CN1330306C - 莫西沙星明胶胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种莫西沙星明胶胶囊剂，胶囊内容物中含有莫西沙星或其盐和/或其水合物以及添加剂，所述添加剂为选自下列物质中的至少一种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、低聚花青素、L-谷胱甘肽、芝麻多酚、茶多酚、生育酚、抗坏血酸、异抗坏血酸、维生素B₁、维生素B₂、β-胡萝卜素、大豆异黄酮、L-半胱氨酸、焦磷酸、多聚磷酸及其药用盐。可使用常规胶囊制备工艺在胶囊内容物中加入所提添加剂。添加剂能够对该胶囊剂在储存过程中出现的不溶出或溶出度下降起到明显的抑制作用，使胶囊剂长时间保存后的溶出性能得到极大改善。

Description

莫西沙星明胶胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及莫西沙星(moxifloxacin)的药物制剂，具体的，本发明涉及莫西沙星或其盐和/或其水合物的明胶胶囊剂及其制备方法。

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin)是新一代氟喹诺酮抗菌药，目前该品在国外批准用于敏感微生物所致上、下呼吸道感染，如慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎和无并发症的皮肤及软组织感染的治疗。

目前莫西沙星口服制剂仅有盐酸莫西沙星片剂，中国专利“莫西沙星药物制剂”，专利号99813124.5，公开了该口服药物片剂，及其制备方法，是将药物与至少一种无水粘合剂和乳糖用水制粒，然后将该颗粒与至少一种崩解剂和至少一种润滑剂混合，并任选地压片和包衣。

另有中国专利申请“莫西沙星/氯化钠制剂”，申请号00811427.7，公开了盐酸莫西沙星/氯化钠输液，为重症患者难于口服该药提供方便。

莫西沙星胶囊剂至今未见任何报道。本发明人研究发现，将现有技术中的莫西沙星的制剂配方的辅料充填于明胶胶囊壳中，储存过程中，溶出性能下降，无法达到药用要求。

明胶胶囊壳为胶囊剂常用囊壳，本发明人将现有技术中的盐酸莫西沙星的制剂配方填充明胶胶囊壳，制备胶囊剂，并进行10天60℃稳定性实验后，测定溶出度，发现胶囊出现囊壳胀大呈胶套状不破，内容物无法溶出，或即使有的囊壳破口，45分钟后也不能完全溶出，室温留样观察放置15天后即开始出现溶出度随胶囊放置时间延长而下降的现象。本发明人进一步采用3.5％或5％HPMC溶液将含盐酸莫西沙星的胶囊内容物制粒后灌装胶囊，10天60C稳定性实验后仍存在胶囊不溶出或溶出度下降的现象。(上述溶出度测定方法均按照中国药典2000年版二部附录XC溶出度测定法中的第一法-转蓝法100rpm，溶出液为0.1mol/L盐酸，溶出的莫西沙星的含量测定方法采用HPLC法)。

迄今文献资料未见莫西沙星或其盐和/或其水合物明胶胶囊剂在储存中发生体外溶出行为改变或溶出下降的报道。

发明内容

本发明的目的就是为了解决以上问题，提供一种能提高储存中的溶出度、溶出性质稳定的莫西沙星明胶胶囊剂及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明公开了一种莫西沙星明胶胶囊剂，胶囊内容物中含有莫西沙星或其盐和/或其水合物，并且胶囊内容物中还含有添加剂，所述添加剂为选自下列物质中的至少一种：

亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、低聚花青素、L-谷胱甘肽、芝麻多酚、茶多酚、生育酚、抗坏血酸、异抗坏血酸、维生素B1、维生素B2、β-胡萝卜素、大豆异黄酮、L-半胱氨酸、焦磷酸、多聚磷酸及其药用盐。

本发明中，胶囊内容物中添加的添加剂，可以为上述物质中的一种或几种的混合，以能维持本发明的效果、不出现制剂过程中的物理形态变化如粘合、结块，并在稳定性考察中不影响胶囊的溶出度及主药的稳定性为标准。本发明中，胶囊内容物中添加的添加剂的总量应不超过人体正常服用剂量。本发明中所添加成分均未发现影响主药的化学稳定性。

所述添加剂在胶囊内容物中的重量百分比为0.1-20％。

当添加剂为维生素B1时，其占胶囊内容物的重量百分比的优选范围为0.1-16％。

当添加剂为维生素B2时，其占胶囊内容物的重量百分比的优选范围为0.1-6.5％。

莫西沙星的盐包括例如酸加成盐，如盐酸盐，和/或其水合物，例如本发明特别优选莫西沙星盐酸盐。

本发明所述的含有药用量的莫西沙星或其盐和/或其水合物，是指每一胶囊剂中含有临床应用中所需要的单位剂量。比如，本发明的每一胶囊剂中，可以含有50～800mg该莫西沙星或其盐和/或其水合物，优选100～600mg，特别优选200～400mg。

所述胶囊剂的胶囊内容物中还可以含有药学上可接受量的药用辅料，所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂或助流剂中的一种或几种。常用的稀释剂、崩解剂如微晶纤维素、羧甲淀粉钠；所述黏合剂包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；常用的润滑剂及助流剂可选用硬脂酸镁和微粉硅胶。药学上可接受量，具体是指现有技术中常用的这些辅料的用量。

本发明还公开了上述莫西沙星明胶胶囊剂的制备方法，所述方法包括步骤：将所述莫西沙星或其盐和/或其水合物与所述添加剂充分混合或制成颗粒，装入明胶胶囊壳。

进一步的，将所述莫西沙星或其盐和/或其水合物与所述添加剂，以及与药学上可接受量的药用辅料充分混合或制成颗粒，装入明胶胶囊壳，所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂或助流剂中的一种或几种。

本发明还公开了上述莫西沙星明胶胶囊剂的另一种制备方法，该方法包括步骤：将所述莫西沙星或其盐和/或其水合物，用含有所述添加剂的包衣液制备颗粒或进行粉末包衣，干燥后填充入明胶胶囊壳。

进一步的，将所述莫西沙星或其盐和/或其水合物与药学上可接受量的药用辅料充分混匀后，用含有所述添加剂的包衣液制备颗粒或进行粉末包衣，干燥后填充入明胶胶囊壳，所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂或助流剂中的一种或几种。

由于采用了以上的方案，添加了添加剂的莫西沙星或其盐和/或其水合物制成明胶胶囊剂后，添加剂能够对该胶囊剂在储存过程中出现的不溶出或溶出度下降起到明显的抑制作用，在添加占胶囊内容物总重量0.1～20％的添加剂后，能使胶囊剂的溶出度在10天60℃稳定性实验考察中，由未加添加剂时的不溶破或小于50％增加到80％以上，并且在加速稳定性考察(40℃、相对湿度75％加速稳定性考察三个月)后，溶出性质依然稳定，溶出度在80％以上。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明作进一步详细的描述。

本发明中所用盐酸莫西沙星结构如下：

分子式：C₂₁H₂₄FN₃O₄.HCl.  分子量：437.90

本发明中所用明胶胶囊由中国苏州胶囊有限公司生产，该明胶胶囊符合药用标准，其他辅料及添加剂均为符合药用或食品添加剂标准。

试验例1

组分：盐酸莫西沙星          218.4mg

      微晶纤维素              68.0mg

      一水乳糖                34.0mg

      交链羧甲基纤维素钠^**    8mg

       硬脂酸镁                2.4mg

      总重                    330.8mg

以上为中国专利(专利号99813124.5，公开号CN1325306A)中实施例4的未包衣片芯处方，但该公开文本中，**处为羧甲基纤维素钠，其由croscarmellose soldium翻译而来，见该原专利说明书第二页，而事实上该翻译错误，正确应翻译为交链羧甲基纤维素钠(崩解剂)。

制法：按照该专利文献报道的盐酸莫西沙星片剂的未包衣片芯制粒工艺，将药物与微晶纤维素(该专利文献所称的无水粘合剂)和乳糖用水制粒，然后将该颗粒与交链羧甲基纤维素钠(崩解剂)和硬脂酸镁(润滑剂)混合，取一半填充明胶胶囊.，另一半颗粒压片。

稳定性考察：上述制备的胶囊及片剂装入复合铝箔袋中密封，在40℃环境下稳定性考察30天后，测定溶出度(依照中国药典2000年版二部附录XC溶出度测定法中的第一法即转蓝法测定，转速为100rpm，溶出液为0.1mol/L盐酸，取样时间为45分钟，溶出的莫西沙星的含量测定方法采用HPLC法)。

结果如下：

样品	溶出考察结果
		片剂	溶出度99.8％
胶囊	胶囊壳溶胀、主药不溶出。

结果表明：按照专利文献(中国专利公开号CN1325306A)报道的盐酸莫西沙星片剂实施例的处方工艺，并不能简单地制备出可长期放置、溶出度与片剂一样稳定不变的明胶硬胶囊。

试验例2

盐酸莫西沙星直接填充明胶胶囊

组成及制备：取盐酸莫西沙星218.4mg，直接填充明胶胶囊。

稳定性考察：依试验例1中所述方法进行。

结果：胶囊壳溶胀、主药不溶出。

试验例3

组分：盐酸莫西沙星              218.4mg

      微晶纤维素                49.0mg

      羧甲淀粉钠                56.0mg

      硬脂酸镁                  4.0mg

      微粉硅胶                  2.6mg

                                                 

                                330.0mg

制法：取上述量原、辅料，充分混合均匀，干法制粒，混匀，填充明胶胶囊。

稳定性考察：上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封，在40℃、相对湿度75％加速稳定性考察三个月后，溶出度依照试验例1中所述测定溶出度的方法测定。

结果：胶囊壳溶胀、主药不溶出。

试验例4

组分：盐酸莫西沙星              218.4mg

      微晶纤维素                40.0mg

      羧甲淀粉钠                56.0mg

      硬脂酸镁                  4.0mg

      微粉硅胶                  2.6mg

      HPMC                      1.0mg

                                                    

                                330.0mg

制法：取上述量HPMC，加水配制成1％的溶液做为黏合剂；取上述量盐酸莫西沙星、微晶纤维素和羧甲淀粉钠，充分混合均匀，加入黏合剂制湿颗粒，干燥，整粒，加入上述量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，填充明胶胶囊。

稳定性考察结果：上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封，在40℃、相对湿度75％加速稳定性考察三个月后，溶出度依照试验例1中所述测定溶出度的方法测定。

结果：胶囊壳溶胀、主药不溶出。

试验例5

组分：盐酸莫西沙星            218mg

      羧甲淀粉钠              15mg

      HPMC                    3.5mg

                                                

                              236.5mg

制法：取上述量HPMC，加水配制成3.5％的溶液做为黏合剂；取上述量盐酸莫西沙星和羧甲淀粉钠，充分混合均匀，加入黏合剂制湿颗粒，干燥，整粒，填充明胶胶囊。

稳定性考察结果：上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封，在40℃、相对湿度75％加速稳定性考察三个月后，溶出度依照试验例1中所述测定溶出度的方法测定。

结果：胶囊壳溶胀、主药不溶出。

实施例1～17及对照例

分别按照下述表1、表2所列各组分用量，分别选用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、低聚花青素、茶多酚、生育酚、抗坏血酸、异抗坏血酸、L-谷胱甘肽、芝麻多酚、维生素B1、维生素B2、β-胡萝卜素、大豆异黄酮、L-半胱氨酸以及焦磷酸钠、多聚磷酸钙作为添加剂，以及不添加任何添加剂(对照例)，制备盐酸莫西沙星的明胶胶囊。

制法及稳定性考察：取表1及表2中所述量的原、辅料混合均匀后填充到明胶胶囊壳中，用铝塑泡罩包装，经10天60℃稳定性实验后考察溶出度。

结果显示，10天后，加入占胶囊内容物适当比例的上述添加剂的胶囊溶出度与刚制备时的溶出度相比，基本没有下降、均大于95％；而未加添加剂的胶囊壳部分不溶破、平均主药溶出量很少(36％)。

溶出度测定依试验例1中所述测定溶出度的方法测定。

表1.(每粒胶囊组分量，单位为mg)

表2.(每粒胶囊组分量，单位为mg)

实施例18～42

组成：分别如表3～表8所示

制法：取表中所述量原、辅料充分混合均匀，填充胶囊即可。

稳定性考察：上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封，在40℃、相对湿度75％加速稳定性考察三个月后，考察溶出度，溶出度测定依试验例1中所述测定溶出度的方法测定。

结果表明：  溶出度均大于80％。

表3.(每粒胶囊组分量，单位为mg)

表4  (每粒胶囊组分量，单位为mg)

表5  (每粒胶囊组分量，单位为mg)

表6  (每粒胶囊组分量，单位为mg)

表7  (每粒胶囊组分量，单位为mg)

实施例43～47

组成：如表8

制法：取表中所述量原、辅料(除低聚花青素)、部分硬脂酸镁、部分微粉硅胶，充分混合均匀，干法制粒，加入低聚花青素和剩余硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，填充明胶胶囊。

稳定性考察：上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封，在40℃、相对湿度75％加速稳定性考察三个月后，考察溶出度，溶出度测定依试验例1中所述测定溶出度的方法测定。

结果表明：  溶出度均大于80％。具体结果见表8

表8(每粒胶囊组分量，单位为mg)

实施例48

组成：盐酸莫西沙星              218.4mg

      微晶纤维素                29.0mg

      羧甲淀粉钠                56.0mg

      硬脂酸镁                  6.6mg

                                                   

                                310.0mg

      包衣液处方                (％w/w)

      HPMC                      7.5

      丙二醇                    1.5

      亚硫酸氢钠                5.0

      茶多酚(80％)              3.0

      蒸馏水                    83.0

                                                     

      总量                      100.0

制法：取上述量原、辅料(取1/2量硬脂酸镁)充分混合均匀，干法制粒，用包衣液包颗粒后，加入剩余硬脂酸镁混匀，填充明胶胶囊。

稳定性考察：上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封，在40℃、相对湿度75％加速稳定性考察三个月后，考察溶出度，溶出度测定依试验例1中所述测定溶出度的方法测定。

结果表明：  溶出度为98％，与刚制备的胶囊(0天)数据(99％)比较没有差异。

实施例49～70

组成：分别如表9～表10所示

制法：取表中所述量原、辅料充分混合均匀，填充胶囊即可。

稳定性考察：上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封，在40℃、相对湿度75％加速稳定性考察三个月后，考察溶出度，溶出度测定依试验例1中所述测定溶出度的方法测定。

结果表明：  溶出度均大于80％，具体结果见表9～表10所示。

表9.(每粒胶囊组分量，单位为mg)

表10.(每粒胶囊组分量，单位为mg)

以上各实施例显示，在胶囊内容物中加入所述的添加剂后，明胶胶囊剂在储存过程中溶出度不会出现明显下降的情况，并且所加入的添加剂的量只需在本发明的含量范围内，均能达到几乎相同的改善储存过程中的溶出稳定性作用效果。

Claims (14)

1、一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：胶囊内容物中含有莫西沙星或其盐和/或其水合物，以及选自下列物质中至少一种的添加剂：

亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、低聚花青素、L-谷胱甘肽、芝麻多酚、茶多酚、生育酚、抗坏血酸、异抗坏血酸、维生素B₁、维生素B₂、β-胡萝卜素、大豆异黄酮、L-半胱氨酸、焦磷酸、多聚磷酸及其药用盐。

2、根据权利要求1所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述添加剂在胶囊内容物中的重量百分比为0.1-20％。

3、根据权利要求2所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述添加剂为维生素B1，并且该添加剂占胶囊内容物的重量百分比为0.1-16％。

4、根据权利要求2所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述添加剂为维生素B2，并且该添加剂占胶囊内容物的重量百分比为0.1-6.5％。

5、根据权利要求1～4任一所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述莫西沙星或其盐和/或其水合物是指盐酸莫西沙星。

6、根据权利要求5所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述胶囊剂的胶囊内容物中还含有药学上可接受量的药用辅料，所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂或助流剂中的一种或几种。

7、根据权利要求6所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述稀释剂及崩解剂包括微晶纤维素、羧甲淀粉钠。

8、根据权利要求6所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述黏合剂包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。

9、根据权利要求6所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述润滑剂包括硬脂酸镁。

10、根据权利要求6所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂，其特征在于：所述助流剂包括微粉硅胶。

11、权利要求1所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂的制备方法，所述方法包括步骤：将所述莫西沙星或其盐和/或其水合物与所述添加剂充分混合或制成颗粒，装入明胶胶囊壳。

12、根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述步骤进一步是指：将所述莫西沙星或其盐和/或其水合物与所述添加剂，以及与药学上可接受量的药用辅料充分混合或制成颗粒，装入明胶胶囊壳，所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂或助流剂中的一种或几种。

13、权利要求1所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂的制备方法，所述方法包括步骤：将所述莫西沙星或其盐和/或其水合物，用含有所述添加剂的包衣液制备颗粒或进行粉末包衣，干燥后填充入明胶胶囊壳。

14、根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述步骤进一步是指：将所述莫西沙星或其盐和/或其水合物与药学上可接受量的药用辅料充分混匀后，用含有所述添加剂的包衣液制备颗粒或进行粉末包衣，干燥后填充入明胶胶囊壳，所述药用辅料包括稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂或助流剂中的一种或几种。