CN1558764A

CN1558764A - 取代脲类神经肽yy5受体拮抗剂

Info

Publication number: CN1558764A
Application number: CNA028189647A
Authority: CN
Inventors: A��W��˹��ķ��; A·W·施塔姆福德; 黄颖; 李国青
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2001-07-26
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2004-12-29
Also published as: US20030207860A1; WO2003009845A9; CN1911913A; US7304076B2; IS7096A; CA2454830A1; AR036191A1; PL368201A1; IL159643A0; TWI300064B; HUP0401643A3; US20040102474A1; NZ530429A; JP2005500338A; HUP0401643A2; PE20030385A1; US6667319B2; MXPA04000707A; CA2454830C; AU2002355286B2

Abstract

本发明公开了新NPY Y5受体拮抗剂式(I)化合物及其制备方法。在另一实施方案中，本发明公开了包含所述NPY Y5受体拮抗剂的药物组合物及用其治疗肥胖、代谢障碍、进食障碍如饮食过多和糖尿病。

Description

取代脲类神经肽Y Y5受体拮抗剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2001年7月26日提交的美国临时申请No.60/308,433的优先权。

发明领域

本发明涉及可用于治疗肥胖和进食障碍的神经肽Y Y5受体拮抗剂、含该化合物的药物组合物和使用该化合物进行治疗的方法。

发明背景

神经肽Y(NPY)是一种具有36个氨基酸的神经肽，它广泛地分布在中枢和外周神经系统中。NPY是胰多肽家族中的一员，胰多肽家族还包括肽YY和胰多肽(Wahlestedt，C.和Reis，D.，Ann.Rev.Toxicol.，32，309，1993)。NPY通过至少激活命名为Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6的六种受体亚型来引发其生理作用(Gehlert，D.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，218，7，1998；Michel，M.等，Pharmacol.Rev.，50，143，1998)。向动物中枢给药NPY导致进食激增和能量消耗激降(Stanley，B.和Leibowitz，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：3940，1985；Billington等，Am J.Physio.，260，R321，1991)。这些效果据信至少部分是由NPY Y5受体亚型的激活来介导的。NPY Y5受体亚型的分离和表征已见诸报导(Gerald，C.等，Nature，1996，382，168；Gerald，C.等，WO 96/16542)。先前也报导了通过向大鼠给药Y5选择性激动剂[D-Trp³²]来激活NPY Y5受体，从而刺激进食并降低能量消耗(Gerald，C.等，Nature，1996，382，168；Hwa，J.等，Am.J.Physiol.，277(46)，R1428，1999)。因此，阻断NPY与NPY Y5受体亚型结合的化合物应可用于治疗肥胖，神经性贪食症、神经性厌食症等障碍，并可用于治疗肥胖相关障碍如II型糖尿病、胰岛素抗性、高脂血症和高血压。

PCT专利申请WO 00/27845描述了一类化合物，其特征在于为螺环吲哚啉，据称是选择性的神经肽Y Y5受体拮抗剂并可用于治疗肥胖和其相关并发症。在美国专利No.4,623,662(抗动脉粥样硬化剂)和4,405,644(脂代谢治疗)中描述了具有治疗活性的脲类衍生物。

序列号为60/232,255的美国临时申请描述了一类取代脲类神经肽Y Y5受体拮抗剂。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供了具有NPY Y5受体拮抗剂活性的新脲类化合物。本发明的一个实施方案在于结构式I表示的化合物或其可药用盐或溶剂化物，

其中：

X独立地为N或C；

Z独立地为NR⁸或CR³R⁹；

D独立地为H、-OH、-烷基或取代的-烷基，条件是当X为N时，D和X-D键不存在；

E独立地为H、-烷基或取代的-烷基，或D和E可以独立地经-(CH₂)_p-桥而连接在一起；

Q独立地为H、-烷基或取代的-烷基，或D、X、Q和所显示与Q相连的碳可连接在一起形成3-7元环；

g、j、k、m和n可相同和不同，并且可独立地进行选择；

g为0-3，并且当g为0时，所显示与(CH₂)_g相连的碳不再连接；

j和k独立地为0-3以便j和k的总和为0、1、2或3；

m和n独立地为0-3以便m和n的总和为1、2、3、4或5；

p为1-3；

R¹为1-5个取代基，它们可相同或不同，每个R¹独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、-烷基、取代的-烷基、-环烷基、CN、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、-NR⁵R⁶、-NO₂、-CONR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、其中两个R⁵部分可以相同或不同的-NR⁵CONR⁵R⁶、-NR⁶C(O)OR⁷、-C(O)OR⁶、-SOR⁷、-SO₂R⁷、-SO₂NR⁵R⁶、芳基和杂芳基；

R²为1-6个取代基，它们可相同或不同，每个R²独立地选自氢、-烷基、取代的-烷基、烷氧基和羟基，条件是当X为N且R²为羟基或烷氧基时，R²不直接与X相邻碳相连；

R³独立地为氢、-烷基或取代的-烷基；

R⁴为1-6个取代基，它们可相同或不同，每个R⁴独立地选自氢、-烷基、取代的-烷基、烷氧基和羟基，条件是当Z为NR⁸且R⁴为羟基或烷氧基时，R⁴不直接与NR⁸相邻碳相连；

R⁵和R⁶独立地为氢、-烷基、取代的-烷基或-环烷基；

R⁷独立地为-烷基、取代的-烷基或-环烷基；

R⁸独立地选自氢、-烷基、取代的-烷基、-环烷基、-烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR⁵R¹¹和-C(O)OR¹⁰；

R⁹独立地为氢、-烷基、取代的-烷基、羟基、烷氧基、-NR⁵R¹¹、芳基或杂芳基；或者R³和R⁹可连接在一起，并和与它们相连的碳形成具有3-7个环原子的碳环或杂环；

R¹⁰为-烷基、取代的-烷基、-环烷基、-烷基环烷基、芳基或杂芳基；和

R¹¹独立地为氢、-烷基、取代的-烷基、-环烷基、芳基或杂芳基。

上述“当g为0时，所显示与(CH₂)₉相连的碳不再连接”意指当g为0时，上式I中的如下结构组分：

成为如下结构：

式I或式III的脲类是可用于治疗肥胖的高选择性、高亲合性NPYY5受体拮抗剂。

本发明还涉及用于治疗代谢障碍如肥胖和进食障碍如饮食过多的药物组合物。一方面，本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，其包含肥胖治疗量的式I或式III化合物或者该化合物的可药用盐或溶剂化物，和可药用载体。

详细描述

本发明涉及结构式I或式III所代表的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中各部分如上所述。式I或式III化合物可以外消旋混合物或对映异构纯的化合物形式给药。

本发明的一个优选实施方案在于式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中：

R¹为1-5个取代基，它们可相同或不同，每个R¹独立地选自Cl、Br、I或F；

X为N；

D不存在且X-D键不存在；

E为H；

g为0；

j为1；

k为1；

m为2；

n为2；

R²为H；

R³为甲基；

R⁴为H；且

Z为NR⁸，其中R⁸独立地选自氢、-烷基、取代的-烷基、-环烷基、-烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR⁵R¹¹和-C(O)OR¹⁰。

本发明的一个优选实施方案是式II化合物或其可药用盐或溶剂化物：

其中R⁸如本文详细描述部分的表1中定义。

本发明的另一优选实施方案在于式III化合物或其可药用盐或溶剂化物：

其中，

R¹为1-5个取代基，它们可相同或不同，每个R¹独立地选自氢、羟基、卤素、卤代烷基、-烷基、取代的-烷基、-环烷基、CN、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、环烷硫基、-NR⁵R⁶、-NO₂、-CONR⁵R⁶、-NR⁵COR⁶、其中两个R⁵部分可相同或不同的-NR⁵CONR⁵R⁶、-NR⁶C(O)OR⁷、-C(O)OR⁶、-SOR⁷、-SO₂R⁷、-SO₂NR⁵R⁶、芳基和杂芳基；

R³独立地为氢或-烷基；且

R⁸独立地选自氢、-烷基、取代的-烷基、-环烷基、-烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR⁵R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR⁵R¹¹和-C(O)OR¹⁰。

进一步优选的一组化合物是选自：

和

的式III化合物或其可药用盐或溶剂化物。

本发明的另一优选实施方案在于式IV化合物或其可药用盐或溶剂化物：

其中，

R³独立地为氢或-烷基；且

一组尤其优选的化合物在下面详细描述部分的表2和3中列出。

除非另外指明，下面的定义适用于本申请的整个说明书和权利要求书。无论一术语单独使用或与其他术语联合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义不仅适用于“烷基”，还适用于“烷氧基”和“烷基氨基”等中的“烷基”部分。

除非另外指明，当用于上文和整个说明书时，下列术语应理解为具有如下所述含义：

“患者”包括人和其他哺乳动物。

“哺乳动物”包括人和其他动物。

“烷基”意指脂肪烃基团，它可以为直链或支链，并在链上包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链上包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链上包含约1至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烷基连接。“低级烷基”意指在链上具有约1至约6个碳原子、可以为直链或支链的烷基。术语“取代的烷基”意指可以被一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤代、-烷基、芳基、-环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基和-C(O)O-烷基。适宜烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。

“烯基”意指包含至少一个C-C双键的脂肪烃基团，它可以为直链或支链，并在链上包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在链上包含约2至约12个碳原子；更优选在链上包含约2至约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与烯基直链连接。“低级烯基”意指在链上具有约2至约6个碳原子、可以为直链或支链的烯基。术语“取代的烯基”意指可以被一个或多个取代基取代的烯基，所述取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、-环烷基、氰基和烷氧基。适宜烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。

“炔基”意指包含至少一个C-C叁键的脂肪烃基团，它可以为直链或支链，并在链上包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链上包含约2至约12个碳原子；更优选在链上包含约2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与炔基直链连接。“低级炔基”意指在链上具有约2至约6个碳原子、可以为直链或支链的炔基。适宜炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基和2-丁炔基。术语“取代的炔基”意指可以被一个或多个取代基取代的炔基，所述取代基可以相同或不同，每个取代基独立地选自烷基、芳基和-环烷基。

“芳基”意指一种芳族单环或多环环系，包含约6至约14个环原子，优选约6至约10个环原子。所述“芳基”可以是未取代的或在环上被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、芳基、-OCF₃、-OCO烷基、-OCO芳基、-CF₃、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂酰基、芳酰基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、-环烷基和杂环基。适宜芳基的非限定性实例包括苯基和萘基。所述“芳基”基团也可通过如下方式发生取代：使其芳环上两个相邻碳经由一个或多个碳原子和一个或多个氧原子的组合如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等连接。

“杂芳基”意指一种芳族单环或多环环系，包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子是除碳以外的原子，例如氮、氧或硫，这样的原子可单独或以组合方式存在。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。所述“杂芳基”可任选地通过如下方式在环上发生取代，即用一个或多个取代基置换环上可用的氢，所述取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、-环烷基、环烯基和杂环基。杂芳基词根名称前的氮杂、氧杂或硫杂前缀分别意指存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选地氧化成相应的N-氧化合物。适宜杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等等。

“芳烷基”意指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适宜芳烷基的非限定性实例包括苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。该基团是经由其中的烷基与母体结构部分键合的。

“烷基芳基”意指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适宜烷基芳基的非限定性实例是甲苯基。该基团是经由其中的芳基与母体结构部分键合的。

“环烷基”意指非芳族单环或多环环系，包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。所述“环烷基”可任选地通过如下方式在环上发生取代，即用一个或多个取代基置换环上可用的氢，所述取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。适宜单环类环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基等。适宜多环类环烷基的非限定性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基(norbornyl)和金刚烷基等。

“卤代”意指氟代、氯代、溴代或碘代。优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。

“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。

“卤代烷基”意指一种如上文定义的烷基，其中该烷基上的一个或多个氢原子被如上文定义的卤代基置换。

“环烯基”意指含至少一个C-C双键的非芳族单环或多环环系，包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。所述环烯基可任选地通过如下方式在环上发生取代，即用一个或多个取代基置换环上可用的氢，所述取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。适宜单环类环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基等。适宜多环类环烯基的非限定性实例是降冰片烯基。

“杂环基”意指一种非芳族饱和单环或多环环系，包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环系原子是除碳以外的原子，例如氮、氧或硫，这样的原子可单独或以组合方式存在。在所述环系中不存在相邻氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基词根名称前的氮杂、氧杂或硫杂前缀分别意指存在至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。所述“杂环基”可任选地通过如下方式在环上发生取代，即用一个或多个取代基置换环上可用的氢，所述取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、脂酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基和杂环基。所述杂环基上的氮原子或硫原子可任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适宜单环类杂环基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、四氢噻吩基和吗啉基等。

“芳烯基”意指芳基-烯基-，其中芳基和烯基如上所述。优选的芳烯基包含低级烯基。适宜芳烯基的非限定性实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。该基团是经由其中的烯基与母体结构部分键合的。

“杂芳烷基”意指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适宜杂芳烷基的非限定性实例包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。该基团是经由其中的烷基与母体结构部分键合的。

“杂芳烯基”意指杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基如上所述。优选的杂芳烯基包含低级烯基。适宜杂芳烯基的非限定性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。该基团是经由其中的烯基与母体结构部分键合的。

“羟基烷基”意指HO-烷基-，其中烷基如上文定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。适宜羟基烷基的非限定性实例包括羟甲基和2-羟乙基。

“脂酰基”意指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-，其中的各种基团如上所述。该基团是经由其中的羰基与母体结构部分键合的。优选的脂酰基包含低级烷基。适宜脂酰基的非限定性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基和环己酰基。

“芳酰基”意指芳基-C(O)-，其中芳基如上所述。该基团是经由其中的羰基与母体结构部分键合的。适宜芳酰基的非限定性实例包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基。

“烷氧基”意指烷基-O-，其中烷基如上所述。适宜烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。所述烷基经由醚氧原子与相邻结构部分连接。

“芳氧基”意指芳基-O-，其中芳基如上所述。适宜芳氧基的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基。该基团是经由其中的醚氧原子与母体结构部分键合的。

“烷硫基”意指烷基-S-，其中烷基如上所述。适宜烷硫基的非限定性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。该基团是经由其中的硫原子与母体结构部分键合的。

“芳硫基”意指芳基-S-，其中芳基如上所述。适宜芳硫基的非限定性实例包括苯硫基和萘硫基。该基团是经由其中的硫原子与母体结构部分键合的。

“芳烷硫基”意指芳烷基-S-，其中芳烷基如上所述。适宜芳烷硫基的非限定性实例包括苯甲硫基。该基团是经由其中的硫原子与母体结构部分键合的。

“烷氧基羰基”意指如上文定义的烷氧基经由羰基与邻近结构部分连接。烷氧基羰基的非限定性实例包括-C(O)-CH₃和-C(O)-CH₂CH₃等。

“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-。适宜芳氧基羰基的非限定性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。该基团是经由其中的羰基与母体结构部分键合的。

“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-氧-C(O)-。适宜芳烷氧基羰基的非限定性实例是苄氧基羰基。该基团是经由其中的羰基与母体结构部分键合的。

“烷基磺酰基”意指烷基-S(O₂)-。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些基团。该基团是经由其中的磺酰基与母体结构部分键合的。

“烷基亚磺酰基”意指烷基-S(O)-。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些基团。该基团是经由其中的亚磺酰基与母体结构部分键合的。

“芳基磺酰基”意指芳基-S(O₂)-。该基团是经由其中的磺酰基与母体结构部分键合的。

“芳基亚磺酰基”意指芳基-S(O)-。该基团是经由其中的亚磺酰基与母体结构部分键合的。

术语“任选地取代”意指任选地用指定基团、残基或结构部分取代。

在本文中使用的术语“组合物”意图包括以指定量包含指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分的组合直接或间接得到的产品。

在本文中也涉及本发明化合物的溶剂化物。

“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子形成的物理缔合。此物理缔合包括不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键在内。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适宜溶剂化物的非限定性实例包括乙醇化物和甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子为H₂O的溶剂化物。

“有效量”或“治疗有效量”意图描述能有效地治疗患有Y Y5所介导的疾病或状况的哺乳动物(如人)、并由此产生所需治疗效果的本发明化合物的量。

式I或式III化合物形成盐，该盐也在本发明范围内。除非另外指明，当在本文中述及式I或式III化合物时，应理解为也包括其盐。在本文中使用的“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I或式III化合物同时含有碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸时，则可形成两性离子(“内盐”)，所述两性离子也包括在本文使用的术语“盐”范围内。优选可药用(即无毒、生理可接受)的盐，但其他盐也可用。式I或式III化合物的盐例如可通过如下方式形成：使式I或式III化合物与一定量例如等量的酸或碱在例如所述盐在其中发生沉淀的介质中反应；或者使它们在水介质中反应，然后冻干。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfates)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文所述的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等等。此外，通常认为适用于由碱性药物化合物形成可药用盐的酸在例如如下文献中已有讨论：S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；以及Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，参见其网站)。这些公开内容通过引述并入本文。

示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺)如苄星、二环己基胺、海巴明(与n，n-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺形成的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以用如下试剂季胺化：例如，低级卤代烷(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苯甲基溴和苯乙基溴)等。

所有这些酸式盐和碱式盐应理解为是本发明范围内的可药用盐，并且对于本发明目的而言，所有的酸式盐和碱式盐都应理解为等同于游离形式的对应化合物。

式I或式III化合物以及其盐和溶剂化物可以它们的互变异构形式(例如，作为酰胺或亚氨醚)存在。所有这些互变异构形式在此应理解为本发明的一部分。

本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体和光学异构体等；包括本发明化合物的盐和溶剂化物的所有立体异构体)，例如因各取代基上不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构体形式(甚至在不存在不对称碳时也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式均应理解为在本发明的范围内。本发明化合物的各个立体异构体例如可以基本上不含其他异构体的形式存在，或者可以外消旋体形式混合或与其他所有或选定立体异构体混合。在本发明中，手性中心可具有IUPAC 1974推荐标准所定义的S或R构型。术语“盐”和“溶剂化物”等的使用应理解为等价地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐和溶剂化物。

当任何变量(例如，芳基、杂环、R₁等)在任何成分中或者在式I或式III中出现多于一次时，在每次出现时该变量的定义独立于其他情况下的定义。同时，只有当取代基和/或变量的组合可产生稳定化合物时，这样的组合才是被允许的。

对于具有至少一个不对称碳原子的本发明化合物，所有的异构体，包括非对映异构体、对映异构体和旋转异构体在内，都应理解为是本发明的一部分。本发明包括纯的和混合形式的d和1-异构体，包括外消旋混合物。可使用常规技术，通过使光学纯或光学富集的原料进行反应，或者分离式I或式III化合物的异构体，而制得异构体。

式I或式III化合物可以来溶剂化和溶剂化的形式存在，包括以水合形式存在。通常，对于本发明目的而言，与可药用溶剂如水和乙醇等形成的溶剂化形式等同于未溶剂化的形式。

式I或式III化合物可与有机酸和无机酸形成可药用盐。例如，吡啶氮原子可与强酸形成盐，而叔氨基可与弱酸形成盐。适用于形成盐的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域技术人员熟知的其他无机酸和羧酸。可通过以常规方式使游离碱形式与足量的所需酸接触生成盐，制备上述盐。通过采用适宜的稀释碱水溶液，例如稀释的氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢铵或碳酸氢钠水溶液，处理所述盐，可使游离盐形式再生。游离碱形式与其对应盐形式在某些物理特性例如极性溶剂中的溶解度方面稍有区别，但对于本发明目的而言，这些盐等同于其对应游离碱形式。

另一组优选的化合物是下表2中列出的化合物及其可药用盐或溶剂化物：

表2

另一组优选的化合物是下表3中列出的化合物及其可药用盐或溶剂化物：

表3

另一组优选的化合物是选自下组的化合物及其可药用盐或溶剂化物：

和

本发明的另一方面涉及通过向哺乳动物给予治疗有效量的式I或式III化合物或者其药用盐，治疗患有神经肽Y Y5受体所介导的疾病或状况的哺乳动物(如人)的方法。

用于本发明的剂量是约0.001-30mg/kg/天的式I或式III化合物。另一剂量范围是约0.001-3mg/kg/天的式I或式III化合物或者其可药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗肥胖的方法，包括向需此治疗的哺乳动物给予治疗有效量的式I或式III化合物或者其可药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗代谢和进食障碍如食欲过剩和食欲缺乏的方法，包括向哺乳动物给予治疗有效量的式I或式III化合物或者其可药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗高脂血症的方法，包括向哺乳动物给予治疗有效量的式I或式III化合物或者其可药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗脂肪团和脂肪蓄积的方法，包括向哺乳动物给予治疗有效量的式I或式III化合物或者其可药用盐。

本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，包括向哺乳动物给予治疗有效量的式I或式III化合物或者其可药用盐。

除了本发明化合物对神经肽Y Y5受体亚型的“直接”效果外，还有一些疾病和状况将受益于体重减轻，如胰岛素抗性、糖耐量减低、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病、胆石、某些癌症和睡眠呼吸暂停。

本发明还涉及药物组合物，其包含一定量的式I或式III化合物或者其可药用盐，以及可药用载体。

本发明还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，其包含肥胖治疗量的式I或式III化合物或者其可药用盐，以及可药用载体。

在如下文制剂和实施例部分中，可通过本领域技术人员公知的方法，采用如下反应路线所示的溶液相或固相合成，获得式I或式III化合物。

通过如下路线1可制备式I化合物，其中X为N，D不存在，A不存在，E为H，R²为H，R⁴为H，j为1，k为1，m为2，n为2，且Z为NR⁸。

线路1

路线2

路线3

通过如下路线4可制备式I化合物，其中X为C，D为H，A不存在，E为H，R²为H，R⁴为H，j为1，k为1，m为2，n为2，且Z为NR⁸。

路线4

路线5

路线6

路线7

路线8

也可如上路线所示使用固相化学方法制备式I化合物组合文库。

本发明范围内的替代机理路径和类似物结构对于本领域技术人员而言是显而易见的。

起始原料采用已知方法和/或本文制剂部分所述的方法制得。

式I或式III化合物显示出Y Y5受体拮抗活性，这种活性与治疗代谢障碍如肥胖、进食障碍如饮食过多以及糖尿病的药物活性相关。

在设计用于证明Y Y5受体拮抗剂活性的测试过程中，式I或式III化合物显示出药理活性。在药物治疗剂量下，这些化合物无毒。

cAMP测定

将表达Y5受体亚型的HEK-293细胞维持在湿润5％CO₂气氛下补充有10％FCS(ICN)、1％青霉素-链霉素和200μg/ml Geneticin(GibcoBRL & 11811-031)的Dulbecco氏改进Eagles氏培养基(Gico-BRL)中。在测定前两天，使用细胞解离溶液(1X；非酶促性[Sigma #C-5914])，将细胞从T-175组织培养瓶上中释放，并以每孔15,000至20,000细胞的密度接种到96孔平底组织培养板上。在约48小时后，细胞单层用Hank′s平衡盐溶液(HBSS)漂洗，然后，在37℃，用大约150μl/孔含1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤([IBMX]Sigma #1-587)、存在或不存在目的拮抗剂化合物的测定缓冲剂(补充有4mM MgCl₂，10mM HEPES，0.2％BSA[HH]的HBSS)预温育。20分钟后，将所述1mM IBMX-HH测定缓冲剂(±拮抗剂化合物)去除，μM(CHO细胞)或5μM(HEK-293细胞)毛喉素(Sigma #F-6886)和多种浓度NPY、存在或不存在一种浓度的目的拮抗剂化合物的测定缓冲剂替代。在十分钟结束时，去除培养基，细胞单层用75μl乙醇处理。组织培养板在平台式摇动器上摇动15分钟，然后将板转移到温浴上，以便蒸发乙醇。在所有孔蒸发至干后，细胞残留物用250μlFlashPlate测定缓冲剂重新溶解。各孔中的cAMP量采用[¹²⁵I]-cAMPFlashPlate试剂盒(NEN #SMP-001)并根据制造商提供的方案进行定量。数据以pmol cAMP/ml或以％对照表示。所有数据点平行三份测出，使用非线性(S形)回归方程(GraphPad Prism^TM)计算EC50(nM)。拮抗剂化合物的K_B使用下式估算：

K_B＝[B]/(1-{[A′]/[A]})

其中，

[A]是不存在拮抗剂的情况下的激动剂(NPY)EC₅₀，

[A′]是存在拮抗剂的情况下的激动剂(NPY)EC₅₀，和

[B]是拮抗剂的浓度。

NPY受体结合测定

人NPY Y5受体在CHO细胞中表达。在总体积为200μl、含5-10μg膜蛋白和0.1nM ¹²⁵L-肽YY的50mM HEPES，pH7.2，2.5mM CaCl₂，1mM MgCl₂和0.1％BSA中进行结合测定。在1μM NPY存在下测出非特异性结合。将反应混合物在室温下温育90分钟，然后经预先在0.5％聚乙烯亚胺中浸渍的Millipore MAFC玻璃纤维过滤板过滤。过滤板用磷酸缓冲盐溶液洗涤，用Packard TopCount闪烁计数器测量放射性。

对于本发明化合物，观测到NPY Y5受体结合活性(Ki值)范围为约0.2nM至约2,000nM。本发明化合物优选具有约0.2nM至约1,000nM、更优选具有约0.2nM至约100nM、最优选具有约0.2nM至约10nM的结合活性。

本发明的又一方面在于式I或式III化合物或者其可药用盐与下述其他化合物的组合。

本发明的这一方面在于治疗肥胖的方法，包括向哺乳动物(例如女性或男性)给予：

a.一定量的第一化合物，所述第一化合物是式I或式III化合物或者其可药用盐；和

b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是抗肥胖和/或食欲抑制剂(anorecitic agent)如β₃激动剂、拟甲状腺素剂、食欲抑制剂(anoretic agent)或NPY拮抗剂，其中所述量的第一和第二化合物产生治疗效果。

本发明还涉及药物组合组合物，其包含治疗有效量的包含如下组分的组合物：

第一化合物，所述第一化合物是式I或式III化合物或者其可药用盐；

第二化合物，所述第二化合物是抗肥胖和/或食欲抑制剂如β₃激动剂、拟甲状腺素剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂；和/或任选的药物载体、赋形剂或稀释剂。

本发明另一方面在于试剂盒，其包含：

a.一定量的式I或式III化合物或者其可药用盐，和可药用载体、赋形剂或稀释剂，以第一单位剂型存在；

b.一定量的抗肥胖和/或食欲抑制剂如β₃激动剂、拟甲状腺素剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂，和可药用载体、赋形剂或稀释剂，以第二单位剂型存在；和

c.容纳所述第一和第二剂型的装置，其中所述量的第一和第二化合物产生治疗效果。

在上述组合方法、组合组合物和组合试剂盒中，优选的抗肥胖和/或食欲抑制剂(以单独或其组合形式)是：

苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、苯丁胺、缩胆囊肽-A(以下简称CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(比如西布曲明)、拟交感剂、5-羟色胺能试剂(如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激动剂(如溴隐亭)、促黑素细胞激素受体激动剂或模拟物、促黑素细胞激素类似物、大麻素(cannabinoid)受体拮抗剂、黑素浓集激素拮抗剂、OB蛋白(以下简称“瘦素”)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙肽拮抗剂或GI脂酶抑制剂或减少剂(如奥利司他)。其他食欲抑制剂包括铃蟾肽激动剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、orexin受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体的激动剂如Exendin和睫状神经营养因子如Axokine。

本发明的另一方面在于治疗肥胖的方法，包括向哺乳动物(例如女性或男性)给予：

b.一定量的第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，其中所述量的第一和第二化合物产生治疗效果。

第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；和任选的药物载体、赋形剂或稀释剂。

本发明另一方面在于试剂盒，其包含：

b.一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲，和可药用载体、赋形剂或稀释剂，以第二单位剂型存在；和

对于由本发明所述化合物制备药物组合物，惰性可药用载体可以是固体或者液体。固态制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5至约95％的活性成分。适宜的固体载体是本领域公知的，例如为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适宜口服给药的固体剂型。可药用载体和各种组合物制造方法的实例可参见A.Gennaro(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania。

液态制剂包括溶液、悬液和乳液。实例可包括水或水-丙二醇溶液，用于肠胃外注射，或用以添加甜味剂和不透明剂用于口服溶液、悬液和乳液。液态制剂也可包括鼻内给药用溶液剂。

适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末状固体，它们可与可药用载体例如惰性压缩气如氮气等联合使用。

还包括意欲在临使用前转化成液态制剂以便用于口服或肠胃外给药的固态制剂。所述液态制剂包括溶液剂、悬液剂和乳液剂。

本发明化合物也可以是可透皮递送的。透皮组合物可为膏剂、洗剂、气溶胶和/或乳液，并可以本领域常规用于透皮传递的方式，引入基质或储库型透皮贴片中。

本发明化合物也可经皮下递送。

所述化合物优选经口服给药。

所述药物制剂优选为单位剂型。在该形式中，制剂被细分为适当大小的含适宜量活性组分的单位剂量，所述适宜量例如为达到所需目的的有效量。

根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约25mg之间变化或调整。

实际采用的给药方案可根据患者的需要和待治状况的严重程度改变。对具体情况确定合适的给药方案在本领域技术人员的知识范围内。为方便起见，在需要给药的当天，可将总的每日剂量拆开，并分批给药。

临床主治医师考虑到患者年龄、健康状况和身材以及需治疗病症的严重程度等因素作出判断，据此控制本发明化合物和/或其可药用盐的给药量和给药频率。一般推荐用于口服的每日给药方案可以为约1mg/天至约300mg/天、优选1mg/天至50mg/天，分两至四次给药。

本文所公开的发明用如下制剂和实施例举例说明，但这些制剂和实施例不应理解为限制本发明的范围。替代机理路径和类似物结构对于本领域技术人员而言是显而易见的。

对于所列出的NMR数据，¹H谱是用Varian VXR-200(200MHz，¹H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)得到的，以从Me₄Si降低场ppm表示，并附带标出质子数、峰裂数和偶合常数(Hz)。对于所列出的LC/MS数据，分析采用了Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C18，3微米，33mm×7mmID；梯度洗脱：0min-10％ CH₃CN，5min-95％CH₃CN，7min-95％CH₃CN，7.5min-10％ CH₃CN，9min-终止。列出保留时间和实测母离子。

以下成分、溶剂和试剂可用其括号内的缩写指代：

PTLC(制备性薄层层析)；

N-苯基三氟甲磺酰亚胺(NPhTf₂)；

三氟甲磺酰氧基(TfO)；

三乙酰氧基硼氢化钠(Na(OAc)₃BH)；

叔丁醇钠(NaOtBu)；

二异丙基氨化锂(lithium diisopropylamide)(LDA)；

dppp[1，3-双(二苯膦基)丙烷]；

THF(四氢呋喃)；

DME(1，2-二甲氧基乙烷)；

EtOAc(乙酸乙酯)；

Et3N(三乙胺)；

MeOH(甲醇)；

室温(r.t.)；和

叔丁氧羰基(Boc)。

实验详述

实施例1A

步骤1.合成14：

向1-溴-3，5-二氟苯(1.76g，9.14mmol)、1，4-二氧杂-氮杂螺(4，5)癸烷(1.41g，9.8mmol)、Pd(OAc)₂(0.096g，0.43mmol)、dppp(0.21g，0.50mmol)的无水甲苯(5ml)溶液中加入NaOtBu(2.04g，21.2mmol)。反应混合物用氮气脱气，然后密封并在90℃加热16小时。混合物用CH₂Cl₂(50ml)稀释并过滤。滤液真空浓缩，残留物通过闪式柱层析(己烷∶EtOAc 100∶0→95∶5，v/v)进行分离，得到14(2.0g，86％)。MS m/e 256(M+H)⁺。

步骤2.合成15：

向14(0.1g，0.04mmol)的THF(4ml)溶液中加入5N HCl(4ml)。反应混合物在室温搅拌16小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为10，用CH₂Cl₂(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，进行分离，用硫酸镁干燥。浓缩残留物用PTLC(己烷∶EtOAc 4∶1，v/v)进行分离，得到15(0.065g，79％)。MS m/e 212(M+H)⁺。

步骤3.合成16：

向15(0.80g，3.8mmol)、苯甲胺(0.64g，6.0mmol)的DME(50ml)溶液中加入Na(OAc)₃BH(1.6g，7.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后加入1N NaOH(50ml)和CH₂Cl₂(50ml)。将有机层分离，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。将浓缩残留物溶于MeOH(100ml)。加入甲酸(4.50ml，119mmol)和10％Pd/C(1g，0.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物经硅藻土(celite)过滤。将滤液浓缩并用CH₂Cl₂(50ml)和1N NaOH(50ml)稀释。将有机层用盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并且真空浓缩，得到16(0.66g，82％)。MS m/e 213(M+H)⁺。

步骤4.合成17：

向16(0.21g，1.0mmol)的THF(5ml)溶液中加入吡啶(0.25ml，3.0mmol)。将混合物在冰水浴中冷却，在0℃加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯酯(N，N’-disuccinimidyl carbonate)(0.28g，1.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌3.5小时，然后在冰水浴中冷却，在0℃加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(经WO 02/22492第17页的方法制备)(0.24g，1.1mmol)的THF(1ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时。将浓缩残留物用CH₂Cl₂(50ml)稀释，然后用1N NaOH(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离有机层并用碳酸钾干燥。将浓缩残留物经PTLC(CH₂Cl₂∶MeOH 20∶1，v/v)进行分离，得到17(0.36g，80％)。MS m/e 453(M+H)⁺。

步骤5.合成18：

向17(0.33g，0.73mmol)的CH₂Cl₂(9ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将浓缩残留物用CH₂Cl₂(50ml)稀释并用1N NaOH(50ml)洗涤。将有机层分离并用硫酸镁干燥。将浓缩残留物经闪式柱层析(1∶9 MeOH/CH₂Cl₂→1∶4 2M氨的MeOH/CH₂Cl₂溶液)进行分离，得到18(0.22g，86％)。MS m/e 353(M+H)⁺。

步骤6.

向18(0.050g，0.14mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.030ml，0.32mmol)和Et₃N(0.20ml，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。加入PS-Trisamine树脂(100mg)，将混合物搅拌16小时。将混合物过滤并用4∶1的MeOH/CH₂Cl₂(50ml)洗涤。浓缩滤液，将残留物经PTLC(CH₂Cl₂∶MeOH 20∶1，v/v)进行分离，得到1A(0.057g，94％)。

经同样方法使18与丙酰氯反应，得到实施例1B。

实施例1C：

在0℃向18(0.050g，0.14mmol)和Et₃N(0.20ml，1.4mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入丁酰氯(0.040ml，0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。将浓缩残留物经PTLC(CH₂Cl₂∶MeOH10∶1，v/v)进行分离，得到1C(0.058g，91％)。

使用实施例1C的方法和适当的酰氯，制备实施例1D和1E。

实施例1F：

在0℃向18(0.050g，0.14mmol)和Et₃N(0.20ml，1.4mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.040ml，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。将浓缩残留物经PTLC(CH₂Cl₂∶MeOH10∶1，v/v)进行分离，得到1F(0.052g，86％)。

使用同样方法，使18与适当的磺酰氯反应，得到1G、1H、1I、1J和1K。

实施例2A

步骤1.合成1-甲磺酰基-4-哌啶酮

向搅拌下的盐酸水合4-哌啶酮(4-piperidone hydratehydrochloride)(40.00g，0.260mol)和THF(320ml)的溶液中加入CH₃SO₂Cl(31.0ml，0.402mol)和15％NaOH水溶液(156ml)，其间反应混合物的温度维持在26-32℃。然后，将反应混合物在室温搅拌2小时，转入分液漏斗。收集有机层，水层用THF(2×250ml)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。过滤后，将浓缩残留物用己烷洗涤，得到产品(46.0g，100％)。¹H NMR(CDCl₃)δ3.59(t，J＝6.00Hz，4H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝5.6Hz，4H)。

步骤2.合成N-甲基-1-(甲基磺酰基)-4-哌啶胺

将1-甲磺酰基-4-哌啶酮(40.00g，0.226mol)、CH₃CN(240ml)和40％CH₃NH₂(20.4ml，0.263mol)加入圆底烧瓶中，将混合物在室温搅拌1小时。向另一个圆底烧瓶中加入NaBH(OAc)₃(60.00g，0.283mol)和120ml的CH₃CN。该溶液在-10℃搅拌，经附加漏斗向其中慢慢地加入第一混合物(来源于1-甲磺酰基-4-哌啶酮)。在加完之后，使反应物温热至室温，搅拌过夜。将反应混合物浓缩至小体积，向其中加入1N NaOH水溶液(282ml)。将所得溶液用CH₂Cl₂(3×500ml)萃取，然后用甲苯萃取直到没有任何产品留在萃取溶液中。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥。过滤后，将溶液真空浓缩，得到产品(29.0g，63％)。¹H NMR(CDCl₃)δ3.66(m，2H)，2.84(m，2H)，2.76(s，3H)，2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，1.96(m，2H)，1.45(m，2H)。MS m/e193(M+H)⁺。

步骤3.合成19

向冰水浴中的4-氨基-N-叔丁氧羰基-哌啶(3.60g，18.0mmol)和吡啶(5.0ml，61mmol)的THF(70ml)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(5.06g，19.8mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，在冰水浴中冷却。加入N-甲基-1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(3.62g，18.9mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用CH₂Cl₂(300ml)稀释，并依次用1N NaOH(200ml)、1N HCl(100ml)、水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经层析(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 2∶100)纯化，得到19(4.80g，64％)。MS m/e 419(M+H)⁺。

步骤4.合成20

将19(4.80g，11.5mmol)和4N HCl/二氧六环(100ml)在THF(100ml)中的混合物在室温搅拌40小时。浓缩混合物，将残留物经层析(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10梯度至2M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶1)纯化，得到20(1.90g，52％)。MS m/e 319(M+H)⁺。

步骤5.

将20(0.096g，0.30mmol)、3-氟代苯基硼酸(0.063g，0.45mmol)、乙酸铜(II)(0.055g，0.30mmol)和吡啶(0.048g，0.61mmol)在CH₂Cl₂(2.5ml)中的混合物在室温搅拌17小时。将混合物用CH₂Cl₂(20ml)稀释，并用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥(K₂CO₃)，浓缩，并用PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10)纯化，得到2A(0.024g，19％)。

使用基本上同样的方法，制备实施例2B-2R。

实施例3

步骤1.合成21

将2-溴氟苯(3.04g，17.4mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4.5)癸烷(2.13g，14.9mmol)、二亚苄基丙酮钯(0.657g，0.717mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.678g，1.09mmol)和叔丁醇钠(3.54g，36.8mmol)在甲苯(20ml)中的混合物加热至95℃保持16小时。将混合物用CH₂Cl₂(50ml)稀释并过滤。蒸发滤液并经柱层析(CH₂Cl₂至CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶500梯度洗脱)纯化，得到21(3.27g，93％)。MS m/e238(M+H)⁺。

步骤2.合成22

将21(3.27g，13.8mmol)的THF(50ml)溶液和5N HCl水溶液(50ml)的混合物在室温搅拌16小时，然后在85℃搅拌4小时。减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂(2×100ml)和氢氧化铵水溶液(80ml)之间分配。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，蒸发，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷2∶100梯度洗脱)纯化，得到22(1.54g，58％)。MS m/e 194(M+H)⁺。

步骤3.合成23

将22(1.54g，8.00mmol)、氨基二苯甲烷(1.43g，7.48mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.57g，12.1mmol)在二氯乙烷(20ml)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物用CH₂Cl₂(80ml)稀释，并用1N NaOH(40ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，蒸发，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷4∶100梯度洗脱)纯化，得到23(2.41g，90％)。MS m/e 361(M+H)⁺。

步骤4.合成24

将23(2.41g，6.70mmol)、甲酸(4.4ml)和10％Pd/C(1.12g)在CH₃OH(100ml)中的混合物搅拌3小时。将混合物经由硅藻土垫(celite pad)过滤，将滤液蒸发至干。使残留物在CH₂Cl₂(100ml)和氢氧化铵水溶液(50ml)之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)，蒸发，并经柱层析(CH₂Cl₂至CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶4梯度洗脱)纯化，得到24(1.15g，88％)。MS m/e 195(M+H)⁺。

步骤5.

将24(0.087g，0.45mmol)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.138g，0.538mmol)和吡啶(0.199g，2.52mmol)在THF(7ml)中的混合物在冰水浴搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时。加入N-甲基-1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.098g，0.51mmol)，将混合物在室温搅拌20小时。在减压下去除挥发物，使残留物在氯化铵水溶液(15ml)和CH₂Cl₂(40ml)之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)，蒸发，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 3∶100)纯化，得到3(0.051g，27％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.02(m，4H)，4.33(m，2H)，3.87(m，3H)，3.42(m，2H)，2.86(m，2H)，2.78(s，3H)，2.75(m，2H)，2.73(s，3H)，2.08(m，2H)，1.74(m，6H)。MS m/e 413(M+H)⁺。

实施例4A

步骤1.合成25

将1-溴代-3，5-二氯苯(7.43g，32.9mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4.5)癸烷(3.90g，27.2mmol)、二亚苄基丙酮钯(0.591g，0.645mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.598g，0.960mmol)和叔丁醇钠(4.33g，45.0mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加热至100℃保持16小时。混合物用CH₂Cl₂(20ml)稀释并过滤。浓缩滤液并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶40梯度洗脱)纯化，得到25(6.67g，85％)。MS m/e 288(M+H)⁺。

步骤2.合成26

将25(6.67g，23.2mmol)的THF(20ml)溶液和5N HCl水溶液(100ml)形成的混合物在室温搅拌64小时。将混合物用浓NH₄OH溶液碱化并用CH₂Cl₂(3×200ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩，得到26(5.50g，97％)。MS m/e 244(M+H)⁺。

步骤3.合成27

将26(2.44g，10.0mmol)、乙酸铵(76g，0.99mol)和氰基硼氢化钠(0.500g，7.96mmol)在CH₃OH(200ml)中的混合物在室温搅拌66小时。浓缩混合物，使残留物在浓NH₄OH溶液(150ml)和CH₂Cl₂(2×150ml)之间分配。将合并的有机相用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经柱层析(CH₂Cl₂至2MNH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10梯度洗脱)纯化，得到27(1.66g，68％)。MS m/e245(M+H)⁺。

步骤4.合成28

向冰水浴中的27(1.23g，5.02mmol)和吡啶(3ml)的THF(100ml)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.54g，6.03mmol)。将混合物在室温搅拌4小时，在0℃加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基哌啶(1.18g，5.51mmol)。将反应物在室温搅拌16小时并浓缩。将残留物溶于CH₂Cl₂(200ml)，用1N NaOH(150ml)和盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)，并浓缩。将粗品和三氟乙酸(8ml)在CH₂Cl₂(72ml)中的混合物在室温搅拌21小时。浓缩混合物，并在CH₂Cl₂(200ml)和浓NH₄OH溶液(50ml)之间分配。将有机相用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经柱层析(CH₂Cl₂至2M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10梯度洗脱)纯化，得到28(1.20g，62％)。MS m/e 385(M+H)⁺。

步骤5.

将28(0.077g，0.20mmol)、乙酸酐(50μl，0.53mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)在CH₂Cl₂(5ml)中的混合物在室温搅拌3小时。加入1N NaOH(2ml)，将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10)纯化，得到4A(0.080g，94％)。

使用基本上同样的方法，制备4B。

实施例4C

将28(0.077g，0.20mmol)、异丁酰氯(45μl，0.43mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)在CH₂Cl₂(5ml)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用1N NaOH(2ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10)纯化，得到4C(0.085g，93％)。

使用基本上同样的方法，制备4D、4E、4F、4G和4H。

实施例4I

将28(0.077g，0.20mmol)、乙磺酰氯(45μl，0.47mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)在CH₂Cl₂(5ml)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用1N NaOH洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10)纯化，得到4I(0.082g，86％)。

使用基本上同样的方法，制备4J、4K和4L。

实施例5A：

步骤1.合成29和30：

将4-苯基环己酮(1.7g，10mmol)和二苯甲胺(2.0g，11mmol)在DME(60ml)中的混合物在室温搅拌2小时。然后加入Na(OAc)₃BH(3.2g，15mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天，然后加入1N NaOH(100ml)。将溶液用CH₂Cl₂(3×100ml)萃取。将合并的有机层分离，并用碳酸钾干燥。将浓缩残留物经闪式柱层析(CH₂Cl₂∶己烷1∶9→100∶0，v/v)进行分离，得到29(2.13g)和30(0.68g)，总收率为82％。MS m/e 342(M+H)⁺。

步骤2.合成31：

向29(1.9g，5.6mmol)的MeOH(100ml)溶液中加入甲酸(4.50ml，119mmol)和10％Pd/C(1.9g，1.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。经由硅藻土过滤，用2M氨/MeOH洗涤所用硅藻土。浓缩滤液，然后用CH₂Cl₂(100ml)稀释，并用水(50ml)洗涤。将水层用氢氧化铵溶液调节至pH为11，然后用CH₂Cl₂(3×100ml)萃取。将合并的有机层分离，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到31(0.90g，92％)。MS m/e 176(M+H)⁺。

步骤3.合成32：

向31(0.90g，5.1mmol)的THF(80ml)溶液中加入吡啶(2.0ml，24mmol)。将混合物在冰水浴中冷却，在0℃加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.45g，5.66mmol)。将混合物在室温搅拌3.5小时，冷却至0℃，加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(1.15g，5.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩混合物，得到32粗品(2.1g，96％)。MS m/e 416(M+H)⁺。

步骤4.合成33：

将32(2.05g，4.94mmol)的4N HCl/1，4-二氧六环(100ml)溶液在室温搅拌5小时。将浓缩残留物用乙醚洗涤，得到33(1.83g，100％)。MS m/e 316(M+H)⁺。

步骤5.

在0℃向33(0.07g，0.2mmol)和Et₃N(0.20ml，1.4mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.040ml，0.43mmol)，将反应混合物在0℃再搅拌1小时。将浓缩残留物经PTLC(CH₂Cl₂∶MeOH 20∶1，v/v)进行分离，得到5A(0.055g，77％)。

使用基本上同样的方法，制备5B。

在0℃向33(0.07g，0.2mmol)和Et₃N(0.20ml，1.4mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入丁酰氯(0.040ml，0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入PS-Trisamine树脂(100mg)，将混合物再搅拌2小时，然后过滤。浓缩滤液，残留物经PTLC(CH₂Cl₂∶MeOH 20∶1，v/v)进行分离，得到5C(0.055g，71％)。

使用基本上同样的方法，制备5D和5E。

实施例5F：

在0℃向33(0.07g，0.2mmol)和Et₃N(0.20ml，1.4mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.040ml，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入PS-Trisamine树脂(100mg)，将混合物再搅拌一个小时。过滤，浓缩滤液。将残留物经PTLC(CH₂Cl₂∶MeOH 20∶1，v/v)进行分离，得到5F(0.046g，59％)。

使用基本上同样的方法，制备实施例5G、5H、51和5J。

实施例6A：

步骤1.合成34

将30(2.0g，5.8mmol)和10％Pd/C(2.0g)在4.4％HCOOH/MeOH(100ml)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物经由硅藻土垫过滤，并用MeOH洗涤所用硅藻土垫。浓缩滤液，将残留物经柱层析(CH₂Cl₂至1∶9 MeOH/CH₂Cl₂至1∶5 2M NH₃/MeOH的CH₂Cl₂溶液梯度洗脱)纯化，得到34(0.86g，84％)。MS m/e 176(M+H)⁺。

步骤2.合成35

向34(0.86g，4.9mmol)和吡啶(2.0ml，24mmol)的THF(60ml)冰冷溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.38g，5.39mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后在冰水浴中冷却。加入1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(1.10g，5.14mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，使残留物在CH₂Cl₂(200ml)和1N NaOH(100ml)之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并浓缩。将粗品经柱层析(CH₂Cl₂，然后2∶98 MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到35(1.8g，88％)。MS m/e 416(M+H)⁺。

步骤3.合成36

将35(1.7g，4.1mmol)的4N HCl/1，4-二氧六环(150ml)溶液在室温搅拌3小时。将浓缩残留物用乙醚研制，得到36(1.38g，95％)。MS m/e 316(M+H)⁺。

步骤4

将36(70mg，0.22mmol)、乙酸酐(40μl，0.43mmol)和Et₃N(200μl，1.43mmol)的CH₂Cl₂(2.5ml)溶液在室温搅拌1小时。将浓缩残留物经PTLC(20∶1 CH₂Cl₂/MeOH)纯化，得到6A(60mg，76％)。

使用基本上同样的方法，制备6B。

实施例6C：

向冰水浴中的36(70mg，0.22mmol)和Et₃N(200μl，1.43mmol)的CH₂Cl₂(2.5ml)溶液中加入丁酰氯(40μl，0.38mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1小时。加入PS-Trisamine树脂(100mg)，将混合物再搅拌2小时，然后过滤。浓缩滤液，将残留物经PTLC(10∶1CH₂Cl₂/MeOH)纯化，得到6C(60mg，71％)。

使用基本上同样的方法，制备6D和6E。

实施例6F：

向冰水浴中的36(70mg，0.22mmol)和Et₃N(200μl，1.43mmol)的CH₂Cl₂(2.5ml)溶液中加入甲磺酰氯(40μl，0.52mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。加入PS-Trisamine树脂(100mg)，将混合物搅拌2小时，然后过滤。浓缩滤液，将残留物经PTLC(10∶1CH₂Cl₂/MeOH)纯化，得到6F(35mg，40％)。

使用基本上同样的方法，制备6G、6H、6I和6J。

实施例7A

步骤1.合成37

向干冰-丙酮浴中的二异丙胺(3.75g，37.1mmol)的THF(20ml)溶液中加入2.5M丁基锂的己烷(14.4ml)溶液。将混合物搅拌10分钟，加入1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷-8-酮(5.00g，32.0mmol)的THF(25ml)溶液。在1小时后，加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(11.5g，32.3mmol)的THF(25ml)溶液，将混合物保持在冰水浴中。使反应物缓慢地温热至室温，并搅拌16小时。在减压下去除挥发物，将残留物经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷9∶1000梯度洗脱)纯化，得到37(6.86g，74％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ5.66(m，1H)，3.99(m，4H)，2.54(m，2H)，2.41(m，2H)，1.90(m，2H)。

步骤2.合成38

将37(4.33g，15.0mmol)、3，5-二氟代苯基硼酸(3.63g，23.0mmol)、氯化锂(2.60g，61.3mmol)、碳酸钠(6.44g，60.8mmol)和四(三苯膦)钯(1.30g，1.13mmol)在DME(50ml)和水(27ml)中的混合物在氮气下回流5小时。将混合物冷却至室温，并在CH₂Cl₂(300ml)和2N碳酸钠溶液(200ml)之间分配。将水层用CH₂Cl₂(200ml)萃取，将合并的有机相干燥，浓缩，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶40梯度洗脱)纯化，得到38(2.90g，90％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ6.87(m，2H)，6.65(m，1H)，6.04(m，1H)，4.02(s，4H)，2.59(m，2H)，2.46(m，2H)，1.90(m，2H)。

步骤3.合成39

将38(0.692g，2.75mmol)和10％Pd/C(0.100g)在CH₃OH(30ml)中的混合物在1atm氢气下搅拌4小时。将混合物过滤并浓缩，得到39(0.650g，93％)。MS m/e 255(M+H)⁺。

步骤4.合成40

将39(3.50g，13.8mmol)在THF(60ml)和5N HCl(60ml)中的溶液回流4小时。在减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂和碳酸钠之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶10梯度洗脱)纯化，得到40(2.00g，66％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ6.78(m，2H)，6.66(m，1H)，3.02(m，1H)，2.52(m，4H)，2.21(m，2H)，1.90(m，2H)。

步骤5.合成41

将40(2.00g，9.52mmol)、二苯甲胺(2.09g，11.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol)在二氯乙烷(100ml)中的混合物搅拌16小时。将混合物用CH₂Cl₂(100ml)稀释并用1N NaOH(100ml)洗涤。使有机相通过二氧化硅垫，浓缩，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶50梯度洗脱)纯化，得到41(0.660g，18％)。MS m/e 378(M+H)⁺。

步骤6.合成42

将41(0.640g，1.70mmol)、甲酸铵(1.90g，30.1mmol)和10％Pd/C(0.130g)在CH₃OH(30ml)中的混合物在室温搅拌1小时。将混合物经由硅藻土垫过滤并浓缩。使残留物在CH₂Cl₂(150ml)和浓NH₄OH(50ml)之间分配。将有机相干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经柱层析(CH₂Cl₂至2M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10梯度洗脱)纯化，得到42(0.250g，70％)。MS m/e 212(M+H)⁺。

步骤7.合成43

向冰水浴中的42(0.250g，1.18mmol)和吡啶(1.0ml，12mmol)的溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.362g，1.42mmol)。将混合物在室温搅拌2.5小时，在冰水浴中冷却。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.278g，1.30mmol)的溶液，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂(100ml)和1N NaOH(50ml)之间分配。将有机相用1N HCl、盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)，并浓缩。在CH₂Cl₂(25ml)和4N HCl/二氧六环(25ml)中汲取所得固体，将溶液在室温搅拌2.5小时。浓缩混合物，使残留物在CH₂Cl₂(150ml)和浓NH₄OH(50ml)之间分配。将有机相干燥(K₂CO₃)，浓缩，并且经柱层析(CH₂Cl₂至2M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10梯度洗脱)纯化，得到43(0.43g，96％)。MS m/e 352(M+H)⁺。

步骤8

将43(0.058g，0.15mmol)、乙酸酐(40μl，0.42mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液在室温搅拌2小时。加入1N NaOH(2ml)，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到7A(0.036g，61％)。

使用基本上同样的方法，制备7B。

实施例7C

将43(0.058g，0.15mmol)、异丁酰氯(40μl，0.38mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液在室温搅拌16小时。将混合物用CH₂Cl₂(5ml)稀释并用1N NaOH(2ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到7C(0.041g，65％)。

使用基本上同样的方法，制备7D和7E。

实施例7F

将43(0.058g，0.15mmol)、甲磺酰氯(40μl，0.52mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液在室温搅拌16小时。将混合物用CH₂Cl₂(5ml)稀释并用1N NaOH(2ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到7F(0.030g，47％)。

使用基本上同样的方法，制备7G、7H、7I和7J。

实施例8A

步骤1.合成44

将37(6.42g，22.3mmol)、3，5-二氯苯基硼酸(12.8g，33.5mmol)、氯化锂(4.02g，94.8mmol)、碳酸钠(11.7g，110mmol)和四(三苯膦)钯(2.01g，1.74mmol)在DME(75ml)和水(50ml)中的混合物在氮气下回流22小时。将混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂(200ml)稀释，并用1N NaOH(250ml)洗涤。将水相用CH₂Cl₂(2×150ml)萃取，将合并的有机相干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶20梯度洗脱)纯化，得到44(3.60g，57％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.25(m，2H)，7.21(m，1H)，6.02(m，1H)，4.02(s，4H)，2.60(m，2H)，2.46(m，2H)，1.90(m，2H)。

步骤2.合成45

将44(3.57g，12.5mmol)和10％Pt/C(0.357g)在乙醇(120ml)中的混合物在1atm氢气下搅拌3小时。将混合物过滤，浓缩，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶100梯度洗脱)纯化，得到45(1.70g，47％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.18(m，1H)，7.11(m，2H)，3.98(s，4H)，2.51(m，1H)，1.6-1.9(m，8H)。

步骤3.合成46

将45(1.54g，5.36mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.337g，1.34mmol)在丙酮(45ml)和水(5ml)中的混合物回流24小时。浓缩混合物，使残留物在CH₂Cl₂(150ml)和水(100ml)之间分配。将有机相用1N HCl(20ml)、1N NaOH(20ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(K₂CO₃)，并浓缩，得到46(1.30g，95％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.24(m，1H)，7.12(m，2H)，2.99(m，1H)，2.51(m，4H)，2.19(m，2H)，1.92(m，2H)。

步骤4.合成47

将46(1.20g，4.93mmol)和1.0M L-selectride(5.5ml)的THF(15ml)溶液在干冰-丙酮浴中搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时。用数滴水、继之以1N NaOH(10ml)和H₂O₂水溶液(10ml)将反应猝灭。将混合物用饱和Na₂CO₃溶液(150ml)稀释并用乙醚(3×50ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷4.5∶100梯度洗脱)纯化，得到47(0.764g，63％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.18(m，1H)，7.12(m，2H)，4.13(m，1H)，2.50(m，1H)，1.86(m，4H)，1.65(m，4H)。

步骤5.合成48

向冰水浴中的47(0.764g，3.11mmol)和三苯膦(0.863g，3.29mmol)的THF(10ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.649g，3.72mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.978g，3.55mmol)。使混合物缓慢地温热至室温，并搅拌16小时。在减压下去除挥发物，将残留物经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷0.75∶100梯度洗脱)纯化，得到48(0.626g，75％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.20(m，1H)，7.07(m，2H)，3.33(m，1H)，2.48(m，1H)，2.14(m，2H)，1.96(m，2H)，1.48(m，4H)。

步骤6.合成49

将冰水浴中的48(0.626g，2.32mmol)在EtOAc(10ml)和水(0.2ml)中的混合物用1.0M三甲膦的甲苯(4.6ml)溶液处理。将混合物温热至室温，并搅拌16小时。将混合物蒸发至干，并经柱层析(CH₂Cl₂至7M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 6∶1000梯度洗脱)纯化，得到49(0.417g，74％)。MS m/e 244(M+H)⁺。

步骤7.合成50

向冰水浴中的49(0.417g，1.71mmol)和吡啶(0.492g，6.22mmol)的THF(30ml)溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.493g，1.93mmol)。将混合物搅拌30分钟，进一步加入吡啶(0.40ml，4.9mmol)。然后，将混合物在室温搅拌3小时。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.456g，2.13mmol)的THF(10ml)溶液，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂(65ml)和1N NaOH(50ml)之间分配。将有机相依次用1N HCl(30ml)和水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，并经柱层析(CH₂Cl₂至CH₃OH∶CH₂Cl₂ 0.75∶100梯度洗脱)纯化，得到50(0.618g，75％)。MS m/e 484(M+H)⁺。

步骤8.合成51

将50(0.618g，1.28mmol)的4N HCl/二氧六环(15ml)溶液在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂(2×40ml)和浓NH₄OH溶液(40ml)之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)并浓缩，得到51(0.446g，91％)。MS m/e 384(M+H)⁺。

步骤9.

将51(0.049g，0.13mmol)、乙酸酐(0.015g，0.15mmol)和三乙胺(0.035g，0.35mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液在室温搅拌16小时。将溶液用CH₂Cl₂(50ml)稀释并用1N NaOH(25ml)和1N HCl(25ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂1∶20)纯化，得到8A(0.049g，89％)。

实施例8B

将51(0.035g，0.090mmol)、丙酰氯(0.010g，0.11mmol)和三乙胺(0.020g，0.20mmol)的CH₂Cl₂(2.5ml)溶液在室温搅拌16小时。将混合物经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 7∶100)纯化，得到8B(0.034g，86％)。

使用基本上同样的方法，制备8C、8D和8E。

实施例8F

将51(0.048g，0.13mmol)、甲磺酰氯(0.015g，0.13mmol)和三乙胺(0.033g，0.33mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液在室温搅拌64小时。将溶液用CH₂Cl₂(40ml)稀释并用1N NaOH(20ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到8F(0.053g，91％)。

使用基本上同样的方法，制备8G、8H和8I。

实施例9A

步骤1.合成52

向冰水浴中的1M ZnEt₂己烷(7.3ml)液的CH₂Cl₂(8ml)溶液中逐滴地加入TFA(0.842g，7.38mmol)的CH₂Cl₂(6ml)溶液。在搅拌20分钟后，加入CH₂I₂(2.08g，7.78mmol)的CH₂Cl₂(4ml)溶液。在又20分钟后，加入44(1.01g，3.53mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液，将反应物在室温搅拌40小时。将混合物在冰水浴中冷却，用CH₃OH(5ml)猝灭，用1N NaOH(60ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶200梯度洗脱)纯化，得到52(0.608g，57％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.17(m，2H)，7.15(m，1H)，3.90(m，4H)，2.19(m，3H)，1.80(m，1H)，1.63(m，1H)，1.46(m，1H)，1.24(m，1H)，1.01(m，1H)，0.78(m，1H)。

步骤2.合成53

将52(0.606g，2.03mmol)和水(1ml)在1∶1 TFA-CH₂Cl₂(10ml)中的混合物在室温搅拌2小时。在减压下去除挥发物，使残留物在EtOAc(50ml)和饱和Na₂CO₃溶液(40ml)之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶50梯度洗脱)纯化，得到53(0.460g，89％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.20(m，1H)，7.17(m，2H)，2.84(m，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m，2H)，2.26(m，2H)，1.49(m，1H)，1.07(m，1H)，0.88(m，1H)。

步骤3.合成54和55

将53(0.460g，1.80mmol)和1ML-selectride(2.0ml)的THF(7.5ml)溶液在干冰-丙酮浴中搅拌2小时，然后在室温搅拌3小时。进一步加入1M L-selectride(0.6ml)，将溶液在室温搅拌16小时。用数滴水、1N NaOH(5ml)和H₂O₂水溶液(5ml)将反应猝灭。将混合物用饱和Na₂CO₃溶液(80ml)稀释并用乙醚(2×50ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶100)纯化，得到54(0.210g，45％)和55(0.216g，47％)。

54 ¹H-NMR(CDCl₃)δ7.15(m，1H)，7.09(m，2H)，3.69(m，1H)，2.47(m，1H)，2.22(m，1H)，1.98(m，1H)，1.74(m，1H)，1.68(m，1H)，1.48(m，1H)，1.22(m，2H)，0.98(m，1H)，0.78(m，1H)。

55¹H-NMR(CDCl₃)δ7.17(m，3H)，3.81(m，1H)，2.23(m，1H)，1.98(m，3H)，1.60(m，1H)，1.49(m，2H)，1.22(m，1H)，1.00(m，1H)，0.58(m，1H)。

步骤4.合成56

向冰水浴中的54(0.209g，0.813mmol)和三苯膦(0.226g，0.862mmol)的THF(5ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.222g，1.27mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.293g，1.06mmol)。去除冰水浴，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，将残留物经PTLC(EtOAc∶己烷1∶20)纯化，得到56(0.113g，49％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.17(m，3H)，3.56(m，1H)，2.16(m，2H)，1.98(m，2H)，1.67(m，1H)，1.50(m，1H)，1.24(m，1H)，1.03(m，1H)，0.59(m，1H)。

步骤5.合成57

将56(0.112g，0.397mmol)和1M三甲膦的甲苯(0.8ml)溶液在EtOAc(5ml)和水(50μl)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干，并经PTLC(7M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶50)纯化，得到57(0.093g，92％)。MS m/e 256(M+H)⁺。

步骤6.合成58

向冰水浴中的57(0.093g，0.364mmol)和N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.120g，0.469mmol)在THF(5ml)中的混合物加入吡啶(0.190g，2.40mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.098g，0.458mmol)的THF(5ml)溶液，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂(40ml)和1N NaOH(30ml)之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶33)纯化，得到58(0.169g，94％)。MS m/e 496(M+H)⁺。

步骤7.合成59

将冰水浴中的58(0.169g，0.341mmol)在1∶1 TFA-CH₂Cl₂(10ml)中的溶液搅拌30分钟，然后在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂(50ml)和浓NH₄OH溶液(25ml)之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)并蒸发，得到59(0.114g，84％)。MSm/e 396(M+H)⁺。

步骤8.

将59(0.027g，0.069mmol)、乙酸酐(0.0088g，0.086mmol)和三乙胺(0.013g，0.13mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到9A(0.029g，97％)。

实施例9B

将59(0.033g，0.082mmol)、甲磺酰氯(0.011g，0.096mmol)和三乙胺(0.020g，0.20mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到9B(0.037g，95％)。

实施例10A

步骤1.合成60

向冰水浴中的55(0.216g，0.842mmol)和三苯膦(0.246g，0.938mmol)的THF(5ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.200g，1.15mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.268g，0.974mmol)。去除冰水浴，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，将残留物经PTLC(EtOAc∶己烷1∶20)纯化，得到60(0.142g，60％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.17(m，1H)，7.10(m，2H)，3.37(m，1H)，2.47(m，1H)，2.27(m，1H)，1.97(m，1H)，1.83(m，1H)，1.58(m，1H)，1.28(m，2H)，1.03(m，1H)，0.77(m，1H)。

步骤2.合成61

将60(0.142g，0.504mmol)和1M三甲膦的甲苯(1.0ml)溶液在EtOAc(5ml)和水(100μl)中形成的混合物在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干，并经PTLC(7M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶33)纯化，得到61(0.102g，79％)。MS m/e 256(M+H)⁺。

步骤3.合成62

向冰水浴中的61(0.102g，0.398mmol)和N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.134g，0.524mmol)在THF(5ml)中的混合物加入吡啶(0.280g，3.54mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.120g，0.561mmol)的THF(4ml)溶液，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂(50ml)和0.5N HCl(30ml)之间分配。将有机相用1N NaOH(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，并浓缩。在4N HCl/二氧六环(5ml)中汲取所得固体，然后在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，使残留物在EtOAc(2×40ml)和浓NH₄OH溶液(35ml)之间分配。将有机相干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经PTLC(2.3M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 3∶17)纯化，得到62(0.089g，56％)。¹H-NMR(CD₃OD)δ7.21(m，3H)，4.15(m，1H)，3.60(m，1H)，3.11(m，2H)，2.73(s，3H)，2.67(m，2H)，2.44(m，1H)，2.23(m，1H)，2.04(m，1H)，1.64(m，5H)，1.45(m，1H)，1.26(m，2H)，0.97(m，1H)，0.79(m，1H)。

步骤4.

将62(0.022g，0.055mmol)、乙酸酐(0.0069g，0.067mmol)和三乙胺(0.012g，0.12mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到10A(0.024g，98％)。

使用基本上同样的方法，制备10B。

实施例10C

将62(0.026g，0.068mmol)、异丁酰氯(0.0075g，0.070mmol)和三乙胺(0.012g，0.12mmol)的CH₂Cl₂(3ml)溶液在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到10C(0.029g，90％)。

实施例10D

将62(0.022g，0.056mmol)、甲磺酰氯(0.0087g，0.075mmol)和三乙胺(0.011g，0.11mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到10D(0.027g，100％)。

实施例11A

步骤1.合成63

将44(2.85g，10.0mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.628g，2.50mmol)在丙酮(90ml)和水(10ml)中的溶液回流20小时。浓缩混合物，使残留物在CH₂Cl₂(200ml)和水(100ml)之间分配。将有机相用1N HCl(30ml)、1N NaOH(30ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷3∶100梯度洗脱)纯化，得到63(1.82g，76％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.27(m，3H)，6.15(m，1H)，3.08(m，2H)，2.84(m，2H)，2.64(m，2H)。

步骤2.合成64

将63(1.20g，4.98mmol)和硼氢化钠(0.230g，6.08mmol)在MeOH(50ml)中的混合物在0℃搅拌2小时。加入水(2.5ml)，将混合物搅拌30分钟。然后浓缩混合物，使残留物在CH₂Cl₂(150ml)和水(100ml)之间分配。将有机相干燥(K₂CO₃)并浓缩，得到64(1.15g，95％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.23(m，2H)，7.20(m，1H)，6.03(m，1H)，4.05(m，1H)，2.54(m，2H)，2.44(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(m，1H)，1.83(m，1H)。

步骤3.合成65

向冰水浴中的64(1.00g，4.12mmol)和三苯膦(1.13g，4.30mmol)的THF(12ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.857g，4.92mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.30g，4.72mmol)。去除冰水浴，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，残留物用CH₂Cl₂(100ml)汲取，用水和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(K₂CO₃)，并经柱层析(己烷)纯化，得到65(0.272g，25％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.23(m，3H)，6.04(m，1H)，3.76(m，1H)，2.54(m，2H)，2.45(m，1H)，2.30(m，1H)，2.07(m，1H)，1.88(m，1H)。

步骤4.合成66

将65(0.300g，1.12mmol)和1M三甲膦的甲苯(2.24ml)溶液在EtOAc(5ml)和水(100μl)中形成的混合物在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干并经柱层析(2M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到66(0.266g，98％)。MS m/e 242(M+H)⁺。

步骤5.合成67

向冰水浴中的66(0.266g，1.10mmol)和N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.338g，1.32mmol)在THF(20ml)中的混合物加入吡啶(0.70ml，8.6mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。加入4-甲氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶(0.259g，1.21mmol)的THF(5ml)溶液，将混合物在室温搅拌16小时。在减压下去除挥发物，使残留物在CH₂Cl₂(100ml)和1N NaOH(50ml)之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经柱层析(CH₂Cl₂至MeOH∶CH₂Cl₂ 1∶50梯度洗脱)纯化，得到67(0.520g，98％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.24(m，2H)，7.22(m，1H)，6.09(m，1H)，4.34(m，2H)，4.18(m，2H)，4.05(m，1H)，2.78(m，2H)，2.69(s，3H)，2.63(m，1H)，2.48(m，2H)，2.06(m，2H)，1.72(m，1H)，1.61(m，2H)，1.51(m，2H)，1.46(s，9H)。

步骤6.合成68

将67(0.420g，0.871mmol)在4N HCl/二氧六环(10ml)和CH₂Cl₂(10ml)中的溶液在室温搅拌2小时。浓缩混合物，得到68(0.360g，99％)。¹H-NMR(CD₃OD)δ7.34(m，2H)，7.27(m，1H)，6.16(m，1H)，4.34(m，1H)，3.89(m，1H)，3.48(m，2H)，3.10(m，2H)，2.81(s，3H)，2.52(m，3H)，1.6-2.3(m，7H)。

步骤7.

将68(0.050g，0.12mmol)、乙酸酐(40μl，0.42mmol)和三乙胺(200μl，1.42mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液在室温搅拌4小时。将混合物蒸发至干并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶10)纯化，得到11A(0.038g，75％)。

使用基本上同样的方法，制备11B。

实施例12A

步骤1.合成69

向冰水浴中的氯化甲氧基亚甲基三苯鏻(16.4g，47.8mmol)的的THF(30ml)悬浮液中加入叔丁醇钾(6.72g，60.0mmol)的叔丁醇(40ml)溶液。将混合物在0℃搅拌1小时。加入3’-氟代苯乙酮(5.00g，36.2mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。将反应物用水(100ml)稀释并用乙醚(2×100ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，浓缩，并经柱层析(己烷)纯化，得到69(4.80g，80％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.2-7.5(m，2H)，7.08(m，0.5H)，6.99(m，0.5H)，6.86(m，1H)，6.46(m，0.5H)，6.16(m，0.5H)，3.74(s，1.5H)，3.71(s，1.5H)，1.97(m，1.5H)，1.91(m，1.5H)。

步骤2.合成70

将69(4.80g，28.9mmol)和对甲苯磺酸(0.338g，1.78mmol)在二氧六环(90ml)和水(18ml)中的溶液回流20小时。将混合物用水(100ml)稀释并用乙醚(2×200ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶100梯度洗脱)纯化，得到70(1.90g，43％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ9.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.01(m，2H)，6.93(m，1H)，3.64(m，1H)，1.45(d，J＝7.6Hz，3H)。

步骤3.合成71

向冰水浴中的70(1.90g，12.5mmol)在EtOH(120ml)和乙醚(60ml)中的溶液加入氢氧化钾(0.21g，3.7mmol)和甲基·乙烯基酮(1.31g，18.7mmol)。然后将混合物温热至室温并搅拌16小时。将混合物用5％柠檬酸中和，浓缩，并在CH₂Cl₂(2×150ml)和碳酸氢钠水溶液之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶20梯度洗脱)纯化，得到71(2.00g，78％)。MS m/e 205(M+H)⁺。

步骤4.合成72和73

将71(1.02g，5.00mmol)、氨基二苯甲烷(1.10g，6.00mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.56g，12.1mmol)在二氯乙烷(150ml)中的混合物在室温搅拌48小时。将混合物用CH₂Cl₂(150ml)稀释并用浓NH₄OH溶液(100ml)洗涤。将有机相用盐水洗涤，干燥(K₂CO₃)，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶200梯度洗脱)纯化，得到72(0.960g，52％)和73(0.320g，18％)。

72 ¹H-NMR(CDCl₃)δ7.42(m，3H)，7.0-7.35(m，10H)，6.86(m，1H)，5.97(m，1H)，5.70(m，1H)，5.06(s，1H)，3.11(m，1H)，1.90(m，2H)，1.57(m，2H)，1.31(s，3H)，1.21(m，1H)。

73¹H-NMR(CDCl₃)δ7.42(m，3H)，7.15-7.35(m，8H)，7.05(m，2H)，6.85(m，1H)，5.97(m，1H)，5.70(m，1H)，5.06(s，1H)，3.09(m，1H)，1.4-2.0(m，4H)，1.38(s，3H)，1.21(m，1H)。

步骤5.合成74

将72(0.660g，1.78mmol)、甲酸铵(1.90g，30.2mmol)和10％Pd/C(0.120g)在CH₃OH(50ml)中的混合物在室温搅拌2天。将混合物过滤并浓缩。将残留物用CH₂Cl₂(150ml)汲取，用浓NH₄OH溶液(20ml)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经柱层析(CH₂Cl₂至2M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20梯度洗脱)纯化，得到74(0.400g，100％)。MS m/e 208(M+H)⁺。

步骤6.

向74(0.041g，0.20mmol)和吡啶(200μl，2.45mmol)的THF(5ml)冰冷溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.072g，0.28mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。在0℃加入N-甲基-1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.042g，0.22mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用CH₂Cl₂(50ml)稀释，并依次用1N NaOH(20ml)、1N HCl(20ml)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到12A(0.045g，53％)。

使用基本上同样的方法，由74制备12B和12C。

使用基本上同样的方法，由73制备12D、12E和12F。

实施例13A

步骤1.合成75

向冰水浴中氯化甲氧基亚甲基三苯鏻(13.2g，38.4mmol)的THF(30ml)冰冷悬浮液中加入叔丁醇钾(5.38g，48.0mmol)的叔丁醇(40ml)溶液。将混合物在0℃搅拌1.5小时。加入3’，5’-二氟代苯乙酮(5.00g，32.0mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。将反应物用水(100ml)稀释并用乙醚(2×200ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，并经柱层析(己烷)纯化，得到75(4.80g，68％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ7.17(m，1H)，6.79(m，1H)，6.61(m，1H)，6.49(m，0.5H)，6.20(m，0.5H)，3.75(s，1.5H).3.73(s，1.5H)，1.93(m，1.5H)，1.88(m，1.5H)。

步骤2.合成76

将75(4.80g，26.1mmol)和对甲苯磺酸(0.338g，1.78mmol)在二氧六环(90ml)和水(18ml)中的溶液回流20小时。将混合物用水(100ml)稀释并用乙醚(2×200ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶100梯度洗脱)纯化，得到76(1.80g，41％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ9.66(d，J＝1.2Hz，1H)，6.74(m，3H)，3.63(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)。

步骤3.合成77

向冰水浴中的76(1.80g，10.6mmol)在EtOH(120ml)和乙醚(60ml)中的溶液加入氢氧化钾(0.178g，3.17mmol)和甲基·乙烯基酮(1.11g，15.8mmol)。然后将混合物温热至室温并搅拌16小时。将混合物用5％柠檬酸中和，浓缩，并在CH₂Cl₂(2×150ml)和碳酸氢钠水溶液之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶20梯度洗脱)纯化，得到77(1.50g，64％)。MS m/e 223(M+H)⁺。

步骤4.合成78和79

将77(1.50g，6.76mmol)、氨基二苯甲烷(1.49g，8.11mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.46g，16.4mmol)在二氯乙烷(150ml)中的混合物在室温搅拌18小时。将混合物用CH₂Cl₂(150ml)稀释并用浓NH₄OH溶液(100ml)洗涤。将有机相干燥(K₂CO₃)并经柱层析(己烷至EtOAc∶己烷1∶33梯度洗脱)纯化，得到78(0.440g，16％)和79(0.322g，12％)。

78¹H-NMR(CDCl₃)δ7.42(m，4H)，7.30(m，4H)，7.21(m，2H)，6.87(m，2H)，6.62(m，1H)，5.98(m，1H)，5.67(m，1H)，5.06(s，1H)，3.12(m，1H)，1.88(m，2H)，1.60(m，1H)，1.29(s，3H)，1.20(m，2H)。

79 ¹H-NMR(CDCl₃)δ7.46(m，4H)，7.32(m，4H)，7.23(m，2H)，6.83(m，2H)，6.62(m，1H)，5.99(m，1H)，5.69(m，1H)，5.08(s，1H)，3.10(m，1H)，1.70(m，4H)，1.50(m，1H)，1.38(s，3H)。

步骤5.合成80

将78(0.440g，1.13mmol)、甲酸铵(1.30g，20.7mmol)和10％Pd/C(0.090g)在CH₃OH(30ml)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩。将残留物用CH₂Cl₂(100ml)汲取，用浓NH₄OH溶液(20ml)洗涤，干燥(K₂CO₃)，浓缩，并经柱层析(CH₂Cl₂至2M NH₃/CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20梯度洗脱)纯化，得到80(0.200g，79％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ6.87(m，2H)，6.61(m，1H)，2.73(m，1H)，2.21(m，2H)，1.73(m，2H)，1.50(m，2H)，1.12(s，3H)，1.07(m，4H)。

步骤6.

向80(0.045g，0.20mmol)和吡啶(200μl，2.45mmol)的THF(5ml)冰冷溶液中加入N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(0.072g，0.28mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。在0℃加入N-甲基-1-(甲磺酰基)-4-哌啶胺(0.042g，0.22mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用CH₂Cl₂(50ml)稀释，并依次用1N NaOH(20ml)、1N HCl(20ml)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO₄)，浓缩，并经PTLC(CH₃OH∶CH₂Cl₂ 1∶20)纯化，得到13A(0.005g，6％)。

使用基本上同样的方法，由80制备13B。

使用基本上同样的方法，由79制备13C和13D。

Claims

1.结构式I表示的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，

其中：

X独立地为N或C；

Z独立地为NR⁸或CR³R⁹；

Q独立地为H、-烷基或取代的-烷基，或D、X、Q和与Q相连的碳可连接在一起形成3-7元环；

g、j、k、m和n可相同和不同，并且可独立地进行选择；

g为0-3，并且当g为0时，所显示与(CH₂)_g相连的碳不再连接；

j和k独立地为0-3以便j和k的总和为0、1、2或3；

m和n独立地为0-3以便m和n的总和为1、2、3、4或5；

p为1-3；

R³独立地为氢、-烷基或取代的-烷基；

R⁵和R⁶独立地为氢、-烷基、取代的-烷基或-环烷基；

R⁷独立地为-烷基、取代的-烷基或-环烷基；

2.权利要求1的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，其中：

X为N；

D不存在且X-D键不存在；

E为H；

g为0；

j为1；

k为1；

m为2；

n为2；

R²为H；

R³为甲基；

R⁴为H；且

3.结构式II表示的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，

其中R⁸如下表中定义：

4.权利要求1的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，所述化合物选自：

和

5.权利要求1的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，所述化合物选自：

和

6.结构式III表示的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，

其中：

R³独立地为氢或-烷基；且

7.权利要求6的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，所述化合物选自：

和

8.结构式IV表示的化合物或者其可药用盐或溶剂化物，

其中，

R³独立地为氢或-烷基；且

9.一种药物组合物，包含与可药用载体组合的治疗有效量的权利要求1所述化合物。

10.一种治疗代谢障碍、进食障碍或糖尿病的方法，包括向需此治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1所述化合物。

11.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1所述化合物和可药用载体。

12.一种治疗代谢障碍或进食障碍的方法，包括向需此治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1所述化合物或者其可药用盐。

13.权利要求10的方法，其中所述代谢障碍是肥胖。

14.权利要求10的方法，其中所述进食障碍是饮食过多。

15.一种治疗肥胖相关障碍的方法，包括向需此治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1所述化合物或者其可药用盐。

16.权利要求15的方法，其中所述肥胖相关障碍是II型糖尿病、胰岛素抗性、高脂血症和高血压。

17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的包含如下组分的组合物：

第一化合物，所述第一化合物是权利要求1所述化合物或者其可药用盐；

第二化合物，所述第二化合物是抗肥胖和/或食欲抑制剂如β₃激动剂、拟甲状腺素剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂；和

可药用载体。

18.一种治疗代谢障碍或进食障碍的方法，包括向需此治疗的哺乳动物给予：

一定量的第一化合物，所述第一化合物是权利要求1所述化合物或者其可药用盐；

一定量的第二化合物，所述第二化合物是抗肥胖和/或食欲抑制剂如β₃激动剂、拟甲状腺素剂、食欲抑制剂或NPY拮抗剂，

其中所述量的第一和第二化合物产生治疗效果。

19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的包含如下组分的组合物：

第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括口服生物可利用的胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、二甲双胍、阿卡波糖、PPAR-γ配体如曲格列酮、rosaglitazone、吡格列酮或GW-1929、磺酰脲、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；和

可药用载体。

20.一种药物组合物，通过将权利要求1所述化合物与可药用载体组合而制得。

21.一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1所述化合物与可药用载体组合。