CN1663563A - 复方曲克芦丁和吡拉西坦制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方曲克芦丁和吡拉西坦制剂及其应用，该药物制剂包括药物活性成分曲克芦丁和吡拉西坦及适量可接受的辅料，该制剂具有增效治疗心脑血管和血小板凝集的作用。

Description

复方曲克芦丁和吡拉西坦制剂及其应用

技术领域：

本发明涉及一种增效治疗心脑血管和血小板凝集复方药物制剂，该药物制剂包括药物活性成分曲克芦丁和吡拉西坦及适量可接受的辅料。

背景技术：

曲克芦丁具有弱的毛细血管收缩作用，降低毛细血管通透性和脆性，防止因血管通透性升高而引起的水肿，能够对抗5-羟色胺、缓激肽、细菌毒素、氧自由基引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性。引起的血管损伤，保护血管内皮细胞。

曲克芦丁能减轻血管代谢所引起的痉挛，与血小板膜上的腺苷载体蛋白结合，增加血小板内环磷酸腺苷(cAMP)的含量，从而抑制红细胞和血小板聚集，抵消血小板的不正常活动，防止血栓形成。可增加血中氧含量和氧饱和度，保护缺氧状态下酶的活性，改善微循环，促进新血管生成以增进侧枝循环。从而增加脑血流量，改善半暗带区域的供血，且能使灰质缺血区的血液循环恢复正常，减轻周边区域的水肿，减小脑梗死面积。

曲克芦丁可有效治疗的疾病有闭塞性脑血管病引起的偏瘫、失语、冠心病梗死前综合征、中心视网膜炎、血栓性静脉炎、血管通透性升高引起的水肿、淋巴水肿、烧伤及创伤水肿、动脉硬化等。

吡拉西坦可增加神经细胞的能量，从而促进细胞的生物合成，尤其是磷脂质的合成，可促进神经组织的传导功能及脑蛋白的合成，间接促进记忆力；当大脑缺氧时，吡拉西坦的作用更为明显，可活化体内腺苷酸环化酶，在缺乏氧或葡萄糖的情况下，继续维持酮盐的正常水平，防止乳酸盐的生成及酸中毒的发生。

吡拉西坦为γ-氨基丁酸的衍生物，是一种新型促思维记忆药，易通过血脑屏障可直接作用于大脑皮质，促进大脑对磷脂和氨基酸的利用，增加大脑对蛋白质的合成，具有保护、激活和修复神经细胞的作用。能够使脑内的ADP转化为ATP，改善脑内代谢能量供应状况。影响胆碱能神经元兴奋传递，促进乙酰胆碱合成。可以抵抗物理因素和化学因素所致的脑功能损伤，加速大脑半球间经胼胝体的信息传递，增加记忆力，加强脑皮质对皮质下神经结构的控制。降低脑血管阻力，增加血流量和改善脑循环，改善学习、记忆和回忆能力。

适用于由衰老、脑血管意外、脑外伤、CO中毒等引起的记忆和轻、中度脑功能障碍。

由曲克芦丁和吡拉西坦结合的复方制剂，能够增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性。引起的血管损伤，保护血管内皮细胞。抑制血小板凝集，抗血栓形成。而且具有保护、激活和修复神经细胞的作用。能够使脑内的ADP转化为ATP，改善脑内代谢能量供应状况。影响胆碱能神经元释放乙酰胆碱，增加血流量和改善脑循环，改善学习、记忆和回忆能力，二者具有协同作用，能够增加彼此临床疗效，发挥多种作用，是一个良好的药物组方。

发明内容：

本发明涉及一种复方药物制剂，含有曲克芦丁和至少一种促进脑代谢的药物及适量可药用的辅料的药物制剂。所述促脑代谢的药物是：吡拉西坦。

本发明的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有25～400mg曲克芦丁和100～6000mg吡拉西坦。本发明的药物制剂，可以是口服制剂，选自：片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。以上口服制剂，每一单位剂量的制剂中，含有曲克芦丁50～300mg和吡拉西坦100～1200mg。优选的含有曲克芦丁100～200mg和吡拉西坦200～400mg。

本发明的药物制剂，可以是注射制剂，选自：注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。以上注射剂，每一单位剂量的制剂中，含有曲克芦丁50～300mg和吡拉西坦1000～4000mg。优选的含有曲克芦丁100～200mg和吡拉西坦2000～3000mg。

本发明还包括本发明的药物制剂在制备用于治疗闭塞性脑血管病引起的偏瘫、失语、冠心病梗死前综合征、中心视网膜炎、血栓性静脉炎、血管通透性升高引起的水肿以及由于衰老、脑血管意外、脑外伤、CO中毒等引起的记忆和轻、中度脑功能障碍疾病的药物中的应用。

本发明的药物制剂，优选片剂。

本发明的药物制剂，其中所述每一单位剂量的制剂，指每一最小独立单位的制剂形式，如片剂的每片，胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。

本发明的特征在于：每日给药三次用于治疗闭塞性脑血管病引起的偏瘫、失语、冠心病梗死前综合征、中心视网膜炎、血栓性静脉炎、血管通透性升高引起的水肿以及由于衰老、脑血管意外、脑外伤、CO中毒等引起的记忆和轻、中度脑功能障碍等。

本发明提供的脑代谢药物制剂，包括药物可接受的辅料。这些辅料包括：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。

药物制剂中填充剂可选择：淀粉、磷酸钙、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。优选：淀粉、微晶纤维素、乳糖。

制剂中粘合剂可选择：PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等。优选：PVP-K30，淀粉浆。

制剂中崩解剂可选择：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。优选：交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。

制剂中润滑剂可选择：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明的特征在于，药物制剂可制成注射剂。该注射剂包括药物活性成分曲克芦丁、吡拉西坦及可接受的辅料。这些辅料包括：pH值调节剂、渗透压调节剂等。

本发明还提供本发明药物制剂的制备方法：即可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。制备方法简单，不需要特殊设备，适合大规模生产。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

药物协同作用

为了证明曲克芦丁和吡拉西坦联合用药具有增加疗效，协同作用，我们收集了2003年1月～2004年12月之间的脑梗死患者120例，均为发病72小时以内的颈内动脉系统脑梗死患者，符合全国第四界脑血管病学术会议的诊断标准，并经颅脑CT或MRI检查确诊。120例随机分成两组，复方曲克芦丁吡拉西坦治疗组60例，单纯曲克芦丁对照组60例。两组年龄、性别、病程、发病至给药时间、既往史、并发症无显著性差异，有可比性。两组患者均酌情使用脱水剂及其他对症治疗，但均不用其他扩张血管、抗凝等药物。治疗组曲克芦丁200mg、吡拉西坦3g共同加入生理盐水500ml中静滴，每日1次，14天为1疗程。对照组为曲克芦丁400mg加入生理盐水500ml中静滴，每日1次，14天为1疗程。治疗前后观察两组患者神经功能、血流变指标的变化。疗效评定标准为基本痊愈、显著进步、进步、无变化、恶化5级。

结果显示：治疗组与对照组之间疗效比较有显著性差异(P＜0.01)，见表1。治疗前后神经功能缺损积分比较，治疗前两组间比较无明显差异(P＞0.05)，治疗后治疗组神经功能缺损较对照组明显减轻(P＜0.01)，见表2。两组治疗前后全血粘度及血浆粘度均较治疗前明显降低(P＜0.01)。而且在治疗期间未发现明显副作用。

                         表1  复方曲克芦丁吡拉西坦治疗后两组临床疗效比较

组别	n	基本痊愈		显著进步		进步		无变化		恶化		总有效率
														n	％	n	％	n	％	n	％	n	％	n	％
		治疗组对照组	6060	136	21.710.0	2822	46.736.7	1519	25.031.7	39	5.015.0	13	1.75.0													5647	93.368.4

与对照组比较P＜0.01

                表2  两组治疗前后神经功能缺损积分比较( x±s)

组别	治疗前	治疗后
			治疗组对照组	20.11±5.29*20.24±5.15	5.60±2.31Δ8.10±2.82

与对照组比较^*P＞0.05 ΔP＜0.01

由本试验中发现复方制剂治疗60例急性脑梗死患者，总有效率为93.3％，显效率为70％，与对照组比较有显著性差异，且治疗后神经功能缺损积分明显降低，血流变中全血粘粘度、血浆粘度明显改善，疗效明显优于单纯曲克芦丁对照组，表明曲克芦丁和吡拉西坦能够改善脑血流量和血液粘度，明显减轻脑梗死的神经功能缺损，且无明显不良反应，二者具有协同作用。该复方制剂是治疗脑梗死的有效药物。

此外，我们随机双盲对比观察了复方曲克芦丁吡拉制剂和单纯吡拉西坦治疗Alzheimer’s病(AD)的疗效，进行了1年的随访研究。疗效随访完成30例病人，男12例，女18例，年龄57～81(平均66.4±8.2)岁，明确诊断。随机分为14例治疗组及16例对照组，治疗组每人日服曲克芦丁吡拉100/400mg tid，对照组每人日服吡拉西坦400mg tid，两组平均年龄、智力水平等无明显差异，有可比性。

结果显示，治疗组较对照组好些，方差分析表明命名回忆、近期回忆、远期回忆均有助于延缓病情发展，其相关系数分别为0.32，0.22，0.158。表明二者具有协同作用，能够有效延缓病情发展，在命名回忆、近期回忆、远期回忆方面有较大的作用。在1年的随访观察后，注意力方面还有差异，能够增强记忆和注意力，长期治疗可以延缓AD患者在认知方面恶化进展的程度。

本发明的药物制剂可用于治疗闭塞性脑血管病引起的偏瘫、失语、冠心病梗死前综合征、中心视网膜炎、血栓性静脉炎、血管通透性升高引起的水肿以及由于衰老、脑血管意外、脑外伤、CO中毒等引起的记忆和轻、中度脑功能障碍等。

剂量和用法：成人常用量口服：开始剂量为I、II方，如2周后未达到治疗效果，可增加到III和IV。每日三次，早、中、晚服用。剂量可以按需调整。

配方组成可以是：

口服剂

(注射剂)

(氯化钠注射剂)

具体实施例如下：

实施例1：制备曲克芦丁+吡拉西坦薄膜衣片

处方：                                1000片

        曲克芦丁                      100g

        吡拉西坦                      400g

        淀粉                          50g

        微晶纤维素                    75g

        8％聚维酮水溶液               20g

        交联羧甲基纤维素钠            25g

        硬脂酸镁                      3g

        微粉硅胶                      6g

制备方法：称取处方量曲克芦丁、吡拉西坦、淀粉、交联羧甲基纤维素钠(2/3)分别过80目筛，用8％聚维酮水溶液制软材，过20目筛，60℃干燥，18目筛整粒，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶粉末直接压片。将制得的普通片做片心，薄膜包衣即得。

实施例2：制备曲克芦丁+吡拉西坦颗粒

处方：                                 100袋

        曲克芦丁(过80目筛)             10g

        吡拉西坦(过80目筛)             80g

        糖粉(过80目筛)                 405g

        羧甲基纤维素钠                 5g

    60％乙醇溶液                    适量

制备方法：将曲克芦丁、吡拉西坦细粉、糖粉、羧甲基纤维素钠混合均匀，用60％乙醇制软材，18目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，装袋即得。

实施例3：制备曲克芦丁+吡拉西坦口服液

处方：                            1000ml

        曲克芦丁                  20g

        吡拉西坦                  80g

        柠檬酸                    0.1g

        苹果酸                    0.5g

        苯甲酸钠                  1.5g

        2％尼泊金乙酯醇溶液       15ml

        60％单糖浆                250ml

        蒸馏水                 加至1000ml

制备方法：将曲克芦丁、吡拉西坦搅拌加入适量蒸馏水中，在搅拌状态下，加入柠檬酸、苹果酸、苯甲酸钠、2％尼泊金乙酯醇溶液、60％单糖浆，搅拌均匀，测定pH值(pH值控制在5.0～6.5之间)，过滤，蒸馏水稀释至足量，灌装每瓶10ml，100℃灭菌30分钟。

实施例4：制备曲克芦丁+吡拉西坦注射液

处方：                              1000ml

        曲克芦丁                    20g

        吡拉西坦                    200g

        0.1mol/L盐酸溶液            适量

        注射用水                  加至1000ml

制备方法：称取处方量曲克芦丁、吡拉西坦搅拌加入800ml注射用水中溶解，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值在5.5～7.0之间，用0.1％的针用活性炭于60℃保温30℃，趁热滤过脱炭。补加注射用水至总量，用0.22μm的滤膜精滤，分装于10ml安瓿瓶中(每瓶约10m1)于115℃灭菌30分钟。

处方5：制备曲克芦丁+吡拉西坦氯化钠注射液

处方：                             1000ml

        曲克芦丁                   0.4g

        吡拉西坦                   20g

        氯化钠                     9g

        0.1mol/L盐酸溶液           适量

        注射用水                加至1000ml

制备方法：称取处方量曲克芦丁、吡拉西坦搅拌加入800ml注射用水中溶解，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值在5.5～7.0之间，用0.1％的针用活性炭于60℃保温30℃，趁热滤过脱炭。补加注射用水至总量，用0.22μm的滤膜精滤，在无菌条件下分装于250ml西林瓶中(每瓶250ml)。

Claims (10)

1一种药物制剂，含有有效剂量的曲克芦丁和至少一种促进脑代谢的药物。

2权利要求1的药物制剂，所述促脑代谢的药物是：吡拉西坦。

3权利要求1的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有25～400mg曲克芦丁和100～6000mg吡拉西坦。

4权利要求3的药物制剂，为口服制剂，选自：片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片或滴丸。

5权利要求4的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有曲克芦丁50～300mg和吡拉西坦100～1200mg。

6权利要求7的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有曲克芦丁100～200mg和吡拉西坦200～400mg。

7权利要求3的药物制剂，为注射制剂，选自：注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。

8权利要求7的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有曲克芦丁50～300mg和吡拉西坦1000～4000mg。

9权利要求7的药物制剂，每一单位剂量的制剂中，含有曲克芦丁100～200mg和吡拉西坦2000～3000mg。

10权利要求1的药物制剂在制备用于治疗闭塞性脑血管病引起的偏瘫、失语、冠心病梗死前综合征、中心视网膜炎、血栓性静脉炎、血管通透性升高引起的水肿以及由于衰老、脑血管意外、脑外伤、CO中毒等引起的记忆和轻、中度脑功能障碍疾病的药物中的应用。