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CN1270711C - 氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂 - Google Patents

氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂 Download PDF

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CN1270711C
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Abstract

本发明涉及氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂及应用。本发明公开的新型降血压复方制剂是以氨氯地平和厄贝沙坦为活性成份组成的药物组合物。优选的重量比组成为氨氯地平∶厄贝沙坦＝1∶10-50。该复方制剂用量明显低于各药分别单用的剂量，且可明显增强降压效应，延长降压持续时间。特别适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害患者的治疗。

Description

氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂
技术领域：
本发明涉及药物领域，具体涉及氨氯地平、厄贝沙坦复方制剂及应用。
背景技术：
多年来，阶梯疗法一直是高血压治疗中广泛应用的方法，之后有人提出个体化治疗使用单一药物从最低有效剂量开始，但单一药物只能使40％～50％的病人的血压得到控制，于是不得不增加剂量，或换用它药，或采取联合用药。
自80年代末起，对于固定剂量、不同药物组合的复方降压药在高血压治疗中的地位进行了多中心大规模临床研究。一般认为，各种已有的联合用药治疗只需日服一次即有效。1993年，美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第五次报告认为，绝大多数高血压病人需联合治疗来达到控制血压的目标，联合用药是合适的
由于高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，既有神经也有体液方面的异常，且往往影响到机体各器官、系统的结构和功能，患者多数同时伴有其它疾病如心、脑、肾或血管疾病、胰岛素敏感性降低、血脂异常等。因此，合用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，不仅不会增加，反而可能下降，使得治疗的效益/费用比有明显的提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更是如此。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于对现有的抗高血压药物氨氯地平与厄贝沙坦进行研究，提供一种用量小，降压效果显著的新型复方制剂。
本发明公开的新型降血压复方制剂是以氨氯地平或氨氯地平生理上可接受的盐和厄贝沙坦为活性成份组成的药物组合物。
其中氨氯地平和厄贝沙坦优选的重量比组成为1∶10-50。
本发明所述的氨氯地平生理上可接受的盐包括氨氯地平苯磺酸盐、马来酸盐或其它盐。
所述的药物组合物为根据临床应用的不同将活性成份与药用辅料制成各种医学上可接受的口服制剂，包括：片剂、胶囊剂或颗粒剂等。
本发明所要解决的另一技术问题在于公开上述厄贝沙坦和氨氯地平复方制剂在制备治疗轻、中度高血压药物中的应用。
特别是本发明药物适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害患者的治疗。
氨氯地平为一钙拮抗剂，对血管平滑肌有较强的选择作用，可直接松弛血管平滑肌，扩张外周血管，降低外周血管总阻力；同时还可增加冠脉血流量、心肌收缩力和心搏出量；与同类药物相比，与钙通道具有独特的结合特性。口服后作用持续时间长，服用一次即可持续降压24小时，主要用于原发性高血压及稳定型心绞痛的治疗，有效剂量为5-10mg/日。
厄贝沙坦为一血管紧张素II(AT)受体拮抗剂，对AT1受体有高度的亲和力和特异的选择性，在体循环和局部组织内全面拮抗AT1受体，对AT1受体的亲和力较之AT2受体强约2000倍，选择性也高于同类产品，可拮抗由AT1激活后所产生的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加、血压上升等生理效应，降低血压，减弱心肌细胞收缩，并阻滞肾脏AT1激活后产生的水钠潴留；还可逆转由AT1介导的心肌和动脉血管壁平滑肌的增生和肥厚，延缓心肌肥大和肾脏间质纤维化的进程，降低心力衰竭的发病率和病死率。该药于1997年首次在英国上市，主要用于轻、中度原发性高血压及慢性心力衰竭的治疗，临床成人常用量为150～300mg/日，作用平缓，无明显首过现象，每次用药后降压作用可持续24小时以上。
本发明氨氯地平与厄贝沙坦复方制剂符合高血压联合用药的治疗原则。首先，从药理学上来说，该二药合用，厄贝沙坦作用于肾素一血管紧张素升压系统中的终末作用环节，阻断血管紧张素II(AngII)的直接升压作用并降低在血压调节过程中具有重要作用的交感神经系统的张力；而氨氯地平则作用于血压调节过程中各种神经体液因素的靶器官——血管壁张力，二者可以从药理学作用机制上进行互补，加强二者的降压作用。其次，合用后可降低各药的相对用量，降低药物不良反应的发生，提高患者的用药依从性，达到提高高血压控制率的目标；再次，二药的药代动力学特征基本相似，均可一日用药一次即可维持24小时降压作用，有药代动力学相适配的特征；此外，二者对轻、中度高血压病人的降压总有效率均在83％～95％之间，合用可能提高总有效率；最后，这二类药物合用对慢性肾衰所致高血压效果较好，二药合用后可延缓肾脏疾病的进展，且这种药物作用能以积极有效的降血压作用来解释，而如果肾脏损害明显化的话，更应该应用二药合用以保护肾功能。合用后除可用于无任何合并症的轻、中度高血压病人外，还特别适用于伴有心血管重构的高血压患者，同时也适用于肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害的患者的治疗。
本发明通过对氨氯地平和厄贝沙坦的不同剂量组合，观察对自发性高血压大鼠的降压作用，通过两因素三水平析因分析处理，筛选出降压疗效稳定持久，且用药剂量最小的剂量组合。
一、材料和方法
1、受试药物
苯磺酸氨氯地平，类白色粉末，含量100.6％(w/w)；厄贝沙坦，类白色结晶粉末，含量99.65％，两药均由上海家化医药科技有限公司提供。
两药均用0.5％羧甲基纤维素(CMC)制备成混悬液，按灌胃浓度的10倍配制成贮存液，4℃冰箱避光保存备用，临用前用0.5％CMC稀释。
2、实验动物
采用18-24周龄雄性自发性高血压大鼠，每组10只，购自中国医学科学院实验动物研究所，动物合格证号：SCXK11-00-0006。
动物饲以全价大鼠颗粒饲料，辅以清洁饮水，饲养室与实验室环境温度为25±3℃，明暗周期为14h∶10h。购进后适应性饲养一周，进行基础血压测定，并剔除血压低于200mmHg的大鼠。
3、试验方法
3.1给药方法
按临床拟用给药途径采用灌胃给药，给药容量为1ml/kg，，对照组给予等体积0.5％CMC。
3.2血压测量方法：
用清醒大鼠尾动脉测压法，测压前先将大鼠置于自制的锥形布套内，将暴露的鼠尾安放在大鼠尾部加热箱，热源为40W远红外灯泡，距离鼠尾30cm局部照射，加热时间为20±5min。由于仅尾巴局部加热，对大鼠全身代谢和血压不会产生影响。血压测量采用大鼠尾动脉血压测定仪(中南大学湘雅医学院产品)连接于电脑，通过MD2000生物信号采集分析系统(南京医科大学)进行血压信号的采集与处理。
3.3血压测定时间：
每组动物均在上午测定基础血压，基础血压测定30分钟后灌胃给予受试药物，分别观察给药后2，6，12和24小时药物对血压的影响。
二、试验设计
1、设计方案
试验为筛选二药组方的最佳剂量比，为两种不同的处理因素，将每药分为3个剂量组，分别为3水平。根据实验设计原则，采用2因素3水平析因设计，将设32＝9个实验组。
2、剂量选择与分组
氨氯地平(A)和厄贝沙坦(I)不同剂量组合为以下9种，见表1：
表1.氨氯地平(A)和厄贝沙坦(I)9种剂量组合
  I1   I2   I3
  A1   A1I1   A1I2   A1I3
  A2   A2I1   A2I2   A2I3
  A3   A3I1   A3I2   A3I3
3、初试剂量的选择依据
组方筛选将使用自发性高血压大鼠(SHR)，根据文献报道两药对SHR的常用有效剂量，分别初选出两药单用时降压的大、中、小剂量，以此作为组方原始参考剂量。据文献报道，氨氯地平15mg/kg/d，可降低SHR血压并预防中风[6]的发生，6mg/kg/d可降压、保护肾脏[7]，3mg/kg/d连续给药4周有降压作用[8]，1，3，10mg/kg/d可影响血压节律[9]；厄贝沙坦10mg/kg一次口服可引起降压，且效应至少维持24h[10]，50mg/kg/d连续4周[11]或10mg/kg/d连续4周[12]均有一定的降压效应。可见大鼠单药降压常用有效剂量为氨氯地平3～10mg，厄贝沙坦10～50mg。
据此，初试单药剂量设定见表2
表2.氨氯地平与厄贝沙坦初试剂量(mg/kg/d)
  小剂量   中剂量   大剂量
  氨氯地平厄贝沙坦   210   530   1060
4、组方中单药剂量的确定依据
根据初试结果，选取各药的最低有效量，再以0.5左右的剂间距向下确定组方的单药剂量，进行组方降压作用的试验。
5、观察指标
清醒大鼠尾动脉收缩压，每个时间点连续测3次取平均值，以用药后血压下降20mmHg为有效[13]。
6、观察时间
观察给药前基础血压及单次给药后2、4、6、12及24小时血压变化。
7、统计处理
试验数据均用均数±标准差(x±s)表示，用药后的血压变化分别用血压值和用药前后的变化值表示，应用Stata软件进行3×3析因实验方差分析，以P＜0.05为有显著性差异。
三、试验结果
1、单药对血压的影响
单用氨氯地平，在用药后1小时3组动物血压均有一定程度的下降，其中，2mg/kg组在用药后血压下降与基础血压相比没有显著性差异。5mg/kg组在用药后1小时血压明显降低达到峰值，随后逐渐回升。10mg/kg组用药后血压下降明显，降压峰值约在用药后2～4小时之间，维持24小时以上(见表3)。
表3.氨氯地平单用对SHR收缩压的影响(x±s，n＝7)
  血压/mmHg(差值)   氨氯地平2mg/kg   氨氯地平5mg/kg   氨氯地平10mg/kg
  用药前药后1小时2小时4小时6小时12小时24小时   244±21234±16(-4±26)230±29(-14±28)230±30(-12±38)238±34(-5±38)251±4(3±34)238±18(-6±25)   246±33205±31(-32±11)224±15(-20+25)222±17(-23±29)215±15(-18±45)244±10(-24±18)230±19(-14±19)   246±27181±32(-67±19)176±27(-67±12)173±22(-74±13)189±28(-61±14)216±45(-39±12)211±29(-35±13)
注：差值为负，表示用药后血压下降；差值为正，表示用约后血压升高。
厄贝沙坦单用后各剂量组均有一定程度的降压作用，但10mg/kg组血压下降不明显，30mg/kg和60mg/kg组用药后血压下降达20mmHg以上，降压峰值约在给药后4～6小时，60mg/kg组降压效应可维持24小时或更久。
表4.厄贝沙坦单用对SHR收缩压的影响(x±s，n＝7)
  血压mmHg(差值)   10mg/kg 30mg/kg   60mg/kg
  用药前药后2小时   256±34248±43(-8±17) 242±44240±24(-15±14)   257±28235±26(-22±13)
  4小时6小时24小时   235±19(-15±20)251±23(-5±19)248±26(-9±13)   229±25(-27±18)234±30(-22±21)243±26(-14±23)   230±27(-27±14)220±26(-38±19)231±32(-28±21)
注：差值为负，表示用药后血压下降；差值为正，表示用药后血药升高。
根据初试结果，将氨氯地平的最小有效量5mg/kg，和厄贝沙坦最小有效量30mg/kg作为参与组方的最大剂量，兼顾组方的方便和尽可能减少相同比例组的重复，按0.4～0.66的级差向下设定剂量组，则氨氯地平由小到大的3个剂量分别为1，2和5mg/kg；厄贝沙坦由小到大的3个剂量分别为10，20和30mg/kg，9个试验组组方的构成及比例见表5。
        表5.9种剂量组合及相应的剂量比
  氨氯地平(A)剂量/mg/kg          厄贝沙坦(I)   剂量/mg/kg
  10   20   30
  125   A1I10(1∶10)A2I10(1∶5)A5I10(1∶2)   A1I20(1∶20)A2I20(1∶10)A5I20(1∶4)   A1I30(1∶30)A2I30(1∶15)A5I30(1∶6)
2、复方对血压的影响
9种组合的复方药物对血压的影响见表6和表7。根据《新药(西药)临床前研究指导原则》用药后血压下降大于20mmHg认为有效。与溶剂对照组相比，用药后除A1I10组合降压作用不明显，A2I10组合和A1I20组合降压作用维持不足12小时外，其余6种组合均有显著降压作用，且降压作用维持24小时以上。
两药在组方中的剂量与各组方降压效应呈良好的量效关系。氨氯地平5mg/kg与不同剂量的厄贝沙坦组合，均有十分显著的降压作用，且持续时间大于24小时。氨氯地平2mg/kg与不同剂量的厄贝沙坦组合，在厄贝沙坦剂量≥20mg/kg均可引起对SHR的降压效应。氨氯地平1mg/kg与不同剂量的厄贝沙坦组合，仅在厄贝沙坦为30mg/kg时才呈现稳定持续的降压效应。
四、分析与结论
1、与氨氯地平和厄贝沙坦单用相比，用低于或接近于最小有效量的氨氯地平与厄贝沙坦组成复方，可明显增强降压效应，延长降压持续时间。
2、理想的口服降压药应具有作用和缓、降压作用持久之特点。氨氯地平5mg/kg各组方及2mg/kg有效的两个组方因降压作用较为剧烈，不宜作为普通高血压的日常用药；氨氯地平1mg/kg与厄贝沙坦30mg/kg的组方因降压效果稳定持久，用药剂量较小，故推荐为最佳剂量组合。
本发明可应用的氨氯地平与厄贝沙坦复方剂量范围为：氨氯地平∶厄贝沙坦＝2-10mg∶50-300mg。
上述试验结果表明：以氨氯地平与厄贝沙坦组成的复方制剂用量明显低于分别单用的剂量，且可明显增强降压效应，延长降压持续时间。本发明复方制剂可增加高血压病人的用药选择范围，简化治疗方法，增加患者的治疗依从性，提高病人的血压控制率，降低高血压时心血管事件及肾功能损害的发生率。
具体实施方式：
实施例1    片剂制备
  成分   配比(mg)
  苯磺酸氨氯地平厄贝沙坦乳糖微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠聚维酮K30硬脂酸镁总重(mg)   3.465(相当于氨氯地平2.500)75.00011.53525.0006.2502.5001.250125.000
将原料、辅料分别过80目筛，将聚维酮K30以纯水配制成适宜浓度作为粘合剂，除硬脂酸镁外将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，再用配制好的粘合剂制软材，60～65℃干燥充分，整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混合，压制成片。
实施例2  片剂的制备
  成分   配比(mg)
  苯磺酸氨氯地平厄贝沙坦乳糖微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠聚维酮K30硬脂酸镁总重(mg)   6.931(相当于氨氯地平5.000)150.00023.06950.00012.5005.0002.500250.000
制备方法同实施例1。
实施例3  硬胶囊制备
  成分   配比(mg)
  苯磺酸氨氯地平厄贝沙坦乳糖微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠聚维酮K30硬脂酸镁总重(mg)   3.465(相当于氨氯地平2.500)50.00011.53525.0006.2502.5001.250100.000
将原料、辅料分别过80目筛，将聚维酮K30以纯水配制成适宜浓度作为粘合剂，除微粉硅胶外将其它原辅料以等量递加稀释法混合均匀，再用配制好的粘合剂制软材，60～65℃干燥充分，整粒，加入处方量的微粉硅胶充分混合，分别填充2号胶囊(每粒装100mg)和1号胶囊(每粒装200mg)。
实施例4、颗粒剂制备
  成分   配比(mg)
  苯磺酸氨氯地平厄贝沙坦阿司帕坦蔗糖羟丙甲纤维素总重(mg)   3.465(相当于氨氯地平2.500)100.00010.000896.53515.0001025.000
原料、辅料分别过80目筛，将羟丙甲纤维素用纯水配制成适宜浓度作为粘合剂，将处方量的阿司帕坦溶于其中，同时将剩余原料、辅料混合均匀，用配制好的粘合剂制粒，60～65℃干燥，整粒、过筛，每袋装1.025g。

Claims (4)

1、一种复方制剂，其特征在于该制剂是以重量比组成为1∶10-30的氨氯地平或氨氯地平生理上可接受的盐和厄贝沙坦为活性成份组成的药物组合物。
2、根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于其中所述的药物组合物为各种医学上可接受的口服制剂。
3、根据权利要求1所述的复方制剂在制备治疗轻、中度高血压药物中的应用。
4、根据权利要求3所述的应用，其特征在于其中所述的药物适用于伴有心血管重构的高血压患者，肾性高血压、高血压伴肾功能损害或伴糖尿病肾功能损害的患者的治疗。
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