CN1758903A - 坦洛新或其盐的肠缓释微粒及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可包含于口腔崩解片剂中的坦洛新或其盐的肠缓释微粒及其制造方法。更详细说，本发明涉及用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其包含(1)坦洛新或其盐和至少(2)一种肠溶性物质，必要时还包含(3)一种不溶于水的物质，其具有下述特征：1)粒径大约为5至250μm；2)通过日本药典中引用的溶出度实验方法，对含有上述颗粒的口腔崩解片剂进行溶出度实验时，a)当pH值为1.2，在实验开始后两小时时，坦洛新或其盐的溶出率为25％或更小；b)当pH值为6.8，50％坦洛新或其盐溶出所需时间为0.5至5小时和其制造方法。

Description

坦洛新或其盐的肠缓释微粒及其制造方法

                      发明领域

本发明涉及可包含于口腔崩解片剂中的坦洛新(tamsulosin)或其盐的肠缓释微粒及其制造方法。更详细说，本发明设计涉及用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其包含(1)坦洛新或其盐和至少(2)一种肠溶性物质，必要时还包含(3)一种不溶于水的物质，其具有下述特征：

1)粒径大约为5至250μm

2)通过日本药典中引用的溶出度实验方法，对含有上述颗粒的口腔崩解片剂进行溶出度实验时，

a)当pH值为1.2，在实验开始后两小时时，坦洛新或其盐的溶出率为25％或更小

b)当pH值为6.8，50％坦洛新或其盐溶出所需时间为0.5至5小时和其制造方法。

                        发明技术

坦洛新和其盐具有突出的α₁受体-阻断活性，是治疗前列腺肥大伴随性排尿困难及相似病症的有效药物。据报道，当这些药物的释放不受控制时，它们会产生因其血浆浓度突然升高而造成的直立性低血压的副作用。现在已经上市的包含坦洛新盐酸盐的药物制剂是作为包含坦洛新盐酸盐肠缓释颗粒的肠溶胶囊药物制剂开发的。基于这些了解，通过这种途径给药后，药物给药后的早期释放被充分控制，避免了药物迅速释放。药物在给药后的5至6小时逐渐释放。此外，该包含于胶囊制剂中的肠溶颗粒的平均粒径为350至1000μm，发明人依照日本药典中引用的方法进行了该胶囊制剂的溶出度实验，结果如下：在用日本药典溶出度实验方法中第一流体(pH 1.2)情况下，桨式法转50转时，2小时值大约为5％，在用日本药典中第二流体(pH 6.8)情况下，桨式法转100转时，1.5小时值大约为44％。

另一方面，现在倡导改善病人依从度的重要性。各种口腔内迅速崩解的片剂正在开发中，以使吞咽力衰弱的病人，包括老人，儿童及类似病人可以不通过水轻松送服药物，其提供的缓释能力也满足了适合药物数目增加导致的需求。

下面提供了一些具有缓释能力的口腔崩解片剂技术的报道：美国专利No.6,413,549描述了口腔崩解片剂。这些片剂包含药物颗粒，由冻干方法生产。该文本揭示了颗粒越小，药物释放速度越快；当平均粒径为500μm左右时，例如当粒径为75至400μm时，均匀地包衣是可能的，但100μm或更小颗粒的均匀包衣却是困难的。

国际出版手册WO00/24379描述了可用于制造口腔崩解片剂的转盘造粒方法，通过能够提供缓释能力的合适包衣制造平均粒径为600至200μm的球状微粒的方法及类似方法，各种提供的参考文献都揭示过用常规包衣基质包衣的方法。而且，日本公开专利No.11-35451和国际出版手册WO95/20380的主要目的是获得合适缓释化处理的颗粒可包含于口腔崩解片剂中。

然而，没有提及可用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒揭示打算使用坦洛新或其盐的特定方法，没有任何在文献中讨论或揭示用坦洛新制备这些微粒。

因此，并不知晓具有适于坦洛新或其盐溶出特性的肠缓释微粒，所述微粒的平均粒径大约为5至250μm并可用于口腔崩解片剂。

                       发明公开

在这些情况下，发明人集中研究可用于口腔崩解片剂的包含坦洛新或其盐的肠缓释微粒。当口腔崩解片剂包含平均粒径为大约5μm至250μm微粒崩解时，减少口腔中沙粒感是可能的。然而，控制药物溶出度非常困难，因为微粒具有非常大的表面积。就是说，当溶出度实验的早期溶出被抑制时，在溶出度实验的后期药物最终溶出也被抑制，但是如果想要增加溶出度实验最终阶段的溶出度，溶出度实验早期的充分溶出抑制便无法实现。因此，使用坦洛新或其盐制造平均粒径为大约5μm至250μm的肠缓释微粒口腔崩解片剂的目的第一次变得清晰了，目的就在于控制比平均粒径为350至1000μm的普通粒剂更小的微粒的溶出度，尤其，是为了获得适合坦洛新或其盐的溶出特性。考虑到商业胶囊制剂的溶出特性，需要避免药物突然溶出以控制直立性高血压的副作用，根据这一情况，本发明的目标制定为在用pH 6.8的测试流体时实现两小时50％的溶出度，或避免进一步溶出。具体说，目标是实现pH 1.2时开始实验两小时后溶出度为25％或更低，并实现pH 6.8时0.5至5小时溶出度为50％。

作为进行完成这些目的的认真研究的结果，发明人通过选择控制药物溶出度的合适机制成功抑制了包含坦洛新或其盐的平均粒径约5μm至250μm的微粒在溶出度实验早期的溶出，却避免了溶出度实验最终阶段溶出的过度抑制。

本发明的完成确证了当这些肠缓释微粒包含于口腔崩解片剂时，良好的口腔崩解、片剂硬度和溶出度及类似特性是可以实现的。

就是说，本发明涉及

1.适用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其包含(1)坦洛新或其盐和至少(2)一种肠溶性物质，必要时还包含(3)一种不溶于水的物质，其具有下述特征：

1)粒径大约为5至250μm

2)通过日本药典中引用的溶出度实验方法，对含有上述颗粒的口腔崩解片剂进行溶出度实验时，

a)当pH值为1.2，在实验开始后两小时时，坦洛新或其盐的溶出率为25％或更小

b)当pH值为6.8，50％坦洛新或其盐溶出所需时间为0.5至5小时；

2.根据上述1的适用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其中肠溶性物质是肠溶性聚合物和/或高级脂肪酸；

3.根据上述2的适用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其中不溶于水的物质是水不溶性聚合物和/或蜡；

4.根据上述3的适用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其特征在于坦洛新或其盐的溶出被控制薄膜和/或基质所控制；

5.根据上述4的肠缓释微粒，其中包含肠溶基的层或基质是接触溶出液的层或最外层，和在颗粒中包含不溶于水的物质层至少更在肠溶基层内部；和

6.一种生产适用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒的方法，其包括(1)坦洛新或其盐和至少(2)一种肠溶性物质，必要时还包含(3)一种不溶于水的物质，其具有下述特征：

1)粒径大约为5至250μm

2)通过日本药典中引用的溶出度实验方法，对含有上述颗粒的口腔崩解片剂进行溶出度实验时，

a)当pH值为1.2，在实验开始后两小时时，坦洛新或其盐的溶出率为25％或更小

b)当pH值为6.8，50％坦洛新或其盐溶出所需时间为0.5至5小时。

本发明中“肠溶性物质”是指肠溶性聚合物或其他肠溶基，其在pH值为，如5.0至9.0时，优选pH值为5.5至7.5时至少部分会溶出。肠溶性聚合物特别是指肠溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素，或肠溶性丙烯酸共聚物，例如异丁烯酸-甲基异丁烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生产的商品名为Eudragit L100和Eudragit S的产品)，和异丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生产的商品名为Eudragit L100-55和Eudragit L30-D55的产品)，其他肠溶基包括高级脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、软脂酸和硬脂酸。这些物质中，优选异丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物和硬脂酸。可以使用这些肠溶物质的两种或多种组合。另外，不仅可能实现缓释能力，而且更容易通过按需加入非pH依赖的不溶于水的物质实现其肠溶性，例如加入下述物质：

本发明对“不溶于水的物质”没有特殊限定，只要它是一种适合包衣微粒的不溶于水的聚合物或蜡。具体的不溶于水的聚合物是不溶于水的纤维素醚，例如乙基纤维素和Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)，不溶于水的丙烯酸共聚物，例如乙基丙烯酸-甲基异丁烯酸-氯代三甲基铵基乙基异丁烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生产的商品名为Eudragit RS的产品)和甲基异丁烯酸-乙基丙烯酸共聚物(如由Rhm GmbH生产的商品名为Eudragit NE30D的产品)，和类似物。特别优选不溶于水的纤维素醚，如乙基纤维素和Aquacoat。

本发明中蜡的实例为固体脂肪和油，如氢化蓖麻油、氢化椰子油和牛脂，和高级醇，如十六烷醇和硬脂醇。

一种、或两种或更多这些聚合物和蜡的组合也可用于控制溶出的目的。

另外，水溶性聚合物、糖、盐及类似物可与上述不溶于水的聚合物或蜡及类似物混合以利于控制药物由这些物质包衣的微粒中溶出。羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及类似物指定作为这些水溶性聚合物，麦芽糖、麦芽糖醇及类似物指定作为这些糖，氯化钠及类似物指定作为这些盐。这里使用的聚合物和糖及类似物的量可按需调整以药物溶出速度。而且，也可使用一种、或两种或更多这些聚合物和糖及类似物的组合。

可以加入增塑剂以改善形成薄膜的能力。三醋精、三乙基柠檬酸盐、二丁基癸二酸酯、乙酰化单酸甘油酯和Eudragit NE30D(Rhm GmbH的商品名)为增塑剂的实例，优选三醋精和Eudragit NE30D。

本发明的“肠缓释微粒”是指包含坦洛新或其盐和一种肠溶性物质的肠溶性缓释微粒，它们还可按需包括不溶于水的物质。而且，对于包含坦洛新或其盐的平均粒径为大约5μm至大约250μm的微粒抑制了溶出度实验早期的溶出，且避免了溶出度实验最终阶段溶出的过度抑制，本发明通过所用控制药物从肠缓释微粒中溶出的机制描述见下：

下述三个实施例将被认为是本发明控制药物从肠缓释微粒中溶出的机制：

a.薄膜控制型

b.基质型

c.薄膜控制型和基质型的组合型

“薄膜控制型”是指药物溶出由“控制薄膜所控制的”且药物被一层聚合物和类似物的溶出控制薄膜所覆盖的药物制剂类型。一个实例是通过聚合物和类似物覆盖在包含药物的层之上，药物溶出即由聚合物和类似物薄膜控制的药物溶出控制机制。

“基质型”是指药物溶出由“基质所控制的”且药物被分散在如聚合物或蜡的基质中的药物制剂类型。一个实例是通过将药物保持在聚合物和类似物的网络结构里来控制药物溶出的药物溶出控制机制。

“组合型”是指药物溶出由“控制薄膜和基质所控制的”且使用薄膜控制型和基质型的药物制剂类型。一个实例是通过基质型和薄膜控制型一起控制药物溶出的药物溶出控制机制。

薄膜控制型的肠缓释微粒可由制备具有薄膜控制型缓释能力的微粒、再使这些微粒肠溶化获得。例如，缓释微粒是通过将药物包衣在商业化的微晶纤维素颗粒(微晶纤维素，Asahi Kasei公司，商品名：Celphere 102，和类似物)上作为核心获得的，并使用流化床包衣、转鼓流化包衣和类似的常规包衣装置进一步用不溶于水的聚合物或蜡包衣以形成一层控制溶出的薄膜。而且，也可能通过高切力成粒、转鼓流化成粒或喷雾干燥制备一个包含药物的核心，再用不溶于水的聚合物或蜡包衣以形成一层控制溶出的薄膜获得缓释微粒。另外，薄膜控制型肠缓释微粒可通过将肠溶性物质包衣至用上述包衣设备所得的缓释微粒获得。获得薄膜控制型肠缓释微粒并不限制于这些方法，但优选的薄膜控制型确实具有一包含不溶于水的物质的内层和一包含肠溶性物质的外层。

例如，日本公告专利No.7-72129揭示了基质型肠缓释颗粒可通过，如向药物和微晶纤维素中加入肠溶性物质，并进行高切力成粒或转鼓流化成粒获得。而且，这些颗粒通过喷雾干燥、喷雾冷却和类似方法处理药物和肠溶物质的溶液、悬液或熔化物，可用合适设备，如喷雾干燥机来获得。这些颗粒也可用流化床包衣、转鼓包衣和类似的常规包衣设备通过将药物和肠溶性物质的溶液、悬液或熔化物在一核心周围包衣获得。不溶于水的物质也可按需添加。

组合型肠缓释微粒可由，如高切力成粒、转鼓流化成粒、喷雾干燥或喷雾冷却制备包含药物和不溶于水的物质和类似物的缓释微粒后，再用肠溶性物质包衣以形成控制溶出的薄膜而获得。而且，也可能先用药物和不溶于水的物质的溶液或悬液包衣一核心以形成缓释微粒，再用肠溶性物质将其包衣。

考虑到缓释微粒的大小(平均粒径大约为250μm或更小)，除商品化的微晶纤维素颗粒外，如一种大约5μm至150μm的常规晶体填料，具体是晶体乳糖、砂糖、氯化钠、谷物淀粉和类似物可用于上述方法使用的核心。在此情况下，也可使用由水溶性聚合物、不溶于水的聚合物和类似物预包衣的核心以使用于核心的填料边缘圆滑。用于制备这些缓释微粒的溶剂是，如水或一种有机溶剂。有机溶剂的实例为醇，具体是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及类似物，卤化烷烃，具体是二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳及类似物，酮，具体是丙酮、甲基乙基酮及类似物，腈，具体是乙腈及类似物，和烃类，具体是正己烷、环己烷及类似物。可使用这些有机溶剂中的一种，或两种或多种适合比例的混合物，也可使用其以适合比例与水混合的混合物。

本发明的“口腔崩解片剂”是指一种药片或类似药片的药物制剂，它在口腔内于特定时间内发生崩解，具体说，少于2分钟，优选少于1分钟。具体实例揭示于国际出版手册WO98/02185，国际出版手册WO95/20380，日本公开专利No.10-182436，日本公告专利No.5-500956，日本公告专利No.62-50445和日本专利No.287346。

下面开始详述本发明的坦洛新或其盐的肠缓释微粒及其制造方法：

本发明中使用的药物是坦洛新或其盐，药学上可接受的游离形式和盐均可使用。具体说，坦洛新的药学上可接受的盐是无机酸盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，和有机酸盐，如蚁酸、乙酸、琥珀酸、乙二酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、谷氨酸和天冬氨酸。特别优选盐酸。

加入的药物量根据治疗有效量确定，优选0.1毫克至0.8毫克。

另外，其他药物也可在不干扰本发明结果的范围内加入。

该药物被适当地缓释化处理，包含于肠缓释微粒，以致使它们成为控制药物释放的微粒。对这些肠缓释微粒的粒径并没有特殊限定，只要在能够减轻口腔内沙粒感的范围内即可。例如，平均粒径优选为大约250μm或更小，平均粒径更优选为大约5μm至大约250μm，平均粒径最优选为大约50μm至大约250μm。当平均粒径小于5μm时，很难提供缓释能力，而如果平均粒径大于250μm，在口腔中就会产生难受的感觉，如沙粒感。

另外，当用日本药典引用的溶出度实验方法对含有本发明的肠缓释微粒的口腔崩解片剂进行溶出度实验时，pH值为1.2时，溶出度实验中2小时后溶出率为0至大约25％，优选0％至大约15％。这是据说是因为在胃中停留时间为2小时，因此，可通过将在胃内估算的pH值保持溶出度至大约25％或更低来减少副作用。

按需调整本发明中使用的不溶于水的聚合物、蜡、水溶性聚合物及类似物的混合比例以使pH值为6.8时溶出度实验中50％溶出所需时间在30分钟至5小时，优选30分钟至4小时。这与上述pH为1.2时控制溶出度相似，是因为通过调整50％溶出至这些时间可减少坦洛新的副作用。

另外，按需调整本发明中使用的肠溶性聚合物、增塑剂及类似物的混合比例以使溶出度实验中，pH值为1.2时，两小时后溶出率为25％或更小。

上述实施例中的

a)薄膜控制型，

b)基质型，和

c)薄膜控制型和基质型的组合型

为优选型以充分实现坦洛新或其盐的药效，而下述对于溶出率的最优化也是可行的。

·包含肠溶基的层或基质是接触溶出液体的层或在最外层

·当颗粒含有不溶于水的物质时，含有不溶于水的物质的层至少比含有肠溶基的层更靠内层。

“至少”是指可有许多层，只要该含有不溶于水的物质的层比含有肠溶基的层更靠内层即可，这两层中间可以有其他层。

获得的肠缓释微粒可以与所需的合适填料和粘合剂一起制成口腔崩解片剂。口腔崩解片剂可通过常规方法制备，通常可分为模铸型，湿法型或普通片剂型，可使用任一这些类型。模铸的口腔崩解片剂通过在模具中填入并干燥填料中的溶液或悬液及类似物，如日本公告专利No.62-50455和专利No.2807346所揭示的内容。包含肠缓释微粒的模铸型口腔崩解药片可由，例如将本发明肠缓释微粒的溶液或悬液，填料，如糖，和粘合剂，如明胶或琼脂填充至一个PTP口袋，然后通过冻干、减压干燥或低温干燥等方法去处水分制成。湿法型口腔崩解片剂是通过润湿填料，如糖，低压制片，然后干燥制造，如日本公开专利No.09-309821和日本公开专利No.09-309822所揭示的内容。包含肠缓释微粒的湿法型口腔崩解片剂可由，例如用小量水或水和乙醇的混合物将肠缓释微粒与如糖的填料润湿，将此润湿的混合物低压成型，然后干燥。普通药片通过常规制片方法制备，如国际专利手册WO95/20380和美国专利申请10/142,081所揭示的内容。为了制备包含肠缓释微粒的普通口腔崩解片剂，例如，用高模压性能糖的水溶液或水溶性聚合物与糖、本发明的肠缓释微粒、填料如低模压性能糖，和/或熔化糖一起粒化，制片，然后湿化和干燥处理或加热处理。通过这种处理可能改进口腔崩解片剂的强度。另外，根据日本公开专利No.10-182436和日本公告专利No.5-500956所揭示的内容，口腔崩解片剂可通过将肠缓释微粒、如糖的填料和崩解剂或发泡组分混合，再将该混合物制片制成。

片剂中肠缓释微粒的混合物比例优选每片重量的1至50w/w％，更优选5-20w/w％。如果肠缓释微粒的含量低于1％便不能保证内容一致性的问题引起关注。另外如果肠缓释微粒的含量高于50％则不能获得口腔崩解片剂的特性也引起了关注。

对本发明中使用的“填料”没有特殊限定，只要它是药学上可接受的糖或糖醇。例如，国际出版手册WO95/20380中的低模压性能糖，具体优选木糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、甘露醇、蔗糖和乳糖，更优选甘露醇、乳糖和赤藓糖醇。另外，可使用一个糖，也可使用两个或多个糖的组合。

国际出版手册WO95/20380中揭示的具有良好模压性能的糖或水溶性聚合物质被选作本发明中使用的“粘合剂”。具有良好模压性能的糖的实例为麦芽糖(优选ame[麦芽糖浆]粉末(麦芽糖含量为83％或更高))、海藻糖、山梨糖醇和麦芽糖醇，优选麦芽糖和海藻糖。另外，水溶性聚合物质的实例为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶粉末、明胶和支链淀粉。可使用这些“粘合剂”中的一个，或两个或多个的组合。

本发明中使用的填料量依照加入肠缓释微粒的量和/或药片大小按需调整。通常，此量优选每片20至1,000毫克，更优选50至500毫克，再更优选100-400毫克。另外，根据药片重量，优选30至99.5w/w％，更优选50至95w/w％。如果加入填料的量少于20毫克或少于药片重量的30w/w％，就可能无法获得良好特性，而产生各种问题，包括当制成口腔崩解片剂时延迟崩解。不能实现充分口腔崩解的问题引起关注。另外，如果填料量大于1,000毫克，按照口腔内唾液量填料量也可能过多，药片会在口腔中留下不适感。

另外，本发明中使用的“粘合剂”量通常优选每份本发明中使用的肠缓释微粒和/或“填料”重量的0.5至25w/w％，更优选2至20w/w％，再更优选5至10量％。或全部药物制剂的1至20w/w％。如果其含量少于每份“填料”重量的0.5w/w％，或少于全部药物制剂的1w/w％，它作为粘合剂的功能将不能充分实现的问题引起关注。另外，如果其含量高于每份“填料”重量的25w/w％，或高于全部药物制剂的20w/w％，就可能无法获得其良好特性，而产生各种问题，包括当制成口腔崩解片剂时延迟崩解。本发明中使用的“粘合剂”和“填料”的混合比例优选99.5∶0.5至75∶25，更优选98∶2至80∶20。

除本发明中使用的“填料”外，还可加入各种药学上可接受的和用于添加剂的各种各样添加剂。这些添加剂也可在粒化肠缓释微粒时与填料一起添加，或当制片时将它们混入本发明的组合物。稀释剂(补充剂)、崩解剂、粘合剂、酸调味剂、发泡剂、人造甜味剂、香料、润滑剂、着色剂和稳定剂均为上述添加剂的实例。可使用一个添加剂，或两个或多个的组合。另外，对加入量没有特殊限定，只要在药学专家通常使用的范围内即可，其加入量并不会损害本发明的结果。

晶体纤维素及类似物可被用于稀释剂。

淀粉，如谷物淀粉及类似物、羧甲纤维素钙、部分预凝胶淀粉、交聚维酮(crospovidone)和低取代的羟丙基纤维素均为崩解剂的实例。柠檬酸、酒石酸和苹果酸是酸调味剂的实例，碳酸氢钠是发泡剂的实例。糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊糖(stevia)和索马汀(somatin)是人造甜味剂的实例。柠檬、柠檬系列(lemon-line)、橙、薄荷醇是调味剂的实例。硬脂酸钙、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸脂、聚乙二醇、滑石和硬脂酸是润滑剂的实例。食物色素，例如黄色食物色素5号、红色食物色素2号、蓝色食物色素2号及类似物；食物深红色素；和氧化铁红是着色剂的实例。每一药物的稳定剂是在进行多种实验后选择的。可按需加入合适量的一个稳定剂，或两个或多个的组合。

关于溶出度，当本发明的肠缓释微粒包含于口腔崩解片剂中时，当根据日本药典的溶出度实验方法进行溶出度实验时，在pH为1.2的溶出度实验中，两小时后溶出率为25％或更少，优选15％或更少；在pH为6.8的溶出度实验中，50％溶出所需时间为30分钟至5小时，优选30分钟至4小时。此溶出度为根据坦洛新或其盐的副作用和药效适合坦洛新或其盐的溶出度。肠缓释微粒的溶出度和包含肠缓释微粒的口腔崩解片剂的溶出度几乎相等，两种溶出度均可测定，以确证本发明的肠缓释微粒的结果。

现在开始详述本发明中制造肠缓释微粒的方法，和本发明中生产包含肠缓释微粒的口腔崩解片剂的方法，尤其是制造条件及类似条件。

本发明中制造包含肠缓释微粒的口腔崩解片剂的方法根据(a)制造包含坦洛新或其盐，且坦洛新或其盐的溶出速度受到控制的肠缓释微粒的方法；(b)将“肠缓释微粒”和“填料”，必要时还包括“粘合剂”制成口腔崩解片剂的方法描述。

方法(a)：制造肠缓释微粒的方法

肠缓释微粒通过常规设备制造。对此方法没有特殊限定，可按需选择，只要溶出度能够按预计控制即可。

薄膜控制型肠缓释微粒是，例如，通过将商业化的晶体纤维素颗粒核心或平均粒径为大约5μm至大约150μm的常规晶体填料来制造的，具体是晶体乳糖、砂糖、氯化钠、谷物淀粉及类似物与药物使用粘合剂，如羟丙基纤维素的药物包衣，再用聚合物质，如不溶于水的聚合物质或蜡样物质包衣该产物，以产生缓释微粒。也可先通过高切力成粒法、转鼓成粒法或喷雾干燥法制备由药物、晶体纤维素及类似物组成的核心，再用不溶于水的聚合物或蜡包衣来制备缓释微粒。对于不溶于水的聚合物或蜡的用量没有特殊限定，只要能够实现目标溶出速度即可，例如每一含药核心有5至50％，优选10至25％。薄膜控制型肠缓释微粒可通过将用肠溶性物质获得的缓释微粒包衣获得。对于肠溶性物质的用量没有特殊限定，只要能够实现目标溶出速度即可，例如每一含药核心有5至100％，优选20至80％，更优选25至50％。

基质型肠缓释微粒是，例如，通过将商业化的晶体纤维素颗粒核心或常规晶体填料来获得的，具体是晶体乳糖、砂糖、氯化钠、谷物淀粉及类似物与药物和肠溶性物质包衣，以制成肠缓释微粒。也可在向药物和微晶纤维素加入肠溶性物质后通过高切力成粒法、转鼓搅动法制备肠缓释微粒。肠缓释微粒也可通过用合适设备，如喷雾干燥器将含有药物和肠溶性物质的溶液、悬液或熔化物喷雾干燥或喷雾冷却制备。对于此时形成基质的物质没有特殊限定，只要可以实现目标溶出速度即可，例如每一份药物10至200份，优选50至100份。

组合型肠缓释微粒是通过将商业化的晶体纤维素颗粒核心或常规晶体填料来获得的，具体是晶体乳糖、砂糖、氯化钠、谷物淀粉及类似物与药物和聚合物质，如不溶于水的聚合物质或蜡样物质包衣，以制成肠缓释微粒。也可在向药物和微晶纤维素加入不溶于水的物质后通过高切力成粒法或转鼓流化成粒法制备缓释微粒。缓释微粒也可通过用合适设备，如喷雾干燥器将含有药物和不溶于水的物质的溶液、悬液或熔化物喷雾干燥制备。进一步将肠溶性物质包衣于这些缓释微粒以制成组合型肠缓释微粒。

例如，流化床制粒机被选作制作包衣。设定温度，设定喷射液体体积，干燥空气体积及类似参数，以使当用水进行包衣时，温度为大约40℃至大约60℃，当用有机溶剂进行包衣时，温度大约为30℃至大约60℃。被包衣的药物浓度，聚合物的量及百分含量及相似属性可根据目标溶出速度按需调整。

方法(b)：制作口腔崩解片剂的方法

通过常规方法将“肠缓释微粒”和“填料”，必要时还包括“粘合剂”制成口腔崩解片剂。

口腔崩解药片的模铸法，可由将肠缓释微粒的溶液或悬液，填料，如糖，和粘合剂，如明胶或琼脂填充至一个PTP口袋，然后通过冻干、减压干燥或低温通风干燥等方法去处水分而制成，如日本公告专利No.62-50455和日本专利No.2807346所揭示的内容。湿法制成的口腔崩解药片型可通过将肠缓释微粒，如糖的填料与小量水或水和乙醇的混合物润湿，将此润湿的混合物低压制片，然后干燥来实现，如日本公开专利No.09-309821和日本公开专利No.09-309822所揭示的内容。口腔崩解药片的常规片型法可由肠缓释微粒和填料如低模压性能糖，和/或熔化糖，与高模压性能糖的水溶液或水溶性聚合物粒化制片，然后通过湿化和干燥处理或加热处理增加片剂强度制成，如国际专利手册WO95/20380和美国专利申请10/142,081所揭示的内容。另外，根据日本公开专利No.10-182436和日本公告专利No.5-500956所揭示的内容，口腔崩解片剂的常规片型也可由将肠缓释微粒、如糖的填料和崩解剂或发泡组分混合，再制片制成。

因此，制造多种类型的口腔崩解片剂是可能的，只要使用本发明的肠缓释微粒即可。

“干燥”法可选自本领域通常使用的任一方法，包括冻干、减压干燥以及低温通风干燥，只要可能去处水分即可。

流化床成粒，高切力成粒和转鼓成粒是可被选作“成粒”方法的实例。这些实例中，从产率上来说优选流化床成粒。在这种情况下，如果加入的糖的平均粒径大于肠缓释微粒的平均粒径，则最好用合适粉化设备，如锤式粉碎机、样品粉碎机或针式粉碎机粉化糖。

“制片”是通过常规方法进行的。“制片”可在向上述“粒化产物”中加入所需添加剂，包括润滑剂，如硬脂酸钙后用，例如普通制片机，如单制片机或旋转制片机进行。另外，上述“粒化产物”也可使用一种外部-润滑制片机制成片剂。通常，优选的制片压力为大约25至大约800千克/冲，更优选大约50至大约500千克/冲，最优选大约50至大约300千克/冲。

                    附图简要说明

图1为使用日本药典中崩解实验第1流体的实施例1中片剂和缓释微粒的溶出度实验结果。

图2为使用日本药典中崩解实验第2流体的实施例1中片剂和缓释微粒的溶出度实验结果。

                     优选实施例

现在开始通过实施例进一步详释本发明，但本发明并不限于这些实施例。

评价口腔崩解片剂的方法

[硬度实验]用Schleuniger片剂硬度计(Schleuniger有限公司)进行测定，进行5片药的实验，列出的是其平均值。用折断药片所需力量(单位kp)表现片剂硬度。数值越大说明片剂越硬。

[脆性]用脆性检测器(PTFR-A型，Pharma Test公司)进行测定。使用6或6.5克片剂确定脆性。用在转速为25rpm情况下转100转后药片重量损失百分率表现片剂脆性。数值越小说明片剂表面越坚固。

[口腔崩解实验]健康成年男性将本发明的药片放入口腔中，口腔中没有水，测定直到药片完全崩解并只被唾液溶解所需的时间。

[溶出度实验]根据日本药典第12次修订版的溶出度实验方法2进行测定。

实施例1

将80克坦洛新盐酸盐和80克羟丙基甲基纤维素(TC5E，Shin-Etsuhu化学品有限公司)溶解于304克纯水和2,736克甲醇混合物中。将4千克Celphere102Y(商品名，Asahi Kasei公司)引入流化床制粒机(Freund工业品公司，FL0-5)并通过侧面喷雾法(喷雾液体体积100克/分钟，喷雾气压4千克/平方厘米，产物温度40℃，入口温度80℃)用该溶液包衣，以获得坦洛新盐酸盐颗粒。另外，将533克乙基纤维素(Nisshin化学品公司)和187克[羟丙基甲基纤维素]TC5E(商品名，Shin-Etsuhu化学品有限公司)溶解于698克纯水和22,582克甲醇的混合物中，将4千克坦洛新盐酸盐颗粒引入流化床制粒机(Freund工业品公司，FLO-5)并通过侧面喷雾法(喷雾液体体积40克/分钟，喷雾气压4千克/平方厘米，产物温度50℃，入口温度60℃)用该溶液包衣，以获得缓释微粒。再将4千克这种缓释微粒引入流化床制粒机(Freund工业品公司，FL0-5)并通过侧面喷雾法(喷雾液体体积40克/分钟，喷雾气压4千克/平方厘米，产物温度40℃，入口温度60℃)用2,000克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、4,000克Eudragit L30D55(商品名，R6hm GmbH公司)、667克Eudragit NE30D(商品名，Rhm GmbH公司)和6,667克纯水的混合溶液包衣，以获得肠缓释微粒。本发明的肠缓释微粒的粒径为180μm。

然后，将368克上述肠缓释微粒，2,560克甘露醇(Towa Kasei有限公司)和640克乳糖(Domomilk)在流化床制粒机(Freund工业品公司，FL0-5)中用包含400克麦芽糖(Hayashibara有限公司，商品名Sunmalt S)的40w/w％的水溶液粒化(喷雾液体体积200克/分钟，喷雾气压1.5千克/平方厘米，产物温度29℃，入口温度80℃，喷雾循环为10秒喷雾-30秒干燥)以获得粒化产物。

进一步将获得的粒化产物与32克硬脂酸钙混合后，在制片压力为100千克/冲，起始硬度为1.0kp情况下用旋转制片机制出每片包含0.2毫克坦洛新盐酸盐的片剂200毫克。然后，将这些片剂置于加热增湿至25℃/75％相对湿度的恒定湿度的恒温箱(Tabaiespec有限公司，PR-35C)中保持18小时。然后在30℃和40％相对湿度条件下干燥3小时。此时获得的片剂硬度达到5.9kp，脆性0.8％，口腔内崩解时间为20秒。

实验1(溶出度实验)

溶出度实验是在实施例1中获得的肠缓释微粒和片剂上进行的。实验条件是桨式法100rpm，日本药典中溶出度实验方法的第1流体(pH 1.2)和第2流体(pH6.8)各500毫升作为本实验流体。

作为实验结果，实验流体pH为1.2的溶出度实验开始后2小时肠缓释微粒和片剂的溶出率分别为10％和9％。另外，实验流体pH为6.8的溶出度实验开始后15分钟肠缓释微粒和片剂的溶出率分别为27％和25％，开始实验后1小时的溶出率分别为58％和64％，开始实验后4小时的溶出率分别为89％和93％(图1和图2)。

实施例2

将80克坦洛新盐酸盐和80克羟丙基甲基纤维素(TC5E，Shin-Etsuhu化学品有限公司)溶解于304克纯水和2,736克甲醇混合物中。将4千克Celphere102Y(商品名，Asahi Kasei公司，平均粒径大约127μm，粒径为大约50至大约150μm)引入流化床制粒机(Freund工业品公司，FLO-5)并通过侧面喷雾法(喷雾液体体积100克/分钟，喷雾气压4千克/平方厘米，产物温度40℃，入口温度80℃)用该溶液包衣，以获得坦洛新盐酸盐颗粒。

另外，将43.7克乙基纤维素(Nisshin化学品公司)和12.3克羟丙基甲基纤维素(TC5E，商品名，Shin-Etsuhu化学品有限公司)溶解于43.9克纯水和833.4克甲醇的混合物中，将400克坦洛新盐酸盐颗粒引入流化床制粒机(Freund工业品公司，uni-glatt)并通过侧面喷雾法(喷雾液体体积6克/分钟，喷雾气压4千克/平方厘米，产物温度40℃，入口温度63℃)用该溶液包衣，以获得缓释微粒。

再将300克这种缓释微粒引入流化床制粒机(Freund工业品公司，uni-glatt)并通过侧面喷雾法(喷雾液体体积6克/分钟，喷雾气压3千克/平方厘米，产物温度40℃，入口温度75.5℃)用90克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、180克Eudragit L30D55(商品名，Rhm GmbH公司)、30克EudragitL30D(商品名，Rhm GmbH公司)和300克纯水的混合溶液包衣，以获得肠缓释微粒。

本发明的肠缓释微粒的平均粒径为157μm。当药物在pH为1.2(日本药典第1流体)进行溶出度评价时，开始实验后2小时的溶出度为4.2％。当药物在pH为6.8(日本药典第2流体)进行溶出度评价时，开始实验后1小时的溶出度为30.0％，开始实验后2小时的溶出度为50.0％，开始实验后6小时的溶出度为79.4％。然后，将92.5克上述肠缓释微粒、用针式粉碎机(Hosokawa Micron)粉化的582克甘露醇(Towa Kasei有限公司)、142.1克乳糖(Domomilk)和72克赤藓糖醇(Nikken化学品有限公司)在流化床制粒机(Freund工业品公司，uni-glatt)中用含有18克交聚维酮(BASF，商品名Kollidon VA64)的5w/w％的水溶液粒化(喷雾液体体积15克/分钟，喷雾气压0.5千克/平方厘米，产物温度40℃，入口温度70℃，喷雾循环为15秒喷雾-30秒干燥)以获得粒化产物。

进一步将获得的粒化产物与7.2克硬脂酸钙混合后，在起始硬度为0.6kp情况下用旋转制片机制出每片包含0.4毫克坦洛新盐酸盐的片剂300毫克。然后，用程控炉(MOV112P型，Sanyo)将这些片剂加热至120℃并持续13分钟，再取出放置于室温冷却30分钟以获得口腔崩解片剂。此时获得的片剂硬度达到6.8kp(n＝5)，脆性0.28％(100转)，口腔内崩解时间为27秒(n＝1)。

当药物在pH为1.2(日本药典第1流体)进行溶出度评价时，开始实验后2小时的溶出度为4.9％。当药物在pH为6.8(日本药典第2流体)进行溶出度评价时，开始实验后1小时的溶出度为31.1％，开始实验后2小时的溶出度为52.8％，开始实验后6小时的溶出度为88.8％。

实施例3

制备5.25克坦洛新盐酸盐、1,102.5克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、122.5克Eudragit L30D(商品名，Rhm GmbH公司)和525克纯水的混合物。然后将350克Celphere 102(商品名，Asahi Kasei公司，平均粒径大约127μm，粒径为大约50至大约150μm)引入流化床制粒机(Freund工业品公司，uni-glatt)并通过侧面喷雾法(喷雾液体体积7克/分钟，喷雾气压3.0千克/平方厘米，产物温度45℃，入口温度80℃)用该溶液包衣，以获得包含坦洛新盐酸盐的肠缓释微粒。

然后将350克这种缓释微粒引入流化床制粒机(Freund工业品公司，uni-glatt)并通过侧面喷雾法(喷雾液体体积6克/分钟，喷雾气压3.5千克/平方厘米，产物温度43℃，入口温度75℃)用117克Aquacoat(商品名，Asahi Kasei公司)、408克Eudragit L30D55(商品名，Rhm GmbH公司)、58克Eudragit L30D(商品名，Rhm GmbH公司)和583克纯水的混合溶液包衣，以获得肠缓释微粒。

本发明的肠缓释微粒的平均粒径为202μm。另外，当药物在pH为1.2(日本药典第1流体)进行溶出度评价时，开始实验后2小时的溶出度为13％。当药物在pH为6.8(日本药典第2流体)进行溶出度评价时，开始实验后1小时的溶出度为39％，开始实验后3小时的溶出度为55％，开始实验后6小时的溶出度为64％。

然后，将38克上述肠缓释微粒、159.6克甘露醇(Towa Kasei有限公司)、159.6克乳糖(Domomilk)在流化床制粒机(Freund工业品公司，uni-glatt)中用含有19克麦芽糖(Hayashibara有限公司，商品名Sunmalt S)的30w/w％的水溶液粒化(喷雾液体体积15克/分钟，喷雾气压1.5千克/平方厘米，产物温度35℃，入口温度90℃，喷雾循环为60秒喷雾-60秒干燥)以获得粒化产物。

进一步将获得的粒化产物与3.8克硬脂酸钙混合后，在起始硬度为1.3kp情况下用旋转制片机制出每片包含0.2毫克坦洛新盐酸盐的片剂380毫克。然后，将这些片剂置于加热增湿至25℃/70％相对湿度的恒定湿度的恒温箱(Tabaiespec有限公司，嵌入式恒温箱TBL-2N1AGP)中保持18小时。然后在30℃和40％相对湿度条件下干燥4小时以获得本发明的片剂。此时获得的片剂硬度达到4.3kp，脆性0.7％，口腔内崩解时间为25秒。

当药物在pH为1.2(日本药典第1流体)进行溶出度评价时，开始实验后2小时的溶出度为15％。当药物在pH为6.8(日本药典第2流体)进行溶出度评价时，开始实验后1小时的溶出度为37％，开始实验后3小时的溶出度为53％，开始实验后6小时的溶出度为63％。

实施例4

用99份熔态硬脂酸分散1份坦洛新盐酸盐后，用喷雾干燥器(OhkawaraKakohki有限公司，DL-8)进行喷雾凝结(液体速度47克/分钟，雾化盘转速2,500rpm)以获得肠缓释微粒。本发明的肠缓释微粒的平均粒径为198μm。另外，当药物在pH为1.2(日本药典第1流体)进行溶出度评价时，开始实验后2小时的溶出度为10％，当药物在pH为6.8(日本药典第2流体)进行溶出度评价时，开始实验后1小时的溶出度为14.9％，开始实验后4小时的溶出度为46％，开始实验后6小时的溶出度为61％。

通过在模具中干燥(25℃，-760mmHg)147毫克由10份上述肠缓释微粒、0.5份琼脂、90份乳糖、95.5份甘露醇、4份柠檬酸和60份纯水组成的悬液获得一种固体药物制剂。该获得的片剂硬度为2.5kp，口腔崩解时间为6秒。

另外，当上述片剂在pH为1.2(日本药典第1流体)进行溶出度评价时，开始实验后2小时的溶出度为13.1％。此外，当药物在pH为6.8(日本药典第2流体)进行溶出度评价时，开始实验后1小时的溶出度为18％，开始实验后4小时的溶出度为47％，开始实验后6小时的溶出度为62％。

                    工业实用性

本发明提出了坦洛新盐酸盐或其盐的口腔崩解片剂，用该剂型通过将坦洛新盐酸盐或其盐制成为肠缓释微粒，有可能防止由血浆浓度迅速升高引起的直立性高血压副作用。而且，初看起来，其提供的坦洛新盐酸盐或其盐的口腔崩解片剂被赋予相反的属性，即虽然其作为口腔崩解片剂的特性没有受到损害，并能够迅速崩解和在口腔中溶解，但它具有制成为肠缓释微粒的缓释能力，而其大小并不致在口腔中产生沙粒感。

Claims (6)

1.用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其包含(1)坦洛新或其盐和至少(2)一种肠溶性物质，必要时还包含(3)一种不溶于水的物质，其特征在于：

1)粒径大约为5至250μm

2)用日本药典中的溶出度测试方法对含有上述颗粒的口腔崩解片剂进行溶出度测试时，

a)当pH值为1.2，在实验开始后两小时，坦洛新或其盐的溶出率为25％或更小

b)当pH值为6.8时，50％坦洛新或其盐溶出所需时间为0.5至5小时。

2.如权利要求1所述的用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其特征在于，所述肠溶性物质是一种肠溶性聚合物和/或高级脂肪酸。

3.如权利要求2所述的用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其特征在于，所述不溶于水的物质是不溶于水的聚合物和/或蜡。

4.如权利要求3所述的用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒，其特征在于，所述坦洛新或其盐的溶出度由控制薄膜和/或基质控制。

5.如权利要求4所述的肠缓释微粒，其特征在于，所述包含肠溶基的层或基质是接触溶出液的层或最外层，在颗粒中包含不溶于水的物质层至少在肠溶基层内部。

6.一种制造用于口腔崩解片剂的肠缓释微粒的方法，其包含(1)坦洛新或其盐和至少(2)一种肠溶性物质，必要时还包含(3)一种不溶于水的物质，其特征在于：

1)粒径大约为5至250μm

2)用日本药典中的溶出度测试方法对含有上述颗粒的口腔崩解片剂进行溶出度测试时，

a)当pH值为1.2，在实验开始后两小时，坦洛新或其盐的溶出率为25％或更小

b)当pH值为6.8时，50％坦洛新或其盐溶出所需时间为0.5至5小时。

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