形成的。这里，能部分溶解热塑性树脂的液体指当它以50重量％的浓度与热塑性树脂混合时，除非温度提高到100℃或更高，否则不能够形成均匀溶液的液体，并且优选在不低于100℃且不高于250℃的温度下，能形成均匀溶液的液体，更优选在不低于120℃且不高于200℃的温度下，能形成均匀溶液的液体。如果用作接触的液体在低于100℃的温度下，能形成均匀溶液，则含有热塑性树脂和增塑剂的组合物溶液冷却固化被阻止，结果可出现例如成型性变差，增加粗糙结构层厚度超过所需，或孔径过大的问题。在低于250℃的温度下不能形成均匀溶液的液体的情况下，热塑性树脂的溶解度太低，难以形成具有足够厚度的粗糙结构层。这里的非挥发性液体指在101325帕大气压下沸点大于250℃的液体。
例如，如果选择聚偏1，1-二氟乙烯作为热塑性树脂，则优选使用酯链的碳链长度为7或更少的苯二甲酸酯，己二酸酯和癸二酸酯；酯链的碳链长度为8或更少的磷酸酯和柠檬酸酯；特别地，邻苯二甲酸二庚酯，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，己二酸二丁酯，癸二酸二丁酯，磷酸三(2-乙基己基)酯，磷酸三丁基酯，柠檬酸乙酰三丁基酯等适于使用。
然而，其酯链具有环结构，例如苯基，甲苯基和环己基等的增塑剂，如邻苯二甲酸二环己基酯(DCHP)，邻苯二甲酸二戊酯(DAP)，磷酸三苯基酯(TPP)，磷酸二苯基甲苯基酯(CDP)，磷酸三甲苯基酯(TCP)等形成粗糙结构层的能力很差，它们不是优选的。
用于引入粗糙结构层的接触液体的温度不低于100℃，优选不低于120℃且不高于热塑性树脂和增塑剂的均匀溶液的温度，进一步优选不低于130℃且不高于热塑性树脂和增塑剂的均匀溶液的温度-10℃。如果接触液体的温度低于100℃，则热塑性树脂的溶解性太低，因此，难以形成具有足够厚度的粗糙结构层。如果温度超过热塑性树脂和增塑剂的均匀溶液的温度，则成型性变差。
如果粗糙结构层仅引入在微孔膜的一侧，则对应于精细结构层侧的另一侧表面的冷却方法可以使用任何常规方法。即，可以通过接触热导体进行冷却。作为热导体，可以使用金属，水，空气或增塑剂本身。特别地，引入粗糙结构层的方法是可能的，该方法包括通过T-模头等挤出包含热塑性树脂和增塑剂的均匀溶液成片状，与金属辊接触进行冷却，使不与辊接触的膜的另一侧与能部分溶解热塑性树脂的非挥发性液体接触。可替代的方法包括通过圆口模头，环形喷丝嘴等挤出包含热塑性树脂和增塑剂的均匀溶液成柱状或中孔纤维状，和使能部分溶解热塑性树脂的非挥发性液体流入柱状或中孔纤维的内部，在内表面侧形成粗糙结构层，同时使外侧与冷介质如水接触达到冷却的效果。
如果在微孔膜的两侧引入粗糙结构层，则包含热塑性树脂和增塑剂的均匀溶液通过T-模头，圆形模头，环形喷丝嘴等挤出成预定的形状，在两侧使该溶液与能部分溶解热塑性树脂的非挥发性液体接触，形成粗糙结构层，然后冷却固化。在这个工序中的冷却方法可以使用任何常规方法。如果在与能部分溶解热塑性树脂的非挥发性液体接触后到冷却开始的时间太长，则可能发生例如膜的成型性和强度变差等的问题。因此，在与接触液体接触后到冷却开始的时间段优选3 0秒或以下，更优选20秒或以下，特别优选10秒或以下。
在本发明的微孔膜的制备方法中，冷却固化时的冷却速率优选足够快以形成具有小孔径的均匀精细结构层。冷却速率优选50℃/分钟或以上，更优选100-1×105℃/分钟，进一步优选200-2×104℃/分钟。特别地，与金属冷却辊和水接触的方法优选采用，尤其是，与水接触的方法是优选的，因为通过水的蒸发，可达到快速冷却的效果。
在除去大部分增塑剂的步骤(b)中，为除去增塑剂，使用抽提溶剂。优选抽提溶剂对热塑性树脂而言，是不良溶剂，对于增塑剂而言是良好溶剂，并且具有低于微孔膜熔点的沸点。这样的抽提溶剂的实例包括烃类，如己烷和环己烷；卤代烃，如氯甲烷和1，1，1-三氯乙烷；醇类，如乙醇和异丙醇；醚类，如二甲基醚和四氢呋喃；酮类，如丙酮和2-丁酮；或水。
在本发明中，除去增塑剂的第一种方法是在含有抽提溶剂的容器中浸泡按预定尺寸裁剪好的微孔膜，并充分地洗涤，再用室温下的空气干燥或在热空气中干燥粘附的溶剂。此时，优选多次重复浸泡和洗涤操作，因为可减少微孔膜中的残余的增塑剂。优选使微孔膜的各端固定，以防在浸泡，洗涤和干燥一系列操作中微孔膜发生收缩。
除去增塑剂的第二种方法包括连续地将微孔膜放进装满抽提剂的浴器中，将微孔膜在容器中浸泡足够的时间以除去增塑剂，然后将粘附到膜上的溶剂干燥。此时，为提高提取效率，优选应用下面已知的技术：多步方法--浴器的内部分成多个部分，并将微孔膜依次放进浓度不同的各部分中，或逆流方法--从与微孔膜移动方向相反的方向供应抽提溶剂，从而形成浓度梯度。可以通过第一种和第二种方法将微孔膜中的增塑剂基本上除去，这一点是重要的。“基本上除去”是指在微孔膜中的增塑剂被去除到不会破坏作为分离膜的特性的程度，残留在微孔膜上的增塑剂的含量优选1重量％或以下，更优选为100ppm(质量)或以下。残留在微孔膜上的增塑剂的含量可采用气相色谱法，液相色谱法等进行定量分析。进一步优选，将抽提溶剂的温度提高到略低于该溶剂的沸点的温度，优选不高于(沸点-5℃)，因为可以促进增塑剂和溶剂的扩散，提高提取效率。
在本发明，微孔膜可以在除去增塑剂之前，或之后，或之前和之后进行加热处理，因为在除去增塑剂时，这可以提供例如降低微孔膜的收缩作用，提高强度以及耐热性能。有许多进行热处理的方法，如将微孔膜放置在热空气中的方法，将微孔膜浸渍在热介质中的方法，或使微孔膜与已加热的或温控的金属辊进行接触的方法。在尺寸固定下的热处理是优选的，这样可防止微孔的堵塞。
用于热处理的温度随目的和热塑性树脂的熔点而变化，但是对于用于除病毒的1，1-二氟乙烯膜，优选121-175℃，更优选125-170℃。121℃的温度通常用于高压蒸汽灭菌，如果热处理在该温度或更高的温度下进行，在高压蒸汽灭菌过程中可以防止收缩和改性。如果温度高于175℃，即与1，1-二氟乙烯的熔点接近，则发生例如，在热处理中膜破裂或微孔封闭的问题。
含有具有优良的物理强度的疏水树脂的微孔膜是优异的，表现在与包含亲水树脂如纤维素的微孔膜相比，可以经受高过滤压力，而前者易引起蛋白质等的吸附，膜的污染和阻塞等问题，导致过滤速率的快速下降。因此，如果使用包含疏水树脂的微孔膜，为防止由于蛋白质等吸附导致的阻塞，优选赋予该膜亲水性。在本发明的制备方法中，优选通过接枝聚合方法将亲水官能团引入疏水膜的孔表面，减少蛋白质的吸附性。
接枝聚合方法为在聚合物微孔膜上通过电离辐射和化学反应产生自由基，并用自由基作为引发剂将单体接枝聚合到膜上。
在本发明中，尽管为在聚合物微孔膜上产生自由基可以采用任何类型，但为了在整个膜上均匀产生自由基，优选电离辐射的照射方法。作为电离辐射的类型，可以使用γ-射线，电子束，β-射线，中子束等，但电子束或γ-射线是实现工业化生产最优选的。电离辐射可以通过放射性同位素，如钴60，锶90和铯137，或通过X-射线照相仪，电子束加速器，紫外线辐射仪等获得。
电离辐射的照射剂量优选不低于1kGy且不高于1000kGy，更优选不低于2kGy且不高于500kGy，最优选不低于5kGy且不高于200kGy。在1kGy以下自由基不会均匀产生，而高于1000kGy，则膜强度变差。
用于接枝聚合反应的电离辐射的照射方法通常粗略地分为预照射方法，即在膜上产生自由基，随后将膜与反应物接触，和同时照射的方法，即在膜上产生自由基的同时将膜与反应物接触。在本发明中，可以应用任何方法，但是，由于预照射方法产生少量的低聚物，所以是优选的。
使作为反应化合物的含有一个乙烯基的亲水乙烯基单体，和视需要采用的交联剂与聚合物微孔膜接触，其中在该膜中已产生自由基。尽管进行接触的方法既可以在气相或液相中进行，但是，在液相中的接触方法是优选的，其中在液相中接枝反应可以均匀进行。为实现接枝反应更均匀进行的目的，优选使含有一个乙烯基的亲水性乙烯基单体或亲水性乙烯基单体和交联剂(当使用交联剂时)预先溶解在溶剂中，然后与聚合物微孔膜接触。
如上所述，本发明的亲水微孔膜包括聚合物微孔膜，在该聚合物微孔膜中具有一个乙烯基的亲水性乙烯基单体被接枝聚合，以赋予微孔表面亲水性，从而降低了生物活性物质，例如蛋白质的吸附作用。本发明的具有一个乙烯基的亲水性乙烯基单体是具有一个乙烯基并且在大气压下以1体积％进行混合时，在25℃的纯净水中均匀溶解的单体。亲水乙烯基单体的实例包括用作其前体的含有羟基或官能团的乙烯基单体，例如羟丙基丙烯酸酯，羟丁基丙烯酸酯；具有酰胺键的乙烯基单体，例如乙烯基吡咯烷酮；具有氨基的乙烯基单体，例如丙烯酸酰胺；具有聚乙二醇链的乙烯基单体，例如聚乙二醇单丙烯酸酯；具有阴离子交换基团的乙烯基单体，例如三乙铵乙基甲基丙烯酸酯；具有阳离子交换基团的乙烯基单体，例如磺基丙基甲基丙烯酸酯。
在本发明中，在亲水乙烯基单体中，具有用作其前体的含有一个或多个羟基或官能团的亲水性乙烯基单体是优选使用的，因为其应用可以降低膜的后退接触角。更优选使用丙烯酸或甲基丙烯酸和多羟基醇的酯，如羟丙基丙烯酸酯和2-羟乙基甲基丙烯酸酯；具不饱和键的醇类，如烯丙基醇；和烯醇酯，如乙烯乙酸酯和乙烯丙酸酯，最优选使用丙烯酸或甲基丙烯酸和多元醇的酯，如羟丙基丙烯酸酯和2-羟乙基甲基丙烯酸酯。接枝有羟丙基丙烯酸酯的亲水微孔膜的后退接触角低，对于球蛋白具有足够的渗透能力。
具有两个或更多乙烯基的乙烯基单体通过往往共聚作用在亲水扩散层实现交联，即使是亲水的，也可降低蛋白质的渗透能力，因此，从蛋白质渗透力的观点看，不是优选的。但是，由于它具有防止膜之间的粘附和降低从膜溶出的作用，所以如果需要，仍可用这样的单体作为交联剂。
考虑到微孔表面对蛋白质的吸附，如果后退接触角较低，则用具有两个或更多乙烯基的乙烯基单体作为交联剂是有利的。因此，优选使用亲水交联剂。该亲水交联剂为具有两个或更多乙烯基的单体，并且在大气压下以1体积％进行混合时，在25℃的纯净水中均匀溶解。
如果使用这样的交联剂，即具有两个或更多乙烯基的乙烯基单体，则发生共聚，相对具有一个乙烯基的亲水性乙烯基单体的比例优选10摩尔％或更少，更优选0.01-10摩尔％，进一步优选0.01-7摩尔％，最优选0.01-5摩尔％。如果高于10摩尔％，则蛋白质的渗透能力不足。
用于本发明的交联剂的数均分子量优选200-2000，更优选数均分子量250-1000，最优选数均分子量300-600。从蛋白质溶液的过滤速率的观点看，优选交联剂的数均分子量为200-2000。
用于本发明的交联剂的具体实例，即具有两个或更多个乙烯基的乙烯基单体包括，例如乙二醇二甲基丙烯酸酯，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，乙二醇二丙烯酸酯，聚乙二醇二丙烯酸酯等和具有两个或更多个乙烯基的其他的乙烯基单体，也可用具有三个反应性基团的交联剂，如二乙烯基苯衍生物和三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯。这些交联剂可以两种或多种的混合物形式使用，但优选它们是亲水性的。从蛋白质渗透力的后退接触角的观点看，聚乙二醇二丙烯酸酯是特别优选的。
溶解具有一个乙烯基的亲水性乙烯基单体的溶剂和如需要而使用交联剂没有特别限制，只要均匀溶解即可。这样的溶剂的实例包括醇类，如乙醇，异丙醇，叔-丁醇；醚类，如二甲基醚和四氢呋喃；酮类，如丙酮和2-丁酮；水或上述混合物。
具有一个乙烯基的亲水性乙烯基单体和如需要而使用的交联剂，在溶解时的浓度优选3-30体积％，更优选3-20体积％，最优选3-15体积％。如果浓度不低于3体积％，可得到足够的亲水性，这样的浓度是优选的。如果超过30体积％，则微孔充满亲水化层，渗透力趋于劣化，因此，这样的浓度不是优选的。
具有一个乙烯基的亲水性乙烯基单体和如需要而使用的交联剂溶解在接枝聚合反应用的溶剂中而形成的反应液体的量优选每1克聚合物微孔膜为1×10-5m3至1×10-3m3。如果反应液体的量为1×10-5m3至1×10-3m3，则可获得足够均匀的膜。
尽管通常接枝聚合在20℃-80℃进行，但是对反应温度没有特别限制。
本发明将最佳的亲水化层引入到疏水微孔膜中，实现了蛋白质的高渗透力。为实现这个目的，接枝到疏水微孔膜的接枝比率优选3％或以上且50％或以下，更优选4％或以上且40％或以下，最优选6％或以上且30％或以下。如果接枝比率小于3％，则膜的亲水性不足，并且由于蛋白质的吸附，导致过滤速率快速下降。如果超过50％，比较小的孔将充满亲水化层，则不能获得足够的过滤速率。这里的接枝率是由下列公式定义的：
接枝率(％)＝100×((接枝后的膜质量-接枝前的膜质量)/(接枝前的膜质量))
将组成本发明亲水微孔膜的组分进一步混合，根据这个目的，如果需要可加入添加剂，如抗氧化剂，晶体成核剂，抗静电剂，阻燃剂，润滑剂和紫外线吸收剂。
本发明具有耐热性的亲水微孔膜有广泛的应用，包括医用的分离膜，如用于除去或浓缩，或作为病毒和细菌等的培养介质，用于从药液或处理水中除去微粒的工业加工用的过滤器，用于油-水分离或液-气分离的分离膜，用于净化城市用水和污水的分离膜，用于锂离子电池的隔板，用于固体电解质聚合物电池的支撑物。
本发明将通过下面的实施例具体描述，但并不限于此。实施例中的测试方法如下。
(1)中空纤维的外径，内径，膜厚度
采用实体显微镜(SCOPEMAN503，Moriteq Co.，Led生产)在210倍放大倍数，通过对膜的垂直部分照相测定中空纤维的外径和内径。膜的厚度由中空纤维的外径和内径之差的1/2来计算。
(2)孔隙率
测量微孔膜的体积和质量，由得到的结果，按下式计算孔隙率。
孔隙率(％)＝(1-质量/(树脂的密度×体积))×100
(3)水渗透率
通过恒压死端过滤在25℃条件下测量纯水的渗透体积，水的渗透率通过下列公式由膜的表面积，过滤压力(0.1MPa)和过滤时间而计算。
水渗透率(m3/m2/秒/Pa)＝渗透体积/(膜表面积×压差×过滤时间)
(4)最大孔径
将由ASTM F 316-86泡点法测定的起泡点(Pa)换算成最大孔径(nm)。使用具有表面张力为12mN/m的碳氟化合物液体(全氟化烃冷却剂FX-3250(商标)，Sumitomo 3M生产)用作试验溶液以浸泡膜，通过将一个有效长度为8cm的中空纤维放置在泡点测量仪上，逐渐升高中空侧的压力，和渗透入膜的气流速率达2.4E-3升/分时，读取压力，来测量起泡点。
(5)微孔膜的结构观察
用导电的双面涂压敏胶带将切成合适尺寸的微孔膜固定在载体上，涂布上金，得到用于显微观察的试样。在5.0kV的加速电压条件下，按预定的放大倍数，使用高分辨率扫描电子显微镜(HRSEM，S-900，Hitachi公司生产)对微孔膜的表面和截面的结构进行观察。
(6)开孔率和平均开孔率
开孔率这样得到：在厚度方向针对每1μm厚度的区域，将所观察到的微孔膜的划分，并随后通过图像分析计算每个划分区域中的空隙所占据的面积分数。在该步骤中，电子显微镜照相在15,000放大倍数下进行。平均开孔率是针对一定膜厚度测定的开孔率的平均值。
(7)粗糙结构层的厚度，以及精细结构层对于整个膜厚度的比率
在测量上述开孔率时，需判断是否每一个划分区与精细结构层和粗糙结构层的定义吻合。即，粗糙结构层是存在于邻近膜表面的连续区域，其中沿厚度方向测定的开孔率比整个膜厚度的开孔率的平均值高2％或以上，精细结构层是除粗糙结构层以外的区域，和其中沿厚度方向测量的开孔率在不包括粗糙结构层的区域的开孔率的平均值的低于±2％的范围内。精细结构层与整个膜厚度的比率是每个划分区域的厚度总和除以整个膜厚度而得到的数值。
(8)粗糙结构层侧表面平均孔径
由粗糙结构层侧表面的结构观察结果看，存在于表面内的孔的数量和面积是通过图象加工分析进行测量的，孔的环当量直径由每孔的平均面积来测定的，其中假设孔是真正的圆形。该环当量直径被认为是粗糙结构层侧表面的平均孔径。用于测量的电子显微照相(S-900，Hitachi公司生产)是在6,000倍放大倍数下进行的。
(9)膜上接触角的测量
在膜上水的后退接触角是通过使用动态接触角测量仪(DCATll，DataPhysics Instrument GmbH)使用注射水(Otsuka pharmaceuticalCo.，Ltd.，日本药典)来进行测量的。将一个中空纤维膜裁剪成约2cm，并安装在仪器上。后退接触角采用Wilhelmy方法的原理进行测量。测量时，发动机的速度为0.10mm/秒，浸渍深度10mm，通过将前进和后退作为一个周期来进行5-周期测定。使用的后退接触角是5次测量获得的平均值。
(10)牛免疫球蛋白的吸附量
将来自Life Technology，Ltd.的牛免疫球蛋白溶液用生理盐水(Otsuka pharmaceutical Co.，Ltd.，产品，日本药典)稀释到0.01重量％的浓度，此为用于过滤的源溶液。对用于过滤的源溶液进行恒压死端过滤，其条件为过滤压力为0.3MPa，过滤温度为25℃，从开始过滤在50升/米2的滤液作为试样。对于过滤的源溶液和滤液测量在280nm波长的吸收，牛免疫球蛋白的吸附量通过下列公式进行计算。
牛免疫球蛋白的吸附量(mg/g)＝(用于过滤的源溶液的吸附量-滤液的吸附量)/用于过滤的源溶液的吸附量×0.005/膜重量
(11)3重量％牛免疫球蛋白溶液的过滤试验
将来自Life Technology，Ltd.的牛免疫球蛋白溶液用生理盐水(Otsuka pharmaceutical Co.，Ltd.，日本药典)稀释到3重量％的浓度，然后用过滤膜(Asahi Kasei公司产品PLANOVA35N)预过滤，除去杂质，之后，用作过滤的源溶液。用液相色谱仪(TOSOH公司产品，CCP&8020系列，Amersham Biosciences Company，Superdex by 200HR 10/30)测量过滤用源溶液中牛免疫球蛋白的分子量分布的结果，二聚体或更大的聚合物的比例不超过20重量％。对于过滤用源溶液进行恒压死端过滤，条件为，过滤压力为0.3MPa，过滤温度25℃，测量开始过滤后5分钟内和开始过滤后55-60分钟内的渗透速率(升/米2/小时)。
(12)猪微小病毒的对数降低值
作为过滤用的源溶液，在用微孔膜(Asahi Kasei公司产品PLANOVA35N)预过滤后，使用在Dulbecoo′s MEM培养基溶液(NihonBiopharmaceutical Research Institute产品)内培养的ESK细胞(猪肾细胞)的培养液的上清液中补充5％牛胎盘血清，并用猪微小病毒感染。对过滤用源溶液进行恒压死端过滤，条件为，过滤压力为0.3MPa，过滤温度25℃。将滤液每5ml(5升/米2)分成11个部分作为试样，为测量从开始过滤到已过滤55升/米2时，猪微小病毒的对数除去率，分别从每一部分取1ml作为试样并混合。在将每种液体添加到ESK细胞中并培养10天之后，通过TCID50测量方法采用新鲜鸡红细胞(NipponBiotest Laboratories，Inc.)的凝集反应测量在过滤用源溶液和滤液(混合的溶液及第一和最后部分)中的猪微小病毒的浓度。
实施例1
将由49重量％的聚偏1，1二氟乙烯树脂(SOLEF1012，SOLVAY公司产品，晶体熔点：173℃)和51重量％邻苯二甲酸二环己酯(OsakaOrganic Chemical Industry，Ltd.，工业级产品)组成的组合物进行搅动，并用Henschel混合器在70℃混合后，将混合物冷却至粉末状，之后，从进料斗送入，并用双轴挤出机(Laboplast mill MODEL 50C 150，Toyo Seiki Seisaku-Sho有限公司生产)在210℃进行熔体混合，使混合物均匀溶解。然后，将上述溶液从包括内径为0.8mm，外径为1.1mm的环形孔的喷丝嘴中挤压成中空纤维，出料速率为17m/min，同时在130℃以8ml/min的速率使邻苯二甲酸二丁酯(Sanken Kakoh公司生产)通过内中空部分。挤出的溶液在热控至40℃的水槽中冷却固化，并且以60m/min的速率卷绕到旋转器上。然后，用99％甲醇改性的乙醇(Imazu Chemical Co.，Ltd生产，工业级产品)抽提并除去邻苯二甲酸二环己酯和邻苯二甲酸二丁酯，附着的乙醇用水置换，然后用高压蒸汽灭菌设备(HV-85，Hirayama Factory，Ltd生产)在125℃加热处理1小时，在浸渍在水中的状态下。然后，用乙醇置换附着的水后，在炉中60℃温度下干燥，制得中空纤维微孔膜。为防止从抽提到干燥步骤发生收缩，将膜固定为恒定尺寸并加工。
然后，对上述微孔膜采用接枝方法进行亲水化处理。将羟丙基丙烯酸酯(Tokyo Chemicals，Ltd.，生产，试剂级别)溶解在25体积％的3-丁醇溶液(Pure Science，Ltd，特别试剂级别)中，使前者可能为8体积％。混合在40℃温度进行，同时进行氮鼓泡20分钟，然后用作反应液。首先，在氮气中用干冰在-60℃冷却微孔膜，同时用Co60作辐射源，用100kGy的γ-射线照射。使被照射的膜在13.4Pa或更低的减压下放置15分钟后，使之与上述反应液接触，并将膜在40℃放置1小时。然后，用乙醇漂洗膜，在60℃进行真空干燥4小时，制得微孔膜。据证实，当制得的膜与水接触时，水会自发地渗透进孔中。制得的膜的性能评价结果列于表1中。
实施例2
按照实施例1制备中空纤维微孔膜，不同的是由39重量％聚偏1，1二氟乙烯树脂和61重量％邻苯二甲酸二环己酯组成的组合物从包括内径为0.8mm和外径1.2为mm的环形孔的喷丝嘴中挤出。
然后，对上述微孔膜按照实施例1进行亲水化处理。制得的膜的性能评价结果列于表1中。
实施例3
按照实施例2制备中空纤维微孔膜，不同的是将由46重量％聚偏1，1二氟乙烯树脂和54重量％邻苯二甲酸二环己酯组成的组合物均匀溶解，使溶液从包括内径为0.8mm，外径为1.2mm的环形孔的喷丝嘴中挤出成中空纤维状，出料速率为5.5m/min，同时以7ml/min的速率使二苯基甲苯基磷酸酯(Daihachi Chemical Industry Co.，Ltd生产，工业级产品)通过内中空部分。
然后，上述微孔膜按照实施例1进行亲水化处理。制得的膜的性能评价结果列于表1中。
实施例4
对实施例1中制得的膜进行亲水化处理。不同在于：将7.52体积％的羟丙基丙烯酸酯，0.15体积％(相对于羟丙基丙烯酸酯1mol％)的聚乙二醇二丙烯酸酯(Aldrich公司生产，平均分子量258)和0.33体积％(相对于羟丙基丙烯酸酯1mol％)的聚乙二醇二丙烯酸酯(Aldrich公司生产，平均分子量575)溶解在25体积％的3-丁醇溶液中，并且用作反应液。制得的膜的性能评价结果列于表1中。
实施例5
对实施例1中制得的膜进行亲水化处理。不同在于：将4-羟丁基丙烯酸酯(Tokyo Chemical Industry)溶解在25体积％的3-丁醇溶液中，使前者可能为8体积％，并且用作反应液。制得的膜的性能评价结果列于表2中。
实施例6
按照实施例1制备中空纤维微孔膜，不同的是：将由48重量％聚偏1，1二氟乙烯树脂和52重量％对苯二甲酸二环己酯组成的组合物均匀溶解，使溶液从包括内径为0.8mm和外径为1.05mm的环形孔的喷丝嘴中挤出成中空纤维状，出料速率为20m/min，同时以10ml/min的速率使邻苯二甲酸二丁酯通过内中空部分。然后，使上述微孔膜按照实施例1进行亲水化处理。制得的膜的性能评价结果列于表2中。
实施例7
按照实施例1制备中空纤维微孔膜，不同的是：使用由50重量％聚偏1，1二氟乙烯树脂和50重量％邻苯二甲酸二环己酯组成的组合物。
然后，上述微孔膜按照实施例1进行亲水化处理。制得的膜的性能评价结果列于表2中。
比较实施例1
对实施例1中制得的膜进行亲水化处理，不同在于：将1.23体积％的羟丙基丙烯酸酯，0.61体积％(相对于羟丙基丙烯酸酯25mol％)的聚乙二醇二丙烯酸酯(Aldrich公司生产，平均分子量258)和1.36体积％(相对于羟丙基丙烯酸酯25mol％)的聚乙二醇二丙烯酸酯(Aldrich公司生产，平均分子量575)溶解在25体积％的3-丁醇溶液中，并且用作反应液。制得的膜的性能评价结果列于表3中。结果表明，3％牛免疫球蛋白溶液的过滤速率随着时间的延长下降非常显著。据认为，这是由于采用包含大量交联剂的反应液进行亲水处理，尽管膜上存在足够的粗糙结构层，但是由于球蛋白的吸附使过滤速率下降。
比较实施例2
按照实施例1制备中空纤维微孔膜，与实施例1不同的是将由聚偏1，1二氟乙烯树脂和邻苯二甲酸二环己酯组成的组合物均匀溶解，溶液从包括内径为0.8mm和外径1.2mm的环形孔的喷丝嘴中挤出成中空纤维状，出料速率为5.5m/min，同时以7ml/min的速率使邻苯二甲酸二庚酯通过内中空部分。
然后，将上述微孔膜进行亲水处理，按照实施例1进行亲水化处理，不同在于：将羟丙基丙烯酸酯和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(Aldrich公司生产，平均分子量550)溶解在25体积％的3-丁醇溶液中，使丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯分别达到1.1体积％和0.6体积％。据证实，当制得的膜与水接触时，水会自发地渗透到孔中。制得的膜的性能评价结果列于表3中。结果表明，3％牛免疫球蛋白的渗透力非常低。
实施例8
实施例1制得的亲水微孔膜的除去猪微小病毒的能力的评价结果和优良特性列于表4中。
实施例9
实施例4制得的亲水微孔膜的除去猪微小病毒的能力的评价结果和优良特性列于表4中。
实施例10
实施例5制得的亲水微孔膜的除去猪微小病毒的能力的评价结果和优良特性列于表4中。
实施例11
实施例6制得的亲水微孔膜的除去猪微小病毒的能力的评价结果和优良特性列于表4中。
实施例12
实施例7制得的亲水微孔膜的除去猪微小病毒的能力的评价结果和优良特性列于表4中。
按照本发明的亲水微孔膜，在具有混入病毒危险性的医药品或其原料生物活性物质的溶液的过滤过程中，可以以实用的水平，提供一种既具有除病毒性能，又对生物活性物质具有渗透力的分离膜，从而获得更安全的制剂。
                                   表1
 实施例1  实施例2  实施例3  实施例4
 微孔膜形式  中空纤维  中空纤维  中空纤维  中空纤维
 内径(μm)  326  331  301  326
 膜厚度(μm)  72  70  30  72
 粗糙结构层厚度(μm)  16  14  3  16
 精细结构层比率(％)  76  80  90  76
 接枝率(％)  12  11  10  10
 最大孔径(nm)  32  51  38  32
 水渗透速率(m3/m2/秒/Pa)  8.3E-11  2.3E-10  2.4E-10  7.7E-11
 后退接触角(度)  0  0  0  0
 球蛋白吸附量(mg/g)  0  0  0  0
 球蛋白渗透率A(升/m2/h)  60  172  86  48
 球蛋白渗透率B(升/m2/h)  46  151  26  21
 B/A  0.77  0.88  0.30  0.44
 3重量％牛免疫球蛋白溶液渗透体积(升/m2/h)  122
                                     表2
 实施例5  实施例6  实施例7
 微孔膜形式  中空纤维  中空纤维  中空纤维
 内径(μm)  326  34 7  332
 膜厚度(μm)  72  65  70
 粗糙结构层厚度(μm)  16  15  15
 精细结构层比率(％)  76  77  77
 接枝率(％)  24  12  12
 最大孔径(nm)  32  35  30
 水渗透速率(m3/m2/秒/Pa)  9.0E-11  8.5E-11  6.2E-11
 后退接触角(度)  8.13  0  0
 球蛋白吸附量(mg/g)  0  0  0
 球蛋白渗透率A(升/m2/h)  48  61  54
 球蛋白渗透率B(升/m2/h)  23  49  30
 B/A  0.48  0.80  0.55
 3重量％牛免疫球蛋白溶液渗透体积(升/m2/h)  140  79
                           表3
 比较实施例1  比较实施例2
 微孔膜形式  中空纤维  中空纤维
 内径(μm)  326  302
 膜厚度(μm)  72  34
 粗糙结构层厚度(μm)  16  6
 精细结构层比率(％)  76  82
 接枝率(％)  8  10
 最大孔径(nm)  32  33
 水渗透速率(m3/m2/秒/Pa)  9.1E-11  8.2E-11
 后退接触角(度)  23.2  0
 球蛋白吸附量(mg/g)  0  0
 球蛋白渗透率A(升/m2/h)  54  87
 球蛋白渗透率B(升/m2/h)  8  8
 B/A  0.15  0.09
                            表4
 实施例8  实施例9  实施例10  实施例11  实施例12
 猪微小蛋白的对数降低值(0-55升/m2过滤时间)  5.3  4.2  4.9  3.8  5.6
 猪微小蛋白的对数降低值(0-5升/m2过滤时间)  ＞6.6  ＞6.6  ＞6.6  ＞6.6  ＞6.6
 猪微小蛋白的对数降低值(50-55升/m2过滤时间)  3.8  3.6  3.7  3.4  4.4

Claims (14)

1、一种包含热塑性树脂的亲水微孔膜，该亲水微孔膜经过亲水化处理且最大孔径为10-100nm，其中，当具有80重量％或以上单体比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压进行过滤时，从开始过滤计，5分钟内的平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率A)满足下列公式(1)；从开始过滤55分钟后计，5分钟内的平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率B)满足下列公式(2)：
球蛋白渗透率A＞0.0015×最大孔径(nm)2.75    (1)
球蛋白渗透率B/球蛋白渗透率A＞0.2           (2)。
2、根据权利要求1所述亲水微孔膜，水的后退接触角为0-20°。
3、根据权利要求1或2所述亲水微孔膜，从开始过滤到已渗透55升/米2时，猪微小病毒的对数除降低值为3或以上。
4、根据权利要求1-3任一项所述亲水微孔膜，在从开始过滤到已渗透5升/米2时猪微小病毒的对数降低值，以及在渗透50升/米2之后又渗透5升/米2时猪微小病毒的对数降低值，皆为3或以上。
5、根据权利要求1-4任一项所述亲水微孔膜，当具有80重量％或以上单体比率的3重量％的牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压进行过滤时，在开始过滤后3小时内累积的渗透量为50升/米2或以上。
6、根据权利要求1-5任一项所述亲水微孔膜，所述包含热塑性树脂的微孔膜是具有高开孔率的粗糙结构层和低开孔率的精细结构层的微孔膜，所述粗糙结构层存在于膜表面的至少一侧上且厚度为2μm或以上，所述精细结构层的厚度为整个膜厚度的50％或以上，所述粗糙结构层和精细结构层是以一片状形成的。
7、根据权利要求6所述亲水微孔膜，所述粗糙结构层的厚度为3μm或以上。
8、根据权利要求6所述亲水微孔膜，所述粗糙结构层的厚度为5μm或以上。
9、根据权利要求1-8任一项所述亲水微孔膜，所述热塑性树脂为聚偏1，1-二氟乙烯。
10、根据权利要求1-9任一项所述亲水微孔膜，所述亲水化处理为具有一个乙烯基的亲水性乙烯基单体在亲水微孔膜的孔表面进行的接枝聚合反应。
11、根据权利要求10所述亲水微孔膜，所述亲水性乙烯基单体包含羟基。
12、根据权利要求1-11任一项所述亲水微孔膜，当在0.3MPa的恒压下进行死端过滤时，每1克膜的吸附量为3毫克或以下，其中死端过滤采用0.01重量％的牛免疫球蛋白溶液和从开始过滤起收集到50升/米2的滤液。
13、根据权利要求1-12任一项所述亲水微孔膜，用于从含有生物活性物质的液体中除去病毒。
14、一种亲水微孔膜，其特征在于：在从开始过滤到已渗透5升/米2时猪微小病毒的对数降低值，以及在渗透50升/米2之后又渗透5升/米2时猪微小病毒的对数降低值，皆为3或以上；具有80重量％或以上单体比率的3重量％牛免疫球蛋白在0.3MPa的恒压进行过滤时，从开始过滤计，5分钟内的平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率A)满足下列公式(1)；从开始过滤55分钟后计，5分钟内的平均渗透率(升/m2/h)(简称为球蛋白渗透率B)满足下列公式(2)：
球蛋白渗透率A＞0.0015×最大孔径(nm)2.75   (1)
球蛋白渗透率B/球蛋白渗透率A＞0.2          (2)。
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