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CN1426410A - 含有过氧化物衍生物的双分子,该分子的合成和治疗应用 - Google Patents

含有过氧化物衍生物的双分子,该分子的合成和治疗应用 Download PDF

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CN1426410A
CN1426410A CN01808806A CN01808806A CN1426410A CN 1426410 A CN1426410 A CN 1426410A CN 01808806 A CN01808806 A CN 01808806A CN 01808806 A CN01808806 A CN 01808806A CN 1426410 A CN1426410 A CN 1426410A
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Abstract

本发明涉及由产物与显示出抗疟活性的分子残基偶联所形成的双分子，包括胺、酰胺、磺酰胺、羧基、醚或硫醚官能团的1个或2个C1－C5亚烷基链在两个分子链、连接于4－8节的环状过氧化物的多环结构之间提供键接，并涉及它们与可药用酸的加合盐。本发明可用作具有抗疟活性的药物。

Description

含有过氧化物衍生物的双分子， 该分子的合成和治疗应用
本发明涉及含有过氧化物衍生物的双分子，它特别显示出抗疟活性，该分子的合成和治疗应用。
疟疾是世界上主要传染性致死原因当中的一种，并且每年影响着100到200百万人。近年来观察到的该疾病的显著增长应归因于几个因素，其中包括：
-载体，即疟蚊属，它们变得更加耐通常廉价的杀虫剂，如DDT(三氯-1，1，1-二(对-氯-苯基)-2，2-乙烷的缩写)；
-在高危地区中的人口增长，和，主要地，
-镰状疟原虫(关系到疾病的致死病因的寄生虫)的许多株系对于常用药品例如氯喹和甲氟喹的耐受性。青蒿素1，2-从黄蒿中提取的高效抗疟疾剂-的发现引起了人们对于包括桥过氧(endoperoxide)官能团3，4的分子(象青蒿素)的注意。青蒿素和它的一些半合成衍生物，如蒿甲醚和青蒿琥酯，已被证明对于耐药性镰状疟原虫株系有非常高的活性。然而，这些天然化合物的主要的缺点表现为高成本和不确定的供应。所以，将评价那些合成抗疟化合物的益处，它们能够以低成本获得并提供与青蒿素类似的作用机理，对于血液和/或寄生虫蛋白质的烷基化作用。
本发明人对此类化合物的研究导致开发出新的合成策略，这是以能够在寄生虫体内有效积累和发挥象青蒿素一样的作用的化合物的使用为基础的。
本发明人已观察到，在具有抗疟性质的化合物和过氧化物型衍生物之间形成共价键将提供偶联的产物，它在穿透能力和各成分对于耐氯喹株系的活性之间有协同效果并通常对大范围的寄生虫有高效力。
所以，本发明涉及以偶联产物形式存在的双分子，它显示出特殊的抗疟活性，尤其对于镰状疟原虫。
本发明还涉及此类分子的合成方法，包括有限的步骤，利用价格便宜的产品，因此容易在工业规模上实施。
本发明还涉及此类分子的生物学应用，特别是为了开发医用产品对于它们的抗疟性质的使用。
根据本发明的双分子特征在于它们由符合通式I的偶联产物组成：
其中
-A表示具有抗疟活性的分子的残基，
-Y1和Y2，可以相同或不同，表示C1-C5线性或支化亚烷基链，如果适当，可含有一个或多个胺，酰胺，磺酰胺，羧基，羟基，醚或硫醚基团，如果合适，该C1-C5亚烷基链被C1-C5烷基取代，Y1或Y2中任一个有可能不存在，
-U是胺，酰胺，磺酰胺，羧基，醚或硫醚官能团，该官能团连接Y1和Y2，
-Z1和Z2，可以相同或不同，表示饱和或不饱和，线性，支化或环状亚芳基或亚烷基，Z1或Z2中任何一个有可能不存在，或Z1+Z2一起表示包括交叉点碳Ci和Cj的多环结构，
-R1和R2，可以相同或不同，表示氢原子或能够提高双分子的水溶性的官能团，后者理想地选自-COOH，-OH，-N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb，可以相同或不同，表示氢原子或C1-C5烷基，
-Rx和Ry形成了具有4-8个链节的环状过氧化物，Cj是该环状过氧化物的角(peak)中的一个，或
-Rx或Ry是具有4-8个链节的环状过氧化物，它包括在环状结构中的1或2个附加氧原子，和一个或多个取代基R3，可以相同或不同，占据该环上任何分开的位置，至少一个表示卤素原子，-OH基团，-CF3基团，芳基，C1-C5烷基或烷氧基，-NO2基，另一个(些)取代基具有这些对应基团中的一个或是氢原子，如果合适，环状过氧化物的碳角(carbonated peaks)有可能被一个或多个与R3同样定义的取代基所取代，两个相邻取代基有可能形成具有5-6个链节的、饱和或不饱和的环状结构，如果合适，在任何位置上被一个或多个取代基R3取代，其它取代基Rx或Ry有可能是R3，
以及它们与可药用的酸形成的加合盐。
理想地，该残基A引导(drains)该偶联化合物在寄生虫体内，它然后对于血液和/或寄生虫蛋白质具有烷基化作用。
在根据本发明的优选化合物族的衍生物中，A表示选自通式II的氨基喹啉或下面通式III的1，5-二氮杂萘的含氮杂环
Figure A0180880600101
其中
-R3表示一个取代基或占据分开的位置的多个相同或不同取代基，至少一个表示卤素原子，-OH基，-CF3基，芳基，C1-C5烷基或烷氧基，-NO2基，另一个(些)取代基具有这些对应基团中的一个或是氢原子，
-R4表示C1-C5的线性，支化或环状烷基，或氢原子。
在根据本发明的另一个优选的化合物族中，A表示根据通式IV的基团
R5-CHOH-                (IV)
其中R5表示芳基或含氮的杂环残基。
R5的优选的对应基团是由9-菲基或4-喹啉基组成，可能被一个或多个R3基团取代。
在另一个优选的化合物族中，A表示根据通式V的苯酚-2(氨基甲基)残基
Figure A0180880600111
其中R3，Ra和Rb如以上所定义。
根据本发明的双分子的另一优选化合物族包括取代基A表示选自通式VI的氯胍(proguanil)衍生物
或通式VII的环氯胍中的双胍残基
Figure A0180880600113
其中R3如以上所定义。
在另一个优选的化合物族中，A表示嘧啶的残基，尤其根据通式VIII
Figure A0180880600114
或通式IX的乙胺嘧啶(pyrimethamine)的残基
其中R3如以上所定义。
在根据本发明的另一个优选的化合物族中，A表示根据通式X的吖啶残基
Figure A0180880600122
其中R3和R4如以上所定义。
本发明涉及双分子，如以上定义的那些，尤其对应于以上提及的优选化合物族，其中Rx和Ry一起形成环状过氧化物。
在这一类型的更特别优选的双分子当中，Rx和Ry表示被一个或多个取代基R3取代的三噁烷。
在本发明的另一个优选实施方案(理想地使用前面的实施方案)中，Z1和Z2表示环己基或双环戊基。
在另一个优选实施方案中，如果需要，可以使用前述实施方案中的至少一个，可以对Y1-U-Y2进行选择从而调节分子的水溶性以获得它的最佳活性。
本发明还涉及以上所定义的分子的合成方法。
这一方法包括A的反应活性衍生物与包括残基Rx和Ry的过氧化物衍生物的反应，从而在这些衍生物之间形成针对通式I所定义的连接。
各种合成方法容易被本技术领域中的那些技术人员通过使用传统技术所掌握。例如，对于过氧化物合成，有可能参见S.Patai，“The Chemistry of peroxides”，John Wiley and Sons Ltd，1983。
以这种方式，为了制备包括三噁烷作为过氧化物和氨基喹啉作为衍生物A的双分子，通式XI的化合物
Figure A0180880600131
其中R3如以上所定义和“hal”表示卤素原子，与通式XII的二胺衍生物进行反应
               R4-NH-Y1-U1         (XII)
其中R4和Y1如以上所定义，U1表示-NH2基，得到根据通式XIII的化合物
其中R3，R4和Y1如以上所定义，
b)根据以下通式XIV到XVII的衍生物在分子氧和感光剂存在下进行辐射
随后与二酮，如根据通式XVIII的1，4-环己二酮或根据通式XIX的cis-双环[3.3.0]辛烷-3，7-二酮反应得到根据通式XX的用酮官能化的三噁烷
Figure A0180880600141
其中Z1，Z2和R3如以上所定义，
c)-根据通式XII I的衍生物与根据通式XX的三噁烷偶联，随后进行还原性胺化，如果合适，随后与可药用的酸反应，从而获得盐形式的偶联产物。
步骤a理想地在搅拌下和在80℃到140℃的温度下进行。该二胺衍生物优选以5摩尔当量的比率使用。在冷却后，所获得的产物通过萃取回收，例如通过使用有机溶剂如二氯甲烷，然后，如果需要的话，进行处理以提纯。
为了进行步骤b，在分子氧存在下进行最初烯烃的光敏氧化。光敏剂理想地是普通的试剂如四苯基紫菜碱(porphyrine)或孟加拉粉(Bengal pink)。
所获得的过氧化物然后与二酮反应，优选以4-10摩尔当量的比率。该反应理想地在低于-50℃，特别低于-70℃的温度下，在三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐存在下反应几个小时。该官能化的三噁烷然后进行纯化。例如使用柱色谱法。用同样的程序合成作为通式XIII的三噁喹类(trioxaquines)的前体的三噁烷：2，3-二甲基丁-2-烯在上述条件下进行光氧化，然后在2-10摩尔当量的氧代醛(oxoaldehyde)存在下，添加几滴三氟乙酸和2摩尔当量的N-碘琥珀酰亚胺。该反应是在环境温度和避光下进行几个小时。然后使用例如柱色谱法提纯官能化的三噁烷。
在酮和伯胺之间的偶联步骤c是在还原剂如三乙酰基硼氢化钠存在下在环境温度下进行的。
这些化合物是以大约1.25的伯胺/酮摩尔比来使用，还原剂是以1.25当量/酮的比率使用。为了获得盐形式的偶联产物，通过添加可药用的酸，该碱性氮经历质子化。例如，可以使用柠檬酸，酒石酸，草酸和富马酸。
反应可用2个酸当量进行。然后回收质子化的产物，如果需要，进行一个或多个提纯步骤。
根据本发明的偶联产物的药理学性质的研究证明了对于在人红细胞中培养的镰状疟原虫的抗疟效果。
能获得这样的效果是特别重要的，因为镰状疟原虫株系(致命种类)的耐药性现象相对于标准抗疟药物来说加剧，另外，接种疫苗保护(大量研究的主题)几年来都无效。
所以，本发明涉及这些偶联产物的性能的使用，这些产物还提供高安全性的优点，用以生产药物制剂。
根据本发明的药物制剂特征在于它们包括与药理惰性的赋形剂相结合的有效量的以上所定义的至少一种偶联产物。
如果需要，这些制剂包括其它医用产品的活性成分。这可以包括与任何其它抗疟分子(氨基-喹啉，包括胺官能团的芳基醇，邻甲酚的氨基衍生物，砜，磺酰胺，双胍，氨基-嘧啶类(pyriminidines)，氨基-三嗪类，或喹唑啉，和抗生素(尤其四环素，利福平，短杆菌肽D，缬氨霉素和喹诺酮)和具有抗疟活性的抗真菌剂)相结合。
它们还理想地使用促进它们的吸收的化合物如糖类，像葡萄糖。
根据本发明的制剂特别适合于治疗疟疾。
所以，本发明还涉及以上定义的偶联产物对于开发治疗疟疾的药用产品的应用。
根据计划的特定治疗应用，生产销售包装材料，尤其贴标签和包装说明书，和理想地外包装。
根据本发明的药物制剂能够以不同形式给药，更具体地说通过口服，直肠或注射途径。
口服的制剂理想地包括40-300mg的活性成分/每剂量单位，优选40-100mg。它们理想地以片剂，药丸，胶囊剂或滴剂形式服用。
该可注射的剂型包括20-300mg的活性成分/每剂量单位，优选50-100mg。它们以从无菌或可灭菌溶液生产的通过静脉内、皮下或肌内途径注射的溶液形式存在。也可使用悬浮液或乳液。
对于直肠给药，使用栓剂。
例如，用于人的剂量对应于下列剂量：在疟疾治疗中例如病人给药50-300mg/天以一次或多次剂量施用。
本发明也涉及生物试剂，其中该活性成分由以上定义的衍生物组成。
这些试剂可在针对有潜力的抗疟活性的研究中用作参考物或标准物。
本发明的其它特性和优点将在涉及喹啉和三噁烷偶联产物(称作“三噁喹”)的生产的下列实施例和它们抗寄生虫活性的研究中更加清楚地看出。化合物1至34的结构式(它们的合成被描述在这些实施例中)是在本说明书的末尾给出。
实施例1：三噁喹4
7-氯-4-[N-(2-氨基乙基)氨基]-喹啉1的合成
在磁力搅拌下，将4，7-二氯喹啉(2.0g，10mmol)和1，2-二氨基乙烷(2.7g，45mmol)的混合物在85℃加热5小时。在添加1N苏打(15ml)之后，所获得的固体在50℃下用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机相用蒸馏水洗涤，然后使用饱和NaCl溶液洗涤，然后再次用蒸馏水洗涤，最后用硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，再将所获产物真空干燥(1.3g，58％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.52(d，3JHH＝5.5Hz，1H，H2’)，7.94(d，4JHH＝2.2Hz，1H，H8’)，7.72(d，3JHH＝8.9Hz，1H，H5’)，7.35(dd，3JHH＝8.9Hz，4JHH＝2.2Hz，1H，H6’)，6.40(d，3JHH＝5.5Hz，1H，H3’)，5.76(s大，1H，HN9’)，3.32(m，2H，H2C10’)，3.11(tr，2H，H2C11’)，1.39(s大，H2N12’)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：221(2)，222(MH+，100)223(14)，224(33)，225(4)。
用酮2官能化的三噁烷的合成
在50℃下，将1，4-二苯基-1，3-环戊二烯(50mg，0.23mmol)和四苯基紫菜碱(5mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在分子氧(1.15巴)的存在下用白灯泡(200W)照射1小时。以定量收率获得了过氧化物。将在二氯甲烷溶液中的未处理的过氧化物放入-70℃的浴中；加入10摩尔当量的1，4-环己二酮(260mg，2.3mmol)和0.5当量的三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(20ul，0.11mmol)，反应混合物在搅拌下在-70℃保持4小时。反应通过添加三乙胺(40ul)来终止。在返回到环境温度之后，反应介质用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，再蒸发到干燥，官能化三噁烷2用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯洗脱剂，80/20，v/v)纯化(收率：5.5％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：7.60-7.30(m，10H，H-苯基)，6.35(d，JHH＝1.6和4.0Hz，1H，H6)，5.26(s大，1H，H5)，3.31和3.05(2xd，2JHH＝17.0Hz，2x1H，H2C6)，2.56-2.43(m，5H)，2.26(m，1H)，2.05(m，2H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：363(MH+，24)，364(7)，380(MNH4 +，100)，381(27)，382(7)。
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹3的生产
将酮2(99mg，0.27mmol)和伯胺(76mg，0.34mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)。将混合物在搅拌下在环境温度下保持18小时。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相，将溶剂蒸发到干燥(收率：87％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.50(2xd，1H，H2’)，7.95(2xd，1H，H8’)，7.70(2xd，1H，H5’)，7.63-7.25(m，11H，H6’和10H苯基)，6.35(m，2H，H3’和H6)，5.99(s大，1H，HN9’)，5.17(2xs大，1H，H5)，3.31(m，3H，H2C10’和HC8)，3.05(m，3H，H2C11’和HC8)，2.61(m，2H，环己基)，2.42(m，1H，HC12)，2.10-1.25(m，7H，6H，环己基和HN12’)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：566(11)，568(MH+，100)569(38)，570(41)，571(12)。
三噁喹二柠檬酸盐4的生产
将三噁喹3(25mg，0.04mmol)溶解在丙酮(0.5ml)中。加入柠檬酸(17mg，2.0当量)在丙酮(0.5ml)中的溶液。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次，真空干燥。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.59(2xd，1H，H2’)，8.30(2xd，1H，H5’)，7.95(2xd，1H，H8’)，7.70(m，5H，H6’和4H苯基)，7.50(m，6H，苯基)，6.73(2xd，1H，H3’)，6.60(2xq，1H，H6)，5.42(2xs大，1H，H5)，3.71(m，2H，H2C10’)，3.55-3.25(m，4H，H2C11’，HC8和HC12)，3.12(d，1H，HC8)，2.76(d，4H，柠檬酸根)，2.65(d，4H，柠檬酸根)，2.10-1.50(m，8H，环己基)。
MS(ES)m/z(％)：正态568.2(M+)
               负态190.9(柠檬酸根)
元素微量分析：C46H50Q17N3Cl
                 理论值：      C58.01   H5.29   N4.41
                 实测值％：    C57.65   H5.09   N4.49
实施例2：三噁喹7
7-氯-4-[N-(3-氨基丙基)氨基]-喹啉5的合成
在磁力搅拌下，将4，7-二氯喹啉(5g，25mmol)和1，3-二氨基丙烷(9.3g，126mmol)的混合物用二胺回流加热(118℃)，加热5小时。在冷却之后，所获得的固体用二氯甲烷(3×100ml)回流萃取。有机相用蒸馏水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将二氯甲烷相浓缩，随后添加己烷，沉淀出浅黄色固体形式的产物，再过滤该产物，用己烷洗涤和真空干燥(4.5g，收率＝76％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.48(d，3JHH＝5.5Hz，1H，H2’)，7.90(d，4JHH＝2.2Hz，1H，H8’)，7.70(d，3JHH＝8.9Hz，1H，H5’)，7.50(s大，1H，HN9’)，7.29(dd，3JHH＝8.9Hz，4JHH＝2.2Hz，1H，H6’)，6.30(d，3JHH＝5.5Hz，1H，H3’)，3.39(m，2H，H2C10’)，3.03(tr，2H，H2C11’)，1.87(m，2H，H2C11’)，1.58(s大，H2N13’)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：235(2)，236(MH+，100)，237(14)，238(34)，239(5)。
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹6的生产
将酮2(199mg，0.55mmol)和伯胺5(165mg，0.70mmol)溶解于CH2Cl2(10ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(146mg，0.69mmol)。混合物在搅拌下在环境温度保持15小时。然后用蒸馏水洗涤反应介质；干燥有机相并将溶剂蒸发至干燥(收率：96％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.51(2xd，1H，H2’)，8.04(s大，1H，HN9’)，7.90(2xd，1H，H8’)，7.80(2xd，1H，H5’)，7.65-7.25(m，11H，H6’和10H苯基)，6.30(m，2H，H3’和H6)，5.14(2xs大，1H，H5)，3.39(q，2H，H2C10’)，3.29(d，1H，HC8)，2.95(m，3H，H2C12’和HC8)，2.60(m，2H，环己基)，2.42(m，2H，HC12和HN13’)，2.10-1.25(m，10H，8H，环己基和H2C11’)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：580(5)，582(MH+，100)，583(39)，584(39)，585(15)。
三噁喹二柠檬酸盐7的生产
将三噁喹4(81mg，0.14mmol)溶解于丙酮(4ml)中。加入柠檬酸(80mg，3.0当量)在丙酮(5ml)中的溶液。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.60(2xd，1H，H2’)，8.42(2xd，1H，H5’)，7.93(2xd，1H，H8’)，7.65(m，5H，H6’和4H苯基)，7.45(m，6H，苯基)，6.72(2xd，1H，H3’)，6.61(2xq，1H，H6)，5.43(2xs大，1H，H5)，3.8-3.0(m，7H，H2C10’，H2C12’，HC8和HC12)，2.76(d，4H，柠檬酸根)，2.65(d，4H，柠檬酸根)，2.20-1.40(m，10H，8H环己基和H2C11’)。
MS(ES)m/z(％)：正态582.3(M+)
               负态190.8(柠檬酸根)
元素微量分析：C47H62O17N3Cl，1H2O
理论值％：    C57.35  H5.53  N4.27
实测值％：    C57.09  H5.20  N4.24
实施例3：三噁喹10
7-氯-4-[N-(4-氨基丁基)氨基]-喹啉8的合成
在磁力搅拌下，将4，7-二氯喹啉(5g，25mmol)和1，4-二氨基丁烷(13ml，129mmol)的混合物用二胺回流加热5小时。在冷却之后，所获得的固体用二氯甲烷(3×100ml)回流萃取。有机相用蒸馏水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将二氯甲烷相浓缩，随后添加己烷，沉淀出浅黄色固体形式的产物，将该产物过滤，用己烷洗涤和真空干燥(3.4g，收率＝54％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.50(d，3JHH＝5.5Hz，1H，H2’)，7.92(d，4JHH＝2.2Hz，1H，H8’)，7.72(d，3JHH＝8.9Hz，1H，H5’)，7.31(dd，3JHH＝8.9Hz，4JHH＝2.2Hz，1H，H6’)，6.36(d，3JHH＝5.5Hz，1H，H3’)，6.04(s大，1H，HN9’)，3.29(m，2H，H2C10’)，2.81(tr，2H，H2C13’)，1.85(m，2H，H2C11’)，1.64(m，2H，H2C12’)，1.45(s大，H2N14’)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：249(2)，250(MH+，100)251(18)，252(36)，253(5)。
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹9的生产
将酮2(170mg，0.47mmol)和伯胺8(150mg，0.60mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(125mg，0.59mmol)。混合物在搅拌下在环境温度保持15小时。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相和将溶剂蒸发到干燥(收率：69％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.50(2xd，1H，H2’)，7.89(2xd，1H，H8’)，7.78(2xd，1H，H5’)，7.65-7.25(m，11H，H6’和10H苯基)，6.35(m，2H，H3’和H6)，5.96(s大，1H，RN9’)，5.18(2xs大，1H，H5)，3.30(m，3H，H2C10’和HC8)，3.00(2xd，1H，HC8)，2.74(q，2H，H2C13’)，2.61(m，2H，环己基)，2.46(m，1H，HC12)，2.10-1.25(m，11H，6H，环己基RN14’，H2C11’和H2C12’)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：596(MH+)。
三噁喹二柠檬酸盐10的生产
将三噁喹9(51mg，0.09mmol)溶解在丙酮(1ml)中。添加柠檬酸(33mg，2.0当量)在丙酮(1ml)中的溶液。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.56(2xd，1H，H2’)，8.45(2xd，1H，H5’)，7.95(m+2xd，2H，HM9’和H8’)，7.68(m，5H，H6’和4H苯基)，7.48(m，6H，苯基)，6.72(2xd，1H，H3’)，6.60(2xq，1H，H6)，5.41(2x5大，1H，H5)，3.50(m，2H，H2C10’)，3.55-3.10(m，5H，H2C13’，H2C8’和HC12)，2.75(d，4H，柠檬酸根)，2.65(d，4H，柠檬酸根)，2.10-1.50(12H，8H环己基，H2C11’和H2C12’)。
MS(ES)m/z(％)：正态596.2(M+)
               负态190.8(柠檬酸根)
元素微量分析：C48H54O17N3Cl，4H2O
理论值％：    C54.78  H5.94  N3.99
实测值％：    C54.88  H5.08  N4.06
实施例4：三噁喹13a和13b
用酮11官能化的三噁烷的合成
在5℃下，将1，4-二苯基-1，3-环戊二烯(153mg，0.7mmol)和四苯基紫菜碱(5mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在分子氧(1.15巴)的存在下用白灯泡(200W)照射1小时。以定量收率获得了过氧化物。将未处理的过氧化物在二氯甲烷中的溶液放入-70℃的浴中；添加4摩尔当量的顺式双环(3.3.0)辛烷-3，7-二酮(410mg，3.0mmol)和0.4当量的三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(50ul，0.3mmol)，反应混合物再在搅拌下在-70℃下保持2小时。反应通过添加三乙胺(100ul)来终止。在返回到环境温度之后，反应介质用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发到干燥状态。使用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯洗脱剂，70/30，v/v)来分离两种异构体三噁烷11a和11b(总收率：42％)。
异构体11a
NMR1H(250MHz，CDCl3)6，ppm：7.60-7.30(m，10H，苯基)，6.29(dd，1H，H6)，5.27(s大，1H，H5)，3.21和3.02(2xd，2JHH＝17.0Hz，2x1H，H2C8)，2.83(m，2H)，2.20(m，3H)，1.77(m，2H).
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：406(MNH4 +，100)，407(30)，408(8).
异构体11b
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：7.60-7.30(m，10H，苯基)，6.32(dd，1H，H6)，5.25(s大，1H，H5)，3.22和3.02(2xd，2JHH＝17.0Hz，2x1H，H2C8)，2.90(m，2H)，2.50-2.15(m，7H)，1.79(m，1H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：404(3)，405(3)，406(MNH4 +，100)，407(31)，408(6)，409(1)。
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹12a和12b的生产
将酮11a(163mg，0.42mmol)和伯胺1(120mg，0.54mmol)溶解在CH2Cl2(15ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(114mg，0.54mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持几周。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相并将溶剂蒸发到干燥(收率：66％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.42(d，1H，H2’)，7.86(d，1H，H8’)，7.75(d，1H，H5’)，7.65-7.25(m，11H，H6’和10H苯基)，6.30(m，1H，H3’)，6.23(m，1H，H6)，6.18(s大，1H，HN9’)，5.25(s大，1H，H5)，3.57(s大，1H，HN12’)，3.37(m，3H，H2C10’，HC8)，3.20(m，2H，HC8和1H双环戊基)，3.00(m，3H，H2C11’和HC8)，2.75(m，1H，双环戊基)，2.45(m，2H，HC12和1H双环戊基)，2.20(m，2H，双环戊基)，1.74-1.10(m，5H，双环戊基)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：594(MH+)。
将酮11b(148mg，0.38mmol)和伯胺1(110mg，0.50mmol)溶解在CH2Cl2(15ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持1周。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相并将溶剂蒸发到干燥(收率：68％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.48(d，1H，H2’)，7.88(d，1H，H8’)，7.73(d，1H，H5’)，7.65-7.25(m，11H，H6’和10H苯基)，6.27(m，1H，H3’和H6)，6.06(s大，1H，HN9’)，5.25(s大，1H，H5)，3.25(m，2H，H2C10’)，3.21(d，1H，HC8)，3.01(d，1H，HC8)，2.94(m，3H，H2C11’和3H双环戊基)，2.54(m，3H，HC12和2H双环戊基)，2.10(m，4H，HN12’和3H双环戊基)，1.77(m，1H，双环戊基)，1.25(m，3H，双环戊基)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：594(MH+，100)，595(44)，596(44)。
三噁喹二柠檬酸盐13a和13b的生产
将三噁喹12a(166mg，0.28mmol)溶解在丙酮(5ml)中。加入柠檬酸(160mg，3.0当量)在丙酮(5ml)中的溶液。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次，真空干燥。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.63(d，1H，H2’)，8.40(d，1H，H5’)，8.00(d，1H，H8’)，7.70(m，5H，H6’和4H苯基)，7.50(m，6H，苯基)，6.79(d，1H，H3’)，6.60(q，1H，H6)，5.53(s大，1H，H5)，3.75(m，3H，H2C10’和HC8)，3.30(m，2H，HC8和HC12)，3.12(m，2H，H2C11’)，2.68(d，4H，柠檬酸根)，2.39(m，4H，柠檬酸根)，2.10-1.50(m，6H，双环戊基)。
MS(ES)m/z(％)：正态594.3(M+)
元素微量分析：C48H52O17N3Cl，1H2O
理论值％：C57.86   H5.46   N4.22
实测值％：C58.11   H5.02   N4.66
将三噁喹12b(153mg，0.26mmol)溶解在丙酮(5ml)中。加入柠檬酸(160mg，3.0当量)在丙酮(5ml)中的溶液。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次，真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.60(d，1H，H2’)，8.34(d，1H，H5’)，7.95(d，1H，H8’)，7.73(m，5H，H6’和4H苯基)，7.51(m，6H，苯基)，6.73(d，1H，H3’)，6.60(q，1H，H6)，5.55(s大，1H，H5)，3.69(m，3H，H2C10’和HC8)，3.44(m，1H，HC12)，3.25(m，1H，HC8)，3.16(m，2H，H2C11’)，2.77(d，4H，柠檬酸根)，2.65(m，4H，柠檬酸根)，2.55-2.05(m，6H，双环戊基)，1.80-1.40(m，4H，双环戊基)。
MS(ES)m/z(％)：正态594.3(M+)
               负态190.9(柠檬酸根)
元素微量分析：C48H52C17N3Cl，1H2O
            理论值％： C57.86   H5.46   N4.22
            实测值％： C58.19   H5.05   N4.17
实施例5：三噁喹15a和15b
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹14a和14b的生产
将酮11a(29mg，0.075mmol)和伯胺8(25mg，0.10mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg，0.10mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持48小时。然后用蒸馏水洗涤反应介质；干燥有机相并将溶剂蒸发到干燥状态(收率：64％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.45(d，1H，H2’)，7.92(d，1H，H8’)，7.75(d，1H，H5’)，7.65-7.25(m，11H，H6’和10H苯基)，6.33(m，2H，H3’和HN9’)，6.27(m，1H，H6)，5.25(s大，1H，H5)，3.25(m，2H，H2C10’)，3.19(d，1H，HC8)，3.00(m，2H，HC8和1H双环戊基)，2.8-2.0(m，8H，4H双环戊基，H2C13’，HC12和HN14’)，1.75-1.10(m，5H双环戊基，H2C11’和H2C12’)
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：622(MH+)。
将酮11b(26mg，0.070mmol)和伯胺8(21mg，0.084mmol)溶解在CH2Cl2(15ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg，0.085mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持48小时。然后用蒸馏水洗涤反应介质；干燥有机相并将溶剂蒸发至干燥状态。所获得的混合物含有70％三噁喹12b，以原样在下一步中使用。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.44(d，1H，H2’)，7.90(d，1H，H8’)，7.75(d，1H，H5’)，7.65-7.25(m，11H，H6’和10H苯基)，6.30(m，3H，H3’，H6和HN9’)，5.24(s大，1HH5)，3.25(m，2H，H2C10’)，3.20(d，1H，HC8)，3.00(m，1H，HC8)，2.85(m，1H，双环戊基)，2.65-2.0(m，9H，5H双环戊基，H2C13’，HCl2和HN14’)，1.8-1.6(m，5H双环戊基，1H双环戊基，H2C11’和H2C12’)，1.24(m，3H，双环戊基)。
三噁喹二柠檬酸盐15a和15b的生产
将三噁喹14a(30mg，0.05mmol)溶解在丙酮(0.4ml)中。加入溶解在丙酮(0.4ml)中的柠檬酸(22mg，2.4当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次，真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.59(d，1H，H2’)，8.48(d，1H，H5’)，8.17(s大，1H，HN9’)，7.97(d，1H，H8’)，7.70(m，5H，H6’和4H苯基)，7.50(m，6H，苯基)，6.77(d，1H，H3’)，6.57(q，1H，H6)，5.50(s大，1H，H5)，3.51(m，2H，H2C10’和HC8)，3.10(m，4H，H2C13’，HC8和HC12)，2.78(d，4H，柠檬酸根)，2.67(m，4H，柠檬酸根)，2.37(m，4H，双环戊基)，2.10-1.50(m，10H，6H双环戊基，H2C11’和H2C12’)。
MS(ES)m/z(％)：正态622.3(M+)
               负态191.2(柠檬酸根)
将三噁喹14b(28mg，未处理的混合物)溶解在丙酮(1ml)中。加入溶解在丙酮(2ml)中的柠檬酸(30mg，4.0当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次，真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.57(d，1H，H2’)，8.45(d，1H，H5’)，7.93(d，1H，H8’)，7.70(m，5H，H6’和4H苯基)，7.51(m，6H，苯基)，6.70(d，1H，H3’)，6.61(q，1H，H6)，5.52(s大，1H，H5)，4.0-3.0(m，7H，H2C10’，H2C13’，H2C8和HC12)，2.75(d，4H，柠檬酸根)，2.65(m，4H，柠檬酸根)，2.55-2.05(m，6H，双环戊基)，1.90-1.30(m，8H，4H双环戊基，H2C11’和H2C12’)。
MS(ES)m/z(％)：正态622.4(M+)
               负态191.2(柠檬酸根)
实施例6：三噁喹18
用酮16官能化的三噁烷的合成
在5℃下，用白灯泡(200W)将α-萜品烯(420mg，3.0mmol)和四苯基紫菜碱(5mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在分子氧(1.15bar)的存在下照射7小时。以定量收率获得了过氧化物。将溶解在二氯甲烷中的未处理的过氧化物放入-70℃浴中；加入6摩尔当量的1，4-环己二酮(2.05g，18.3mmol)和0.4当量的三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(200ul，1.1mmol)，以及将反应混合物在搅拌下在-70℃保持2小时。反应通过添加三乙胺(400ul)来终止。在返回到环境温度之后，反应介质用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发到干燥状态。官能化三噁烷16通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯洗脱剂，85/15，v/v)(收率：38％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：5.40(m，1H，H6)，4.00(m，1H，H5)，2.67(m，1H)，2.41(m，4H)，2.22(m，4H)，2.00(m，3H)，1.50(m，1H)，0.99(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：297(26)，298(MNH4 +，100)299(48)，300(8)，301(1)。
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹17的生产
将酮16(113mg，0.40mmol)和伯胺1(115mg，0.52mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.51mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持20小时。然后用蒸馏水洗涤反应介质；干燥有机相并将溶剂蒸发到干燥状态(收率：82％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.50(2xd，1H，H2’)，7.92(2xd，1H，H8’)，7.69(2xd，1H，H5’)，7.35(2xdd，1H，H6’)，6.36(2xd，1H，H3’)，5.95(s大，1H，HN9’)，5.41(m，1H，H6)，4.00(m，1H，H5)，3.29(m，2H，H2C10’)，3.02(m，2H，H2C11’)，2.63(m，2H)，2.43(m，1H)，2.20-1.90(m，5H)，1.85(m，5H)，1.50(m，4H)，1.02(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：484(2)，485(6)，486(MH+，100)，487(36)，488(42)，489(12)，490(2)。
三噁喹二柠檬酸盐18的生产
将三噁喹17(45mg，0.09mmol)溶解在丙酮(1ml)中。加入溶解在丙酮(1ml)中的柠檬酸(53mg，3.0当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次并真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.62(2xd，1H，H2’)，8.35(2xd，1H，H5’)7.97(2xd，1H，H8’)，7.69(2xdd，1H，H6’)，6.75(2xd，1H，H3’)，5.45(m，1H，H6)，4.17(m，1H，H5)，3.75(m，2H，H2C10’)，3.35(m，2H，H2C11’)，3.05(m，1H)，2.76(d，4H，柠檬酸根)，2.65(d，4H，柠檬酸根)，2.29(m，3H)，2.07(m，4H)，1.72(m，3H)，1.57(m，3H)，1.10(m，9H)。
MS(ES)m/z(％)：正态486.2(M+)
理论值％：     C53.84  H6.03  N4.83
实测值％：     C54.25  H5.43  N5.04
实施例7：三噁喹20
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹19的生产
将酮16(100mg，0.36mmol)和伯胺8(115mg，0.46mmol)溶解在CH2Cl2(10ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持15小时。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相和将溶剂蒸发至干燥状态(收率：62％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.47(2xd，1H，H2’)，7.89(2xd，1H，H8’)，7.74(2xd，1H，H5’)，7.35(2xdd，1H，H6’)，6.34(2xd，1H，H3’)，5.9-5.7(m，1H，HN9’)，5.39(m，1H，H6)，4.00(m，1H，H5)，3.27(m，2H，H2C10’)，2.70(m，2H，H2C13’)，2.60-2.35(m，3H)，2.30-1.95(m，5H)，1.83(m，3H)，1.67(m，4H，H2C11’和H2C12’)，1.50(m，4H)，1.00(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：514(3)，515(MH+，100)516(28)，517(36)，518(11)。
三噁喹二柠檬酸盐20的生产
将三噁喹19(46mg，0.09mmol)溶解在丙酮(1ml)中。加入溶解在丙酮(1ml)中的柠檬酸(44mg，2.6当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.56(2xd，1H，H2’)，8.45(2xd，1H，H5’)，7.95(2xd，1H，H8’)，7.67(2xdd，1H，HG’)，6.72(2xd，1H，H3’)，5.45(m，1H，H6)，4.15(m，1H；H5)，3.50(m，2H，H2C10’)，3.20(m，1H)，3.05(m，2H，H2C13’)，2.76(d，4H，柠檬酸根)，2.65(d，4H，柠檬酸根)，2.29(m，3H)，2.07(m，4H)，1.80(m，7H)，1.55(m，3H)，1.10(m，9H)。
MS(ES)m/z(％)：正态514.4(M+)
元素微量分析：C41H56O17N3Cl
            理论值％：C54.83  H6.29  N4.68
            实测值％：C54.32  H5.80  N4.52
实施例8：三噁喹23a和23b
用酮21a、21b和21c官能化的三噁烷的合成
在5℃下，将α-萜品烯A(320mg，2.76mmol)和四苯基紫菜碱(5mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在分子氧(1.15bar)的存在下用白灯泡(200W)照射7小时。以定量收率获得了过氧化物。将溶解在二氯甲烷中的未处理的过氧化物放入-70℃的浴中；加入4摩尔当量的顺式双环(3.3.0)辛烷-3，7-二酮(1.62g，11.7mmol)和0.5当量的三甲基三氟甲烷磺酸酯(250ul，1.38mmol)，再将反应混合物在搅拌下在-70℃下保持4小时。反应通过添加三乙胺(400ul)来停止。在返回到环境温度之后，反应介质用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发到干燥状态。使用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯洗脱剂，70/30，v/v)来按洗脱次序分离三种异构体三噁烷21a、21b和21c(总收率：35％)。
异构体21a：
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：5.37(d大，1H，H6)，3.85(d大，1H，H5)，3.10-2.60(m，3H)，2.48(m，2H)，2.16(m，GH)，1.90-1.40(m，4H)，0.99(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：323(4)，324(MNH4 +，100)325(21)，326(5)。
异构体21b：
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：5.38(d大，1H，H6)，3.88(d大，1H，H5)，2.82(m，2H)，2.62(m，1H)，2.5-2.0(m，10H)，1.72(m，1H)，1.49(m，1H)，0.99(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：323(14)，324(MNH4 +，100)，325(23)，326(5)，327(1)。
异构体21c
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：5.23(m，1H，H6)，4.40(m，1H，H5)，3.10-2.6(m，3H)，2.49(m，2H)，2.17(m，6H)，1.9-1.5(m，4H)，1.37(3，3H)，1.00(m，6H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：323(26)，324(MNH4 +，100)，325(19)，326(5)，327(1)。
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹22a和22b的生产
将酮21a(70mg，0.23mmol)和伯胺1(66mg10.30mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.29mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持1周。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相并将溶剂蒸发至干燥状态(收率：70％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.45(d，1H，H2’)，7.85(d，1H，H8’)，7.70(d，1H，H5’)，7.29(dd，1H，H6’)，6.31(d，1H，H3’)，6.09(s大，1H，HN9’)，5.36(d大，1H，H6)，3.87(d大，1H，H5)，3.31(m，2H，H2C10’)，3.11(m，2H)，2.99(m，2H，H2C11’)，2.75-2.35(m，3H)，2.20(m，6H)，1.90-1.40(m，4H)，1.21(m，2H)，0.98(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：512(MH+，100)，513(32)514(46)，515(15)，516(7)。
将酮21b(35mg，0.11mmol)和伯胺1(32mg，0.14mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持几周。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相和将溶剂蒸发至干燥状态(收率：75％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.46(d，lH，H2’)，7.90(d，1H，H8’)，7.76(d，1H，H5’)，7.35(dd，1H，H6’)，6.34(d，1H，H3’)，6.03(s大，1H，HN9’)，5.42(d大，1H，H6)，3.89(d大，1H，H5)，3.26(m，2H，H2C10’)，2.97(m，3H，H2C11’和1H)，2.7-1.9(m，11H)，1.70(m，2H)，1.50(m，2H)，1.24(m，2H)，0.98(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：510(10)，512(MH+，100)513(35)，514(51)，515(16)，516(7)。
三噁喹二柠檬酸盐23a和23b的生产
将三噁喹22a(82mg，0.16mmol)溶解在丙酮(5ml)中。加入溶解在丙酮(5ml)中的柠檬酸(90mg，2.9当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.62(d，1H，H2’)，8.40(d，1H，H5’)，7.97(d，1H，H8’)，7.69(dd，1H，H6’)，6.78(d，1H，H3’)，5.49(d大，1H，H6)，4.02(d大，1H，H5)，3.78(m，2H，H2C10’)，3.65(m，1H)，3.32(m，2H，H2C11’)，2.79(d，4H，柠檬酸根)，2.68(d，4H，柠檬酸根)，2.60-1.90(m，9H)，1.80(m，4H)，1.10(m，9H)。
MS(ES)m/z(％)：正态512.3(M+)
               负态190.8(柠檬酸根)
元素微量分析：C41H54O17N3Cl
理论值％：C54.95  H6.08  N4.69
实测值％：C55.07  H6.15  N4.52
将三噁喹22b(44mg，0.09mmol)溶解在丙酮(4ml)中。加入溶解在丙酮(4ml)中的柠檬酸(50mg，3.0当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.62(d，1H，H2’)，8.36(d，1H，H5’)，7.96(d，1H，H8’)，7.70(dd，1H，H6’)，6.75(d，1H，H3’)，5.48(d大，1H，H6)，4.05(d大，1H，H5)，3.73(m，2H，H2C10’)，3.45(m，1H)，3.29(m，2H，H2C11’)，2.80(d，4H，柠檬酸根)，2.68(d，4H，柠檬酸根)，2.31(m，GH)，2.06(m，4H)，1.8-1.4(m，5H)，1.10(m，9H)。
MS(ES)m/z(％)：正态512.5(M+)
               负态191.2(柠檬酸根)
元素微量分析：C41H54O17N3Cl，2H2O
理论值％：    C52.81  H6.27  N4.51
实测值％：    C52.93  H5.49  N5.18
实施例9：三噁喹25a和25b
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹24a和24b的生产
将酮21a(70mg，0.23mmol)和伯胺8(71mg，0.28mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入三乙酰氧基硼氢氧化钠(61mg，0.29mmol)。混合物在搅拌下在环境温度保持1周。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相并将溶剂蒸发至干燥状态(收率：5 1％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.49(d，1H，H2’)，7.92(d，1H，H8’)，7.74(d，1H，H5’)，7.32(m，1H，H6’)，6.35(m，1H，H3’)，6.0-5.8(m，1H，HN9’)，5.39(d大，1H，H6)，3.88(d大，1H，H5)，3.26(m，2H，H2C10’)，2.91(m，2H)，2.68(m，2H，H2C1 1’)，2.48(m，3H)，2.20(m，6H)，1.90-1.40(m，8H)，1.22(m，2H)，0.97(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：538(7)，539(5)，540(MH+，100)，541(37)，542(70)，543(21)，544(13)。
将酮21b(35mg，0.11mmol)和伯胺8(40mg，0.16mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.16mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持几周。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相和将溶剂蒸发到干燥状态(收率：76％)。NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.48(d，1H，H2’)，7.90(d，1H，H8’)，7.75(d，1H，H5’)，7.33(dd，1H，H6’)，6.33(d，1H，H3’)，6.02(s大，1H，HN9’)，5.41(d大，1H，H6)，3.90(d大，1H，H5)，3.25(m，2H，H2C10’)，2.93(m，1H)，2.67(m，2H，H2C11’)，2.45(m，3H)，2.20(m，6H)，2.00(m，2H)，1.8-1.6(m，6H)，1.48(m，1H)，1.2 5(m，2H)，1.00(m，9H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：538(10)，539(9)，540(MH+，100)，541(40)，542(40)，542(67)，543(23)，544(14)。
三噁喹二柠檬酸盐25a和25b的生产
将三噁喹24a(63mg，0.12mmol)溶解在丙酮(5ml)中。加入溶解在丙酮(5ml)中的柠檬酸(70mg，3.0当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.58(d，1H，H2’)，8.49(d，1H，H5’)，8.14(s大，1H，HN9’)，7.97(d，1H，H8’)，7.70(dd，1H，H6’)，6.77(d，1H，H3’)，5.48(d大，1H，H6)，4.03(d大，1H，H5)，3.50(m，2H，H2C10’)，3.36(m，1H)，3.04(m，2H，H2C13’)，2.75(d，4H，柠檬酸根)，2.65(d，4H，柠檬酸根)，2.60-1.95(m，9H)，1.90-1.45(m，10H)，1.10(m，9H)。
MS(ES)m/z(％)：正态540.3(M+)
               负态191.2(柠檬酸根)
元素微量分析：C43H58O17N3Cl
理论值％：    C55.88  H6.33  N4.55
实测值％：    C55.35  H6.27  N4.37
将三噁喹24b(47mg，0.09mmol)溶解在丙酮(4ml)中。加入溶解在丙酮(4ml)中的柠檬酸(50mg，3.0当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.58(d，1H，H2’)，8.45(d，1H，H5’)，8.01(s大，1H，HN9’)，7.95(d，1H，H8’)，7.69(dd，1H，H6’)，6.75(d，1H，H3’)，5.47(d大，1H，H6)，4.05(d大，1H，H5)，3.48(m，2H，H2C10’)，3.35(m，1H)，3.03(m，2H，H2C13’)，2.76(d，4H，柠檬酸根)，2.65(d，4H，柠檬酸根)，2.30(m，6H)，2.06(m，4H)，1.9-1.4(m，9H)，1.09(m，9H)。
MS(ES)m/z(％)：正态540.4(M+)
               负态191.0(柠檬酸根)
元素微量分析：C43H58O17N3Cl，1H2O
理论值％：    C54.80  H6.42   N4.46
实测值％：    C54.93  H6.01   N4.44
实施例10：三噁喹28a和28b
用酮26a和26b官能化的三噁喹的合成
在5℃下，将1，3-环己二烯(400mg，5mmol)和四苯基紫菜碱(5mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在分子氧(1.15巴)的存在下用白灯泡(200W)照射1小时。以定量收率获得了过氧化物。将溶解在二氯甲烷中的未处理的过氧化物放入-70℃的浴中；加入4摩尔当量的1，4-环己二酮(2.3g，20mmol)和0.4当量的三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(500ul，2.8mmol)，反应混合物再在搅拌下在-70℃下保持4小时。反应通过添加三乙胺(1000ul)来停止。在返回到环境温度之后反应介质用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥和蒸发到干燥状态。使用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯洗脱剂，70/30，v/v)来分离两种异构体三噁烷26a和26b(总收率：2％)。
异构体26a
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：5.70(m，1H，H6)，5.57(m，1H，H7)，4.50(m，1H，H5)，4.25(ddd，1H，H10)，2.68(m，1H)，2.45(m，5H)，2.32(m，2H)，2.03(m，2H)，1.90(m，1H)，1.55(m，1H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：241(2)，242(MNH4 +，100)243(16)，244(5)。
异构体26b
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：6.00(m，1H)，5.73(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，2.60-1.80(m，12H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：241(2)，242(MNH4 +，100)243(17)，244(5)。
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹27a和27b的生产
将酮26a(9mg，0.04mmol)和伯胺1(12mg，0.05mmol)溶解在CH2Cl2(3ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg，0.10mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持15小时。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相并将溶剂蒸发到干燥状态(收率：35％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.49(d，1H，H2’)，7.93(2xd，1H，H8’)，7.75(2xd，1H，H5’)，7.37(m，1H，H6’)，6.35(m，2H，H3’和HN9’)，5.66(d大，1H，H6)，5.55(d大，1H，H7)，4.48(d大，1H，H5)，4.15(d大，1H，H10)，3.38(m，2H，H2C10’)，3.10(m，2H，H2C11’)，2.67(m，2H)，2.49(m，3H)，2.30(m，2H)，2.10-1.30(m，7H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：430(MH+，100)，431(30)432(47)。
将酮26b(7mg，0.03mmol)和伯胺1(15mg0.07mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(12mg，0.06mmol)。混合物在搅拌下在环境温度保持1周。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相并将溶剂蒸发至干燥状态(收率：45％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.50(2xd，1H，H2’)，7.92(2xd，1H，H8’)，7.70(2xd，1H，H5’)，7.36(2xdd，1H，H6’)，6.34(2xd1H，H3’)，6.06(s大，1H，HN9’)，5.99(m，1H，H6)，5.72(m，1H，H7)，4.41(m，1H)，4.10(m，1H)，3.32(m，2H，H2C10’)，3.05(m，2H，H2C11’)，263(m，2H)，2.30(m，4H)，2.10(m，1H)，2.00-1.35(m，7H)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：428(15)，429(9)，430(MH+，100)，431(30)，432(49)，433(14)。
三噁喹二柠檬酸盐28b的生产
将三噁喹27b(6mg，0.014mmol)溶解在丙酮(1ml)中。加入溶解在丙酮(1ml)中的柠檬酸(10mg，3.7当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次，真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.65(d，1H，H2’)，8.37(d，1H，H5’)，7.98(d，1H，H8’)，7.69(dd，1H，H6’)，6.75(d，1H，H3’)，6.05(m，1H)，5.80(m，1H)，4.57(m，1H)，4.30(m，1H)，3.75(m，2H，H2C10’)，3.34(m，3H，H2C13’和1H)，2.80(d，4H，柠檬酸根)，2.68(d，4H，柠檬酸根)，2.50-1.50(m，12H)。
MS(ES)m/z(％)：正态430.2(M+)
               负态191.2(柠檬酸根)
元素微量分析：C35H44O17N3Cl
理论值％：C51.65  H5.45  N5.17
实测值％：C51.69  H5.18  N4.66
实施例11：三噁喹32
氧代醛4-氧代戊醛29的合成
向氯铬酸吡啶鎓PCC(6.4g，30mmol)在二氯甲烷(25ml)中的悬浮液缓慢添加3-乙酰基丙-1-醇(2.0g，20mmol)。反应混合物在搅拌下在环境温度保持2小时，然后用醚在硅胶上过滤。黑色残留物用醚洗涤2次，再汇集和蒸发滤过的醚处理相。获得了暗色液体状的醛(80％纯度，84％收率)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：9.75(s，1H)，2.70(s大，4H)，2.14(s，3H).
用酮30官能化的三噁烷的合成
在5℃下，将2，3-二甲基丁-2-烯(270mg，3.2mmol)和四苯基紫菜碱(5mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在分子氧(1.15巴)的存在下用白灯泡(200W)照射7小时。以定量收率获得了过氧化物。将溶解在二氯甲烷中的未处理的过氧化物放入-70℃的浴中；加入10摩尔当量的4-氧代戊醛29(2.2mg，22mmol)和几滴的三氟乙酸CF3COOH。混合物在环境温度下搅拌90分钟，然后添加2当量的N-碘琥珀酰亚胺(1.35g，6mmol)和让混合物保持在搅拌下和避光保护达3小时，之后，反应介质先后用20％硫代硫酸钠和蒸馏水洗涤。在用硫酸钠干燥和蒸发到干燥状态后，通过氧化铝柱色谱法纯化官能化三噁烷30(己烷/醚洗脱剂，50/50，v/v)(收率：14％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：5.39(t，1H，H3)，3.31(d，2JHH＝11Hz，1H，HC10)，3.12(d，2JHH＝11Hz，1H，HC10)，2.55(m，2H，H2C12)，2.15(5，3H，H3C14)，1.83(m，2H，H2C11)，1.48(25，6H，H3C8和H3C7)，1.06(5，3H，H3C9)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：359(22)，360(MNH4 +，100)361(14)，362(2)。
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹31的生产
将酮30(13mg，0.04mmol)和伯胺1(15mg，0.07mmol)溶解在CH2Cl2(4ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.05mmol)。混合物在搅拌下在环境温度保持7天。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相并将溶剂蒸发到干燥状态(收率：59％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.50(d，1H，H2’)，7.95(d，1H，H8’)，7.72(d，1H，H5’)，7.39(2xdd，1H，H6’)，6.37(2xd，1H，H3’)，6.00(s大，1H，HN9’)，5.37(t，1H，H3)，3.30(m，3H，H2C10’和HC10)，3.11(d，2JHH＝11Hz，1H，HC10)，3.00(m，2H，H2C11’)，2.74(m，1H，HC13)，1.8(s大，1H，HN12’)，1.65-1.55(m，4H，H2C11和H2C12)，1.50(2s，6H，H3C8和H3C7)，1.10(d，3H，H3Cl4)，1.05(5，3H，H3C9)。
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：547(6)，548(MH+，100)549(29)，550(37)，551(9)。
三噁喹二柠檬酸盐32的生产
将三噁喹31(40mg，0.073mmol)溶解在丙酮(1ml)中。加入溶解在丙酮(1ml)中的柠檬酸(52mg，3.7当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.63(d，1H，H2’)，8.37(d，1H，H5’)，7.99(d，1H，H8’)，7.71(dd，1H，H6’)，6.77(d，1H，H3’)，5.37(t，1H，H3)，3.7(m，4H，H2C10’，HC10和  HC13)，3.34(m，3H，H2C11’和HC10)，2.78(d，4H，柠檬酸根)，2.67(d，4H，柠檬酸根)，2.0-1.6(m，4H)，1.54-1.35(m，6H)，1.22(m，6H).
MS(ES)m/z(％)：正态548.2(M+)
               负态191.2(柠檬酸根)
元素微量分析：C34H47O17N3Cl
理论值％：C43.81  H5.08  N4.51
实测值％：C44.08  H4.69  N4.72
实施例12：三噁喹34
伯胺与酮的还原胺化偶联：三噁喹33的生产
将酮30(23mg，0.07mmol)和伯胺8(27mg，0.11mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(27mg，0.13mmol)。混合物在搅拌下在环境温度下保持10天。反应介质然后用蒸馏水洗涤；干燥有机相和将溶剂蒸发到干燥状态(收率：10％)。
NMR1H(250MHz，CDCl3)δ，ppm：8.50(d，1H，H2’)，7.90(d，1H，H8’)7.75(d，1H，H5’)，7.34(2xdd，1H，H6’)，6.38(2xd，1H，H3’)，6.00-5.70(s大，1H，HN9’)，5.35(t，1H，H3)，3.30(m，3H，H2C10’和HC10)，3.11(d，2JHH＝11Hz，1H，HC10)，2.71(m，2H，H2C13’)，2.51(m，1H，HCl3)，1.78(m，4H)，1.65(m，4H)，1.48(2s，6H，H3C8和H3C7)，1.25(m，3H)，1.09(s，3H，H3C9)
MS(DCI/NH3+)m/z(％)：576(MH+)。
三噁喹二柠檬酸盐34的生产
将三噁喹33(20mg，0.035mmol)溶解在丙酮(1ml)中。加入溶解在丙酮(1ml)中的柠檬酸(24mg，4.5当量)。三噁喹二柠檬酸盐沉淀出来；将它离心，在乙醚中洗涤2次和真空干燥。
NMR1H(250MHz，DMSO-d6)δ，ppm：8.62(d，1H，H2’)，8.46(d，1H，H5’)，7.96(m，2H，H8’和HN9’)，7.70(m，1H，H6’)，6.73(d，1H，H3’)，5.50(t，1H，H3)，4.0-3.0(m，7H，H2C10’，H2C13，H2C10’和HCl3)，2.77(d，4H，柠檬酸根)，2.66(d，4H，柠檬酸根)，1.9-1.6(m，8H)，1.53(m，6H)，1.4-1.1(m，6H)
MS(ES)m/z(％)：正态576.2(M+)。
实施例13：三噁喹对于镰状疟原虫的抗疟活性的研究。
下面给出对于在人红细胞中培养的镰状疟原虫所获得的活体外结果。
实验部分
镰状疟原虫株系根据Trager和Jensen方法5连续进行培养，有以下改动6：寄生虫保持在人红细胞中，在补充了25mMHepes+30mMNaHCO3和补充了5％AB+人血清的RPMI 1640介质中稀释到1％血细胞比容(haematocrit)。通过漂浮于凝胶溶液将寄生虫种群同化4小时，随后用5％D-山梨糖醇7，8溶解。尼日利亚株系被认为对氯喹敏感而FcM29-喀麦隆和FcB1-哥伦比亚株系是耐氯喹的(对于氯喹IC50＞100nM)9，10。通过使用Desjardins放射性微量法11来进行抗疟活性试验。这些实验是在96孔微板中一式三份地进行，读数是1％血细胞比容(haematocrit)和0.5-1％寄生虫血症(parasitaemia)处。对于每一试验，寄生虫用减少浓度的药物培养32小时和72小时(4只孔含有作为参考的氯喹二磷酸盐)。药物的第一次稀释是在二甲基亚砜中在10mg/ml下进行，下面的稀释是用RPMI 1640来进行。寄生虫生长是用氚化的次黄嘌呤的引入来测量，与不存在药物的引入(取作100％)对比。12和IC50值是通过描绘抑制百分比作为药物浓度的函数的曲线，以图形方式测定。在32小时后测量的IC50值(等同于滋养子阶段的末尾)用于评价该化合物对于寄生虫发育成熟的影响，在72小时后测量的IC50值(对应于在红色血细胞的生命周期的1.5)表示了对红血球再侵袭(reinvasion)的可能的影响。
被测试的三噁喹结构：
结果
三噁喹9，3和6以及三噁喹柠檬酸盐4独立地针对尼日利亚、FcB1和FcM29株系来进行试验；所获得的结果与氯喹二磷酸盐的那些结果和下列两种三噁喹片段的那些结果对比：喹啉-胺1(n＝2)和三噁烷-酮2。
结果总结在下面的表中：
表.对于9，3，6，4所测量分别针对三个镰状疟原虫株系的IC50值。
                           FcB1-        FcM29-      尼日利亚
                           哥伦比亚     喀麦隆      (CQS)a
                           (CQR)a     (CQR+)a
                           32    72    32    72     32    72
                           小时  小时  小时  小时   小时  小时
6                  ng/ml   40    35    25    10     50    50
(n＝3)             nM      69    60    43    17     86    86
9                  ng/ml   16    10    22    20     20    20
(n＝4)             nM      27    17    37    34     34    34
3                  ng/ml   15    5     18    10     1     1
(n＝2)             nM      26    9     32    18     1.8   1.8
4                  ng/ml   35    20    n.d.bn.d.b33    7
(n＝2)，柠檬酸盐   nM      37    21                 35    8
喹啉-胺1           ng/ml   35    20    n.d.bn.d.b33    7
三噁烷-酮2         nM      113   36    n.d.bn.d.t149   45
氯喹               ng/ml   75    60    100   80     45    10
二磷酸盐c         nM      145   116   194   155    87    19aCQR＝耐氯喹的株系。CQR+＝高度耐氯喹的株系，CQS＝易感株系。b未测定。c为了对比目的给出。
对于化合物3，4，6和9所获得的IC50值在5-50ng/ml之间，这等同于8-86nM的浓度。
全部三噁喹样品对于易感株系和抗性株系(只是化合物6对于尼日利亚易感株系除外)都比氯喹更具活性。化合物9，3和4对于易感株系和抗性株系的高效力，显著大于不仅氯喹的活性，而且大于两种片段即喹啉-胺1(n＝2)和三噁烷-酮2中每一种的活性，说明在这些化合物的三噁烷和氯喹啉片段之间有重要的协同作用。
化合物4的柠檬酸盐增加了它在含水介质中的溶解度，同时保留了高活性。被除了柠檬酸以外的其它酸的质子化可得到提供同样优点的盐(盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐)。
用三噁喹3对于FcB1、FcM29株系和对于尼日利亚株系(分别为9nM、18nM和1.8nM)和用化合物9和柠檬酸盐4所获得的低IC50值说明了这些化合物的效力对于广谱寄生虫来说都被保留。
实施例14：基于本发明的分子的药物制剂的制备
-带刻痕片剂形式
活性成分：100mg
赋形剂：淀粉，水合氧化硅，含淀粉的磨碎糖，凝胶，硬脂酸镁。
-涂膜片剂形式
活性成分：300mg
赋形剂：芯：小麦淀粉，淀粉磨碎糖，水合氧化硅，凝胶，硬脂酸镁。包衣：甲基羟丙基纤维素，聚乙二醇20000。
-糖浆剂形式
活性成分：25mg/ml
赋形剂：柠檬酸，蔗糖，咖啡提取物，焦糖，净化水。
-注射液形式
活性成分：对于一只1ml安瓿100mg，对于一只2ml安瓿200mg，对于一只4ml安瓿400mg。
赋形剂：氯化钠和注射用水。
-注射用25％溶液形式
活性成分：500mg
赋形剂：乳酸(增溶剂)，甲酸，注射用水。
防腐剂：无水亚硫酸钠，相当于0.61mg三氧化硫/amp。
-100mg/ml口服悬浮液形式：
活性成分：20mg/ml。
赋形剂：微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，丙二醇，山梨糖醇，无水柠檬酸，柠檬酸钠，苯甲酸钠，香蕉-香子兰香精，二甲聚硅氧烷乳液，净化水。
实施例15
三噁喹-柠檬酸盐4对于人体分离物(isolates)的活性
三噁喹-柠檬酸盐4(称为DU-1102)对于人体内镰状疟原虫分离物进行试验，它们当中的一些是耐氯喹-和/或乙胺嘧啶的。所获得的中值抑制浓度值，IC50，是11-68ng/ml，对应于41ng/ml的几何平均值，即43nM。
DU-1102对于这些分离物的活性与它们(分离物)的敏感性或它们对于所试验的其它抗疟剂无关。
在一方面DU-1102和另一方面氯喹或乙胺嘧啶之间没有相互关系，这表明在DU-1102和早已使用的抗疟剂之间没有交叉抗药性的可能性。
这些结果显示了三噁喹对于野生的镰状疟原虫株系的令人满意的功效。
三噁喹-柠檬酸盐DU-1302的活性，下面给出：
Figure A0180880600421
2.1.活体外，该化合物对于培养中的镰状疟原虫显示出活性，IC50＝6nM。
2.2.三噁喹柠檬酸盐DU-1302在感染了Plasdodium vinckei的小鼠体内的活性(“4天”试验：在接种寄生虫之后24小时开始的4个连续日的处理)，
-ED50＝5mg/kg/天，或6umol/kg/天，通过腹腔途径施用，2月中没有观察到再出现，
-ED50＝18mg/kg/天，或20umol/kg/天，通过口服。
2.3.经口服以100mg/kg/天的剂量对健康小鼠给药三个连续日之后，三噁喹-柠檬酸盐DU-1302没有显示任何明显的毒性。
3.三噁喹-柠檬酸盐DU-1102和DU-1302的诱变性不存在
上述两种化合物没有诱导DNA修补(在5，10，15和20μM的浓度下在大肠杆菌GE864中没有SOS应答：所使用的对照物是3μM丝裂霉素C)。所以，它们在这些浓度下对于大肠杆菌是非诱变的。
实施例中所合成的化合物的结构式
Figure A0180880600451
Figure A0180880600471
Figure A0180880600501

Claims (21)

1.根据本发明的双分子，其特征在于它们由符合通式(I)的偶联产物组成：
其中
-A表示具有抗疟活性的分子的残基，
-Y1和Y2，可以相同或不同，表示C1-C5线性或支化亚烷基链，如果适当，可含有一个或多个胺，酰胺，磺酰胺，羧基，羟基，醚或硫醚基团，如果合适，该C1-C5亚烷基链被C1-C5烷基取代，Y1或Y2中任一个有可能不存在，
-U是胺，酰胺，磺酰胺，羧基，醚或硫醚官能团，该官能团连接Y1和Y2，
-Z1和Z2，可以相同或不同，表示饱和或不饱和，线性，支化或环状亚芳基或亚烷基，Z1或Z2中任何一个有可能不存在，或Z1+Z2一起表示包括交叉点碳Ci和Cj的多环结构，
-R1和R2，可以相同或不同，表示氢原子或能够提高双分子的水溶性的官能团，后者理想地选自-COOH，-OH，-N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb，可以相同或不同，表示氢原子或C1-C5烷基，
-Rx和Ry形成具有4-8个链节的环状过氧化物，它包括在环状结构中的1或2个附加氧原子，Cj是环状过氧化物的角中一个，或
-Rx或Ry是具有4-8个链节的环状过氧化物，它包括在环状结构中的1或2个附加氧原子，和一个或多个取代基R3，可以相同或不同，占据该环上任何分开的位置，至少一个表示卤素原子，-OH基团，-CF3基团，芳基，C1-C5烷基或烷氧基，-NO2基，另一个(些)取代基具有这些对应基团中的一个或是氢原子，如果合适，环状过氧化物的碳角有可能被一个多个与R3同样定义的取代基所取代，两个相邻取代基有可能形成具有5-6个链节的、饱和或不饱和的环状结构，如果合适，在任何位置上被一个或多个取代基R3取代，其它取代基Rx或Ry有可能是R3，
以及它们与可药用的酸形成的加合盐。
2.根据权利要求1的分子，其特征在于A表示选自通式(II)的氨基喹啉或下面通式(III)的1，5-二氮杂萘的含氮杂环
Figure A0180880600031
其中
-R3表示一个取代基或占据分开的位置的多个相同或不同取代基，至少一个表示卤素原子，-OH基，-CF3基，芳基，C1-C5烷基或烷氧基，-NO2基，另一个(些)取代基具有这些对应基团中的一个或是氢原子，
-R4表示C1-C5的线性，支化或环状烷基，或氢原子。
3.根据权利要求1的分子，其特征在于，A表示根据通式(IV)的基团：
R5-CHOH-                 (IV)
其中R5表示芳基或含氮的杂环残基。
4.根据权利要求3的分子，其特征在于R5是9-菲基或4-喹啉基，可能被一个或多个R3基取代。
5.根据权利要求1的分子，其特征在于A表示根据通式(V)的苯酚-2(氨基甲基)残基：
Figure A0180880600032
其中R3，Ra和Rb如在权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1的分子，其特征在于A表示选自根据通式(VI)的氯胍衍生物：
或根据通式(VII)的环氯胍中的双胍残基：
其中R3如在权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1的分子，其特征在于A表示嘧啶，特别是根据以下通式(VIII)
Figure A0180880600043
或通式(IX)的乙氨嘧啶的残基：
Figure A0180880600044
其中R3如在权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1的分子，其特征在于，A表示根据通式(X)的吖啶残基：
其中R3和R4分别与在权利要求1和2中的定义相同。
9.根据权利要求1到8中任何一项的分子，其特征在于Rx和Ry一起形成环状过氧化物。
10.根据权利要求9的分子，其特征在于Rx和Ry表示被一个或多个取代基R3取代的三噁烷。
11.根据权利要求1到10中任何一项的分子，其特征在于R3表示单个取代基，该取代基是选自F，Cl，Br，I的卤素原子或2个取代基占据分开的位置，一个表示选自F，Cl，Br，I的卤素原子，和另一个是烷氧基。
12.根据权利要求1到11中任何一项的分子，其特征在于Z1和Z2表示环己基或双环戊基。
13.制备根据权利要求1的双分子的方法，其中A是氨基喹啉，Rx和Ry形成三噁烷，其特征在于根据通式(XI)的化合物：
Figure A0180880600052
其中R3如以上所定义，“hal”表示卤素原子，与通式(XII)的二胺衍生物进行反应
R4-NH-Y1-U1            (XII)
其中R4和Y1如以上所定义，U1表示-NH2基，得到根据通式(XIII)的化合物
其中R3，R4和Y1如以上所定义，
b)-根据以下通式(XIV)到(XVII)的衍生物在分子氧和感光剂存在下进行辐射
Figure A0180880600062
随后与二酮，如根据通式(XVIII)的1，4-环己二酮或根据通式(XIX)的cis-双环[3.3.0]辛烷-3，7-二酮反应
得到根据通式(XX)的用酮官能化的三噁烷
其中Z1，Z2和R3如以上所定义，
c)-根据通式(XIII)的衍生物与根据通式(XX)的三噁烷偶联，随后进行还原性胺化，如果合适，随后与可药用的酸反应，从而获得盐形式的偶联产物。
14.药物制剂，特征于它们包括与药理惰性的赋形剂相结合的有效量的在权利要求1到12中任何一项所定义的至少一种偶联产物。
15.根据权利要求14的药物制剂，它通过口服，直肠或注射途径给药。
16.根据权利要求15的制剂，其特征在于，对于口服来说它们包括10-100mg的活性成分/每剂量单位。
17.根据权利要求16的制剂，其特征在于，对于口服，它们以片剂，药丸，胶囊剂或滴剂形式存在。
18.根据权利要求15的制剂，其特征在于，对于注射给药，它们包括10-50mg的活性成分/每剂量单位。
19.根据权利要求15的制剂，其特征在于，对于注射给药，它们以从无菌或可灭菌的溶液，或悬浮液或乳液制得的通过静脉内，皮下或肌内途径注射的溶液形式存在。
20.根据权利要求14或15的药物制剂用于治疗疟疾。
21.根据权利要求1到12中任何一项的双分子用于生产具有抗疟活性的药物产品的用途。
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