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CN1514833A - 新型酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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CN1514833A
CN1514833A CNA028105168A CN02810516A CN1514833A CN 1514833 A CN1514833 A CN 1514833A CN A028105168 A CNA028105168 A CN A028105168A CN 02810516 A CN02810516 A CN 02810516A CN 1514833 A CN1514833 A CN 1514833A
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Abstract

本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐。式I化合物抑制酪氨酸激酶，因此它们可用作抗癌药物。式I化合物还可用于治疗可通过抑制酪氨酸激酶治疗的其它疾病。

Description

新型酪氨酸激酶抑制剂
相关申请
根据35U.S.C.Section 119(e)，本申请要求2001年3月28日申请的美国临时申请号60/279,327的权益。
发明领域
本发明主要涉及使用新型小分子抑制酪氨酸激酶。
发明背景
酪氨酸激酶是一类酶，催化三磷酸腺苷的末端磷酸基转移到靶蛋白中酪氨酸残基的酚羟基上。酪氨酸激酶在若干细胞功能(包括细胞的增殖、癌变、凋亡以及分化)的信号转导中具有重要作用(Plowman，G.D.；Ullrich，A.；Shawver，L.K.：Receptor Tyrosine KinaseAs Targets For Drug Intervention。DN&P(1994)7：334-339)。因此，这些酶的抑制剂可用于治疗或预防依赖这些酶的增殖性疾病。流行病学的有力证据表明受体型蛋白酪氨酸激酶的过度表达或活化导致发出组成性致有丝分裂信号是人类恶性肿瘤不断生长的重要因素。涉及上述过程的酪氨酸激酶包括Abl、CDK′s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、HER-2、IGF-1R、IR、LCK、MET、PDGF、Src和VEGF(Traxler，P.M.Protein Tyrosine Kinase Inhibitor in CancerTreatment。Exp.Opin.Ther Patents(1997)7：571-588；通过引用结合到本文)。因此，仍然需要开发可用于调节或抑制酪氨酸激酶的新化合物。
发明概述
本发明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物、包含抑制酪氨酸激酶的化合物的组合物以及使用酪氨酸激酶抑制剂治疗以酪氨酸激酶活性过度表达或上调为特征的疾病(例如癌症、糖尿病、再狭窄、动脉硬化、牛皮癣、血管形成性疾病以及免疫疾病)的方法(Powis，G.；Workman，P.Signaling targets For The Development of Cancer Drugs。Anti-Cancer Drug Design(1994)，9：263-277；Merenmies，J.；Parada，L.F.；Henkemeyer，M.Receptor Tyrosine Kinase Signaling in VascularDevelopment.Cell Growth Differ(1997)8：3-10；Shawver，L.K.；Lipsosn，K.E.；Fong，T.A.T.；McMahon，G.；Plowmnan，G.D.；Strawn，L.M.Receptor Tyrosine Kinase As Targets For Inhibition ofAngiogenesis。Drug Discovery Today(1997)2：50-63；所有文献通过引用结合到本文)。
除了可作为单独的药物使用外，还可以与本领域已知的标准疗法联合应用，这样酪氨酸激酶抑制剂可以增强细胞毒性或抑制细胞的治疗活性。
本发明涉及具有下式I结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、水合物、前体药物和溶剂化物：
其中
X选自N、C、C1-C3烷基、一个或多个R7取代的C1-C3烷基和化学键；
Y选自O和S；
W选自N、C、O和S，前提是W为O或S时，则R9不存在；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立选自以下基团：H、C1-6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、卤基、氨基、OR60、NO2、OH、SR60、NR60R61、CN、CO2R60、CONR60R61、CO2NR60R61、NR62CONR60R61、NR60SO2R61、SO2NR60R61、C(NR62)NR60R61、芳基、杂芳基、(CH2)nOR60、(CH2)nNR60R61、(CH2)nSR60、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基、(CH2)n杂环烷基、NH-Z-芳基和NH-Z-杂芳基；
其中n为1-3；
Z选自C1-C4链烷基、链烯基和链炔基；Z含有一个或多个羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、NR60SO2R61；Z任选结合一个或多个选自以下的基团：CO、CNOH、CNOR60、CNNR60、CNNCOR60和CNNSO2R60；
R60、R61和R62独立选自以下基团：H、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基-R25，其中
R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、氰基、卤基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
在优选实施方案中，R1、R7、R8和R9为H；
R2和R4为H或F；
Y为O；
X选自N和CH；
W为N；
R5选自H、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、环丙基、F和CF3；
R6选自H、2-氨基甲基吡啶、NHCH(CH2OH)CH2Ph、NHCH2CH(OH)芳基和NHCH(CH2OH)CH2芳基；
R2选自OR60、C(NH)NHR60、C(O)NHR60咪唑、咪唑啉、四氢嘧啶、哌嗪、吗啉、高吗啉、哌啶、吡咯烷、高哌嗪和氨基；其中
R60选自H、烷基、环烷基、杂环烷基和烷基-R25，其中R25为氢、链烯基、羟基、巯基、硫代烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)N30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
本发明还提供药用组合物，该药用组合物包含以上定义的式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明进一步提供药用组合物，该药用组合物包含以上定义的式I化合物和药学上可接受的载体以及至少一种任选以固定剂量配制的其它抗癌药物。
另外还提供一种治疗与至少一种酪氨酸激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的以上定义的式I化合物。此外，本发明提供一种治疗与至少一种酪氨酸激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物以上定义的式I化合物以及至少一种其它抗癌药物。
发明详述
本发明提供以上定义的式I化合物、使用所述化合物的药用组合物以及使用所述化合物的方法。
以下是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。整个说明书中的这些术语无论是单独使用还是作为更大基团的一部分使用都适用以下定义(除非有其它具体实例的限制)。
除非有其它定义，本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“烷基”是指链烷(烃)衍生的包含1-12个碳原子的一价基团。烷基为任选取代的直链、支链或环状的饱和烃基。当被取代时，烷基可以被最多四个取代基(所定义的R)在任何有效的连接点上取代。当涉及某个烷基被烷基取代时，替换使用“支链烷基”。示例性的未取代烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性的取代基包括但不限于一种或多种以下基团：羟基、卤基(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、氰基、羧基(-COOH)、烷基羰基(-C(O)R)、烷氧基羰基(-OCOR)、氨基(-NH2)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲(-NHCONHR)、巯基(-SH)、亚磺酰基、磺酰基、芳基、杂芳基和杂环烷基。定义的烷基还可以包含一个或多个碳碳双键或一个或多个碳碳三键。烷基还可以由烷基-R25表示。在优选实施方案中，烷基为甲基、乙基、丙基或丁基，并包括取代的甲基、乙基、丙基或丁基。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“链烯基”是指包含2-12个碳原子以及至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。链烯基可以按照上述烷基的相同方式任选被取代。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“链炔基”是指包含2-12个碳原子以及至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。链炔基可以按照上述烷基的相同方式任选被取代。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“烷氧基”是指包含1-10个碳原子并通过氧原子以共价键连接至母体分子的直链或支链烷基，并且术语“C1-6烷氧基”和“低级烷氧基”是指1-6个碳原子的这样的基团，实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。当术语“任选取代的”连同烷氧基的取代基使用时是指最多两个氢(优选在不同碳原子上)被选自以下的基团取代：低级烷基、苯基、氰基、卤基、三氟甲基、硝基、羟基、链烷酰氧基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基。烷氧基可以按照上述烷基的相同取代方式取代。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“亚磺酰基”是指-SO并且可以被例如烷基或芳基取代。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“磺酰基”是指-SO2并且可以被烷基或芳基取代。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“氨基”是指-NH2。“氨基”可以任选被一个或两个(相同或不同)取代基取代，例如以下取代基：烷基、芳基、芳基烷基、链烯基、链炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。优选的取代基包括烷基氨基和二烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。上述取代基可以进一步被羧酸或被本文限定的烷基或芳基的任何取代基取代。另外，氨基的取代基可以和与其相连的氮原子一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫吗啉基、4-亚磺酰基吗啉、4-磺酰基吗啉、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-高哌嗪基、4-烷基-1-高哌嗪基、4-芳基烷基-1-高哌嗪基、4-二芳基烷基-1-高哌嗪基；1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基，任选被烷基、烷氧基、烷硫基、卤基、三氟甲基或羟基取代。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“芳基”是指单环或双环芳族环(例如苯基、取代的苯基等)以及稠合基团(例如萘基、菲基等)。由此芳基包含至少一个含6个原子的环、最多5个所述环、环中最多22个原子并且在相邻碳原子或合适杂原子之间含有交替(共振)双键。芳基可以任选被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于：卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、环烷基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1或2)或巯基。芳基还可以被杂环烷基和杂环芳基取代构成稠合环，例如二氢苯并呋喃基、羟吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、羟吲哚基、苯并噁唑烷酮基、苯并噁唑啉基和苯并噁唑烷酮。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“环烷基”是指含3-9个碳原子、优选3-7个碳原子的完全饱和或部分不饱和的烃环。此外，环烷基可以被取代。取代的环烷基是指所述环含有1、2或3个(优选1个)选自以下的取代基：卤基、烷基、取代的烷基、链烯基、链炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-OC(＝O)H、CO2-烷基-、-OC(＝O)烷基、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、5或6元酮缩醇(即1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷)、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-OC(＝O)NR′R″、-NR′CO2 R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2 R″，其中R′和R″各自独立选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或者R′和R″一起构成杂环基或杂芳环。环烷基还可以被杂原子(例如O、N和S)取代构成杂环烷基。优选的杂环烷基包括任选取代的吗啉、高吗啉(7元环)、硫吗啉、哌嗪、高哌嗪(7元环)和哌啶。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“杂芳基”是指取代和未取代的5-6元单环、9-10元双环以及11-14元三环芳族基团，其中至少一个环中含有至少一个杂原子(O、S或N)。杂芳基中包含杂原子的各环可以包含一个或两个氧原子或硫原子和/或1-4个氮原子，前提是各环中杂原子总数为四个或四个以下并且各环含有至少一个碳原子。双环或三环构成的稠合环可以只包含碳原子并且可以为饱和、部分饱和或不饱和基团。氮原子和硫原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化。双环或三环杂芳基必须包含至少一个完整芳族环，而其它稠合环或环可以为芳族或非芳族环。杂芳基可以在任何环的任何有效氮原子或碳原子连接。杂芳环系可以包含0、1、2或3个选自以下的取代基：卤基、烷基、取代的烷基、链烯基、链炔基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、硫代烷基、-CO2H、-OC(＝O)H、-CO2-烷基、-OC(＝O)烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯氧基、苯硫基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、杂芳基、-NR′R″、-C(＝O)NR′R″、-OC(＝O)NR′R″、-NR′CO2R″、-NR′C(＝O)R″、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″各自独立选自氢、烷基、取代的烷基以及环烷基，或者R′和R″一起构成杂环基或杂芳环。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性的双环杂芳基包括吲哚基、二氢吲哚基、羟吲哚基、苯并噁唑烷酮基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、对氧萘酮基、氧杂萘邻酮基、苯并吡喃基、邻二氮杂萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“卤素”或“卤基”是指基于独立原则选择的氯、溴、氟或碘。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“羟基”是指-OH。
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子连接到母体分子的烷基。硫代烷氧基的实例包括但不限于硫代甲氧基、硫代乙氧基等。
缩写：“Ph”为苯基；“Me”为甲基；“Et”为乙基。
本文使用的“抗癌药物”包括已知的抗癌治疗方法例如放射治疗或使用细胞抑制剂或细胞毒性药，例如(但不限于)DNA活性药物，例如顺铂或阿霉素；拓扑异构酶II抑制剂，例如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂，例如CPT-11或托泊替康；微管蛋白药物，例如紫杉醇、多西他赛或埃坡霉素；激素药，例如他莫昔芬；胸苷酸合酶抑制剂，例如5-氟尿嘧啶；抗代谢药物，例如甲氨蝶呤；酪氨酸激酶抑制剂，例如Iressa和OSI-774；血管形成抑制剂；EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；Her1/2抑制剂；直接针对生长因子受体的单克隆抗体，例如erbitux(EGF)和曲妥单抗(herceptin)(Her2)。
当一个官能团限定为“被保护”时，这就意味着所述官能团为其修饰形式以防止在被保护位置发生不需要的副反应。考虑本领域技术水平并参考标准文献[例如Greene，T.W.等，Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley，N.Y.(1991)]就可以从本申请选择适合本发明化合物的保护基团。
当C1-6烷基、链烯基、链炔基、环烷基被取代时，优选被一个或多个以下基团取代：羟基、氰基、氨基甲酰基、羟基、烷氧基、巯基、链烯基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、磺酰基、亚磺酰基、亚磺酰氨基、卤基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
当芳基或杂芳基被取代时，优选被一个或多个以下基团取代：烷基、链烯基、链炔基、氰基、氨基甲酰基、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基、卤基或被R′和R″取代，其中R′、R″构成与芳基稠合的环。当CH2芳基或杂芳基被取代时，优选被一个或多个以下基团取代：烷基、链烯基、链炔基、氰基、氨基甲酰基、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或卤素。
当NH-Z-芳基或NH-Z-杂芳基被取代时，优选被一个或多个以下基团取代：烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤素、硝基、腈基、羧酸酯基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、酯基、酰胺基、芳基或杂芳基。
符号“C”后面的下标数字限定具体基团可以包含的碳原子数。例如“C1-6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的饱和碳链；其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基和正己基。取决于上下文，“C1-6烷基”也可以指桥接两个基团的C1-6亚烷基；其实例包括丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等。“C2-6链烯基”是指含有至少一个碳碳双键以及2-6个碳原子的直链或支链碳链；其实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。取决于上下文，“C2-6链烯基”也可以指桥接两个基团的C2-6链烯二基；其实例包括乙烯-1，2-二基(次亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等。“C2-6链炔基”是指含有至少一个碳碳三键以及2-6个碳原子的直链或支链碳链；其实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和己炔基。
术语“烷基-R25”包括任选取代的烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)连接至R25的基团。R25通常包括氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、氰基、卤基、亚磺酰基、磺酰基、-NHCOOH、-NHC(O)-、-NHSO2-、-C(O)NH2、杂芳基或杂环烷基(例如吗啉基)或者具有下式结构的基团：
Figure A0281051600371
Figure A0281051600372
或
Figure A0281051600373
本文中单独使用或作为其它基团一部分的术语“咪唑”和“咪唑啉”包括取代的咪唑和取代的咪唑啉。类似地，术语“四氢嘧啶”包括取代的四氢嘧啶。同样，术语“哌嗪”、“哌啶”、“吗啉”、“高哌嗪”、“高吗啉”和“吡咯烷”分别包括取代的哌嗪、取代的哌啶、取代的吗啉、取代的高吗啉和取代的吡咯烷。
本发明化合物为具有以下通式I的化合物、其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、水合物、前体药物和溶剂化物：
Figure A0281051600374
X选自N、C、C1-C3烷基、一个或多个R7取代的C1-C3烷基和化学键；
Y选自O和S；
W选自N、C、O和S，前提是W为O或S时，则R9不存在；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立选自以下基团：H、C1-6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、卤基、氨基、OR60、NO2、OH、SR60、NR60R61、CN、CO2R60、CONR60R61、CO2NR60R61、NR62CONR60R61、NR60SO2R61、SO2NR60R61、C(NR62)NR60R61、芳基、杂芳基、(CH2)nOR60、(CH2)nNR60R61、(CH2)nSR60、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基、(CH2)n杂环烷基、NH-Z-芳基和NH-Z-杂芳基；
其中n为1-3；
Z选自C1-C4链烷基、链烯基和链炔基；Z含有一个或多个羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、NR60SO2R61；Z任选结合一个或多个选自以下的基团：CO、CNOH、CNOR60、CNNR60、CNNCOR60和CNNSO2R60；
R60和R61独立选自以下基团：H、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基-R25，其中
R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、氰基、卤基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
在本发明某些实施方案中，R3为-OR60，R60为烷基或-烷基-R25，其中R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-R30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。在优选实施方案中，R60为甲基、-(CH2)nCH2OH或-(CH2)nCH2N(CH2CH2)2O，n为0、1或2。
在某些实施方案中，R3为哌嗪、高哌嗪、3-甲基哌嗪或3，5-二甲基哌嗪，并且任选在4-N位被选自以下的基团取代：烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基-R25、-C(O)-R15、OR-CO2R15，其中R15为氢、烷基、芳基、烷基-R25、氨基或芳基；R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、卤基、亚磺酰基、磺酰基、芳基磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。在优选实施方案中，哌嗪被以下基团取代：Me、CH2环丙基、CH2CH2NMe2、CH2CH2NEt2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHMe、CH2CH2NHEt、N-CH2CH2N(CH2CH2)2O、(CH2)nCH2-R25，其中R25为OH、OMe、F、CN、CF3、SOCH3或SO2CH3，其中n为0、1或2。
在某些实施方案中，R3为氨基。优选氨基包括NHCH2CH2OH、NMeCH2CH2OH、NEtCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、NMeCH2CH2NH2、NEtCH2CH2NH2、NHCH2CH2NMe2、NMeCH2CH2NMe2、NEtCH2CH2NMe2、NHCH2CH2NEt2、NMeCH2CH2NEt2、NEtCH2CH2NEt2、NHCH2CH2N(CH2CH2)2O、NMeCH2CH2N(CH2CH2)2O、NEtCH2CH2N(CH2CH2)2O。
在某些实施方案中，R3为任选取代的哌啶。优选的取代基选自羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、1，3-二氧戊环(-OCHR15)2、1，3-二噁烷(-OCHR15CHR15CHR15O-)-NHC(O)R15、-NHCO2R15，其中R15为氢、烷基或烷基-R25，其中R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
在某些实施方案中，R3为任选取代的以下基团：吗啉、高吗啉、硫吗啉、亚磺酰基吗啉或磺酰基吗啉。优选的取代基包括羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基-R25、-NHC(O)R15、-NHCO2R15，其中R15为氢、烷基或烷基-R25，其中R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
在某些实施方案中，R3为吡咯烷。优选的吡咯烷包括3-羟基吡咯烷、3-烷氧基吡咯烷和3-烷基氨基吡咯烷。
根据本发明的一个实施方案，R3为任选取代的N-四氢嘧啶或N-咪唑啉，其中所述取代基优选烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、羧基或甲酰胺。
在某些实施方案中，R6选自H、2-氨基甲基吡啶、NHCH2CH(OH)芳基和NHCH(CH2OH)CH2芳基，其中芳基任选被取代。在优选实施方案中，所述芳基被Br、Cl、F或甲氧基取代。在某些实施方案中，R6具有下式之一的结构：
或
其中R40为氢或烷基，优选为甲基，R17为氢或卤素(例如Br、Cl或F)。
优选的本发明化合物具有下式之一的结构：
其中
R12和R13独立为氢、烷基或烷基-R25；
R15为氢、烷基或烷基-R25；
R16独立为氢或甲基；
R17、R18和R19独立为氢、卤素或烷氧基，或R18和R19一起构成杂环烷基或杂芳基；
R25为氢、羟基、巯基、链烯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25
在优选实施方案中，R12为氢、甲基、羟甲基、甲氧基甲基、CH2F、CH2CN、CO2H或-CONR30R31，其中R30和R31独立为氢或烷基-R25；
R13为H；
R17为Br、Cl或F；
R18为卤基或甲氧基；
R19为H。
本发明化合物的盐的合适实例包括有机酸盐或无机酸盐。这些盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、磷酸盐以及其它药学上可接受的盐。还包括不适合药学用途但是可用于其它用途的盐，例如用于分离或提纯游离的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合形式或纯净形式，还是基本纯净形式都包括在本发明内。本发明化合物的定义包括其所有可能的立体异构体及它们的混合物。尤其包括具有指定活性的外消旋形式和单独的旋光性异构体。外消旋形式可以用物理方法拆解，例如分步结晶、分馏或结晶非对映异构体衍生物或者用手性柱色谱法分离。单独的旋光性异构体可以用外消旋体按照常规方法获得，例如与旋光性酸生成盐后结晶。
应当理解的是本发明包括式I化合物的前体药物形式。前体药物的各种形式在本领域中众所周知。所述前体药物衍生物的例子参见：
(a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard主编(Elsevier，1985)；Methods in Enzymology，第42卷，pp.309-396，K.Widder等主编，(Academic Press，1985)；
(b)A Textbook of Drug Design and Development，主编Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章，″Design and Application of Prodrugs″，H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；
(c)H.Bundgaard，Advanced Drug Deliver Reviews，8，pp.1-38(1992)；
(d)H.Bundgaard等，Journal ofPharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
(e)N.Kayeka等，Chem.Phar.Bull.，32，692(1984)。
本发明还提供药用组合物，该组合物包含以上定义的式I化合物和药学上可接受的载体以及至少一种以固定剂量配制的其它抗癌药物。优选的抗癌药物为选自以下的药物：他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼嗪、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、亮丙立德(luprolide)、非那雄胺、曲妥单抗、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿霉素、柔毛霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、光神霉素、顺铂、卡铂、左旋溶肉瘤素、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、thiotephan、长春新碱、泰素、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康、埃坡霉素；酪氨酸激酶抑制剂，例如Iressa或OSI-774；血管形成抑制剂；EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；HER1/2抑制剂；直接针对生长因子受体的单克隆抗体，例如erbitux(EGF)和曲妥单抗(Her2)。
本发明进一步提供一种通过调节至少一种酪氨酸激酶治疗疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的以上定义的式I化合物。
另外，本发明还提供一种通过调节至少一种酪氨酸激酶治疗疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的以上定义的式I化合物并联合给予(同时或序贯)至少一种其它抗癌药物。
所述的本发明方法优选治疗的疾病为癌症。此外，酪氨酸激酶包括(但不限于)：Abl、CDK′S、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、HER-2、IGF-1R、IP、LCK、MET、PDGF、Src和VEGF。
本发明还提供治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种同以上定义的药用组合物。
本发明进一步提供一种治疗增殖性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种同以上定义的药用组合物。
式I的某些化合物通常可以根据以下流程和本领域熟练技术人员的知识制备。式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也包括在本发明范围内。溶剂化方法在本领域众所周知。因此，本发明化合物可以为游离形式或水合物形式，并且可以通过以下流程的示例性方法获得。
更具体地讲，流程I-VII示例性的说明了本发明要求保护的化合物的制备方法。随后的实施例示例性说明本发明化合物可以用这些流程制备。这些流程不受所列实施例或用于示例性目的任何取代基限制。
流程I介绍了苯并咪唑类的制备方法。用文献方法可以很容易获得初始二元胺1，也可由市售获得。然后将二元胺与醛2缩合获得苯并咪唑3。然后可对3的苯并咪唑或杂环的芳基上的官能团进一步修饰。
流程I.
或者，上述苯并咪唑可以逐步制备(参见流程II)，先用5的酰基氯或任何常用的肽偶合剂(例如DCC(二环己基碳二亚胺)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)等)生成酰胺。一旦生成酰胺6，可以采用催化氢化、转移氢化或化学还原方法(例如SnCl2或铁粉)还原硝基，也可采用本领域已知用于还原芳基硝基的其它方法。再将苯胺用酸处理就可生成苯并咪唑。
流程II.
Figure A0281051600451
举例来讲，流程III图解说明使用4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛7获得官能化的苯并咪唑8。采用质子酸性条件、TMSI(三甲硅烷基碘)、BBr3或本领域已知的其它用于裂解甲基醚的条件下水解甲氧基，将获得卤代吡啶酮9。加入含杂原子亲核试剂胺、醇或硫醇将得到取代的吡啶酮10。其它官能团可以加入以上的醛化合物中，包括只用于示例性目的的以上的例子。
流程III
同样，可以对按照流程I或II制备的苯并咪唑的芳环进行修饰。例如在苯并咪唑上的R3引入氰基使得可以制备杂环如咪唑、咪唑啉、噁唑啉、噻唑啉、酰胺或脒。流程IV图解说明了这样的转换过程。从氰基取代的苯并咪唑11开始，其杂环可以按照流程IV修饰获得12。优选使用乙醇和酸生成亚氨酸酯提供中间体13。亚氨酸酯13可以如下转化为14：用二元胺生成咪唑啉；用氨基醇生成噁唑啉；氨基乙缩醛生成咪唑；氨基巯基生成噻唑啉。或者亚氨酸酯也可以水解为酸，然后利用任标准酰胺化反应试剂(DCC、EDCI等)将酸与胺偶合生成酰胺15。亚氨酸酯13也可用作中间体与胺反应制备脒16。
流程IV
Figure A0281051600471
流程V图解说明含卤素原子的苯并咪唑的进一步转化方法，利用钯催化作用在Suzuki提出的条件下进行转化[Yang等，Acta Chem.Scand.(1993)221；Suzuki等，Synth.Commun.(1981)11：513]或在Buchwald/Hartwig提出的条件下转化[Buchwald等，J.Am.Chem.Soc.(1994)116：7901；Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.(1994)116：5969；Hartwig. Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.(1998)37：2046]以及这些方法改进条件下进行。可以预见制备溴代苯并咪唑17将提供用于Suzuki偶合的反应物，它与芳基硼酸、乙烯基硼酸以及杂环硼酸偶合可获得苯并咪唑18。同样，可以从相同的溴化物开始与胺在Buchwald和Hartwig介绍的条件或其变化条件下反应制备胺和杂环(例如哌嗪或吗啉衍生物)19。
流程V
或者胺和杂环衍生物例如19可以用中间体6按照流程II制备。当6的R3为卤素(优选F)时，卤素可以被胺、醇、杂环胺以及其它含氮杂环(例如哌嗪、哌啶、4-氨基哌啶、吗啉、咪唑等)置换(流程VI)。然后可以将哌嗪或4-氨基哌啶的末端氮原子在标准烷基化条件下烷基化或者在还原性氨基化反应中与醛反应获得烷基化衍生物。或者，哌嗪或4-氨基哌啶的末端氮原子可被酰化或氨基甲酰化，可以使用很多在有机合成领域熟练技术人员熟知的常规条件。按照流程II的图解说明可以制备例如19的化合物。
流程VI.
或者用R3为卤素(优选F)并且卤素可以被胺、醇、杂环胺以及其它含氮杂环(例如哌嗪、哌啶、4-氨基哌啶、吗啉、咪唑等)置换的20作初始原料进行亲核性芳族取代反应可以将在R3引入胺、杂环和醇(流程VII)。然后可以将哌嗪或4-氨基哌啶的末端氮原子在标准烷基化条件下烷基化或者在还原性氨基化反应中与醛反应获得烷基化衍生物。或者，哌嗪或4-氨基哌啶的末端氮原子可被酰化或氨基甲酰化，可以使用很多在有机合成领域熟练技术人员熟知的常规条件。所得的硝基苯胺可以还原为二元胺21，方法见流程III的图解说明。
流程VII.
发明用途
本发明化合物具有药物特性；尤其是式I化合物为酪氨酸激酶抑制剂。由此，式I的新化合物可用于治疗各种增殖性疾病(包括但不限于酪氨酸激酶相关性疾病)，例如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性疾病以及心血管疾病。
更具体地讲，式I化合物可用于治疗各种癌症，包括但不限于下列癌症：
a)癌癌，包括膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
b)淋巴系造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；
c)髓系造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；
d)间充质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
e)中枢和外周神经系统肿瘤，包括星型细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
f)其它肿瘤，包括肉瘤(sacroma)、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。
一般来说，由于酪氨酸激酶在调节细胞增殖中具有重要作用，所以各种抑制剂可用作可逆细胞抑制剂，所述细胞抑制剂可用于治疗以细胞增殖异常为特征的所有疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后血管再狭窄、肥大性疤痕形成、炎症性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
式I化合物可诱导细胞凋亡。细胞凋亡反应异常可见于多种人类疾病。式I化合物作为凋亡调节剂可用于治疗癌症(包括但不限于上述类型癌症)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、仙台病毒和腺病毒)、阻止HIV感染患者的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑、自身免疫性肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经变性性疾病(包括但不限于阿耳茨海默氏病、AIDS相关性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓肌肉萎缩和脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、心肌梗死伴随的局部损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素性肝病或酒精性肝病、血液性疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统变性性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿司匹林敏感型鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌性疼痛。
式I化合物可以调节细胞RNA和DNA合成水平。因此，这些化合物可用于治疗各种病毒感染(包括但不限于HIV、人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、仙台病毒和腺病毒)。
式I化合物还可用于化学预防癌症。化学预防定义为通过阻止最初的诱变或阻止已有异常的癌前细胞而抑制侵袭性癌症的发生发展、或者抑制肿瘤复发。
式I化合物也可用于抑制肿瘤血管形成和转移。
本发明化合物也可以与已知的抗癌疗法联合应用(一起用药或序贯用药)，例如放射疗法或细胞抑制剂或细胞毒性药物，例如但不限于DNA活性药物(例如顺铂或阿霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如CPT-11或托泊替康)；微管蛋白药物(例如紫杉醇、多西他赛或者埃坡霉素)；激素药物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药物(例如甲氨蝶呤)；酪氨酸激酶抑制剂(例如Iressa和OSI-774)；血管形成抑制剂；EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；Her1/2抑制剂；直接针对生长因子受体的单克隆抗体(例如erbitux(EGF)和曲妥单抗(Her2))。
如果配制成固定剂量，这种混合产品可以使用下述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它活性药物或疗法。当不能配制成混合制剂时，式I化合物也可与已知抗癌药物或细胞毒性药物序贯应用。本发明不限制用药顺序；式I化合物可以在给予已知抗癌药物或细胞毒性药物之前或之后给予。
本发明进一步的主题涉及具有上述用途(包括控制癌症、炎症和关节炎)的药物，其中包含至少一种以上定义的式I化合物或至少一种其药学上可接受的酸加成盐，并且涉及以上定义的式I化合物在制备具有抗前述增殖性疾病(包括癌症、炎症和/或关节炎)活性的药物中的用途。
本发明化合物的药理特性可以通过大量的药理学评价来证实。以下的示例性药理学评价方法已经用于本发明化合物及其盐。
生物学评价方法
A.CDK 2/细胞周期蛋白E激酶分析
激酶反应物包括5ng杆状病毒表达的GST-CDK2/细胞周期蛋白E复合物、0.5μg GST-RB融合蛋白(成视网膜细胞瘤蛋白的氨基酸776-928)、0.2μCi33Pγ-ATP、25μmATP的50μL激酶缓冲液(50mMHepes，pH8.0、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT)。将反应物在30℃温育45min，加入冷三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％中止反应。使用Filtermate通用收获器(Packard InstrumentCo.，Meriden，CT)将TCA沉淀收集在GF/Cunifilter板上(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)，滤膜用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)进行计数。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲亚砜(DMSO)，一式三份评价6种浓度的化合物。评价中DMSO的最终浓度为2％。IC50值由非线性回归分析获得，其变异系数(SD/平均值，n＝6)＝14％。
B.EMT激酶分析
通过Gst-Emtk检测Gst-SLP76的磷酸化作用是一种基于滤膜的激酶分析方法，它用于检测化合物对EMT的抑制活性。激酶反应在96-孔板上于室温下进行15min，然后加入含0.1M焦磷酸钠的100μL20％三氯乙酸(TCA)终止反应。激酶反应混合物(60μl)包含25mMHEPES，pH7.0、0.1mg/ml BSA、5mM MgCl2、5mM MnCl2、8ng酶(Gst-Emtk)、5μg底物蛋白(Gst-SLP76)、1μM ATP、0.4μCi[γ-P33]ATP以及受试化合物(有多个浓度)。反应终止后，蛋白在TCA存在下于4℃沉淀1h。然后用滤板收获沉淀出的蛋白(UniFilter-96，GF/C，Packard Instrument)，洗涤除去过量的[γ-P33]ATP。加入35μLMicroscint 20(Packard Instrument)后用TopCount NXT(PackardInstrument)检测放射性。
C.FAK酪氨酸激酶分析
用合成的聚合物聚(Glu/Tyr)(Sigma Chemicals)作为磷酸受体(phosphoacceptor)底物分析粘着斑激酶。各反应混合物总体积为50μL，包含100ng杆状病毒表达的酶、2μg聚(Glu/Tyr)、1μM ATP和0.2μCi[γ-33P]ATP。反应混合物还包含40mM Tris.HCl，pH7.4、1mMMnCl2、0.5mM DTT和0.1mg/ml牛血清白蛋白。反应混合物在26℃温育1小时，通过定量检测转移至聚(Glu/Tyr)底物的放射性磷酸盐含量来确定激酶活性。结合作用如下检测：加入冷三氯乙酸(TCA)沉淀出蛋白，用Filtermate通用收获器将沉淀收集在GF/C unifilter板上(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)，滤膜用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)进行计数。将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)至浓度为10mM，一式三份评价6种浓度的化合物。加入激酶测定的DMSO最终浓度为0.5％，已经证明该浓度对激酶活性没有影响。IC50值由非线性回归分析获得，其变异系数(SD/平均值，n＝6)＝16％。
D.HER-1/HER-2激酶分析
激酶反应物包括10ng杆状病毒表达的GST-HER1、100ngHER2、100ng/ml聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.2μCi33Pγ-ATP、1μM ATP的50μl激酶缓冲液(50mM Tris，pH7.5、10mM MnCl2、0.5mMDTT)。将反应物在27℃温育1h，加入冷三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％以终止反应。使用Filtermate通用收获器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)将TCA沉淀收集在GF/Cunifilter板上(Packard InstrumentCo.，Meriden，CT)，滤膜用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)进行计数。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲亚砜(DMSO)，一式三份评价6种浓度的化合物。评价中DMSO的最终浓度为1％。IC50值由非线性回归分析获得，其变异系数(SD/平均值，n＝6)＝16％。
E.IGF-受体酪氨酸激酶分析
用合成的聚合物聚(Glu/Tyr)(Sigma Chemicals)作为磷酸受体底物分析IGF-1受体酪氨酸激酶。各反应混合物总体积为50μL，包含125ng杆状病毒表达的酶、2.5μg聚(Glu/Tyr)、25μM ATP和0.1μCi[γ-33P]ATP。反应混合物还包含20mM MOPS，pH7.0、0.5mM MnCl2、0.5mM DTT和0.1mg/ml牛血清白蛋白。反应混合物在30℃温育45分钟，通过定量检测转移至聚(Glu/Tyr)底物的放射性磷酸盐含量来确定激酶活性。结合作用如下检测：加入冷三氯乙酸(TCA)沉淀出蛋白，用Filtermate通用收获器将沉淀收集在GF/Cunifilter板上(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)，滤膜用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)进行计数。将化合物溶于二甲亚砜至浓度为10mM，一式三份评价6种浓度的化合物。加入激酶中评价的DMSO最终浓度为0.5％，已经证明该浓度对激酶活性没有影响。IC50值由非线性回归分析获得，其变异系数(SD/平均值，n＝6)＝16％。
F.胰岛素受体酪氨酸激酶分析
用合成的聚合物聚(Glu/Tyr)(Sigma Chemicals)作为磷酸受体(Phosphoacceptor)底物分析胰岛素受体酪氨酸激酶。各反应混合物总体积为50μl，包含90ng杆状病毒表达的酶、2.5μg聚(Glu/Tyr)、25μM ATP和0.1μCi[γ-33P]ATP。反应混合物还包含20mM Tris.HCl，pH7.4、5mM MnCl2、0.5mM DTT和0.1mg/ml牛血清白蛋白。反应混合物在26℃温育1小时，通过定量检测转移至聚(Glu/Tyr)底物的放射性磷酸盐含量来确定激酶活性。结合作用如下检测：加入冷三氯乙酸(TCA)沉淀出蛋白，用Filtermate通用收获器将沉淀收集在GF/Cunifilter板上(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)，滤膜用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)进行计数。将化合物溶于二甲亚砜至浓度为10mM，一式三份评价6种浓度的化合物。加入激酶中评价的DMSO最终浓变为0.5％，已经证明该浓度对激酶活性没有影响。IC50值由非线性回归分析获得，其变异系数(SD/平均值，n＝6)＝16％。
G.LCK激酶分析
激酶反应物包括10ng杆状病毒表达的10ng GST-Lck、100ng/ml聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.2μCi33Pγ-ATP、1μM ATP的50μl激酶缓冲液(50mM Tris，pH7.5、10mM MnCl2、0.5mM DTT)。将反应物在27℃温育1h，加入冷三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％以终止反应。使用Filtermate通用收获器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)将TCA沉淀收集在GF/C unifilter板上(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)，滤膜用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)进行计数。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲亚砜(DMSO)，一式三份评价6种浓度的化合物。评价中DMSO的最终浓度为1％。IC50值由非线性回归分析获得，其变异系数(SD/平均值，n＝6)＝16％。
H.MET激酶分析
激酶反应物包括10ng杆状病毒表达的GST-Met、2.5μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.2μCi33Pγ-ATP、10μM ATP的50μl激酶缓冲液(40mM Tris，pH7.5、1mM MnCl2、0.50mM DTT)。将反应物在27℃温育1h，加入冷三氯乙酸(TCA)至终浓度为3.5％以终止反应。
使用Filtermate通用收获器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)将TCA沉淀收集在GF/C unifilter板上(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)，滤膜用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)进行计数。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需浓度(IC50)。将化合物以10mM的浓度溶于二甲亚砜(DMSO)，一式三份评价7种浓度的化合物。评价中DMSO的最终浓度为1％。IC50值由非线性回归分析获得，其变异系数(SD/平均值，n＝6)＝16％。
I.PDGF受体激酶分析
激酶反应物包括70ng杆状病毒表达的GST-PDGFbR、0.3μg生物素基化聚(Glu/Tyr)(Sigma)和50μl激酶缓冲液(20mMHepes，pH7.5、0.7μM ATP、10mM MnCl2、0.5mM DTT、0.15mM NaCl、0.1mg/ml BSA)。将反应物在室温、振摇下温育30分钟，加入10μl 0.2MEDTA，PH8.0终止反应。加入150μLHTRF检测缓冲液，在室温下温育1.5小时。用Discovery HTRF Packard Instrument进行定量计数。
J.VEGFR-2(KDR)激酶分析
激酶反应物包括7.5ng杆状病毒表达的GST-KDR、1.5μg聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.04μCi 33Pγ-ATP、2.5μM ATP的50μl激酶缓冲液(25mM Tris，pH7.5、1.8mM MnCl2、0.0.625mM DTT)。将反应物在27℃温育1h，加入冷三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％以终止反应。使用Filtermate通用收获器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)将TCA沉淀收集在GF/C unifilter板上(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)，滤膜用TopCount 96-孔液体闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)进行计数。绘制剂量反应曲线以确定抑制50％激酶活性所需浓度(IC50)。将化合物以10 mM的浓度溶于二甲亚砜(DMSO)，一式三份评价6种浓度的化合物。评价中DMSO的最终浓度为1％。IC50值由非线性回归分析获得，其变异系数(SD/平均值，n＝6)＝16％。
K.细胞毒性分析(HT-29-结肠癌细胞；Colo205，MCF-7-乳癌细胞)
肿瘤细胞系在McCoy′s 5A培养基(GIBCO)和10％热灭活的胎牛血清(GIBCO)中培养。在肿瘤细胞中的体外细胞毒性评价通过基于四唑鎓的比色法进行，该方法利用MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基(sulphenyl)-2H-四唑鎓内盐)(Promega)代谢转化为吸收492nm(1)光的还原形式。接种细胞24h后，加入药物。在37℃用系列稀释的受试化合物温育72小时后，将MTS(Riss，T.L等，Comparison of MTT，XTT，and a novel tetrazolium compound MTSfor in vitro proliferation and chemosensitivity assays.，″Mol.Biol.Cell 3(Suppl.)：184a，1992)以及电子偶合剂吩嗪硫酸甲酯加入细胞中。继续温育3h，然后用分光光度计在492nm检测培养基的吸光度得到相对于对照群的细胞存活数量。结果表达为细胞毒性浓度中位值(IC50值)。
表1-生物学活性(μM)；表中所有化合物对一种或多种以下激酶的激酶活性＜25μM：CDK、EMT、FAK、Her1、Her2、IGF、IR、LCK、MET、PDGF、VEGF。HT-29和Colo205为人结肠肿瘤细胞系，而MCF-7为人乳房肿瘤细胞系。
 实施例    HT-29    MCF-7   Colo205
   1     1.0
   3     2.0
   399     0.4     0.8
   400     0.8     0.9
   411     0.7     0.9
   517     0.3
   519     0.3     0.6
   520     0.6     0.2
   521     0.5
   522     0.7     0.1     0.1
   523     0.6
   524     0.6
   525     1.1
  526    1.4
  527    1.3     0.1     0.3
  534    0.4
  538    0.9
  544    0.3     0.6
  553    0.9     0.3     0.2
  554    0.7     0.2     0.3
  555    0.2     0.1     0.2
  559    0.6     0.3
  574    0.2
  581    0.2     0.3
  582    0.1     0.2
  583    0.1     0.2
  584    0.3     0.2
  585    0.7     0.3
  590    0.8     0.2     0.2
  593    0.7
制备2-羟基-2-(取代的苯基)-乙胺的一般步骤：
Figure A0281051600581
1-(3-氯-苯基)-2-硝基-乙醇：
3-氯-苯甲醛(20g，0.142mol)的硝基甲烷(100mL)溶液中加入硫酸镁(37.6g，0.312mol)和叔丁基亚氨基-三(吡咯烷基)正膦(4.43g，0.014mol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。真空浓缩后，残余物用快速色谱法提纯(25％EtOAc/己烷)获得黄绿色油状标题化合物(26.4g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53(1H，s)，7.35-7.42(3H，m)，6.23(1H，宽峰s)，5.32-5.33(1H，m)，4.90(1H，dd，J＝3.2，12.4Hz)，4.60(1H，dd，J＝1.2，12.4Hz)。
[1-(3-氯-苯基)-2-硝基-乙氧基]-三乙基-硅烷：
1-(3-氯-苯基)-2-硝基-乙醇(26 g，0.14mol)的DMF(50mL)溶液中加入咪唑(28.6g，0.42mol)和氯代三乙基硅烷(25.3g，0.17mol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用水猝灭后，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。除去溶剂后，粗产物用快速色谱法提纯(2％EtOAc/己烷)获得无色油状标题化合物(37g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40(1H，s)，7.27-7.32(3H，m)，5.40(1H，dd，J＝3.2，9.5Hz)，4.51(1H，dd，J＝9.5，12.1Hz)，4.36(1H，dd，J＝3.3，12.1Hz)，0.85(9H，t，J＝7.5Hz)，0.54(6H，q，J＝7.5Hz)。
2-(3-氯-苯基)-2-三乙基甲硅烷基氧基-乙胺：
阮内镍(1g)用蒸馏水洗涤5次，用甲醇洗涤3次。将[1-(3-氯-苯基)-2-硝基-乙氧基]-三乙基-硅烷(10g，0.032mol)和阮内镍的甲醇(100mL)溶液在室温下氢化(35psi)14h。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液至干获得无色油状标题化合物(5.6g，62％)，将其直接用于下一步无需再提纯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(1H，s)，7.18-7.26(3H，m)，4.70(1H，t，J＝5.8Hz)，2.86(2H，m)，0.89(9H，t，J＝7.9Hz)，0.56(6H，q，J＝7.8Hz)。LRMS(M+H)+m/z286。
制备2-羟基-2-(取代的苯基)-乙胺的一般步骤：
4-甲氧基-3-溴苯基氯代苯乙酮：
在0℃，氯化铝(13.4g，0.10mol)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中加入2-溴苯甲醚(12.5mL，0.10mol)和氯乙酰氯(8mL，0.10mol)的溶液。将溶液升至室温2小时，倾在冰上，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤溶液，浓缩，用乙醇结晶获得白色固体15.37g。LRMS[M-H]-260.8；IR(KBr)1697，1048，1255cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.94(dd，J＝8.67Hz，1H)，6.96(d，J＝8.67Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.98(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75.5Hz)δ188.8，160.3，134.1，129.9，128.2，112.4，111.3，56.6，45.3。
手性还原氯代酮以及氨解的一般步骤：
Figure A0281051600602
(S)-1-[4-甲氧基-3-溴苯基]-2-氯乙醇：
(S)-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M的甲苯溶液，0.745mL，0.745mmol)和BH3-THF(8mL，8mmol)的溶液中同时加入BH3-THF溶液(19mL，19mmol)以及以上氯代酮(10.03g，37.98mmol)的19mL THF溶液。两种溶液在30分钟内滴加完毕。将溶液搅拌1h，缓慢加入甲醇(50mL)猝灭反应。浓缩溶液，残余物在短硅胶柱上用色谱法处理(1∶1己烷/乙酸乙酯)获得定量产量(10.0g)的透明油状氯醇。IR(KBr)1053，1258，3406cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.30(dd，J＝2.16Hz，1H)，6.90(d，J＝8.46Hz，1H)，4.83(dd，J＝3.57Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.64(ddd，J＝3.6，11.1，8.7，2H)，2.04(bs，1H)。13CNMR(CDCl3，75.5 MHz)δ155.9，133.5，131.1，126.3，111.9，73.1，60.4，56.3，50.7。
Figure A0281051600611
(S)2-氨基-1-[3-氯-4-甲氧基苯基]乙醇盐酸盐：
在-40℃，向以上氯醇(10.0g，37.9mmol)的120mL甲醇溶液中加入100g氨。溶液封装于耐压烧瓶中，升至室温，搅拌48h。将溶液冷却并敞开。蒸去氨，浓缩溶液。残余物用乙醇/乙酸乙酯结晶获得3.83g白色固体(35％)。产物与Boc2O在乙酸乙酯以及饱和碳酸氢钠中反应，用手性HPLC(手性OJ柱，洗脱液95％己烷/乙醇)分析并判定达到98％ee为止。再次收集获得的产物-2.96g和1.41g，总收率75％。LRMS[M+H]+246；IR(cm-1，KBr)1055，1261，3001，2948，3356；1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.09(bs，2H)，7.58(s，1H)，7.36(dd，J＝2.05，6.45Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)6.10(s，1H)，4.80(m，1H)，3.84(s，3H)，3.00(ddd，J＝2.7，12.6，9.5Hz，2H)；13C NMR(DMSO，75.5MHz)δ154.8，135.4，130.4，126.6，112.4，110.4，67.9，56.2，45.4。
Figure A0281051600612
(S)2-氨基-1-[3-氯苯基]乙醇盐酸盐按照上述的一般步骤制备。LRMS[M+H]+172；IR(KBr，cm-1)3048，3351，2952；1H NMR(300MHz，MeOD)δ 7.48(s，1H)，7.35(m，3H)，3.31(ddd，J＝1.5，3.12，9.15Hz 2H)。
Figure A0281051600613
(S)-2-氨基-1-[3-溴苯基]乙醇盐酸盐按照上述的一般步骤制备。LRMS [MH]+217.9；IR(KBr，cm-1)3025，3443，2891；1H NMR(50MHz，DMSO)δ7.93(bs，2H)，7.60(s，1H)，7.52(d，1H)，7.41(s，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.82(m，1H)，3.08(ddd，J＝2.6，12.7，9.6Hz，2H)；13C NMR(DMSO，75.5MHz)δ144.4，130.5，128.7，125.0，121.6，68.3，45.1。
Figure A0281051600621
(S)-2-氨基-1-[3-氯-4-甲硫基苯基]乙醇盐酸盐按照上述的一般步骤制备。LRMS[M+H]+217.9；IR(KBr，cm-1)3007，3358；1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.12(bs，2H)，7.46(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35(d，1H)6.19(d，1H)，4.83(m，1H)，3.01(ddd，J＝3.2，12.8，9.3Hz，2H)；13C NMR (DMSO，75.5MHz)δ139.6，136.5，129..8，126.6，125.4，68.0，45.2，14.2。
Figure A0281051600622
(S)-2-氨基-1-[3-氯-4-氟-苯基]乙醇盐酸盐按照上述的一般步骤制备。LRMS[M+H]+189.9；IR(KBr，cm-1)1509，3008，3359；1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.21(bs，2H)，7.61(d，J＝7.85Hz，1H)，7.42(m，2H)，6.29(s，1H)，4.88(m，1H)，3.03(ddd，J＝3.4，12.8，9.2Hz，2H)；13C NMR(DMSO，75.5MHz)δ157.5，155.5，139.7，128.1，126.7，119.3，116.7，109.0，67.8，45.2。
(S)-2-氨基-1[3-氯-4-甲氧基苯基]乙醇盐酸盐按照上述的一般步骤制备。LRMS[M+H]+202；IR(KBr，cm-1)3354，3003，2949，1288，1064；1H NMR(500MHz，DMSO)δ 8.18(brs，3H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.81(m，1H)，3.84(s，3H)，2.99(dd，J＝13，3.5Hz，1H)，2.83(dd，J＝12.5，9Hz，1H)；13C NMR(DMSO，125MHz)δ153.9，135.0，127.3，125.8，120.8，112.6，68.0，56.1，45.5；C9H12ClNO2-HCl的元素分析计算值：C，45.39；H，5.50；N，5.88。实测值：C，45.38；H，5.43；N，5.70。
Figure A0281051600631
(S)-2-氨基-1-(7-溴-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-氨基乙醇盐酸盐按照上述的一般步骤制备。LRMS[M+H]+258；IR(KBr，cm-1)3349，3006，2928，1485，1045，983；1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.13(brs，3H)，7.29(s，1H)，7.23(s，1H)，6.08(d，J＝4Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.61(t，J＝9Hz，2H)，3.29(t，J＝9Hz，2H)，2.96(dd，J＝13，3.5Hz，1H)，2.82(dd，J＝13，9.5Hz，1H)；13C NMR(DMSO，125MHz)δ156.3，135.9，129.1，128.1，122.1，100.9，71.5，68.2，45.6，29.9；C10H12BrNO2-HCl的元素分析计算值：C，40.77；H，4.44；N，4.75。
实测值：C，40.77；H，4.63；N，4.63。
制备2-氨基-3-(取代的-苯基)-丙醇的一般步骤：
Figure A0281051600632
(S)-[2-(3-溴-苯基)-1-羟甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
(S)-3-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(500mg，1.45mmol)的THF(30mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M溶液)(4.35mL，4.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h，用乙酸(1mL)猝灭。除去大部分溶剂后，残余物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物(400mg，83％)直接用于下一步无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 330(t＝1.61min)
Figure A0281051600641
(S)-2-氨基-3-(3-溴-苯基)-丙-1-醇：
(S)-[2-(3-溴-苯基)-1-羟甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.21mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL，过量)。将反应混合物在室温下搅拌14h。真空浓缩后，将残余物直接用于下一步无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 230(t＝0.78min)
5-氯乙酰基-7-氯吲哚酮：
在0℃向三氯化铝(13.4g，0.10mol)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中加入7-氯吲哚酮(0.10mol)和氯乙酰氯(8mL，0.10mol)溶液。将溶液升至室温2h，倾在冰上，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥将获得所需的氯代酮。
Figure A0281051600643
(S)-7-氯-5-(2-氯-1-羟基-乙基)-2-氧代吲哚：
(S)-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M甲苯溶液，0.745mL，0.745mmol)和BH3-THF(8mL，8mmol)的溶液中同时加入BH3-THF溶液(19mL，19mmol)和5-氯乙酰基-7-氯吲哚酮(37.98mmol)的19mL THF溶液。两种溶液都在30分钟内加入。将溶液搅拌1h，缓慢加入甲醇(50mL)猝灭。浓缩溶液，残余物通过短硅胶柱色谱法提纯(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
(S)-2-氨基-L-(7-氯吲哚酮-5-基)-乙醇盐酸盐：
在-40℃，向以上氯醇(37.9mmol)的120mL甲醇溶液中加入100g氨。溶液封装在耐压烧瓶中并升至室温，搅拌48h。将溶液冷却后敞开。蒸去氨，浓缩溶液获得盐酸盐，可将其用乙醇/乙酸乙酯结晶。
Figure A0281051600652
6-氯乙酰基-4-氯-2-苯并噁唑酮：
在0℃，向氯化铝(13.4g，0.10mol)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中加入4-氯-2-苯并噁唑酮(0.10mol)和氯乙酰氯(8mL，0.10mol)的溶液。将溶液升至室温2h，倾在冰上，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥将获得所需的氯代酮。
(S)-6-(2-氯-1-羟基-乙基)-4-氯-2-苯并噁唑酮：
(S)-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M的甲苯溶液，0.745mL，0.745mmol)和BH3-THF(8mL，8mmol)的溶液中同时加入BH3-THF溶液(19mL，19mmol)和6-氯乙酰基-4-氯-2-苯并噁唑酮(37.98mmol)的19mL THF溶液。两种溶液都在30分钟内滴加完毕。将溶液搅拌1h，缓慢加入甲醇(50mL)猝灭。浓缩溶液，残余物通过短硅胶柱色谱法提纯(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
(S)-2-氨基-1-(4-氯-2--苯并噁唑酮-6-基)-乙醇盐酸盐：
在-40℃，以上氯醇(37.9mmol)的120mL甲醇溶液中加入100g氨。溶液封装在耐压烧瓶中并升至室温，搅拌48h。将溶液冷却后敞开。蒸去氨，浓缩溶液获得盐酸盐，可将其用乙醇/乙酸乙酯结晶。
Figure A0281051600662
N-甲基-7-氯二氢吲哚：
在7-氯二氢吲哚(0.10mol)的500mL丙酮溶液中加入K2CO3(0.15mol)和MeI(0.15mol)，回流至初始原料耗尽。过滤反应物后用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥获得N-Me-7-氯二氢吲哚。
N-甲基-5-氯乙酰基-7-氯-二氢吲哚：
在0℃，三氯化铝(13.4g，0.10mol)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中加入溶液N-Me-7-氯二氢吲哚(0.10mol)和氯乙酰氯(8mL，0.10mol)。将溶液升至室温2h，倾在冰上，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥获得所需的氯代酮。
Figure A0281051600671
(S)-N-甲基-5-(2-氯-1-羟乙基)-7-氯-二氢吲哚：
(S)-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M的甲苯溶液，0.745mL，0.745mmol)和BH3-THF(8mL，8mmol)的溶液中同时加入BH3-THF溶液(19mL，19mmol)和N-甲基-5-氯乙酰基-7-氯-二氢吲哚(37.98mmol)的19mLTHF溶液。两种溶液都在30分钟内滴加完毕。将溶液搅拌1h，缓慢加入甲醇(50mL)猝灭。浓缩溶液，残余物通过短硅胶柱色谱法提纯(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
Figure A0281051600672
(S)-2-氨基-1-(7-氯-N-甲基-二氢吲哚-5-基)-乙醇盐酸盐：
在-40℃，以上氯醇(37.9mmol)的120mL甲醇溶液中加入100g氨。溶液封装在耐压烧瓶中并升至室温，搅拌48h。将溶液冷却后敞开。蒸去氨，浓缩溶液获得盐酸盐，可将其用乙醇/乙酸乙酯结晶。
Figure A0281051600673
(S)-2-氯-1-(7-氯-N-甲基-吲哚-5-基)-乙醇：
(S)-N-甲基-[5-(2-氯-1-羟乙基)-7-氯-二氢吲哚(0.10mmol)的100mL叔丁基甲基醚溶液在室温下用邻四氯苯醌(0.10mmol)处理。浓缩溶液，残余物用硅胶色谱法提纯(1∶1己烷/乙酸乙酯)获得相应的吲哚。
(S)-2-氨基-1-(7-氯-N-甲基-吲哚-5-基)-乙醇盐酸盐：
在-40℃，以上氯醇(37.9mmol)的120mL甲醇溶液中加入100g氨。溶液封装在耐压烧瓶中并升至室温，搅拌48 h。将溶液冷却后敞开。蒸去氨，浓缩溶液获得盐酸盐，可将其用乙醇/乙酸乙酯结晶。
Figure A0281051600682
4-氯-2-甲基-苯并噁唑：
4-氯-2-苯并噁唑酮(0.10mol)的200mL乙醇溶液中加入LiOH(0.20mol)的100mL水溶液。回流溶液8h，然后冷却。溶液用1N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，接着用硫酸镁干燥。浓缩溶液，然后溶解于200mL甲苯和0.10mol乙酸。溶液在Dean Stark捕集器中回流12h，浓缩后用快速色谱法提纯。
Figure A0281051600683
6-氯乙酰基-4-氯-2-甲基-苯并噁唑：
在0℃，三氯化铝(13.4g，0.10mol)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中加入2-甲基-4-氯-苯并噁唑(0.10mol)和氯乙酰氯(8mL，0.10mol)的溶液。将溶液升至室温2h，倾在冰上，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥将获得所需的氯代酮。
Figure A0281051600691
(S)-6-(2-氯-1-羟基-乙基)-4-氯-2-甲基-苯并噁唑：
(S)-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M的甲苯溶液，0.745mL，0.745mmol)和BH3-THF(8mL，8mmol)的溶液中同时加入BH3-THF溶液(19mL，19mmol)以及6-氯乙酰基-4-氯-2-甲基-苯并噁唑(37.98mmol)的19mLTHF溶液。两种溶液都在30分钟内滴加完毕。将溶液搅拌1h，缓慢加入甲醇(50mL)猝灭。浓缩溶液，残余物通过短硅胶柱色谱法提纯(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
(S)-2-氨基-1-(4-氯-2-甲基-苯并噁唑-6-基)-乙醇盐酸盐：
在-40℃，以上氯醇(37.9mmol)的120mL甲醇溶液中加入100g氨。溶液封装在耐压烧瓶中并升至室温，搅拌48h。将溶液冷却后敞开。蒸去氨，浓缩溶液获得盐酸盐，可将其用乙醇/乙酸乙酯结晶。
制备3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-碘-1H-吡啶-2-酮：
Figure A0281051600693
1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑：
4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(300mg，1.84mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入KOH(20mg，3.87mmol)和咪唑(263mg，3.88mmol)。将反应混合物加热至100℃3.5h，冷却至室温，然后用冰冷水稀释。滤出所得沉淀，用冰冷水洗涤，接着真空获得黄色粉状标题化合物(310mg，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.9Hz)，7.90-7.92(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，7.17(1H，s)，2.61(3H，s)。LRMS(M+H)+m/z 204。
Figure A0281051600701
4-咪唑-1-基-2-甲基-苯胺：
向1-(3-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑(200mg，0.98mmol)和10％碳载钯(35mg)中加入经脱气的甲醇(3mL)。悬浮液用氢/真空顺序进行充气和排空操作。悬浮液在在氢气氛、室温下搅拌14h(氢罐)。黑色反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液获得标题化合物(166mg，98％)，将其直接用于下一步无需再提纯。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.95(1H，s)，7.48(1H，s)，7.16(1H，窄峰d，J＝2.5Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)，7.01(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.4Hz)，5.03(2H，宽峰s)，2，10(3H，s)。
N-(4-咪唑-1-基-2-甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺：
在0℃，4-咪唑-1-基-2-甲基-苯胺(1g，5.78mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Ac2O(0.7mL，7.28mmol)。反应混合物在室温下搅拌14h，用水稀释。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩获得白色固体。白色固体悬浮于浓硫酸中(15mL)。在0℃将浓硝酸(0.312mL)加入悬浮液中。将反应混合物缓慢升至室温，在室温下搅拌4h。冷却至-10℃后，反应混合物用氢氧化铵中和，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物用快速色谱法提纯(1∶9∶5MeOH/THF/己烷)获得标题化合物(0.61g，41％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.11(1H，s)，7.45-7.56(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.14(1H，s)，2.33(3H，s)，2.18(3H，s)。
4-咪唑-1-基-2-甲基-6-硝基-苯胺：
N-(4-咪唑-1-基-2-甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺(279mg，1.07mmol)的乙醇(3mL)悬浮液中加入2N HCl(2mL)。将反应混合物加热至回流14h，冷却至室温，然后用饱和碳酸氢钠中和。滤出所得鲜橙色固体，接着真空干燥。获得橙色固体标题化合物(179mg，76％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.78(1H，s)，8.24(1H，s)，7.78(1H，s)，7.64(1H，s)，7.46(1H，s)，2.36(3H，s)。
Figure A0281051600712
5-咪唑-1-基-3-甲基-苯-1，2-二胺：
向4-咪唑-1-基-2-甲基-6-硝基-苯胺(350mg，1.61mmol)和10％碳载钯(40mg)中加入经脱气的甲醇(5mL)和TFA(5滴)。反应混合物用氢/真空顺序进行充气和排空操作，在氢气氛、室温下搅拌14h(氢罐)。黑色反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液获得残余物，将其用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩至干获得固体标题化合物(275mg，91％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(1H，s)，7.34(1H，s)，7.05(1H，s)，6.72(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(1H，d，J＝2.4Hz)2.21(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 189(t＝0.23min)。
4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(WO95/29917)：
5升的三颈圆底烧瓶在氮气氛下配置一个悬空机械搅拌器，烧瓶中装入THF(1L)，然后冷却至-78℃。在-78℃用套管在搅拌下的溶液中加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液)(800mL，1.36mol)，接着加入2-甲氧基吡啶(132.2g，1.21mol)。混合物在-78℃搅拌1h。在-78℃向混合物中滴加N-甲酰基-N，N′，N′-三甲基乙二胺(176mL，1.37mol)。将反应混合物在-78℃搅拌约30min，然后升至-23℃搅拌约30min。在-23℃向混合物中加入乙二醇二甲醚(1L)，接着加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(800mL，2.0mol)。将所得混合物搅拌约2h，在此期间反应混合物变为深绿色。在12-L4颈圆底烧瓶中装入碘(571g，2.25mol)和乙二醇二甲醚(2L)，所得溶液冷却至-78℃。在-78℃通过套管将5-L烧瓶的内含物转移到在12-L烧瓶中的碘和乙二醇二甲醚混合物。加入完毕后，在-78℃将反应混合物再搅拌1h。除去冷却浴，将混合物升至约0℃，然后用2L水和2L1N盐酸处理。加入甲基叔丁基醚(2L)，分离出各层。水层用2×1L甲基叔丁基醚萃取。合并的有机层用饱和Na2S2O3(1.2L)、盐水(1.2L)洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩后，稠浆状物用己烷(1L)稀释。混合物用冰/水浴冷却约30min。滤出沉淀后真空干燥获得淡黄色固体标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，7.86(1H，d，J＝5.3Hz)，7.54(1H，d，J＝5.3Hz)，4.06(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 364(t＝2.26min)。
6-咪唑-1-基-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑：
在0℃，5-咪唑-1-基-3-甲基-苯-1，2-二胺(175mg，0.93mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(245mg，0.93mmol)的甲醇(5mL)溶液。反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后在室温下搅拌2h。浓缩后，残余物用快速柱色谱法提纯(10％MeOH/CH2Cl2)获得标题化合物(291mg，60％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.13(1H，s)，7.98(1H，d，J＝5.4Hz)，7.62(1H，d，J＝5.4Hz)，7.59(2H，s)，7.33(1H，s)，7.16(1H，s)，3.90(3H，s)，2.67(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 432(t＝0.99min)。
Figure A0281051600731
3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-碘-1H-吡啶-2-酮：
将6-咪唑-1-基-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑的1N HCl(6mL)悬浮液加热至70℃3天，冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释。萃取后，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩。残余物用快速色谱法提纯(1％NH4OH/10％MeOH/CH2Cl2)获得固体标题化合物(78mg，81％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.12(1H，s)，7.58(2H，s)，7.29-7.31(2H，m)，7.16(1H，s)，7.01(1H，J＝6.8Hz)，2.66(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 418(t＝0.75min)
制备2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：
Figure A0281051600732
4-氨基-3-甲基-苯甲腈：
3-甲基-4-硝基-苯甲腈(20g，0.123mol)的HOAc(200mL)溶液中加入铁粉(17.55g，0.309mol)。10min后，反应物放热并变为黑色。将反应混合物在室温下搅拌14h，然后用EtOAc(200mL)稀释。褐色沉淀通过硅藻土垫过滤，滤饼用EtOAc冲洗。真空浓缩滤液，残余物用快速色谱法提纯(40％EtOAc/己烷)获得标题化合物(15.3g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.34(2H，m)，6.64(1H，d，J＝8.7Hz)，2.16(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 133(t＝0.93min)。
Figure A0281051600741
N-(4-氰基-2-甲基-6-硝基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺：
冰冷的三氟醋酸酐(60mL)中一次性加入4-氨基-3-甲基-苯甲腈(14.33g，0.108mol)。在0℃搅拌所得白色浆状物30min。然后加入硝酸铵(17.28g，0.216mol)。在0℃搅拌反应混合物1h，在室温下搅拌14h。除去大部分溶剂后，反应混合物用冰冷却，并用冰猝灭。滤出黄色沉淀，用冷水洗涤，接着真空干燥。粗产物(15.5g，52％收率，约80％纯度)直接用于下一步无需再提纯。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.74(1H，s)，2.30(3H，s)。LRMS(neg.ESI，(M-H)-)m/z 272。
Figure A0281051600742
4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯甲腈：
将N-(4-氰基-2-甲基-6-硝基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(5g，18.3mmol)及2M氨的甲醇(80mL)的混合物加热至回流14h，然后冷却至室温。真空浓缩后，残余物用快速色谱法提纯(20％ EtOAc/己烷)获得标题化合物(3.24g，100％，约80％纯度)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(1H，s)，7.47(1H，s)，6.6-6.8(2H，宽峰s)，2.89(3H，s)。
Figure A0281051600743
3，4-二氨基-5-甲基-苯甲腈：
4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯甲腈(3.24g，18.3mmol)的乙醇(80mL)溶液中加入氯化锡二水合物(8.67g，49.75mmol)。将反应混合物加热至回流14h，然后冷却至室温，再真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用三乙胺(20nL)处理。所得浆状物通过硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)冲洗三次。滤液用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，再过滤。除去溶剂后，残余物用硅胶快速色谱法提纯(30％-50％EtOAc/己烷)获得淡黄色固体标题化合物(2.17g，81％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.94(1H，s)，6.85(1H，s)，2.16(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 148(t＝0.67min)。
2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：
在0℃，3，4-二氨基-5-甲基-苯甲腈(2.00g，13.6mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(3.6g，13.6mmol)的MeOH(20mL)溶液。所得浆状物在0℃搅拌1h。在0℃，将碘(1.73g，8.8mmol)的MeOH(10mL)溶液用滴液漏斗滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌14h。除去MeOH后，残余物用饱和Na2S2O3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物用快速柱色谱法提纯(3％MeOH/CH2Cl2)获得标题化合物(1.81g，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.49(1H，d，J＝5.4Hz)，7.46(1H，s)，7.41(1H，d，J＝5.3Hz)，3.78(3H，s)，2.68(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 391(t＝1.27min)。
2-(4-氯-2-氧代-12-二氢-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：
将2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈(1.8g，4.63mmol)的4M HCl二噁烷(40mL)悬浮液加热至80℃ 6h，然后冷却至室温。滤出沉淀后干燥。粗产物(1.08g，82％)直接用于下一步无需再提纯。LRMS(neg.ESI，(M-H)-)m/z 283。
制备(S)-4-(1-苄基-2-三苯甲基氧基-乙基氨基)-3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并 咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
5-溴-3-甲基-苯-1，2-二胺：
4-溴-2-甲基-6-硝基-苯胺(20g，0.086mol)的乙醇(200mL)悬浮液中加入氯化锡二水合物(49.2g，0.258mol)。将反应混合物加热至回流14h，冷却至室温，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用三乙胺(40mL)处理。所得浆状物通过硅藻土垫过滤，滤饼用三份乙酸乙酯(50mL)冲洗。滤液用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后过滤。除去溶剂后，残余物用硅胶快速色谱法提纯(30％EtOAc/己烷，然后用5％MeOH/CH2Cl2)获得黄色油状标题化合物(10.26g，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(1H，d，J＝2.0Hz)，2.16(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z201。(t＝0.83min)。
6-溴-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑：
在0℃，5-溴-3-甲基-1，2-苯二胺(4g，19.9mmol)的甲醇(80mL)溶液中滴加4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(5.23g，19.9mmol)的甲醇(20mL)溶液。所得浆状物在室温下搅拌30分钟。然后通过滴液漏斗加入碘(2.53g，9.95mmol)的甲醇(20mL)溶液。在14h后，真空浓缩反应混合物，用5％Na2S2O3稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，小心将残余物用快速色谱法处理(20％EtOAc/己烷)获得黄色泡沫状标题化合物(4.05g，46％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.86(1H，d，J＝5.31Hz)，7.53(1H，d，J＝5.3Hz)，7.26(2H，宽峰s)，3.91(3H，s)，2.63(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 444(t＝1.39min)。
3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-1H-吡啶-2-酮：
6-溴-2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑(4g，9.03mmol)和60mL 4M HCl的二噁烷悬浮液中加热至80℃ 6h，然后冷却至室温。滤出沉淀后干燥获得褐色粉末状标题化合物(3.0g，100％)。粗产物直接用于下一步无需再提纯。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55(1H，s)，7.42(1H，d，J＝6.0Hz)，7.17(1H，s)，6.91(1H，d，J＝6.0Hz)，2.55(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 338(t＝1.33min)。
Figure A0281051600772
(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-1H-吡啶-2-酮(1.42g，3.78mmol)的DMF(15mL)溶液中加入(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(1.43g，9.45mmol)和N-甲基吗啉(1.5mL)。将反应混合物加热至80℃ 6h，然后冷却至室温。高真空除去溶剂，残余物用快速色谱法提纯(5％MeOH/CH2Cl2)获得黄色泡沫状标题化合物(1.26g，74％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.9-7.2(8H，m)，5.86(1H，d，J＝7.1Hz)，3.7-3.9(3H，m)，2.9-3.1(2H，m)，2.57(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 453(t＝2.03min)。
Figure A0281051600781
(S)-4-(1-苄基-2-三苯甲基氧基-乙基氨基)-3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(0.9g，1.98mmol)的THF(30mL)溶液中加入Cs2CO3(1.29g，3.96mmol)，接着加入三苯基甲基氯(1.10g，3.96mmol)。将反应混合物在氮气氛下加热至回流14h，然后冷却至室温。除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。水溶液部分用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩后，残余物用快速柱色谱法提纯(30％EtOAc/己烷)获得白色固体标题化合物(1g，73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(1H，宽峰s)，11.73(1H，d，J＝5.2Hz)，11.46(1H，宽峰s)，7.13-7.54(23H，m)，5.87(1H，d，J＝4.5Hz)，4.09-4.14(1H，m)，3.07-3.42(4H，m)，2.54(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 695(t＝2.79min)。
制备3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氯-1H- 吡啶-2-酮：
1-[4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
将4-溴-2-甲基-6-硝基-苯胺(5g，21.64mmol)、1-乙酰基哌嗪(4.2g，32.46mmol)、醋酸钯(244mg，1.08mmol)、三叔丁基膦(440mg，2.16mmol)和叔丁醇钠(4.2g，43.29mmol)的甲苯(70mL)混合物在氮气氛下加热至100℃ 14h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。萃取后，合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩获得浅褐色残余物，将其用快速柱色谱法提纯(10％MeOH/CH2Cl2)获得标题化合物(4.21g，70％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，d，J＝2.8Hz)，3.71(2H，t，J＝5.1Hz)，3.67(2H，t，J＝5.1Hz)，3.04(2H，t，J＝5.2Hz)，2.98(2H，t，J＝5.2Hz)，2.24(3H，s)，2.13(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 279(t＝1.46min)。
1-[4-(3，4-二氨基-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮：
在氮气氛下，向1-[4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(4.5g，16.2mmol)和10％碳载钯(400mg)中加入甲醇(50mL)和乙酸(5mL)。将反应混合物在氢气氛下(氢罐)搅拌14h。通过硅藻土垫过滤黑色溶液，滤饼用甲醇洗涤。浓缩滤液获得标题化合物(4.00g，100％)，将其直接用于下一步无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 207(t＝0.41min)。
1-{4-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：
1-[4-(3，4-二氨基-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(4.00g，16.18mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(4.25g，16.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14h。浓缩后，残余物用快速柱色谱法提纯(10％MeOH/CH2Cl2)获得标题化合物(5.25g，66％)。1H MR(400MHz，CD3OD)δ7.81(1H，d，J＝5.4Hz)，7.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.26(1H，s)，6.85(1H，s)，3.85(3H，s)，3.78(2H，t，J＝5.0Hz)，3.64(2H，t，J＝5.0Hz)，3.16(2H，t，J＝5.2Hz)，3.11(2H，t，J＝5.2Hz)，2.62(3H，s)，2.13(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 492(t＝1.71min)。
Figure A0281051600802
3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氯-1H-吡啶-2-酮：
1-{4-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮(5.2g，10.6mmol)在4M HCl的二噁烷(60mL)溶液中加入水(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌14h。浓缩反应混合物获得标题化合物(4.02g，100％)，将其直接用于下一步无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 486(t＝1.55min)。
制备(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯 并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
(S)-3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮：
3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氯-1H-吡啶-2-酮(1g，2.6mmol)的DMF(10mL)溶液中加入(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-丙醇(0.78mg，5.2mmol)和N-甲基吗啉(2mL)。将反应混合物加热至80℃ 12h，冷却至室温，然后高真空浓缩。残余物用快速柱色谱法提纯(10％MeOH/CH2Cl2)获得标题化合物(0.90g，69％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(1H，s)，7.02-7.23(6H，m)，6.80(1H，s)，5.98(1H，d，J＝7.5Hz)，4.10-4.12(3H，m)，3.67-3.78(6H，m)，3.06-3.11(3H，m)，2.90(1H，dd，J＝7.8，13.6Hz)，2.54(3H，s)，2.12(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 501(t＝1.30min)。
Figure A0281051600812
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
(S)-3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮(900mg，18mmol)在4M HCl的二噁烷(10mL)溶液中加入水(1mL)。将反应混合物加热至80℃ 14h，然后冷却至室温。高真空浓缩获得标题化合物(0.83g，100％)，将其直接用于下一步无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 459(t＝1.13min)。
制备2-(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑：
4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛：
在0℃，将DMF(7mL，0.09mol)加入POCl3(21mL，0.23mol)中。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。分成小份量加入4，6-二羟基-嘧啶-5-甲醛(5g，0.045mol)。将反应混合物加热至90℃ 6h，然后冷却至室温。在冰浴下将大量过量的碎冰缓慢加入到反应混合物中。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，残余物用柱色谱法提纯(20％EtOAc/己烷)获得标题化合物(4g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(1H，s)，7.87(1H，s)。LRMS(M+H)+m/z 177。
Figure A0281051600822
2-(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑：
5-咪唑-1-基-3-甲基-苯-1，2-二胺(180mg，0.96mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入4，6-二氯-嘧啶-5-甲醛(183mg，0.96mmol)的甲醇(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌14h。浓缩后，残余物用快速柱色谱法提纯(5％甲醇/CH2Cl2)获得标题化合物(180mg，55％)。LCMS(M+H)+m/z 344(t＝1.31min)。
制备2-氨基-4-氟-6-甲基硝基苯的步骤：
2-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二叔丁酯：
在0℃向NaH(54.6g，60％，1.365mol)的600mL DMF悬浮液中加入丙二酸二叔丁酯(118g，0.546mol)，搅拌30min。在3h内加入2，4，6-三氟硝基苯的400mL DMF(75g，0.42mol)溶液，将溶液在室温下搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(3次)萃取。乙酸乙酯用水(3次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩获得62g粗产物。LCMS[M+Na]-396；1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.81(m，1H)，7.27(m，1H)，5.00(s，1H)，1.41(m，18H)。
2-(3-氨基-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二叔丁酯：
向粗制的2-(3，5-二氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二叔丁酯(62g，0.42mol)加入到装在耐压烧瓶中的700mL 2M氨的甲醇溶液。密封容器后加热至85℃ 18h。将反应混合物冷却，小心打开容器，将甲醇溶液浓缩获得140g粗制产物。LCMS[M+Na]-393；1H NMR(500MHz，DMSO)δ6.76(dd，J＝10.82.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，4.99(brs，2H)，4.80(s，1H)，1.40(m，18H)。
Figure A0281051600833
3-氨基-5-氟-2-硝基苯基乙酸：
向2-(3-氨基-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二叔丁酯(140g)在500mL4N HCl的二噁烷溶液中加入50mL水，加热至40℃ 2天。溶液用乙酸乙酯萃取(3次)，乙酸乙酯萃取液用水(3次)和盐水洗涤。有机部分用硫酸镁干燥，浓缩获得78g粗制产物(66％纯度，LC/MS)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.40(brs，1H)，7.04(s，2H)，6.68(dd，J＝10.9，2.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝10.9，2.8Hz，1H)，3.80(s，2H)。
Figure A0281051600841
2-氨基-4-氟-6-甲基硝基苯：
向粗制的3-氨基-5-氟-2-硝基苯基乙酸(3.6g，16.8mmol)中加入Cu2O(10.1g，70.6mmol)的120mL乙腈，同时加入50μl甲醇，回流悬浮液12h。将反应混合物通过硅藻土过滤，硅藻土垫用水和乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩获得2.95g产物，由1H NMR检测为80％纯度。ESIMS[M+Na]-193；1H NMR(500MHz，DMSO)δ6.67(s，2H)，6.56(dd，J＝11，2.8Hz，1H)，6.39(dd，J＝11，2.8Hz，1H)，2.50(s，3H)。
制备4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮和 4-碘-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮的步骤
2-甲基-4-吗啉-4-基-6-硝基-苯胺：
向800ml耐压烧瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(2.64g，2.88mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(1.42g，4.75mmol)和叔丁醇钠(17.5g，182mmol)。然后加入无水THF(500mL)、4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(30.0g，130mmol)和吗啉(34ml，390mmol)。将氩气通入溶液中1min，密封烧瓶。将反应混合物在85℃搅拌3天。真空蒸去THF，粗产物用二氧化硅预吸收，然后将其转移到硅胶柱上端。用己烷-乙酸乙酯(梯度：6∶4至4∶6至0∶1)洗脱，在蒸去溶剂后获得标题化合物(15.2g红褐色固体，49.3％)。LCMS(M+H)+m/z 238(t＝0.64min)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.32(1H，s)，7.22(1H，s)，6.96(2H，s)，3.72(4H，宽峰s)，2.96(4H，宽峰s)，2.21(3H，s)。
2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑：
将2-甲基-4-吗啉-4-基-6-硝基-苯胺(15.2g，64mmol)在PARR烧瓶中悬浮于甲醇(200ml)。加入碳载钯(1.0g，10％Pd)，将悬浮液在60psi氢气氛下振摇过夜。混合物通过硅藻土过滤(氩气氛下)到3颈烧瓶中，硅藻土用甲醇冲洗，滤液用甲醇稀释至总体积500ml，然后冷却至0℃。在3小时内缓慢加入4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(14.6g，55.5mmol)的甲醇(500ml)溶液。加入约1/4的溶液后，将体系敞开与空气接触，搅拌过周末，由此达到室温。真空浓缩反应混合物，通过二氧化硅垫过滤(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇55-40-5)，然后用乙酸乙酯结晶。分离出褐色固体标题化合物(12.68g，51％)。母液经快速色谱法处理再获得2.90g产物(12％)。[用二氯甲烷充满色谱柱，依次用二氯甲烷-乙酸乙酯6-4、二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇58-40-2洗脱化合物]。LCMS(M+H)+m/z 451(t＝1.03min)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝5.3Hz)，)，7.42(1H，d，J＝5.3Hz)，6.85(1H，宽峰s)，6.82(1H，s)，3.86(4H，t，J＝4.5Hz)，3.79(3H，s)，3.12(4H，t，J＝4.5Hz)，2.60(3H，s)，2.21(3H，s)。
Figure A0281051600861
4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮和4-碘-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
将2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑(15.58g，34.6mmol)悬浮于1，4-二噁烷(300mL)中，加入浓盐酸水溶液(50ml)。混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃搅拌3h。冷却混合物至室温，倾入碳酸氢钠冰冷溶液中(67g，0.8mol)，过滤。水相用乙酸乙酯萃取。将固体产物溶于含部分甲醇的二氯甲烷中，然后在水和二氯甲烷间萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩获得4-氯-和4-碘-标题化合物的不可分混合物。产物直接使用无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 437和m/z 345(t都为0.92min)。
制备4-[2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5- 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-[2-(4-碘-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-甲 基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的步骤
Figure A0281051600862
4-(3-氨基-5-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
在氮气氛下，向搅拌下的3-氟-5-氨基-6-硝基甲苯(10g，58.79mmol)的无水NMP(160mL)溶液中加入BOC-哌嗪(39g，209.4mmol)和4-甲基吗啉(25.9mL)。将所得黑色溶液加热至回流72h，冷却至室温，然后用乙酸乙酯(4000mL)稀释。有机层用水(8×1500mL)、盐水(1×1500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发。将所得黑色油状物溶于沸腾的无水乙醇(800mL)中，浓缩至总体积为400mL，让其在室温下静置过夜。将溶液进一步冷却至-20℃ 5h，滤出所得固体，真空干燥获得浅黄色固体16.3g(83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.16(brs，1H)，6.04(brs，1H)，3.70-3.60(m，4H)，3.38-3.25(m，4H)，2.53(s，3H)，1.48(s，9H)；LCMS(M+H)+m/z 337。
4-(3，4-二氨基-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
向搅拌下的4-(3-氨基-5-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15g，44.6mmol)的甲醇(2200mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(1.6g)，悬浮液中充分通入氮气，接着通入氢气。将所得悬浮液在室温、氢气氛下搅拌过夜(约1atm)。所得悬浮液在氮气氛下通过硅藻土垫过滤，用甲醇(400-500mL)洗涤。立即使用所得产物。LCMS(M+H)+m/z 307。
Figure A0281051600872
4-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
在0℃、氮气氛下，用加液漏斗向搅拌下的4-(3，4-二氨基-5-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44.6mmol-假设在前一步骤中100％转化)的甲醇(约2700mL)溶液中缓慢加入(2h)4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(15.0g，57.1mmol)的无水甲醇(225mL)溶液。所得溶液在0℃下再搅拌30min。除去冷却浴，将反应混合物在室温、空气存在下搅拌72h。真空浓缩所得溶液，将残余物溶于二氯甲烷(1500mL)后真空除去溶剂(重复3次)。高真空干燥所得黑色泡沫状固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H，J＝5.4Hz)，7.50(d，1H，J＝5.4Hz)，6.98(brs，1H)，6.90(brs，1H)，4.05(s，3H)，3.67-3.58(m，4H)，3.18-3.09(m，4H)，2.63(s，3H)，1.49(s，9H)；。LCMS(M+H)+m/z 550。
Figure A0281051600881
4-碘-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
向搅拌下的4-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶液(24g，43.7mmol)中加入1，4-二噁烷(750mL)和6N HCl水溶液(30mL)，将混合物加热至75℃过夜。冷却溶液至室温，倾出上清液，所得黑色树胶状固体用无水乙醚(3×500mL)洗涤，真空干燥获得17.7g(93％)黑色固体标题化合物，将其按照说明用于制备4-[2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-[2-(4-碘-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；LCMS(M+H)+m/z436。(注解：LC/MS的小峰(4-氯-吡啶-2-酮)显示m/z 344，346)。
4-[2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和4-[2-(4-碘-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
向搅拌下的4-碘-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(17.7g，40.7mmol)的二氯甲烷(750mL)悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(9.8g，44.8mmol)和三乙胺(67.4mL，483.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，用硅胶快速色谱法提纯。在依次用二氯甲烷、2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脱后，合并均匀部分，部分真空蒸发获得黄色固体产物，接着过滤(8.9g，约41％，2次产量)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.25(d，1H，J＝6.9Hz)，6.97(d，1H，J＝6.9Hz)，6.97(brs，1H)，6.89(brs，1H)，3.65-3.56(m，4H)，3.16-3.07(m，4H)，2.55(s，3H)，1.49(s，9H)；LCMS(M+H)+m/z 536。(注解：LC/MS的小峰(4-氯-吡啶-2-酮)显示m/z 444，446)。
制备3-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-碘-1H-吡 啶-2-酮和3-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氯- 1H-吡啶-2-酮
Figure A0281051600891
[1-(3-氨基-5-甲基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯：
合并5-氟-3-甲基-2-硝基-苯胺(0.97g，5.7mmol)、4-N-BOC-氨基哌啶(1.60g，8.0mmol)、二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)和DMSO(10ml)，在85℃搅拌3h。将反应混合物倾在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。二氧化硅快速柱色谱法(洗脱剂：己烷-乙酸乙酯-三乙胺50-50-1，然后用33-66-1)获得黄色固体标题化合物。(1.57g，79％)。LCMS(M+H)+m/z 351(t＝1.55min)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ6.70(1H，宽峰s)，6.22(1H，d，J＝2.5Hz))，6.13(1H，d，J＝2.5Hz)，3.88(2H，d，J＝13.3Hz)，3.58(1H，宽峰s)，2.98(2H，t，J＝11.8Hz)，2.48(3H，s)，1.92(2H，d，J＝11.3Hz)，1.48(2H，m)，1.45(9H，s)。
Figure A0281051600892
{1-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯：
将[1-(3-氨基-5-甲基-4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.54g，4.4mmol)溶于甲醇(100ml)。加入碳载钯(0.3g，10％Pd)，将悬浮液在氢气氛下剧烈搅拌过夜。混合物通过硅藻土垫过滤(在氩气氛下)到3颈烧瓶中，硅藻土用甲醇冲洗，滤液冷却至0℃。缓慢加入4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛(1.21g，4.6mmol)的甲醇(50mL)溶液(2h内)。混合物在室温下空气中搅拌过夜，然后真空浓缩。二氧化硅快速柱色谱法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯-甲醇5-4-1)提纯获得标题化合物。(0.79g，32％)。LCMS(M+H)+m/z 564(t＝1.31min)。
3-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-碘--1H-吡啶-2-酮和3-[6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氯-1H-吡啶-2-酮：
将{1-[2-(4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.59mmol)悬浮于含4M HCl的1，4-二噁烷(20ml)溶液中，加入水(3mL)(放热反应)。混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩获得4-氯-和4-碘-标题化合物的不可分混合物。产物直接使用无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 450和m/z 358(t都为0.69min)。
Figure A0281051600902
3-甲基-5-(2-吗啉-4-乙氧基)-2-硝基-苯胺：
在冰浴下，2-吗啉-4-基-乙醇(5g，过量)的THF(30mL)溶液中分批加入NaH(0.21g，8.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后加入5-氟-3-甲基-2-硝基-苯胺。将反应混合物加热至回流6h，冷却至室温，然后浓缩。残余物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，残余物用柱色谱法提纯(20％EtOAc/己烷)获得标题化合物(0.70g，85％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.10(1H，s)，6.09(1H，s)，4.38-4.42(2H，m)，3.92-4.08(4H，m)，3.72(1H，d，J＝12Hz)，3.53-3.56(2H，m)，3.05-3.10(2H，m)，2.48(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 282(t＝0.73min)。
(S)-7-溴-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3H-苯并咪唑-5-甲醛：
在-78℃，(S)-7-溴-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3H-苯并咪唑-5-甲腈(150mg，0.31mmol)的THF(50mL)溶液中加入DIBAL-H(1M甲苯溶液，1.55mL，1.55mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌10h，然后冷却至-78℃。加入EtOAc(0.5mL)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后加入水(1mL)。将反应混合物升至室温，浓缩。使残余物通过小硅藻土垫。浓缩滤液，用制备型HPLC提纯获得标题化合物(67mg，43％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(1H，s)，7.62(1H，s)，7.56(1H，窄峰d，J＝1.6Hz)，7.44(1H，窄峰d，J＝1.0Hz)，7.32-7.42(2H，m)，7.24-7.30(3H，m)，6.24(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，m)，3.65-3.76(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 487(t＝1.76min)。
Figure A0281051600921
5-(1，4，5，6-四氢嘧啶-1-基)-3-甲基-2-硝基苯胺：
向搅拌下的5-氟-3-甲基-2-硝基苯胺(2.0g，11.76mmol)的10mLDMSO溶液加入1，4，5，6-四氢嘧啶(1.2g，14.11mmol)和碳酸钾(2.43g，17.64mmol)，将混合物在100℃加热10h，冷却，用水稀释，用含5％甲醇的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂获得残余物，将其用色谱法处理(20％ 2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷)获得红色固体产物1.85g(67％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.57Hz)，6.44((1H，d，J＝2.1Hz)，7.04(1H，d，J＝2.1Hz)，3.70(2H，t，J＝6.0Hz)，3.41(2H，t，J＝5.65Hz)，2.43(3H，s)，2.05(2H，m)LCMS(M+H)+m/z 235(t＝0.78min)。
实施例1(实施例1-21的一般步骤)
(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-碘-1H-吡啶-2-酮(30mg，0.072mmol)的DMF(1mL)溶液中加入(S)-(-)-2-苯基甘氨醇(26mg，0.18mmol)和N-甲基吗啉(0.1mL)。将反应混合物加热至80℃6h，然后冷却至室温。真空除去溶剂，残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(16mg，52％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.76(2H，s)，7.27-7.48(7H，m)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，6.11(1H，d，J＝7.5Hz)，4.92(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝4.5，11.2Hz)，3.95(1H，dd，J＝6.2，11.2Hz)，2.75(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 427(t＝1.44min)
实施例2
(±)-4-[2-羟基-2-(3-碘-苯基)-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.41(1H，s)，8.06(1H，s)，7.88(1H，s)，7.76(1H，s)，7.71(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)7.32(1H，s)7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，6.24(1H，d，J＝7.6Hz)，4.97(1H，dd，J＝5.0，6.0Hz)，3.75(1H，dd，J＝5.0，13.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.0，13.5Hz)，2.68(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 553(t＝1.43min)。
实施例3
Figure A0281051600932
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.39(1H，窄峰T，J＝1.4Hz)，8.04(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.76(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.69(1H，窄峰d，J＝1.9Hz)，7.55(1H，s)，7.23-7.42(5H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，dd，J＝4.8，6.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.8，13.4Hz)，3.66(1H，dd，J＝6.4，13.4Hz)，2.67(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 461(t＝1.46min)。
实施例4
Figure A0281051600941
(±)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.38(1H，s)，8.02(1H，s)，7.74(1H，s)，7.69(1H，s)，7.66(1H，窄峰d，J＝1.4Hz)，7.20-7.48(5H，m)，6.21(1H，d，J＝7.6Hz)，4.99(1H，dd，J＝4.8，6.3Hz)，3.73(1H，dd，J＝4.8，13.5Hz)，3.64(1H，dd，J＝6.3，13.5Hz)，2.65(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 505(t＝1.47min)。
实施例5
(±)-N-(2-氯-4-{1-羟基-2-[3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.39(1H，s)，8.05(1H，s)，7.76(1H，s)，7.68(1H，s)，7.62(1H，窄峰d，J＝1.5Hz)，7.52(1H，s)，7.42-7.49(2H，m)，7.31(1H，s)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)5.01(1H，dd，J＝5.0，5.6Hz)，3.76(1H，d，J＝5.0，13.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝5.6，13.4Hz)，2.98(3H，s)，2.68(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 554(t＝1.11min)。
实施例6
N-3-溴-苯甲酰基N′-[3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基]-肼：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.40(1H，窄峰t，J＝1.4Hz)，8.14(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，8.05(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)7.81(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74-7.77(2H，m)，7.49(1H，t，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.4Hz)，7.34(1H，s)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，2.70(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 504(t＝1.44min)
实施例7
Figure A0281051600961
N-4-氨基-苯甲酰基N′-[3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基]-肼：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.41(1H，s)，8.06(1H，s)，7.76-7.79(4H，m)，7.39(1H，d，J＝7.4Hz)，7.36(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，6.36(1H，d，J＝7.4Hz)，2.70(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 441(t＝0.96min)。
实施例8
Figure A0281051600962
(S)-4-[2-(2-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.41(1H，s)，8.05(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.76(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.72(1H，窄峰d，J＝1.9Hz)，7.08-7.36(6H，m)，6.10(1H，d，J＝7.7Hz)，3.98-4.24(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝4.4，11.2 Hz)，3.79(1H，dd，J＝4.8，11.2Hz)，3.35(1H，dd，J＝5.4，13.6Hz)，3.09(1H，dd，J＝7.8，13.6Hz)，2.72(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 475(t＝1.56min)。
实施例9
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.42(1H，s)，8.07(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.75-7.78(2H，m)，7.14-7.37(6H，m)，6.18(1H，d，J＝7.7Hz)，4.07-4.11(1H，m)，3.76-3.77(2H，m)，3.17(1H，dd，J＝5.1，13.7Hz)，2.98(1H，dd，J＝8.2，13.7Hz)，2.71(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 475(t＝1.57min)。
实施例10
Figure A0281051600972
(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.42(1H，s)，8.07(1H，窄峰t，J＝1.6Hz)，7.77(1H，窄峰t，J＝1.6Hz)，7.73(1H，窄峰d，J＝1.9Hz)，7.16-7.37(6H，m)，6.19(1H，d，J＝7.7Hz)，4.06-4.10(1H，m)，3.72-3.77(2H，m)，3.14(1H，dd，J＝5.3，13.8Hz)，2.98(1H，dd，J＝7.8，13.8Hz)，2.69(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 475(t＝1.61min)
实施例11
Figure A0281051600981
(S)-4-[2-(2-溴-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 9.41(1H，s)，8.06(1H，s)，7.75-7.77(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝1.5，7.5 Hz)，7.36(1H，d，J＝1.9 Hz)，7.34(1H，s)，7.03-7.16(3H，m)，6.09(1H，d，J＝7.7Hz)，4.15-4.27(1H，m)，3.82(2H，m)，3.35(1H，dd，J＝5.0，13.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.0，13.6Hz)，2.74(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 519(t＝1.56min)。
实施例12
(S)-4-[2-(3-溴-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.41(1H，s)，8.06(1H，s)，7.74-7.77(2H，m)，7.47(1H，s)，7.24-7.31(4H，m)，7.11(1H，d，J＝7.7Hz)6.16(1H，d，J＝7.7Hz)，4.05-4.11(1H，m)，3.76(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝5.0，13.6Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.3，13.6Hz)，2.70(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 519(t＝1.54min)。
实施例13
Figure A0281051600991
(±)-4-(1-羟甲基-2-五氟苯基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ9.40(1H，s)，8.06(1H，窄峰t，J＝1.8 Hz)，7.77(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.74(1H，窄峰d，J＝1.8Hz)，7.35(1H，s)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.24(1H，m)，3.82(2H，dd，J＝2.6，4.5Hz)，3.23(2H，t，J＝6.5Hz)，2.70(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 531(t＝1.61min)。
实施例14
Figure A0281051600992
(S)-4-(1-羟甲基-2-吡啶-4-基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.42(1H，s)，8.67(2H，d，J＝6.6 Hz)，8.07(2H，d，J＝6.6Hz)，8.06(1H，s)，7.77(2H，s)，7.36(1H，s)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，6.24(1H，d，J＝7.6Hz)，4.35(1H，m)，3.82(2H，d，J＝4.4Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.4，13.6Hz)，3.40(1H，dd，J＝8.7，13.6Hz)，2.71(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 442(t＝0.96min)。
实施例15
Figure A0281051601001
(S)-4-(1-羟甲基-2-萘-2-基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.26-7.75(11H，m)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，6.19(1H，d，J＝7.6Hz)，4.16-4.20(1H，m)，3.75-3.86(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝5.4，13.6Hz)，3.15(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz)，2.60(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 491(t＝1.71min)。
实施例16
Figure A0281051601002
(S)-4-(2-环己基-1-羟甲基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.40(1H，s)，8.06(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.76(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.73(1H，窄峰d，J＝1.7Hz)，7.34(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，s)，6.34(1H，d，J＝7.6Hz)，3.89-3.94(1H，m)，3.68(2H，d，J＝4.9Hz)，2.68(3H，s)，1.62-1.83(7H，m)，0.95-1.26(6H，m)LCMS(M+H)+m/z 447(t＝1.71min)
实施例17
Figure A0281051601011
(3S，4R)-4-(3-羟基-2，2-二甲基-氧杂萘满-4-基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.36(1H，s)，8.02(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.73(1H，窄峰t，J＝1.7Hz)，7.69(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝7.6Hz)，7.18-7.30(3H，m)，6.89(1H，t，J＝7.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.61(1H，d，J＝7.6Hz)，4.93(1H，d，J＝8.2Hz)，3.80(1H，d，J＝8.2Hz)，2.46(3H，s)，1.48(3H，s)，1.35(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 483(t＝1.70min)。
实施例18
3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.17(1H，宽峰s)，11.32(1H，宽峰s)，11.03(1H，宽峰s)，9.59(1H，宽峰s)，8.22(1H，宽峰s)，7.91(1H，s)，7.82(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(1H，t，J＝6.9Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.0，5.1Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.05(1H，宽峰s)，7.01(1H，t，J＝4.2Hz)，6.23(1H，d，J＝7.5Hz)，3.74(2H，t，J＝6.5Hz)，3.25(2H，t，J＝6.5Hz)，2.58(3H，s)。
实施例19
Figure A0281051601021
3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.17(1H，宽峰s)，11.27(宽峰s，1H)，11.00(1H，宽峰s)，10.89(1H，s)，9.58(1H，宽峰s)，8.30(1H，宽峰s)，7.91(1H，s)，7.80(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，t，J＝6.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz)，6.99(1H，t，J＝7.6Hz)，6.23(1H，dd，J＝0.8，7.2Hz)，3.76(2H，宽峰s)，3.17(2H，t，J＝6.7Hz)，2.50(3H，s)。
实施例20
Figure A0281051601022
3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮：
3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-碘-1H-吡啶-2-酮(25mg，0.06mmol)的DMF(2mL)溶液中加入吡啶甲醇(26mg，0.24mmol)和氟化铯(36mg，0.24mmol)。将反应混合物加热至130℃ 14h，然后冷却至室温。真空浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(8.2mg，34％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.58(1H，窄峰d，J＝1.2Hz)，8.92(1H，d，J＝4.9Hz)，8.19(1H，窄峰T，J＝1.2Hz)，8.12(1H，s)，7.97-8.02(2H，m)，7.85(1H，窄峰t，J＝1.8Hz)，7.81(1H，窄峰t，J＝1.0Hz)，7.63(1H，d，J＝7.9Hz)，7.54(1H，t，J＝6.2Hz)，6.81(1H，J＝7.5Hz)，5.86(2H，s)，2.86(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 399(t＝1.07min)
实施例21
(±)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.40(1H，t，J＝1.4Hz)，8.06(1H，t，J＝1.9Hz)，7.76(1H，t，J＝1.7Hz)，7.72(1H，d，J＝1.9Hz)，7.66(1H，s)，7.27-7.50(5H，m)，6.29(1H，d，J＝7.6Hz)，5.75-5.94(1H，m)，3.86-4.06(2H，m)，2.64(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 507(t＝1.70min)。
实施例22(实施例22-28的一般步骤)
Figure A0281051601032
(S)-2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：
2-(4-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈(0.7g，2.19mmol)的DMF(15mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.66g，6.57mmol)和(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.40g，2.63mmol)。将反应混合物加热至80℃ 6h，然后冷却至室温。真空浓缩后，残余物用快速色谱法提纯(3％ MeOH/CH2Cl2)获得黄色泡沫状标题化合物(0.59g，68％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(1H，s)，7.63(1H，s)，7.12-7.27(6H，m)，6.07(1H，d，J＝7.5Hz)，3.97(1H，m)，3.74(2H，t，J＝5Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.5，14.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝7.9，14.0Hz)，2.60(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 400(t＝1.71min)。
实施例23
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(1H，s)，7.59(1H，s)，7.28-7.47(5H，m)，6.19(1H，d，J＝7.3Hz)，4.92-4.96(1H，m)，3.53-3.73(2H，m)，2.58(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 420(t＝1.99min)
实施例24
Figure A0281051601051
(S)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：1H MR(400MHz，CD3OD)δ7.86(1H，s)，7.10-7.33(6H，m)，6.12(1H，d，J＝7.6Hz)，4.01-4.05(1H，m)，3.75(2H，d，J＝4.09Hz)，3.15(1H，dd，J＝4.9，13.5Hz)，2.86-3.00(1H，m)，2.63(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 434(t＝1.81min)。
实施例25
Figure A0281051601052
(±)-2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.86(1H，s)，7.75(1H，s)，7.67(1H，s)，728-7.40(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.24(1H，d，J＝7.4 Hz)，4.93(1H，m)，3.65-3.97(2H，m)，3.82(3H，s)，2.57(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z494(t＝2.10min)。
实施例26
(±)-2-{4-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(1H，s)，7.49(1H，s)，7.22-7.32(4H，m)，6.92(1H，d，J＝8.9Hz)，6.17(1H，d，J＝7.2 Hz)，4.92(1H，t，J＝6.3Hz)，3.66(2H，d，J＝5.9Hz)，2.56(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 404(t＝1.65min)。
实施例27
Figure A0281051601062
(±)-2-{4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(1H，s)，7.72(1H，s)，7.26-7.50(5H，m)，6.19(1H，d，J＝7.1Hz)，4.93(1H，t，J＝4.3Hz)，3.47-3.73(2H，m)，2.58(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 464(t＝2.00min)
实施例28
(S)-2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(1H，s)，7.74(1H，s)，7.24-7.51(6H，m)，6.22(1H，d，J＝7.5Hz)，5.00(1H，m)，3.64-3.74(2H，m)，2.60(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 386(t＝1.65min)。
实施例29-35按照流程III介绍的制备方法用购买的二元胺或容易制备的二元胺与4-碘-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛缩合制备。
实施例29
(±)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4，5，6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ13.26(1H，宽峰s)，10.93(1H，宽峰s)，10.27(1H，宽峰s)，7.76(1H，s)，7.54-7.56(2H，m)，7.41-7.42(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.29(1H，d，J＝7.5Hz)，5.05-5.07(1H，m)，3.87(3H，s)，3.74-3.79(1H，m)，3.65-3.69(1H，m)。
实施例30
Figure A0281051601081
(±)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ13.18(1H，宽峰s)，11.18(1H，宽峰s)，10.20(1H，宽峰s)，7.92(1H，s)，7.78(1H，s)，7.52-7.55(3H，m)，7.03(1H，d，J＝8.5 Hz)，6.28(1H，d，J＝7.4 Hz)，5.06-5.08(1H，m)，3.86(3H，s)，3.73-3.77(1H，m)，3.66-3.70(1H，m)。
实施例31
Figure A0281051601082
(±)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ7.79(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.41-7.44(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，6.29(1H，d，J＝7.5Hz)，5.05-5.08(1H，m)，3.89(3H，s)，3.74-3.78(1H，m)，3.70-3.72(1H，m)。
实施例32
Figure A0281051601091
(±)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ7.80(1H，s)，7.64-7.69(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.7Hz)，7.46-7.48(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.19-7.22(2H，m)，6.59(1H，d，J＝4.5Hz)，5.12-5.14(1H，m)，5.13(1H，dd，J＝4.5，7.2Hz)，3.82(1H，dd，J＝4.5，13.6Hz)，3.71(1H，dd，J＝7.2，13.6Hz)。
实施例33
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ8.96-8.98(1H，m)，8.46-8.49(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，t，J＝6.4Hz)，7.69-7.73(2H，m)，7.53(1H，d，J＝7.5Hz)，7.28-7.32(2H，s)，6.34(1H，d，J＝7.5Hz)，5.29(2H，m)。
实施例34
Figure A0281051601101
(S)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ7.67-7.69(2H，m)，7.15-7.44(8H，m)，6.31(1H，d，J＝7.5Hz)，4.10-4.13(1H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.23(1H，dd，J＝5.6，13.7Hz)，3.04(1H，dd，J＝8.1，13.7Hz)。
实施例35
Figure A0281051601102
(±)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δ7.78(1H，s)，7.68(2H，s)，7.50-7.55(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，6.44(1H，d，J＝7.5Hz)，5.08(1H，dd，J＝4.6，7.2Hz)，3.87(3H，s)，3.79(1H，dd，J＝4.6，13.4Hz)，3.71(1H，dd，J＝7.2，13.4Hz)。
实施例36-43根据流程V制备。
实施例36(实施例36-43的一般步骤)
Figure A0281051601111
(S)-4-{2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基}-哌嗪-1-(N-异丙基-甲酰胺)：
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(30mg，0.063mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入异氰酸异丙基酯(2滴)。将反应混合物在室温下搅拌5min。浓缩获得残余物，将其用制备型HPLC提纯获得标题化合物(23.8mg，69％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(1H，s)，7.14-7.28(7H，m)，6.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.01-4.03(1H，m)，3.92(五重峰，J＝6.6Hz)，3.80(4H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.8，11.2Hz)，3.70(1H，dd，J＝5.2，11.2Hz)，3.61-3.64(4H，m)，3.09(1H，dd，J＝5.6，13.7Hz)，2.91(1H，dd，J＝8.0，13.7Hz)，2.64(3H，s)，1.19(6H，d，J＝6.8Hz)。LCMS(M+H)+m/z 545(t＝1.99min)。
实施例37
Figure A0281051601112
(S)-4-{2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基}-哌嗪-1-(N-乙基-甲酰胺)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.55(1H，s)，7.12-7.28(7H，m)，6.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.01-4.05(1H，m)，3.62-3.81(10H，m)，3.24(2H，q，J＝7.2Hz)，3.08(1H，dd，J＝5.6，13.7Hz)，2.91(1H，dd，J＝8.0，13.7Hz)，2.65(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)。LCMS(M+H)+m/z 531(t＝1.93min)。
实施例38
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-{4-甲基-6-[4-(1-苯基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(30mg，0.063mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入苯甲酰氯(1滴)。将反应混合物搅拌5min，然后浓缩。残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(11mg，33％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.54(5H，m)，7.37(1H，s)，7.13-7.26(7H，m)，6.08(1H，d，J＝7.7Hz)，3.79-4.02(5H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.7，11.2Hz)，3.67(1H，dd，J＝5.7，11.2Hz)，3.54(4H，m)，3.03(1H，dd，J＝5.7，13.7Hz)，2.89(1H，dd，J＝8.0，13.7Hz)，2.62(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 563(t＝2.19min)。
实施例39
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(25mg，0.054mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入丙酮(0.25mL)和1M NaCNBH3的THF溶液(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(12mg，44％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10-7.24(6H，m)，7.08(1H，s)，7.06(1H，s)，6.06(1H，d，J＝7.9Hz)，3.58-4.01(10H，m)，3.34(1H，m)，3.14(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝5.9，13.7Hz)，2.83(1H，dd，J＝7.9，13.7Hz)，2.60(3H，s)，1.44(6H，d，J＝6.7Hz)。LCMS(M+H)+m/z 501(t＝1.80min)。
实施例40
(S)-3-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.57(6H，m)，7.04-7.27(7H，m)，6.07(1H，d，J＝7.8Hz)，4.22(2H，s)，3.97-4.00(1H，m)，3.34-3.77(2H，m)，2.82-3.04(10H，m)，2.58(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 549(t＝1.93min)。
实施例41
Figure A0281051601141
(±)-3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(1H，s)，7.25-7.49(5H，m)，7.20(1H，s)，6.25(1H，d，＝8.0Hz)，4.94(1H，dd，J＝4.6，7.1Hz)，3.88-3.92(4H，m)，3.50-3.65(6H，m)，2.62(3H，s)，2.20(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 521(t＝2.13min)。
实施例42
Figure A0281051601142
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(1H，s)，7.25-7.38(4H，m)，7.07(2H，s)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，4.90(1H，m)，3.42-3.66(10H，m)，2.59(3H，s)。LCMS (M+H)+m/z479(t＝1.90min)。
实施例43
Figure A0281051601151
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(1H，s)，7.25-7.38(4H，m)，7.06(2H，s)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，4.91-4.93(1H，m)，3.89-3.92(2H，m)，3.51-3.64(5H，m)，3.31-3.37(2H，m)，3.09-3.30(2H，m)，2.59(3H，s)，1.44(6H，d，J＝6.6Hz)。LCMS(M+H)+m/z 521(t＝1.95min)。
实施例44
(S)-6-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3H-嘧啶-4-酮：
(S)-2-[6-氯-5-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-3-苯基-丙-1-醇：
2-(4，6-二氯-嘧啶-5-基)-6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑(40mg，0.16mmol)的异丙醇(5mL)溶液中加入(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-丙醇(35mg，0.23mmol)和三乙胺(0.5mL)。将反应混合物加热至80℃ 4h，冷却至室温，然后高真空浓缩。粗产物直接用于下一步无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 460(t＝2.13min)。
(S)-6-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3H-嘧啶-4-酮：
(S)-2-[6-氯-5-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-3-苯基-丙-1-醇的4N HCl(0.5mL)和乙酸(0.5mL)溶液中加入2滴水。将反应混合物加热至100℃ 8h，冷却至室温，然后用氨的甲醇溶液中和。浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(26mg，37％，两步)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.41(1H，窄峰t，J＝1.5Hz)，8.06(1H，窄峰dd，J＝1.6，1.9Hz)，7.9391H，s)，7.77(1H，窄峰dd，J＝1.6，1.8Hz)，7.73(1H，窄峰d，J＝1.9Hz)，7.11-7.21(6H，m)，4.70-4.74(1H，m)，3.74(2H，d，J＝4.7Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.1，13.5Hz)，3.00(1H，dd，J＝7.8，13.5Hz)，2.70(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 442(t＝2.17min)。
实施例45-383根据上述的一般方法(流程III)制备
LCMS条件：
a)YMC C18 S5 4.6×50mm；0-100％梯度，4min*；流速4mL/min
b)YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，2min*；流速5mL/min
c)YMC C18 S5 4.5×50mm；0-100％梯度，8min*；流速2.5mL/min
d)YMC C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，3min*；流速5mL/min
e)YMC ODSA S3 6.0×150mm；0-100％梯度，5min*；流速1.5mL/min
f)PHS-PRIMESPHERE C18 4.6×30mm；0-100％梯度，2min*；流速5mL/min
g)YMC C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，4min*；流速5mL/min
h)YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，2min*；流速5mL/min
i)YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，1.5min*；流速5mL/min
j)YMC Xterra C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，2min*；流速5mL/min
k)YMC Pro-0DS C18 S5 4.6×33mm；0-100％梯度，3min*；流速4mL/min
1)YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，4min*；流速4mL/min
*梯度从10％甲醇/90％水(0.1％TFA)开始，以90％甲醇/10％水(0.1％TFA)结束
实施例#名称
Figure A0281051601181
Figure A0281051601201
Figure A0281051601221
Figure A0281051601301
Figure A0281051601311
Figure A0281051601321
Figure A0281051601331
Figure A0281051601341
Figure A0281051601361
Figure A0281051601371
Figure A0281051601381
Figure A0281051601391
Figure A0281051601401
Figure A0281051601411
Figure A0281051601421
Figure A0281051601441
Figure A0281051601461
Figure A0281051601471
Figure A0281051601501
Figure A0281051601511
Figure A0281051601521
Figure A0281051601531
Figure A0281051601561
Figure A0281051601571
Figure A0281051601581
Figure A0281051601591
Figure A0281051601621
Figure A0281051601631
Figure A0281051601641
生成中间体亚氨酸酯(流程IV，13)
(S)-2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲亚氨酸乙酯：
在0℃向(S)-2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈(0.8g，2.0mmol)的乙醇(无水，80mL)悬浮液中通入HCl(无水)直至饱和。通入数分钟后，混合物变为澄清溶液，将溶液在室温下搅拌14h。真空浓缩后，粗产物(0.89g，100％)直接使用无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z 446(t＝1.55min)。
Figure A0281051601662
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲亚氨酸乙酯：
标题化合物按照生成亚氨酸酯的一般步骤制备。LCMS(M+H)+m/z 466(t＝1.43min)。
用于实施例384-397的一般步骤-生成咪唑啉(流程IV，14)
实施例384
(S)-3-[6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮：
粗制的亚氨酸酯(60mg，0.135mmol)用甲醇稀释，接着加入乙二胺(24mg，0.40mmol)。将反应混合物加热至回流6h。真空浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(37mg，62％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(1H，s)，7.50(1H，s)，7.12-7.30(6H，m)，6.16(1H，d，J＝7.7Hz)，4.04-4.10(5H，m)，3.75-3.77(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝5.2，13.6Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.1，13.6Hz)，2.67(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 443(t＝1.50min)。
实施例385
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93(1H，s)，7.54(1H，s)，7.23-7.45(5H，m)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，t，J＝6.3Hz)，4.01(4H，s)，3.78(1H，dd，J＝4.7，13.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.6，13.5Hz)，2.66(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 463(t＝1.54min)
实施例386
Figure A0281051601681
4-[2-(3-氯-苯基)-2R-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(4S-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-苯基)-2S-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(4S-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(2H，s)，7.53(2H，s)，7.22-7.47(10H，m)，6.23(2H，d，J＝7.5Hz)，5.00(2H，t，J＝6.4Hz)，4.49-4.57(2H，m)，4.21(2H，t，J＝11.0Hz)，3.61-3.78(6H，m)，2.63(6H，s)，1.48(6H，d，J＝6.3Hz)。LCMS(M+H)+m/z 477(t＝1.71min)。
实施例387
Figure A0281051601682
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(1H，s)，7.57(1H，s)，7.23-7.52(5H，m)，6.22(1H，d，J＝7.5Hz)，4.99(1H，m)，4.00-4.15(2H，m)，3.57-3.75(4H，m)，2.77(3H，s)，2.61(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z477(t＝1.60min)。
实施例388
Figure A0281051601691
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.89(1H，s)，7.52(1H，s)，7.22-7.45(5H，m)，6.19(1H，d，J＝7.4Hz)，4.99(1H，t，J＝6.2Hz)，3.84(2H，s)，3.78(1H，dd，J＝4.4，13.4Hz)，3.60(1H，dd，J＝6.7，13.4Hz)，2.61(3H，s)，1.55(6H，s)。LCMS(M+H)+m/z 491(t＝1.73min)。
实施例389
2-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2R-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4S-甲酸和2-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2S-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-4，5-二氢-1H-咪唑-4S-甲酸：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(2H，s)，7.52(2H，s)，7.22-7.44(10H，m)，6.17(2H，d，J＝7.4Hz)，5.05(2H，m)，4.23-4.38(4H，m)，3.56-3.72(6H，m)，2.58(6H，s)。LCMS(M+H)+m/z 507(t＝1.64min)。
实施例390
Figure A0281051601701
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(1H，s)，7.53(1H，s)，7.22-7.47(5H，m)，6.23(1H，d，J＝7.6Hz)，5.00(1H，t，J＝6.3Hz)，4.49-4.57(1H，m)，3.60-3.77(5H，m)，3.24-3.34(2H，m)，2.63(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 477(t＝1.59min)。
实施例391
Figure A0281051601702
(±)-4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙基氨基]-3-[6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(1H，s)，7.46(1H，s)，7.44(1H，s)，7.31(1H，d，J＝6.4Hz)，7.28(1H，d，J＝5.6 Hz)，7.01(1H，d，J＝6.4Hz，6.19(1H，d，J＝5.6Hz)，4.49(1H，dd，J＝3.4，5.0Hz)，4.09(4H，s)，3.82(3H，s)，3.36(3H，s)，3.63-3.67(2H，m)，2.62(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 507(t＝1.72min)。
实施例392
(±)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
水解苄基型氯化物为羟基化合物制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(1H，s)，7.67(1H，s)，7.48(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，4.94(1H，m)，4.10(4H，s)，3.80(3H，s)，3.62-3.74(2H，m)，2.62(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 537(t＝1.49min)。
实施例393
Figure A0281051601712
(S)-3-[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(1H，s)，7.50(1H，s)，7.12-7.30(6H，m)，6.15(1H，dd，J＝7.7 Hz)，4.02-4.10(1H，m)，3.85(2H，s)，3.75-3.77(2H，m)，2.96-3.17(2H，m)，2.67(3H，s)，1.56(6H，s)。LCMS(M+H)+m/z 471(t＝1.62min)。
实施例394
Figure A0281051601721
(S)-2-{2-[4-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基}-4，5-二氢-1H-咪唑-4S-甲酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.03(1H，s)，7.60(1H，s)，7.11-7.29(6H，m)，6.15(1H，d，J＝7.3Hz)，5.07(1H，dd，J＝6.9，11.8Hz)，4.25-4.41(2H，m)，4.05-4.07(1H，m)，3.70-3.82(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝5.5，13.6Hz)，2.95(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz)，2.69(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 487(t＝1.35min)。
实施例395
Figure A0281051601722
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-[4-甲基-6-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.76(1H，s)，7.32(1H，s)，7.09-7.29(6H，m)，6.15(1H，d，J＝7.6Hz)，4.02-4.07(1H，m)，3.71-3.79(2H，m)，3.61(4H，t，J＝5.6Hz)，3.14(1H，dd，J＝5.3，13.6Hz)，2.95(1H，dd，J＝8.1，13.6Hz)，2.65(3H，s)，2.09-2.16(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 457(t＝1.49min)。
实施例396
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-[4-甲基-6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.77(1H，s)，7.10-7.30(7H，m)，6.16(1H，d，J＝7.6Hz)，3.97-4.20(5H，m)，3.73-3.77(2H，m)，3.26(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝5.3，13.6Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz)，2.68(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 457(t＝1.53min)
实施例397
Figure A0281051601732
(S)-3-[6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(1H，s)，7.50(1H，s)，7.48(2H，s)，7.24-7.35(4H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，dd，J＝4.6，7.0Hz)，4.10(4H，s)，3.65-3.76(2H，m)，2.64(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 429(t＝1.48min)。
实施例398
Figure A0281051601741
(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-[6-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
亚氨酸酯(150mg，0.31mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氨基乙醛二乙基缩醛(97mg，0.93mmol)。将混合物在室温下搅拌14h。真空除去溶剂，残余物用60％HClO4(5mL)在室温下处理14h。然后将反应混合物用浓氢氧化铵中和。滤出无机盐。浓缩滤液，用制备型HPLC提纯获得白色固体标题化合物(37mg，27％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(1H，窄峰d，J＝1.3Hz)，7.58(2H，s)，7.53(1H，窄峰d，J＝0.6Hz)，7.12-7.31(6H，m)，6.16(1H，d，J＝7.7Hz)，4.04-4.08(1H，m)，3.76-3.79(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝54，13.6Hz)，3.97(1H，dd，J＝8.1，13.6Hz)，2.69(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 441(t＝1.60min)。
制备脒的一般步骤，实施例399-412(流程IV，16)
实施例399
Figure A0281051601742
(S)-2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
粗制的亚氨酸酯(60mg，0.135mmol)用甲醇(10mL)稀释，然后将甲胺(2.0M的甲醇溶液，0.5mL，过量)加入溶液中。搅拌2h后，浓缩反应混合物，用制备型HPLC提纯获得白色固体标题化合物(32mg，55％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.82(1H，s)，7.38(1H，s)，7.10-7.30(6H，m)，6.15(1H，J＝7.7 Hz)，4.03-4.07(1H，m)，4.72-4.76(2H，m)，3.06-3.18(1H，m)，3.12(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝8.0，13.5 Hz)，2.67(3H，s)。LCMS (M+H)+m/z 431(t＝1.34min)。
实施例400
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(1H，s)，7.54(1H，s)，7.23-7.54(5H，m)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，t，J＝4.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝4.5，13.4Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.6，13.4Hz)，3.12(3H，s)，2.66(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 451(t＝1.32min)。
实施例401
Figure A0281051601752
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(1H，s)，7.26-7.57(6H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.75(1H，dd，J＝4.8，13.4Hz)，3.66(1H，dd，J＝6.7，13.4Hz)，2.62(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 437(t＝1.59min)。
实施例402
Figure A0281051601761
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7，N，N-三甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63(1H，s)，7.54(1H，s)，7.18-7.41(5H，m)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，t，J＝6.3Hz)，3.77(1H，dd，J＝4.7，13.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.6，13.5Hz)，3.34(6H，s)，2.66(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 465(t＝1.57min)。
实施例403
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-N-环丙基-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78(1H，s)，7.54(1H，s)，7.22-7.41(5H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.7，13.5Hz)，3.67(1H，dd，J＝6.6，13.5Hz)，2.77-2.83(1H，m)，2.65(3H，s)，1.03-1.10(2H，m)，0.86-0.92(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 477(t＝1.43min)。
实施例404
(±)-2-{4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.79(1H，窄峰d，J＝1.0Hz)，7.45(1H，窄峰d，J＝1.5Hz)，7.38(1H，s)，7.28-7.31(2H，m)，7.02(1H，d，J＝6.4Hz)，6.22(1H，d，J＝5.7Hz)，4.52(1H，t，J＝5.9Hz)，3.83(3H，s)，3.60-3.71(2H，m)，3.36(3H，s)，3.13(3H，s)，2.65(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 495(t＝1.64min)。
实施例405
(±)-2-{4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
2-{4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒(40mg，0.08mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入2N NaOH(0.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌14h。真空浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得油状标题化合物(7.2mg，19％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78(1H，窄峰d，J＝1.6Hz)，7.52(1H，窄峰d，J＝2.1Hz)，7.30-7.36(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，6.27(1H，d，J＝7.6Hz)，4.94(1H，t，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.68-3.72(2H，m)，3.13(3H，s)，2.63(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 481(t＝1.44min)
实施例406
Figure A0281051601781
(±)-2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(1H，s)，7.67(1H，s)，7.29-7.39(3H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.23(1H，d，J＝4.4Hz)，4.92(1H，m)，3.80(3H，s)，3.69(2H，m)，3.13(3H，s)，2.61(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 525(t＝1.44min)。
实施例407
Figure A0281051601791
(S)-N-环丙基-2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(1H，s)，7.37(1H，s)，7.10-7.30(6H，m)，6.16(1H，d，J＝7.6Hz)，4.03-4.08(1H，m)，3.74-3.76(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝5.3，13.6Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.1，13.6Hz)，2.78-2.84(1H，m)，2.67(3H，s)，1.03-1.10(2H，m)，0.87-0.92(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 457(t＝1.51min)。
实施例408
Figure A0281051601792
(S)-N-乙基-2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(1H，s)，7.38(1H，s)，7.12-7.30(6H，m)，6.15(1H，d，J＝7.8Hz)，4.04-4.07(1H，m)，3.75-3.77(2H，m)，3.51(2H，q，J＝7.3Hz)，3.15(1H，dd，J＝5.4，13.7Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.1，13.7Hz)，2.67(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)。LCMS(M+H)+m/z 445(t＝1.44min)。
实施例409
Figure A0281051601801
(S)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(1H，s)，7.38(1H，s)，7.31(1H，s)，7.10-7.24(4H，m)，6.16(1H，d，J＝7.6 Hz)，4.06-4.09(1H，m)，3.72-3.77(2H，m)，3.16(3H，s)，3.15(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝8.2，13.7Hz)，2.67(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 465(t＝1.49min)。
实施例410
Figure A0281051601802
(S)-2-{4-[2-(2-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(1H，s)，7.41(1H，s)，7.32-7.35(2H，m)，7.06-7.18(3H，m)，6.10(1H，d，J＝7.5Hz)，4.20-4.24(1H，m)，3.76-3.85(2H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.06-3.14(1H，m)，3.13(3H，s)，2.64(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 465(t＝1.48min)。
实施例411
Figure A0281051601811
(±)-2-{4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(1H，s)，7.69(1H，s)，7.20-7.45(5H，m)，6.25(1H，d，J＝7.3Hz)，5.00(1H，t，J＝5.9Hz)，3.64-3.80(2H，m)，3.12(3H，s)，2.66(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 495(t＝1.49min)。
实施例412
Figure A0281051601812
(S)-2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7，N-二甲基-3H-苯并咪唑-5-甲脒：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(1H，s)，7.24-7.49(7H，m)，6.21(1H，d，J＝7.0Hz)，4.00-5.05(1H，m)，3.61-3.74(2H，m)，3.12(3H，s)，2.63(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 417(t＝1.28min)。
Figure A0281051601831
Figure A0281051601841
Figure A0281051601881
Figure A0281051601891
制备酰胺
中间体合成
Figure A0281051601902
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯：
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基-]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲亚氨酸乙酯溶液(400mg，0.90mmol)用2N HCl(20mL)溶液稀释，将混合物在室温下搅拌14h。浓缩至干后，粗产物(419mg，100％)直接用于下一步无需再提纯。少量产物用制备型HPLC提纯获得标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.11(1H，s)，7.74(1H，s)，7.25-7.54(5H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，4.99(1H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，3.61-3.76(2H，m)，2.61(3H，s)，1.42(3H，q，J＝7.1Hz)。LCMS(M+H)+m/z 467(t＝2.23min)。
Figure A0281051601911
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸：
以上乙酯(419mg，0.90mmol)用甲醇(15mL)和水(5mL)稀释，接着加入氢氧化钠(180mg，4.5mmol)。混合物在室温下搅拌14h。除去甲醇后，残余物用2N HCl溶液中和。过滤所得浆状物，用冰冷水洗涤。高真空干燥后收集固体。粗产物(395mg，100％收率，80％纯度)直接用于下一步无需再提纯。1NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(1H，s)，7.92(1H，s)，7.27-7.47(5H，m)，6.27(1H，d，J＝7.6Hz)，4.85(1H，m)，3.63(2H，m)，2.67(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 439(t＝1.88min)。
实施例475
Figure A0281051601921
(S)-2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯：
亚氨酸酯(30mg，0.067mmol)用甲醇(10mL)稀释，然后加入两滴水。将反应混合物在室温下搅拌20h。真空浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得白色固体标题化合物(18.2mg，61％)。1H MR(300MHz，CD3OD)δ7.74(1H，s)，7.11-7.30(7H，m)，6.10(1H，d，J＝6.9Hz)，4.37(2H，q，J＝6.6Hz)，4.02(1H，宽峰s)，3.69-3.81(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝4.8，13.5Hz)，2.93(1H，dd，J＝7.8，13.5Hz)，2.62(3H，s)，1.41(3H，J＝6.6Hz)。LCMS(M+H)+m/z 447(t＝1.95min)。
用(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸开始制备酰胺，实施例476-504，流程IV，15
实施例476
Figure A0281051601922
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酰胺：
酸(50mg，0.11mmol)的DMF(5mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(38mg，0.14mmol)。将混合物搅拌5min。然后加入甲胺(2.0M的THF溶液)(0.11mL，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌14h。高真空除去DMF后，残余物用制备型HPLC提纯获得白色固体标题化合物(18mg，36％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.89(1H，s)，7.18-7.53(6H，m)，6.23(1H，d，J＝7.6Hz)，4.98(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝4.7，13.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，2.94(3H，s)，2.61(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 452(t＝1.57min)
实施例477
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-(N，N-二甲基甲酰胺)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(1H，s)，7.24-7.40(5H，m)，7.15(1H，s)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，4.98(1H，dd，J＝5.0，6.9Hz)，3.70(1H，dd，J＝4.8，13.5Hz)，3.62(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，3.3(3H，s)，3.08(3H，s)，2.62(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 466(t＝1.84min)。
实施例478
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-(N-叔丁基甲酰胺)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.82(1H，s)，7.53(1H，s)，7.48(1H，s)，7.24-7.40(4H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，5.00(1H，m)，3.64-3.70(2H，m)，2.62(3H，s)，1.49(9H，s)。LCMS(M+H)+m/z 494(t＝1.79min)。
实施例479
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-(N-丁基N-甲基-甲酰胺)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.51(1H，s)，7.48(1H，s)，7.24-7.39(4H，m)，7.13(1H，s)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.95(1H，m)，3.55-3.70(3H，m)，3.34(1H，m)，3.05(3H，s)，2.62(3H，s)，0).79-1.69(7H，m)。LCMS(M+H)+m/z 508(t＝1.88min)。
实施例480
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-[N-(2-吗啉-4-基-乙基)-甲酰胺]：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(1H，s)，7.52(1H，s)，7.05-7.42(5H，m)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.97(1H，dd，J＝4.9，6.7Hz)，2.60-4.07(14H，m)，2.61(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 551(t＝1.49min)。
实施例481
Figure A0281051601952
(±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.52(1H，s)，7.50(1H，s)，7.24-7.38(4H，m)，7.18(1H，m)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.97(1H，m)，3.49-3.69(10H，m)，2.62(3H，s)，1.47(9H，s)。LCMS(M+H)+m/z 607(t＝1.90min)。
实施例482
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(1-哌嗪-1-基-甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
(±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入4.0M HCl的二噁烷溶液(0.1mL，过量)。将反应混合物在室温下搅拌14h。浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得白色泡沫状标题化合物(16mg，63％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.56(1H，s)，7.53(1H，s)，7.23-7.41(4H，m)，7.17(1H，m)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，4.99(1H，dd，J＝4.7，6.4Hz)，3.91(4H，宽峰s)，3.74(1H，dd，J＝4.7，13.5Hz)，3.65(1H，dd，J＝6.4，13.5Hz)，3.31(4H，宽峰s)，2.63(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z507(t＝1.38min)。
实施例483
Figure A0281051601962
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-(N-环丙基甲酰胺)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(1H，s)，7.21-7.53(6H，m)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.99(1H，t，J＝6.4Hz)，3.59-3.76(2H，m)，2.83-2.90(1H，m)，2.60(3H，s)，0.81-0.89(2H，m)，0.64-0.73(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 478(t＝1.60min)
实施例484
Figure A0281051601971
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-(N-环戊基甲酰胺)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.97(1H，s)，7.16-7.60(6H，m)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.35(1H，m)，3.58-3.68(2H，m)，2.62(3H，s)，1.29-2.07(9H，m)。LCMS(M+H)+m/z 506(t＝1.86min)。
实施例485
Figure A0281051601972
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(1-哌啶-1-基-甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(1H，s)，7.46(1H，s)，7.18-7.41(4H，m)，7.07(1H，s)，6.23(1H，d，J＝7.6Hz)，4.98(1H，dd，J＝4.8，6.6Hz)，3.60-3.74(5H，m)，3.18-3.24(1H，m)，2.60(3H，m)，1.43-1.7(6H，m)。LCMS(M+H)+m/z 506(t＝1.78min)。
实施例486
Figure A0281051601981
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基1-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-(N-环己基甲酰胺)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(1H，s)，7.54(1H，s)，7.52(1H，s)，7.16-7.40(4H，m)，6.22(1H，J＝7.6 Hz)，4.97(1H，dd，J＝4.7，6.9Hz)，3.89(H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.7，13.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝6.9，13.5Hz)，2.61(3H，s)，1.19-2.00(10H，m)。LCMS(M+H)+m/z 520(t＝1.93min)。
实施例487
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[1-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD30D)δ7.51(1H，s)，7.49(1H，s)，7.21-7.39(4H，m)，7.14(1H，s)，6.24(1H，d，J＝7.6Hz)，4.96(1H，dd，J＝4.7，7.0Hz)，3.68(1H，dd，J＝4.7，13.6Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.0，13.6Hz)，2.62(3H，s)，1.93-1.72(9H，m)，1.00(3H，d，J＝6.3Hz)。LCMS(M+H)+m/z 520(t＝1.97min)。
实施例488
Figure A0281051601991
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(4，5-二氢-噻唑-2-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈(100mg，0.24mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入2-氨基乙基巯基盐酸盐(41mg，0.36mmol)和三乙胺(0.1mL，过量)。将反应混合物加热至回流14h，然后冷却至室温。浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得黄色固体标题化合物(76mg，66％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(1H，s)，7.71(1H，s)，7.66(1H，s)，7.25-7.53(4H，m)，6.33(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，dd，J＝4.2，7.0Hz)，4.58(2H，t，J＝8.6Hz)，3.91(2H，t，J＝8.6Hz)，3.73(1H，dd，J＝4.2，13.7Hz)，3.63(1H，dd，J＝7.0)，13.7Hz)，2.64(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 480(t＝1.70min)。
实施例489
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲醛：
在-78℃、氮气氛下，向(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈(76mg，0.18mmol)的甲苯(无水，20mL)悬浮液中加入二异丁基铝(1.4M甲苯溶液)(0.65mL，0.97mmol)。将混合物在-78℃搅拌6h。然后加入乙酸乙酯(1mL)，接着加入水(0.5mL)。混合物在室温下搅拌20min。然后使混合物通过硅藻土垫，浓缩滤液。粗产物用制备型HPLC提纯获得褐色固体标题化合物(4mg，2.5％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(1H，s)，7.57(1H，s)，7.24-7.50(5H，m)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，5.49(1H，s)，4.96(1H，m)，3.53-3.79(2H，m)，2.62(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 423(t＝1.79min)
实施例490
Figure A0281051602001
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
在-78℃、氮气氛下，向(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5.-甲酸乙酯(40mg，0.08mmol)的THF(5mL)溶液中加入甲基锂(1.4M THF溶液，0.57mL，0.8mmol)。将反应混合物逐渐升至室温过夜。用水猝灭后，混合物在乙酸乙酯和水间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯获得无色油状标题化合物(13mg，36％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66(1H，s)，7.47(1H，s)，7.26-7.41(5H，m)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，4.92(1H，m)，3.54-3.61(2H，m)，2.62(3H，s)，1.60(6H，s)。LCMS(M+H)+m/z 453(t＝1.46min)。
实施例491
Figure A0281051602011
(±)-3-(6-氨基甲基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：
(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(20mg，0.046mmol)的THF(1mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(1M溶液)(0.45mL，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10h，用乙酸(2滴)猝灭。除去大部分溶剂后，残余物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(11.5mg，60％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(1H，s)，7.50(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.24-7.32(3H，m)，7.13(1H，s)，6.26(1H，d，J＝7.5Hz)，4.99(1H，dd，J＝4.8，6.8Hz)，4.19(2H，s)，3.72(1H，dd，J＝4.8，13.6Hz)，3.64(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，2.62(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z424(t＝2.10min)。
实施例492
Figure A0281051602012
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-羟甲基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
在-20℃向(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(25mg，0，054mmol)的甲醇(2mL)和乙酸(1mL)溶液中加入NaBH4(10mg，0.27mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌30min。用异丙醇(5滴)猝灭。除去大部分溶剂后，残余物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(18mg，62％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50(1H，s)，7.48(1H，s)，7.25-7.38(4H，m)，7.22(1H，s)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，4.89-4.94(1H，m)，4.76(2H，s)，3.51-3.62(2H，m)，2.62(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 425(t＝1.64min)。
Figure A0281051602031
Suzuki偶合的一般步骤，实施例505-509(流程V，18)
实施例505
(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
(S)-4-(1-苄基-2-三苯甲基氧基-乙基氨基)-3-[6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮(50mg，0.072mmol)、苯基硼酸(13mg，0.11mmol)和2M K2CO3(0.108mL，0.22mmol)的THF(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(8.3mg，0.007mmol)。将混合物加热至回流14h。冷却后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物直接用于下一步无需再提纯。LCMS(M+H)+m/z693(t＝2.82min)。粗产物用4N HCl的二噁烷溶液(5mL)在室温下处理6h。真空浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得白色固体标题化合物(17mg，34％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.13-7.67(13H，m)，6.15(1H，d，J＝7.4Hz)，3.99-4.11(1H，m)，3.74-3.77(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝5.4，13.6Hz)，2.97(1H，dd，J＝7.8，13.6Hz)，2.69(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 451(t＝2.04min)。
实施例506
(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.98-7.46(9H，m)，6.15(1H，d，J＝7.5Hz)，3.99-4.04(1H，m)，3.75(2H，d，J＝5.1Hz)，3.16(1H，dd，J＝5.1，13.6Hz)，2.95(1H，dd，J＝8.1，13.6Hz)，2.61(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 375(t＝1.72min)。
实施例507
(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-[6-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300NHz，CD3OD)δ6.99-7.59(12H，m)，6.16(1H，d，J＝7.5Hz)，4.04(1H，m)，3.81(3H，s)，3.76(2H，d，J＝4.1Hz)，2.96-3.20(2H，m)，2.66(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 481(t＝2.00min)。
实施例508
(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-[6-(4-氟-苯基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.10-7.66(12H，m)，6.13(1H，d，J＝7.6Hz)，3.99-4.04(1H，m)，3.76(2H，d，J＝5.0Hz)，3.16(1H，dd，J＝5.0，13.6Hz)，2.96(1H，dd，J＝8.1，13.6Hz)，2.65(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 469(t＝2.07min)。
实施例509
Figure A0281051602071
(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.97-7.65(12H，m)，6.14(1H，d，J＝7.6Hz)，4.00-4.04(1H，m)，3.83(3H，s)，3.76(2H，d，J＝5.0Hz)，2.95-3.19(2H，m)，2.67(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 481(t＝2.01min)。
Buchwald偶合的一般步骤，实施例510-516流程V，19
实施例510
Figure A0281051602072
(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
在氮气氛下，将(S)-4-(1-苄基-2-三苯甲基氧基-乙基氨基)-3-[6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮(150mg，0.216mmol)、吗啉(28.2mg，0.324mmol)、醋酸钯(2.4mg，0.01mmol)、三叔丁基膦(4.4mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(104mg，1.08mmol)的甲苯(5mL)混合物加热至100℃ 14h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。萃取后，合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩获得微褐色残余物，将其用4N HCl的二噁烷溶液(3mL)在室温下处理6h。除去溶剂后，残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(18mg，18％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(1H，s)，7.12-7.28(7H，m)，6.12(1H，d，J＝7.6Hz)，4.01-4.08(5H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.8，11.1Hz)，3.71(1H，dd，J＝5.2，11.1Hz)，3.32-3.10(4H，m)，3.09(1H，dd，J＝5.6，13.7Hz)，2.92(1H，dd，J＝8.0，13.7Hz)，2.65(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 460(t＝1.30min)。
实施例511
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.17-7.64(8H，m)，6.23(1H，d，J＝10.2Hz)，4.94(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝4.8，13.8Hz)，3.54(1H，dd，J＝7.4，13.8Hz)，2.61(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 395(t＝1.65min)。
实施例512
Figure A0281051602082
(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.14(1H，s)，8.88(1H，d，J＝8.2Hz)，8.72(1H，d，J＝5.4Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.8，8.2Hz)，7.82(1H，s)，7.56(1H，s)，7.24-7.45(5H，m)，6.26(1H，d，J＝7.6Hz)，5.02(1H，dd，J＝5.0，6.5Hz)，3.77(1H，dd，J＝5.0，13.5Hz)，3.68(1H，dd，J＝6.5，13.5Hz)，2.68(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 472(t＝1.66min)。
Figure A0281051602091
以下实施例517-519根据流程VII和III制备。
实施例517
Figure A0281051602101
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.54(brs，1H)，7.40-7.20(m，4H)，7.03(brs，1H)，6.84(brs，1H)，6.25(d，1H，J＝7.60Hz)，5.01-4.91(m，1H)，3.73(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.45-3.25(m，8H)，2.56(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 479，481。
实施例518
Figure A0281051602102
(±)-4-[2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.47(brs，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.19(d，1H，J＝8.3Hz)，7.03(brs，1H)，6.98(brs，1H)，6.26(d，1H，J＝7.7Hz)，4.90-4.81(m，1H)，3.65-3.35(m，10H)，2.56(s，3H)，2.42(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 525，527。
实施例519
Figure A0281051602111
(S)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.61(dd，1H，J＝2.1，7.2Hz)，7.40(ddd，1H)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.9，8.8Hz)，7.02(brs，1H)，6.87(brs，1H)，6.25(d，1H，J＝7.6Hz)，4.99-4.90(m，1H)，3.73-3.60(m，2H)，3.45-3.30(m，8H)，2.54(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 497，499。
以下的实施例(520-522)根据流程VIII和III以及对哌嗪衍生物烷基化的举例说明制备。
实施例520(用于实施例520-522的一般步骤)
Figure A0281051602112
(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌秦-1-基]-丙腈：
向搅拌下的4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(17mg，0.021mmol)的无水甲醇(1mL)溶液加入Hunigs碱(36μL)。将所得溶液冷却至0℃，分批加入丙烯腈(5μL)直至LCMS判定反应完全。将反应物升至室温，真空蒸发溶剂。所得残余物用反相制备型HPLC提纯(梯度的甲醇/水/0.1％三氟乙酸)。蒸发合适部分获得标题化合物的三氟乙酸盐(12.1mg)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.49(brs，1H)，7.39-7.23(m，4H)，7.15(brs，1H)，7.06(brs，1h)，6.25(d，1H，J＝7.7Hz)，4.97-4.88(m，1H)，3.70-3.40(m，12H)，3.06(t，2H，J＝7.0Hz)，2.59(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 532，534。将纯标题化合物的三氟乙酸盐溶于甲醇，用Varian Mega Bond-Elute SCX填充柱处理。用甲醇洗脱，然后用2.0 M NH3/MeOH洗脱获得游离碱。将产物悬浮于MeOH，加入1.00N HCl水溶液(2当量)。所得溶液通过45μm过滤器过滤，然后蒸发获得标题化合物的二盐酸盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.25(m，5H)，7.16(brs，1H)，7.13(brs，1H)，6.27(d，1H，J＝7.7Hz)，4.95-4.87(m，1H)，3.70-3.40(m，12H)，3.13(t，2H，J＝7.0Hz)，2.62(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 532，534。
实施例521
Figure A0281051602121
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.53(brs，1H)，7.41-7.20(m，4H)，7.13(brs，1H)，6.92(brs，1H)，6.24(d，1H，J＝7.6Hz)，5.00-4.92(m，1H)，3.80-3.25(m，14H)，3.13(s，3H)，2.57(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 585，587。
实施例522
Figure A0281051602131
(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙腈：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.59(brs，1H)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.17(brs，1H)，7.12(brs，1H)，7.00(d，1H，J＝8.5Hz)，6.25(d，1H，J＝7.5Hz)，4.85-4.76(m，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.30(m，12H)，3.16(t，2H，J＝7.0Hz)，2.55(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 606，608。
以下实施例(523-528)根据流程VII和III以及对哌嗪衍生物的氨基甲酰化的举例说明制备
实施例523(实施例523-528的一般步骤)
(S)-4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸2-氟-乙酯：
在0℃向搅拌下的4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(～2TFA盐，80mg，～0.1mmol)的甲醇(2mL)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(170μL)和氯甲酸2-氟乙酯(37mg)。除去冷却浴，将溶液在室温下搅拌30min，搅拌后用LC/MS分析显示反应完成。然后将反应混合物用反相制备型HPLC提纯(梯度的甲醇/水/0.1％三氟乙酸)。蒸发相应部分获得标题化合物的三氟乙酸盐，将其溶于甲醇，使用Varian Mega Bond-Elute SCX填充柱处理。用甲醇洗脱，接着用2.0M NH3/MeOH洗脱获得游离碱(46.2mg)。将此产物悬浮于MeOH，加入1.00N HCl水溶液(1当量)。所得溶液通过45μm过滤器过滤，然后蒸发获得标题化合物的单盐酸盐(46 mg)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.50(brs，1H)，7.45-7.20(m，6H)，6.26(d，1H，J＝7.7Hz)，4.98-4.91(m，1H)，4.64(dm，2H，J＝47.9Hz)，4.39(dm，2H，J＝29Hz)，3.95-3.50(m，10H)，2.63(s，3H)；。LCMS(M+H)+m/z 569，571。
实施例524
(S)-4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-乙酯：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.53-7.22(m，7H)，6.26(d，1H，J＝7.6Hz)，4.96(dd，1H，J＝7.0，4.6Hz)，4.31-4.27(m，2H)，4.05-3.55(m，12H)，3.39(s，3H)，2.64(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 581，583。
实施例525
Figure A0281051602151
(S)-4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1 ，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(brs，1H)，7.40-7.22(m，6H)，6.26(d，1H，J＝7.7Hz)，4.96-4.90(m，1H)，3.90-3.30(m，10H)，2.64(s，3H)，1.51(s，9H)；LCMS(M+H)+m/z 579，581。
实施例526
Figure A0281051602152
(S)-4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸丙-2-炔基酯：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.50(brs，1H)，7.43-7.20(m，5H)，7.19(brs，1H)，6.25(d，1H，J＝7.6Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.78(d，2H，J＝2.5Hz)，3.95-3.30(m，10H)，2.97(t，1H，J＝2.5Hz)，2.62(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 561，563。
实施例527
(S)-4-(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(brs，1H)，7.48-7.28(m，3H)，7.25(brs，1H)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，6.25(d，1H，J＝7.7Hz)，4.94-4.86(m，1H)，3.90-3.45(m，10H)，3.82(s，3H)，2.61(s，3H)，1.52(s，9H)；LCMS(M+H)+ m/z 653，655。
实施例528
Figure A0281051602162
(S)-4-(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(1H，s)，7.63(1H，窄峰d，J＝1.8Hz)，7.52(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，6.31(1H，d，J＝7.5Hz)，4.89(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，3.98(4H，brs)，3.84(3H，s)，3.70-3.72(4H，m)，3.59-3.60(2H，m)，2.67(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(M+H)+m/z 625(t＝1.45min)。
以下的实施例(529-540)根据流程VII和III以及哌嗪衍生物的其它烷基化方法的举例说明制备。
实施例529(实施例529-540的一般步骤)
Figure A0281051602171
(S)-4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
向搅拌下的4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(100mg，0.162mmol)的1，4-二噁烷(4.0mL)、乙醇(0.8mL)、甲醇(0.8mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.30mL)和1-溴-3-氟丙烷(85μl)。反应物在80℃加热12h。然后将反应混合物用反相制备型HPLC(梯度的甲醇/水/0.1％三氟乙酸)提纯。蒸发相应部分获得标题化合物的三氟乙酸盐，将其溶于甲醇，使用Varian Mega Bond-Elute SCX填充柱处理。用甲醇洗脱，接着用2.0M NH3/MeOH洗脱获得游离碱(39.3mg)。将此产物悬浮于MeOH，加入1.00N HCl水溶液(2当量)。所得溶液通过45μm过滤器过滤，然后蒸发获得标题化合物的二盐酸盐(43.5mg)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.37(m，2H)，7.28(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，7.16(brs，1H)，7.08(d，1H，J＝1.7Hz)，7.01(d，1H，J＝8.5Hz)，6.24(d，1H，J＝7.7Hz)，4.84-4.78(m，1H)，4.60(dt，2H，J＝5.7，47.1Hz)，3.95-3.88(m，2H)，3.83(s，3H)，3.78-3.71(m，2H)，3.53-3.14(m，8H)，2.59(s，3H)，2.31-2.16(m，2H)；LCMS(M+H)+m/z 569，571。
实施例530
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.20(m，5H)，7.16(brs，1H)，7.09(brs，1H)，6.25(d，1H，J＝7.6Hz)，5.00-4.92(m，1H)，4.92-4.78(m，2H)，3.98-3.15(m，12H)，2.60(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 525，527。
实施例531
Figure A0281051602182
(S)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(dd，1H，J＝2.1，7.2Hz)，7.40(d，1H，J＝7.6Hz)，7.35-7.12(m，3H)，7.08(d，1H，J＝1.7Hz)，6.25(d，1H，J＝7.7Hz)，4.90-4.82(m，1H)，4.60(dt，2H，J＝5.4，47.1Hz)，3.96-3.10(m，12H)，2.60(s，3H)，2.28-2.13(m，2H)；LCMS(M+H)+m/z 557，559。
实施例532
(S)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，1H，J＝2.0Hz)，7.43(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.19(brs，1H)，7.1 1(brs，1H)，7.00(d，1H，J＝8.5Hz)，6.26(d，1H，J＝7.7Hz)，5.90-4.82(m，1H)，4.61(dt，2H，J＝5.4，47.1Hz)，3.95-3.12(m，12H)，3.85(s，3H)，2.62(s，3H)，2.30-2.14(m，2H)；LCMS(M+H)+m/z 613，615。
实施例533
Figure A0281051602192
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.10(m，7H)，6.26(d，1H，J＝7.5Hz)，4.96-4.88(m，1H)，4.00-3.15(m，12H)，3.00-2.82(m，2H)，2.61(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 575，577。
实施例534
Figure A0281051602201
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.46-7.25(m，5H)，7.19(brs，1H)，7.11(brs，1H)，6.27(d，1H，J＝7.7Hz)，4.95-4.86(m，1H)，4.62(dt，2H，J＝5.4，47.1Hz)，3.98-3.15(m，12H)，2.62(s，3H)，2.35-2.12(m，2H)；LCMS(M+H)+m/z 539，541。
实施例535
Figure A0281051602202
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[4-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 587，589。
实施例536
Figure A0281051602211
4-[2-(3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 555，557。
实施例537
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.22(m，5H)，7.15(brs，1H)，7.08(brs，1H)，6.25(d，1H，J＝7.6Hz)，4.88-4.80(m，1H)，3.86-3.81(m，4H)，3.55-3.32(m，6H)，3.28(s，2H)，2.60(s，3H)，1.38(s，6H)；LCMS(M+H)+m/z 551，553。
实施例538
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(1H，s)，7.25-7.35(4H，m)，7.04(1H，s)，6.97(1H，s)，6.22(1H，d，J＝6.8Hz)，4.93-4.95(1H，m)，3.21-3.96(14H，m)，2.57(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 523(t＝1.11min)。
实施例539
Figure A0281051602222
(S)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.13(1H，s)，7.09(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，4.82-4.87(1H，m)，3.76-3.97(6H，m)，3.84(3H，s)，3.24-3.52(8H，m)，2.60(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 597(t＝1.09min)。
实施例540
(S)-[4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙腈：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.25(m，7H)，6.28(d，1H，J＝8.0Hz)，4.95-4.88(m，1H)，4.32(s，2H)，3.75-3.62(m，4H)，3.60-3.35(m，6H)，2.63(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 518，520。
以下的实施例(541-553)根据流程VII和III以及哌嗪衍生物的酰化的举例说明制备。
实施例541(实施例541-553的一般步骤)
Figure A0281051602232
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(4-氟-丁酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
向搅拌下的4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(70mg，0.136mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(750μL)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(112mg，0.584mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(59mg，0.438mmol)、N-甲基吗啉(0.048mL，0.438mmol)和4-氟丁酸(31mg，0.291mmol；参见O′Hagan，D.，J.Fluorine chem.，43，(1989)，371-377)，将混合物加热至80℃ 3h。然后将反应混合物用反相制备型HPLC(梯度的甲醇/水/0.1％三氟乙酸)提纯。蒸发相应部分获得标题化合物的三氟乙酸盐，将其溶于甲醇，使用Varian Mega Bond-Elute SCX填充柱处理。用甲醇洗脱，接着用2.0M NH3/MeOH洗脱获得游离碱(35.9mg)。将此产物悬浮于MeOH，加入1.00N HCl水溶液(2当量)。所得溶液通过45μm过滤器过滤，然后蒸发获得标题化合物的二盐酸盐(37.6mg)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(brs，1H)，7.47(brs，1H)，7.44-7.20(m，5H)，6.27(d，1H，J＝7.6Hz)，4.92(dd，1H，J＝4.4，7.3Hz)，4.50(dt，2H，J＝5，9，47.3Hz)，4.05-3.40(m，10H)，2.64(s，3H)，2.63(t，2H，J＝7.6Hz)，2.09-1.95(m，2H)；LCMS(M+H)+m/z 567，569。
实施例542
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2，2-二氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 557，559。
实施例543
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 599，601。
实施例544
(S)-3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.57(brs，1H)，7.49(brs，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.29(d，1H，J＝7.6Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.02-3.91(m，4H)，3.70-3.50(m，6H)，2.66(s，3H)，2.21(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 521，523。
实施例545
Figure A0281051602261
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-{4-[2-(1-氧代-1-硫吗啉-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 638，640。
实施例546
Figure A0281051602262
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-{4-[2-(1，1-二氧代-1-硫吗啉-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 654，656。
实施例547
Figure A0281051602263
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[4-(2-硫吗啉-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)＝m/z 622，624。
实施例548
4-[2-(3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲亚磺酰基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 583，585。
实施例549
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.49(brs，1H)，7.40-7.18(m，6H)，6.26(d，1H，J＝7.7Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.25(s，2H)，3.95-3.46(m，10H)，3.44(s，3H)，2.63(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 551，553。
实施例550
Figure A0281051602281
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[4-(2-甲硫基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.49(brs，1H)，7.45-7.20(m，6H)，6.26(d，1H，J＝7.60Hz)，4.98-4.90(m，1H)，3.97-340(m，12H)，2.63(s，3H)，2.20(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 567，569。
实施例551
Figure A0281051602282
(S)-3-{6-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.49(brs，1H)，7.38-7.20(m，5H)，7.15(brs，1H)，6.25(d，1H，J＝7.6Hz)，4.98-4.90(m，1H)，4.35(s，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.66-3.30(m，6H)，2.61(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 555，557。
实施例552
(S)-4-(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲醛：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(1H，s)，7.65(1H，s)，7.61(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.46(1H，s)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.00(1H，d，J.＝8.5Hz)，6.32(1H，d，J＝7.6Hz)，4.86-4.89(1H，m)，3.91-3.96(4H，m)，3.84(3H，s)，3.57-3.67(7H，m)，2.66(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 581(t＝1.24 min)。
实施例553
Figure A0281051602292
(S)-4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲醛：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(1H，s)，7.50(1H，s)，7.24-7.38(6H，m)，6.23(1H，d，J＝7.6Hz)，4.93-4.96(1H，m)，3.54-3.79(10H，m)，2.58(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 507(t＝1.29min)。
以下实施例(554-575)根据流程VII和III制备
实施例554
Figure A0281051602301
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
4-氯-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮和相应的碘代化合物4-碘-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(4.43g，～11mmol)的乙腈(100mL)悬浮液中加入三乙胺(7.0ml，50mmol)和2-(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙胺盐酸盐(2.55g，12.2mmol)。混合物在85℃搅拌过夜。LCMS显示剩余部分初始原料吡啶酮。加入2-(S)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙胺盐酸盐(0.22g，1.06mmol)，将混合物在85℃再搅拌24h。蒸去挥发份后加入Cs2CO3水溶液(200mL，10％)，悬浮液用超声波处理5min，然后搅拌过夜。滤出产物，用水洗涤，用甲醇-氯仿重结晶。分离出黄色结晶标题化合物。(3.951g，75％)。LCMS(M+H)+m/z 480(t＝1.31min)。HPLCt＝4.93min，YMC-Pack ODS-A 3.0×50mm；0-100％梯度，8min；流速2.5mL/min。单盐酸盐的1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(1H，宽峰s)，11.22(1H，s)，10.9(1H，宽峰s)，7.65(1H，宽峰s)，7.60(1H，s)，7.45(d，J＝7.6Hz)，7.38-7.30(4H，m)，6.19(1H，d，J＝7.5Hz)，4.92(1H，t，J＝5.3Hz)，4.00(6H，宽峰)，3.67(1H，m)，3.52(5H，m)，2.58(3H，s)。
制备单盐酸盐和双盐酸盐的一般步骤：
将游离碱的甲醇溶液或悬浮液用1.00(或2.00resp.)当量的1.00NHCl水溶液处理。如果有大量的化合物保持不溶，则加入等体积的二氯甲烷提高溶解度。将混合物过滤，然后真空浓缩。将少量混合物蒸发至于，而用于体内研究的大部分样品浓缩直至获得化合物结晶，然后滤出。
实施例555
Figure A0281051602311
(S)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.60(m，2H)，7.43-7.28(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.50Hz)，6.26(d，1H，J＝7.7Hz)，4.97-4.89(m，1H)，4.18-4.04(m，4H)，3.82(s，3H)，3.73-3.55(m，6H)，2.63(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 554，556。
实施例556
Figure A0281051602312
(S)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.50(m，2H)，7.43-7.20(m，3H)，7.18(dd，1H，J＝8.9，8.8Hz)，6.27(d，1H，J＝7.6Hz)，5.00-4.91(m，1H)，4.15-4.02(m，4H)，3.75-3.60(m，6H)，2.64(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 498，500。
实施例557
Figure A0281051602321
(S)-4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(brs，1H)，7.45(brs，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.27(d，1H，J＝7.6Hz)，4.95-4.84(m，1H)，4.15-4.05(m，4H)，3.82(s，3H)，3.75-3.55(m，6H)，2.64(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 510，512。
实施例558
(S)-4-[2-(7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(brs，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.27(brs，1H)，7.22(brs，1H)，6.27(d 1H，J＝7.6Hz)，4.95-4.87(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.10-4.00(m，4H)，3.75-3.60(m，6H)，3.25-3.13(m，2H)，2.62(s，3H)；LCMS(M+H)+m/z 566，568。
实施例559
4-[2-(3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-[2(S)，6(R)-二甲基-吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23-7.57(7H，-m)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.97(1H，m)，4.06(2H，m)，3.62-3.68(4H，m)，3.20-3.34(2H，m)，2.63(3H，s)，1.30(6H，d，J＝6.28Hz)，LCMS(M+H)+m/z 508(t＝2.12min)
实施例560
Figure A0281051602332
4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-[2(S)，6(R)-二甲基-吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮。
1H NNR(400MHz，CD3OD)δ7.73(1H-s)，7.63(1H，s)，7.42(1H，s)，7.34(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.48Hz)，6.21(1H，d，J＝7.48Hz)，4.87(1H，m)，4.23(2H，m)，3.57-3.67(4H，m)，3.34(3H，s)3.30-3.32(2H，m)，2.60(1H，s)，1.30(6H，d，J＝6.2Hz)LCMS(M+H)+m/z 582(t＝2.03min)
实施例561
Figure A0281051602341
4-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(1H，s)，7.23-7.43(6H，m)，6.22(1H，d，J＝7.2Hz)，4.87-4.94(1H，m)，4.60(1H，d，J＝3.4Hz)，4.48(1H，d，J＝3.4Hz)，4.04-4.15(3H，m)，3.28-3.62(6H，m)，2.56(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 512(t＝1.35min)。
实施例562
Figure A0281051602351
4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.56(1H，s)，7.39(1H，brs)，7.34(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.97(1H，d，J8.4Hz)，6.27(1H，d，J＝6.4Hz)，4.86(1H，m)，4.61(1H，m)，4.50(1H，m)，4.77-4.19(3H，m)，3.82(3H，s)，3.38-3.74(8H，m)，2.63(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 586(t＝1.31min)。
实施例563
Figure A0281051602352
4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45(1H，s)，7.28-7.30(3H，m)，7.10(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，6.20(1H，d，J＝6.4Hz)，4.85(1H，m)，4.58(1H，brs)，4.46(1H，brs)，3.93-4.10(3H，m)，3.80(3H，s)，3.59(4H，m)，3.07-3.29(2H，m)，2.55(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z542(t＝1.28min)
实施例564
Figure A0281051602361
4-[2-(7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26-7.40(4H，m)，7.19(1H，s)，6.24(1H，d，J＝7.6Hz)，4.81-4.82(1H，m)，4.49-4.61(4H，m)，3.18-4.18(11H，m)，2.59(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 598(t＝1.32min)。
实施例565
4-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(1H，s)，7.23-7.37(6H，m)，7.10(1H，s)，6.24(1H，d，J＝7.6Hz)，4.95-4.96(1H，m)，4.19(1H，m)，3.94-4.80(2H，m)，3.59-3.71(8H，m)，2.63(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 510(t＝1.21min)。
实施例566
Figure A0281051602372
4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.62(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.54(1H，s)，7.29-7.36(3H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.23(1H，d，J＝7.6Hz)，4.88-4.89(1H，m)，3.56-4.19(11H，m)，3.80(3H，s)，2.60(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 584(t＝1.16min)。
实施例567
Figure A0281051602381
4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(1H，s)，7.54(1H，s)，7.45(1H，s)，7.39(1H，s)，7.30-7.32(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.89(1H，m)，4.11-4.19(3H，m)，3.80(3H，s)，3.49-3.72(8H，m)，2.60(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 540(t＝1.09min)。
实施例568
Figure A0281051602391
4-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.75(1H，s)，7.48(1H，s)，7.42(1H，s)，7.23-7.37(4H，m)，6.24(1H，d，J＝7.2 Hz)，4.94-4.97(1H，m)，4.11-4.16(3H，m)，3.61-3.68(5H，m)，3.38(1H，m)，2.64(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(M+H)+m/z 494(t＝1.32min)。
实施例569
4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(1H，s)，7.62(1H，s)，7.30-7.61(3H，m)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.88-4.90(1H，m)，4.08-4.18(3H，m)，3.80(3H，s)，3.61-3.67(5H，m)，3.32-3.34(1H，m)，2.60(3H，s)，1.28(3H，d，J＝6.0Hz)。LCMS(M+H)+m/z 568(t＝1.31min)。
实施例570
Figure A0281051602401
4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，brs)，7.31(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.87-4.90(1H，m)，4.11(1H，m)，3.95-4.01(2H，m)，3.80(3H，s)，3.47(4H，m)，332(1H，m)，3.25(1H，m)，2.57(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(M+H)+m/z 525(t＝1.27min)。
实施例571
4-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲氧基-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.23-7.36(6H，m)，6.22(1H，d，J＝7.2Hz)，4.93-4.96(1H，m)，4.08-4.21(11H，m)，3.38(3H，s)，2.60(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.4Hz)。LCMS(M+H)+m/z 524(t＝1.35min)
实施例572
Figure A0281051602412
4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H MR(400MHz，CD3OD)δ7.63(1H，窄峰d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，brs)，7.30-7.36(3H，m)，7.19(1H，brs)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.23(1H，d，J＝7.2Hz)，4.87-4.89(1H，m)，4.18(1H，m)，3.97-4.03(3H，m)，3.80(3H，s)，3.54-3.66(7H，m)，3.39(3H，s)，2.59(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 598(t＝1.31min)。
实施例573
Figure A0281051602421
4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮和4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(1H，s)，7.46(1H，窄峰d，J＝1.6Hz)，7.29-7.34(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，6.24(1H，d，J＝7.2Hz)，4.89(1H，m)，4.06-4.17(3H，m)，3.81(3H，s)，3.54-3.68(8H，m)，3.38(3H，s)，2.60(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 554(t＝1.28min)。
实施例574
4-[2-(3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46(1H，s)，7.24-7.36(m，4H)，7.04(2H，s)，6.22(1H，d，J＝7.64Hz)，4.89(1H，m)，3.30-3.82(10H，m)2.97(3H，s)，2.57(3H，-s)。LCMS(M+H)+m/z 493(t＝1.56min)
实施例575
Figure A0281051602432
4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.32-7.37(2H，m)，7.05(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.52Hz)，6.24(1H，d，J＝7.64Hz)，4.82(1H，m)，3.82(3H，s)3.30-3.64(10H，m)，2.98(3H，s)，2.56(3H，s)LCMS(M+H)+m/z 567(t＝1.53min)
以下的实施例(576-581)根据流程VII和III以及对4-氨基-哌啶衍生物酰化的举例说明制备。
实施例576(实施例576-581的一般步骤)
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
将4-氨基-哌啶化合物的(～50-100μmol)的5ml MeOH溶液冷却至0℃。然后加入～10当量Huenigs碱以及～3当量酰基氯。立即振摇小瓶，让其在室温下静置1h。蒸去挥发份后用制备型HPLC提纯获得4-酰基-氨基哌啶化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(1H，s)，7.68(1H，s)，7.49(1H，s)，7.44(1H，d，J＝7.6)，7.27-7.38(4H，m)，6.333(1H，d，J＝7.6Hz)，4.96(1H，dd，J＝4.1，7.6Hz)，4.17(1H，m)，3.87(4H，m)，3.65(1H，dd，J＝4.2，14Hz)，3.58(1H，dd，J＝7.8，13.8Hz)，2.72(3H，s)，2.31(2H，m)，2.19(2H，m)，2.02(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 535(t＝1.03min，YMC Xterra C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，1.5min；流速5mL/min)。
实施例577
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 551(t＝1.27min)。HPLCt＝5.01min，WatersXterra C18 S5 4.6×30mm；0-100％梯度，12min；流速5mL/min。
实施例578
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-氟乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 597(t＝1.31min)。HPLC t＝6.90min，YMC-Pack ODS-A 3.0×50mm，0-100％梯度，12min；流速2.5mL/min。
实施例579
4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 609(t＝1.27min)。HPLCt＝5.00min，WatersXterra C18 S5 4.6×30mm；0-100％梯度，12min；流速5mL/min。
实施例580
4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 595(t＝1.30min)。HPLCt＝5.09min，WatersXterra C18 S5 4.6×30mm；0-100％梯度，12min；流速5mL/min。
实施例581
Figure A0281051602462
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-氟乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
LCMS(M+H)+m/z 553(t＝1.35min).HPLCt＝5.90min，YMC-Pack ODS-A 3.0×50mm；0-100％梯度，10min；流速2.5mL/min。以下的实施例(582-584)根据流程VII和III以及对4-氨基-哌啶衍生物氨基甲酰化的举例说明制备。
实施例582-584的一般步骤
将4-氨基-哌啶化合物的(～50-100μmol)的5ml MeOH溶液冷却至0℃。然后加入～10当量Huenigs碱以及～3当量氨基甲酰氯。立即振摇小瓶，让其在室温下静置过夜。蒸去挥发份后用制备型HPLC提纯获得4-甲酰氨基-氨基哌啶化合物。
实施例582
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲氧基乙氧基甲酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(1H，s)，7.26-7.52(6H，m)，6.29(1H，d，J＝7.5Hz)，4.97(1H，dd，J＝4.1，7.0Hz)，4.20(2H，m)，3.93(1H，m)，3.60-3.84(8H，m)，3.37(3H，s)，2.69(3H，s)，2.33(2H，m)，2.13(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 595(t＝1.09min，YMC Xterra C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，1.5min；流速5mL/min)。
实施例583
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(甲氧基甲酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(1H，s)，7.63(1H，s)，7.26-7.49(5H，m)，6.32(1H，d，J＝7.6Hz)，4.96(1H，dd，J＝4.2，7.6Hz)，3.93(1H，m)，3.79-3.88(4H，m)，3.67(3H，s)，3.56-3.65(2H，m)，2.71(3H，s)，2.32(2H，m)，2.17(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 551(t＝1.07min，YMC Xterra C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，1.5min；流速5mL/min)。
实施例584
4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-氟乙氧基甲酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(1H，s)，7.26-7.54(6H，m)，6.3(1H，d，J＝7.5Hz)，4.97(1H，dd，J＝4.5，7.5Hz)，4.63(1H，宽峰s)，4.53(1H，d，J＝2.5Hz)，4.32(1H，宽峰s)，4.27(1H，宽峰s)，3.93(1H，m)，3.79-3.85(4H，m)，3.58-3.72(2H，m)，2.70(3H，s)，2.33(2H，m)，2.15(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 583(t＝1.29min，YMC Xterra C18 S7 3.0×50mm；0-100％梯度，2min；流速5mL/min)。
以下的实施例(585-590)根据流程VII和III以及流程VII中用醇作为亲核试剂的举例说明制备。
实施例585(实施例585-590的一般步骤)
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(1H，s)，7.37-7.39(1H，m)，7.23-7.30(3H，m)，7.01(1H，s)，6.75(1H，s)，6.21(1H，d，J＝7.2Hz)，4.98(1H，t，J＝5.6Hz)，4.40(2H，br s)，3.97(4H，br s)，3.45-3.73(8H，m)，2.54(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 524(t＝1.24min)。
实施例586
Figure A0281051602491
(S)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.67(1H，窄峰d，J＝1.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝7.2Hz)，6.98(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，s)，6.22(1H，d，J＝7.2 Hz)，4.89-4.92(1H，m)，4.41(2H，brs)，3.97(4H，brs)，3.79(3H，s)，3.34-3.66(8H，m)，2.51(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 598(t＝1.22min)。
实施例587
Figure A0281051602492
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(1H，s)，7.25-7.36(4H，m)，6.96(1H，s)，6.81(1H，s)，6.20(1H，d，J＝7.4 Hz)，4.90-4.93(1H，m)，4.13-4.14(2H，m)，3.76-3.77(2H，m)，3.50-3.61(2H，m)，3.43(3H，s)，2.53(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 469(t＝1.52min)。
实施例588
Figure A0281051602501
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-羟基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.45(2H，m)，7.27-7.34(3H，m)，7.08(1H，s)，7.04(1H，窄峰d，J＝1.0Hz)，6.28(1H，d，J＝7.6Hz)，4.87(1H，m)，4.13(2H，t，J＝4.6Hz)，3.92(2H，t，J＝4.6Hz)，3.45-3.54(2H，m)，2.60(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 455(t＝1.35min)。
实施例589
Figure A0281051602502
(S)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.25(1H，brs)，6.93(1H，s)，6.91(1H，s)，6.68(1H，s)，6.19(1H，brs)，4.86(1H，m)，4.05-4.10(4H，brs)，3.79(3H，s)，3.17-3.73(12H，m)，2.50(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 612(t＝1.16min)。
实施例590
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.52(1H，s)，7.36-7.38(1H，m)，7.23-7.30(3H，m)，6.92(1H，s)，6.67(1H，s)，6.18(1H，d，J＝6.9Hz)，4.96(1H，t，J＝5.9Hz)，4.04-4.08(4H，m)，3.82(2H，m)，3.56-3.65(8H，m)，3.15-3.18(2H，m)，2.52(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 538(t＝1.19min)。
以下的实施例(591-593)根据流程VII和III制备，其中氰基(流程IV)转化为醛，将醛与胺进行还原性胺化。
实施例591(实施例591-593的一般方法)
Figure A0281051602521
(S)-3-(4-溴-6-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：
(S)-7-溴-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3H-苯并咪唑-5-甲醛(130mg，0.27mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入吗啉(0.2mL，过量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后加入NaCNBH3(1M THF溶液，1.35mL，1.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(68mg，45％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(1H，s)，7.69(1H，s)，7.68(1H，s)，7.24-7.54(4H，m)，6.30(1H，d，J＝7.6Hz)，4.89-5.02(1H，m)，4.50(2H，s)，3.66-3.71(4H，m)，3.17-3.43(6H，m)。LCMS(M+H)+m/z 558(t＝1.41min)。
实施例592
(S)-3-[4-溴-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(1H，s)，7.55(2H，s)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24-7.32(3H，m)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，5.01(1H，t，J＝6.2Hz)，4.35(2H，brs)，3.48-3.71(10H，m)，2.98(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 571(t＝1.37min)。
实施例593
Figure A0281051602531
(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
在装于小瓶中的(S)-3-[4-溴-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮(80mg，0.14mmol、四甲基锡(2.5mL，过量)、PdCl2(PPh3)4(10mg，0.014mmol)和KF(40mg，0.7mmol)的DMF(2mL)混合物中通入氮气，密封，然后加热至100℃ 2天。使反应混合物通过硅藻土小垫。浓缩后，残余物用制备型HPLC提纯获得标题化合物(34mg，48％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(1H，s)，7.45(1H，s)，7.24-7.40(4H，m)，7.09(1H，s)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.99(1H，t，J＝6.4Hz)，4.04(2H，brs)，3.61-3.74(2H，m)，2.98-3.34(8H，m)，2.80(3H，s)，2.58(3H，s)。LCMS(M+H)+m/z 507(t＝1.29min)。
以下的实施例(594-595)根据流程VIII和III以及在流程VII中使用四氢嘧啶作亲核试剂的举例说明制备。
实施例594
4-[2-(3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(1，4，5，6-四氢嘧啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(1H，s)，7.52(1H，s)，7.21-7.41(5H，m)，7.04(1H，d，J＝1.2Hz)，6.21(1H，d，J＝7.6Hz)，4.97(1H，t，J＝4.9Hz)3.97(2H，m)3.60-3.73(2H，m)，3.52(2H，t，J＝5.74Hz)2.60(3H，s)，2.25(2H，m)LCMS(M+H)+m/z 477(t＝1.79min)
实施例595
Figure A0281051602542
4-[2-(4-甲氧基-3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(1，4，5，6-四氢嘧啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(1H，s)，7.52(1H，s)，7.04-7.52(4H，m)，7.04(1H，d，J＝1.2Hz)，6.21(1H，d，J＝7.6Hz)，4.98(1H，t，J＝4.92Hz)，3.97(5H，m)，3.60-3.73(2H，m)，3.52(2H，t，J＝5.74Hz)，2.60(3H，s)，2.26(2H，m)。LCMS(M+H)+m/z 507(t＝1.67min)
应当理解的是上述实施例绝不是对本发明范围的限制，而是示例性说明。本文引用的所有参考文献通过引用全部结合到本文。

Claims (58)

1.一种下式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、水合物、前体药物和溶剂化物：
Figure A0281051600021
其中
X选自N、C、C1-C3烷基、一个或多个R7取代的C1-C3烷基和化学键；
Y选自O和S；
W选自N、C、O和S，前提是W为O或S时，则R9不存在；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立选自以下基团：H、C1-6烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂环烷基、卤基、氨基、OR60、NO2、OH、SR60、NR60R61、CN、CO2R60、CONR60R61、OCONR60R61、NR62CONR60R61、NR60SO2R61、SO2NR60R61、C(NR62)NR60R61、芳基、杂芳基、(CH2)nOR60、(CH2)nNR60R61、(CH2)nSR60、(CH2)n芳基、(CH2)n杂芳基、(CH2)n杂环烷基、NH-Z-芳基和NH-Z-杂芳基；
其中n为1-3；
Z选自C1-C4链烷基、链烯基和链炔基；Z含有一个或多个羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、NR60SO2R61；Z任选结合一个或多个选自以下的基团：CO、CNOH、CNOR60、CNNR60、CNNCOR60和CNNSO2R60；
R60和R61独立选自以下基团：H、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基-R25，其中
R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、氰基、卤基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
2.权利要求1的化合物，其中
R1、R7、R8和R9为H；
R2和R4为H或F；
Y为O；
X选自N和CH；
W为N；
R5选自H、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、环丙基、F和CF3；
R6选自H、2-氨基甲基吡啶、NHCH2CH(OH)Ph、
NHCH2CH(OH)(3-Cl-Ph)、NHCH2CH(OH)(3-Br-Ph)、
NHCH2CH(OH)(3-Br-4-OMe-Ph)、NHCH(CH2OH)CH2Ph、
NHCH2CH(OH)芳基和NHCH(CH2OH)CH2芳基；
R3选自OR60、C(NH)NHR60、C(O)NHR60咪唑、咪唑啉、四氢嘧啶、哌嗪、吗啉、高吗啉、哌啶、吡咯烷、高哌嗪和氨基；其中
R60选自H、烷基、环烷基、杂环烷基和烷基-R25，其中R25为氢、链烯基、羟基、巯基、硫代烷氧基、烷氧基、硫代烷氧基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
3.权利要求2的化合物，其中R3为-OR60，R60为烷基或-烷基-R25，其中
R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
4.权利要求3的化合物，其中R60为甲基、-(CH2)nCH2OH或-(CH2)nCH2N(CH2CH2)2O，n为0、1或2。
5.权利要求3的化合物，其中R25为吗啉、
Figure A0281051600041
或
Figure A0281051600043
其中R33为氢、烷基或取代的烷基。
6.权利要求2的化合物，其中R3为哌嗪、高哌嗪、3-甲基哌嗪或3，5-二甲基哌嗪，并且任选在4-N位被选自以下的基团取代：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基-R25、-C(O)-R15或-CO2R15，其中R15为氢、烷基、芳基、烷基-R25、氨基或芳基；
R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、卤基、亚磺酰基、磺酰基、芳基磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
7.权利要求6的化合物，其中所述哌嗪被以下基团取代：甲基、乙基、CH2-环丙基、羟乙基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、吗啉和吗啉基乙基。
8.权利要求2的化合物，其中R3为选自以下的氨基：羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基和杂环烷基烷基氨基。
9.权利要求8的化合物，其中所述氨基选自以下基团：
NHCH2CH2OH、NMeCH2CH2OH、NEtCH2CH2OH、NHCH2CH2NH2、
NMeCH2CH2NH2、NEtCH2CH2NH2、NHCH2CH2NMe2、
NMeCH2CH2NMe2、NEtCH2CH2NMe2、NHCH2CH2NEt2、
NMeCH2CH2NEt2、NEtCH2CH2NEt2、NHCH2CH2N(CH2CH2)2O、
NMeCH2CH2N(CH2CH2)2O和NEtCH2CH2N(CH2CH2)2O。
10.权利要求2的化合物，其中R3为哌啶，且任选被以下基团取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷、-NHC(O)R15、-NHCO2R15，其中R15为氢、烷基、芳基或烷基-R25，其中R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
11.权利要求2的化合物，其中R3为吗啉、硫吗啉、亚磺酰基吗啉、磺酰基吗啉或高吗啉，或者为取代的以下基团：吗啉、硫吗啉、亚磺酰基吗啉、磺酰基吗啉或高吗啉。
12.权利要求11的化合物，其中所述吗啉、硫吗啉、亚磺酰基吗啉、磺酰基吗啉或高吗啉被以下基团取代：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基-R25、-NHC(O)R15、-NHCO2R15，其中R15为氢、烷基、芳基或烷基-R25，其中R25为氢、链烯基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
13.权利要求2的化合物，其中R3为(CH2)n-吗啉或(CH2)n-哌嗪、其中n为1-3。
14.权利要求2的化合物，其中R3为任选取代的N-四氢嘧啶或N-咪唑啉。
15.权利要求14的化合物，其中至少一个所述取代基为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、氰基烷基、羧基或甲酰胺。
16.权利要求2的化合物，其中R3为吡咯烷。
17.权利要求2的化合物，其中所述吡咯烷选自3-羟基吡咯烷、3-烷氧基吡咯烷、3-烷基氨基吡咯烷和3-二烷基氨基吡咯烷。
18.权利要求2的化合物，其中R6选自H、2-氨基甲基吡啶、NHCH2CH(OH)芳基和NHCH(CH2OH)CH2芳基。
19.权利要求18的化合物，其中所述芳基为任选取代的苯基。
20.权利要求19的化合物，其中所述苯基被以下基团取代：Br、Cl、F、烷氧基或-NHSO2CH3。
21.权利要求19的化合物，其中所述取代基为3-Br、3-Cl或3-F。
22.权利要求19的化合物，其中所述取代基为4-F或4-甲氧基。
23.权利要求19的化合物，其中R6为
Figure A0281051600061
或
其中R17为H、Br、Cl或F，R40为H或烷基。
24.一种具有下式结构的化合物：
Figure A0281051600071
其中R12和R13独立为氢、烷基或烷基-R25，其中
R25为氢、羟基、巯基、链烯基、氨基、烷氧基、硫代烷氧基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-CO2H、-C(O)NR30R31、-NR30SO2R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)OR31、杂芳基或杂环烷基；
R17、R18和R19独立为氢、卤素或烷氧基，或者R18和R19一起构成杂环烷基或杂芳基；
R30和R31独立为氢、烷基或烷基-R25。
25.权利要求24的化合物，其中R25为吗啉、
Figure A0281051600072
或
Figure A0281051600074
其中R33为氢、烷基或取代的烷基。
26.权利要求24的化合物，其中R12为氢、甲基、羟甲基、甲氧基甲基、CH2F、CH2CN、CO2H或-CONR30R31，其中R30和R31独立为氢或烷基-R25。
27.权利要求24的化合物，所述化合物连接以下侧链：
Figure A0281051600082
或
Figure A0281051600083
其中R40为氢或烷基，而R70为氢或卤素。
28.权利要求24的化合物，其中R12和R13为H；R17为Br、F或Cl；R18为甲氧基或氟；R19为H；或者R18和R19一起构成4-O，5-二氢呋喃基。
29.权利要求24的化合物，其中R12和R13为甲基；R17为Br、F或Cl；R18为氢或甲氧基；R19为H。
30.一种具有下式结构的化合物：
其中R15为氢、烷基、芳基或-烷基-R25，其中
R25为氢、羟基、巯基、链烯基、氨基、烷氧基、硫代烷氧基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R16各自独立为氢或甲基；
R17、R18和R19独立为氢、卤素或烷氧基；或者R18和R19一起构成杂环烷基或杂芳基；R30和R31独立为氢、烷基或烷基-R25。
31.权利要求30的化合物，其中R25为吗啉、硫吗啉、
Figure A0281051600091
或
Figure A0281051600093
32.权利要求30的化合物，所述化合物连接以下侧链：
Figure A0281051600094
Figure A0281051600095
或
Figure A0281051600096
其中R40为氢或烷基，R17氢或卤素。
33.权利要求30的化合物，其中R15为氢、甲基、乙基或(CH2)nCH2-R25，其中R25为OH、OMe、F、CN、CF3、SOCH3或SO2CH3，其中n为0或1。
34.权利要求30的化合物，其中R15为氰基乙基、羟乙基、CH2CH2SOCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CN或CH2CH2CF3；R16和R19为H；R17为Br或Cl；R18为氢或甲氧基。
35.一种具有下式结构的化合物：
其中
R15为氢、烷基、芳基或烷基-R25；
R25为氢、羟基、巯基、链烯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R16各自独立为氢或甲基；
R17、R18和R19独立为氢、卤素或烷氧基，或者R18和R19一起构成杂环烷基或杂芳基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
36.权利要求35的化合物，其中R25为吗啉、硫吗啉、
或
Figure A0281051600104
其中R33为氢、烷基或取代的烷基。
37.权利要求35的化合物，所述化合物连接以下侧链：
Figure A0281051600111
或
Figure A0281051600113
其中R40为氢或烷基，R17为氢或卤基。
38.权利要求35的化合物，其中R15为氢或甲基；R17为溴、氯或氟；R18为氢或甲氧基；R19为氢。
39.一种具有下式结构的化合物：
Figure A0281051600114
其中
R15为氢、烷基或-烷基-R25；
R25为氢、羟基、巯基、链烯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R16各自独立为氢或甲基；
R17、R18和R19独立为氢、卤素或烷氧基；或者R18和R19一起构成杂环基或杂芳基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
40.权利要求39的化合物，所述化合物连接以下侧链：
或
Figure A0281051600123
其中R40为氢或烷基，R17为氢或卤基。
41.权利要求39的化合物，其中R15为氢、甲基、乙基或-(CH2)nCH2-R25，其中n为0、1或2；R25为OH、OMe、F、CN、CF3、SOCH3或SO2CH3、-NR30COR31、-NR30COOR31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31，或具有下式结构的基团：
Figure A0281051600124
Figure A0281051600125
或
Figure A0281051600126
其中R33为氢、烷基或取代的烷基。
42.权利要求39的化合物，其中R15为乙基、甲氧基乙基、CH2CH2F或CH2CH2CN；R17为溴或氯；R18为甲氧基或氢；R19为氢。
43.一种具有下式结构的化合物：
其中
R16为氢、烷基、芳基或-烷基-R25；
R25为氢、羟基、巯基、链烯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R17、R18和R19独立为氢、卤素或烷氧基；或者R18和R19一起构成杂环基或杂芳基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
44.权利要求43的化合物，其中R15为-(CH2)nCH2R25，n为0、1、2或3，R25为OH、OMe、F、CN、CF3、SOCH3或SO2CH3、-NR30COOR31、-NR30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR31R32或具有下式结构：
或
Figure A0281051600134
其中R33为氢、烷基或取代的烷基。
45.权利要求43的化合物，其中R15为甲基、乙基、CH2F、甲氧基乙基、CH2CH2F或CH2CH2CH2SOCH3；R17为溴；R18为氢、甲氧基或氟；R19为H。
46.权利要求45的化合物，所述化合物连接以下侧链：
Figure A0281051600142
或
其中R40为氢或烷基，R17为氢或卤基。
47.一种具有下式结构的化合物：
Figure A0281051600144
或
Figure A0281051600145
其中各个R15独立为氢、烷基、芳基或-烷基-R25；
R25为氢、羟基、巯基、链烯基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、卤基、氰基、亚磺酰基、磺酰基、-NR30COOR31、-N30C(O)R31、-NR30SO2R31、-C(O)NR30R31、杂芳基或杂环烷基；
R17、R18和R19独立为氢、卤素或烷氧基；或者R18和R19一起构成杂环基或杂芳基；
R30和R31独立为氢、烷基、环烷基或烷基-R25。
48.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下化合物：
1(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
2(±)-4-[2-羟基-2-(3-碘-苯基)-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
3(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
4(±)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑--1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
5(S)-4-[2-(2-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
6(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
7(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
8(S)-4-[2-(2-溴-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
9(S)-4-[2-(3-溴-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
10(±)-4-(1-羟甲基-2-五氟苯基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
11(S)-4-(1-羟甲基-2-吡啶-4-基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
12(S)-4-[1-羟甲基-2-(2-萘基)-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
133-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡啶-2-酮；
14(±)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-氟-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
15(S)-2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈；
16(±)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈；
17(S)-2-{4-[2-(3-氯-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈；
18(±)-2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈；
19(±)-2-{4-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈；
20(±)-2-{4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈；
21(S)-2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲腈；
22(±)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
23(S)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮；
24(±)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
25(S)-4-{2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基}-哌嗪-1-(N-异丙基-甲酰胺)；
26(S)-4-{2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基}-哌嗪-1-(N-乙基-甲酰胺)；
27(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-{4-甲基-6-[4-(1-苯基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
28(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
29(S)-3-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮；
30(±)-3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
31(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
32(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
33(S)-6-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-5-(6-咪唑-1-基-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3H-嘧啶-4-酮；
34(S)-2-[6-氯-5-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-3-苯基-丙-1-醇；
35(S)-4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
36(R)-4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
37(1S，2R)-4-(1-羟基-茚满-2-基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
38(±)-4-[2-羟基-2-(3-羟基-苯基)-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
39(S)-4-(2-羟基-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
40(±)-N-(3-{1-羟基-2-[3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
41(±)-4-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
42(±)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
43(S)-4-[2-(3-氟-苯基)-1-羟甲基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
44(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
45(±)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
46(S)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
47(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
48(R)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
49(±)-4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
50(±)-(2-氯-4-{1-羟基-2-[3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-氨基甲酸甲酯；
51(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
52(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-[4-甲基-6-(4-正丁基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
53(S)-3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-1H-吡啶-2-酮；
54(S)-4-{2-[4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基}-哌嗪-1-甲酰胺；
55(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
56(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
57(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基-乙基)哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
58(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
59(±)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-；
60(±)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
61(±)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
62(±)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
63(±)-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
64(±)-3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1 H-吡啶-2-酮；
65(S)-4-(1-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
66(±)-6-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-5-(6-咪唑-1-基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3H-嘧啶-4-酮；
67(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
68(±)-3-(6-氨基甲基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
69(±)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-羟甲基-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
70(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
71(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮。
49.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下化合物：
1(S)-4-(1-苄基-2-羟基-乙基氨基)-3-(4-甲基-6-哌啶-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
24-[2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
34-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
43-[4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-基]-丙腈；
54-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
63-[4-(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3H-苯并咪唑-5-基)-7-甲基-哌嗪-1-基]-丙腈；
74-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸2-氟-乙酯；
84-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-乙酯；
94-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
104-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸丙-2-炔基酯；
114-(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
12(S)-4-(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；
134-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
144-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
154-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
164-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
174-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
184-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
194-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[4-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
204-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(3-氟-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
214-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
22(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
23(S)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
24[4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙腈；
254-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(4-氟-丁酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
264-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2，2-二氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
274-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
283-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
294-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-{-4-[2-(1-氧代-114-硫吗啉-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
304-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(6-{4-[2-(1，1-二氧代-116-硫吗啉-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
314-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[4-(2-硫吗啉-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
324-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲亚磺酰基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
334-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
344-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{4-甲基-6-[4-(2-甲硫基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
353-{6-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
36(S)-4-(2-{4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲醛；
37(S)-4-(2-{4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-7-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-哌嗪-1-甲醛；
38(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
394-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
404-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
414-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
424-[2-(7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-羟基-乙基氨基]-3-(4-甲基-6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮；
434-[2-(3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-[2(S)，6(R)-二甲基-吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
444-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-[2(S)，6(R)-二甲基-吗啉-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
454-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
464-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
474-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
484-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
494-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
504-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
514-[2-(7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
524-[2-(7-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-氟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
534-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
544-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
554-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
564-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
574-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
584-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-羟甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
594-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
604-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
614-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
624-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
63  4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
644-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
654-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
664-[2-(3-氯-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
674-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
684-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
694-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(R)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
704-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(S)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[(S)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
714-[2-(3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
724-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
734-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
744-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
754-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-氟代乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
764-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
774-[2-(3-溴-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-羟基乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
784-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-氟代乙酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
794-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-甲氧基乙氧基甲酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
804-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(甲氧基甲酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
814-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-{6-[4-(2-氟代乙氧基甲酰氨基)-哌啶-1-基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吡啶-2-酮；
82(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
83(S)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
84(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
85(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-羟基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
86(S)-4-[2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
87(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(2-吗啉-4-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
88(S)-3-(4-溴-6-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
89(S)-3-[4-溴-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-1H-吡啶-2-酮；
90(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
914-[2-(3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(1，4，5，6-四氢嘧啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮；
924-[2-(4-甲氧基-3-氯-苯基)-2(S)-羟基-乙基氨基]-3-[4-甲基-6-(1，4，5，6-四氢嘧啶-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮。
50.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
51.权利要求50的药用组合物，该组合物还包含至少一种以固定剂量配制的其它抗癌药物。
52.权利要求51的药用组合物，其中所述抗癌药物选自以下药物：他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼嗪、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、亮丙立德、非那雄胺、曲妥单抗、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿霉素、柔毛霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、光神霉素、顺铂、卡铂、左旋溶肉瘤素、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、thiotephan、长春新碱、泰素、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康、埃坡霉素、Iressa、OSI-774；血管形成抑制剂、EGF抑制剂、VEGF抑制剂、CDK抑制剂、Her1和Her2抑制剂以及单克隆抗体。
53.一种治疗与至少一种酪氨酸激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
54.权利要求53的方法，其中所述酪氨酸激酶为Abl、CDK’s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、HER-2、IGF-1R、IR、LCK、MET、PDGF、Src或VEGF。
55.权利要求53的方法，该方法还包括所述化合物与至少一种其它抗癌药物联合给予所述哺乳动物。
56.权利要求53的方法，其中所述疾病为癌症。
57.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求50或51的组合物。
58.一种治疗增殖性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求50或51的组合物。
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