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KR102627892B1 - 항응고제의 신속 방출 약물 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

항응고제의 신속 방출 약물 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR102627892B1
KR102627892B1 KR1020207032913A KR20207032913A KR102627892B1 KR 102627892 B1 KR102627892 B1 KR 102627892B1 KR 1020207032913 A KR1020207032913 A KR 1020207032913A KR 20207032913 A KR20207032913 A KR 20207032913A KR 102627892 B1 KR102627892 B1 KR 102627892B1
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유안 가오
홍빈 선
얀춘 공
용치앙 리우
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Abstract

본 발명은 항응고제의 신속 방출 약물 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로 의약 기술 분야에 속한다. 상기 항응고제의 신속 방출 약물 제제는 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 형태를 포함하고 여기서 상기 제제는 정제, 캡슐의 형태이며 상기 비카그렐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 형태는 적절한 입경으로 제공되고 D90<50μm이다. 본 발명에 의해 획득된 약물 함유 과립에 있어서, 형성된 약물 제제는 체외 용출 시험에서 신속 방출하는 특징을 나타내고 체내 약동학에서 상당한 우세를 나타내며 더 큰 약물 흡수 정도(AUC) 및 속도(Cmax)를 나타낸다. 본 발명은 상기 항응고제의 신속 방출 약물 제제의 제조 방법을 더 제공하고 본 발명에 의해 공개된 약물 함유 과립의 처방에 근거하여 선택적인 제조 단계의 조합을 통해 안정성이 우수한 캡슐 또는 정제 신속 방출 제제를 얻을 수 있다.

Description

항응고제의 신속 방출 약물 제제 및 이의 제조 방법
본 발명은 신속 방출 약물 제제를 제공하는데 구체적으로 항응고제 비카그렐 및 이의 허용 가능한 염의 담체를 함유하는 신속 방출 정제 또는 캡슐을 포함하고 본 발명은 또한 상기 신속 방출 약물 제제의 제조 방법을 제공하며 의약 기술 분야에 속한다.
비카그렐은 예컨대 “클로피도그렐 내성” 및 프라수그렐의 고출혈 위험과 같은 기존의 항혈소판 약물의 임상 적용 흠결을 극복할 수 있는 새로운 항혈소판 집결 약물이다. 비카그렐은 이미 임상 연구 단계에 진입하였고 더 안전하고 효과적인 항혈소판 신약으로 개발될 것으로 예상된다.
특허CN103254211B에서는 이미 비카그렐 및 그 유도체의 제조 방법을 공개하였고 특허 CN103720700A에서는 혈전에 의해 유발되는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 비카그렐 및 아스피린의 조성물을 공개하지만 현재, 비카그렐의 단일 활성 성분 제제 처방 공정에 대한 보도가 없다. 항응고 약물로서, 체내에서 유효 혈액 농도에 신속하게 도달하여 효과를 발휘하는 경구 신속 방출 제제의 개발이 특히 필요하다.
본 발명의 목적은 비카그렐의 신속 방출 제제를 제공하는 것이다. 이에 기반하여, 본 발명은 신속 방출하기 위한, 캡슐제 또는 정제 또는 과립제 형태의 경구 약용 제제를 설계하였고 이는 비카그렐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 형태를 포함한다.
본 발명에 의해 적용된 기술적 해결수단은 다음과 같다.
비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 형태를 포함하는 항응고제의 신속 방출 약물 제제에 있어서, 상기 제제는 정제, 캡슐의 형태이고 상기 비카그렐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 형태는 D90<50μm인 적절한 입경으로 제공되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 비카그렐 약제학적으로 허용 가능한 형태는 비카그렐의 염, 용매화물 및 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하지만 이에 한정되지 않고 이들은 비카그렐의 약학 활성을 갖는다.
본 발명에 의해 제공되는 신속 방출 제제에서, 원료 약물은 분쇄되고 그 입경은 바람직하게는 D90<50μm이며 더 바람직하게는 D90<30μm이고 가장 바람직하게는 D90<15μm이다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 신속 방출 약물 제제는 캡슐에 충진시키거나 정제의 약물 함유 과립 형태를 형성하기 위한 것으로 이는,
a)비카그렐 활성 성분: 비카그렐 또는 약제학적으로 허용 가능한 형태;
b)하나 또는 다수의 충진제;
c)하나 또는 다수의 붕해제;
d)하나 또는 다수의 접착제;
e)하나 또는 다수의 활택제/윤활제를 포함한다.
바람직하게는, 이는,
a)정제 또는 캡슐 충진물의 0.5%~30%wt를 차지하는 상기 비카그렐 활성 성분;
b)정제 또는 캡슐 충진물의 1%~95%wt 범위 내에 존재하는 충진제;
c)정제 또는 캡슐 충진물의 0%~20%wt 범위 내에 존재하는 접착제;
d)정제 또는 캡슐 충진물의 0%~20%wt 범위 내에 존재하는 붕해제;
e)정제 또는 캡슐 충진물의 0%~5%wt 범위 내에 존재하는 활택제/윤활제;
f)0%~5%wt 범위 내에 존재하는 안정제로 조성되고
모든 조성의 백분율 합계는 100%이다.
하나의 실시형태에서, 약물 함유 과립은 비카그렐 및 하나 또는 다수의 충진제를 포함한다. 적합한 충진제는 예를 들어 미세결정성 셀룰로오스, 락토스, 전호화 전분/전분, 만니톨의 하나 또는 다수의 조합 또는 본 분야에서 공지된 다른 통상적인 충진제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 약물 함유 과립은 (1)하나 또는 다수의 접착제; (2)하나 또는 다수의 붕해제; (3)하나 또는 다수의 활택제/윤활제 등과 같은 보조 재료 중 하나 또는 다수를 선택적으로 포함한다. 적합한 접착제는 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 본 분야에서 공지된 다른 물질을 포함한다. 적합한 붕해제는 예컨대 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸전분나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈 및 본 분야에서 공지된 다른 물질을 포함한다. 적합한 활택제/윤활제는 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 및 본 분야에서 공지된 다른 물질을 포함한다.
상기 약물 함유 과립이 캡슐에 충진되거나 정제로 압축된 후, 비카그렐은 단위 제제당 l~30mg의 형태로 존재하고 일일 조제량은 l~30mg이며 단일 조제량 또는 다중 조제량으로 하루에 1~4번 투여된다.
본 발명은 신속 방출 약물 제제를 제공하는데, 정제 및 캡슐 제제를 포함하고 항응고 약물인 비카그렐 또는 비카그렐염, 용매화물 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 신속 방출 제제는 캡슐, 정제일 수 있고 상기 신속 방출 제제는 구체적으로 캡슐에 충진되거나 정제로 압축된 약물 함유 과립으로 구현된다.
본문에 의해 설명되는 “약물 함유 과립”은 고전단 과립화, 롤링 과립화, 분무 건조 과립화, 층상 과립화 등과 같은 방법으로 내부 추가 보조 재료로 제조된 입자 및 외부 추가 보조 재료를 혼합하여 형성된 과립을 포함하지만 이에 한정되지 않고 적당한 부형제를 선택하여 API와 직접 혼합한 후 형성된 혼합 분말을 포함한다.
본 발명의 신속 방출 제제는 본문에서 도시되는, 과립, 미세 입자, 분말의 형태의 형성에 용이한 약물 부형제를 포함할 수 있고 캡슐을 충진하거나 타정하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 약물 함유 과립의 비율은 도량에서 물료 타정 또는 캡슐을 충진하기 전에 안정제(바람직하게는)를 첨가하지 않은 중량 백분율와 동일하다.
본 발명의 상기 약물 함유 과립에서, 비카그렐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 형태는 약물 함유 과립에서 0.5%~30%wt를 차지하고 바람직하게는 1%~20%를 차지한다.
약물 함유 과립에서 충진제는 약물 함유 과립의 1%~95%wt 범위 내에서 존재하고 더 바람직하게는 충진제는 약물 함유 과립의 10%~85%wt범위 내에서 존재한다. 상기 충진제는 미세결정성 셀룰로오스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 만니톨, 소르비톨, 및 공지된 본 분야의 통상적인 충진제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 미세결정성 셀룰로오스, 락토스, 전호화 전분 및 만니톨이고 여기서 락토스는 약물 함유 과립의 10%~75% 범위 내에서 존재하며 만니톨은 약물 함유 과립의 10%~75% 범위에 존재하고 전호화 전분은 약물 함유 과립 충진물의 5%~65% 범위에 존재하며 미세결정성 셀룰로오스는 약물 함유 과립의 10%~60% 범위 내에서 존재한다.
접착제는 약물 함유 과립의 0%~20%wt 범위 내에서 존재하고 바람직하게는 1%~10%wt 범위이다. 적합한 접착제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스 및 다른 통상적인 접착제의 하나 또는 다수의 혼합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스이다.
붕해제는 약물 함유 과립의 0%~20%wt범위 내의 량으로 존재하고 바람직하게는 1%~10%wt범위이다. 적합한 붕해제는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸전분나트륨, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 카르복시메틸전분나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스이다.
활택제/윤활제는 약물 함유 과립의 0%~5%wt범위 내의 량으로 존재하고 바람직하게는 0.2%~2% 범위이다. 적합한 활택제/윤활제는 경화식물유, 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨을 포함하고 바람직하게는 스테아르산, 스테아릴푸마르산 나트륨이다.
본 발명에 근거하면 바람직한 약물 함유 과립 처방의 조성은 하기와 같다.
본 발명은 상기 신속 방출 제제의 제조 방법을 더 제공하는데,
a) 비카그렐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다른 담체의 미분화된 형태를 지칭하는, D90<50μm인 미분화된 비카그렐 활성 성분 분말을 제공하는 단계;
b) 비카그렐 활성 성분 분말을 보조제와 혼합하여 약물 함유 과립을 제조하는 단계;
c) 약물 함유 과립을 충진, 타정 또는 주입 및 밀봉의 방법을 통해 비카그렐캡슐 또는 정제를 얻는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 단계a)에서, 미분화된 분쇄 방법은 본 분야의 통상적인 분쇄 기술을 적용하여 진행하고 상기 기술은 연마, 압출, 충돌, 절단을 포함하지만 이에 한정되지 않으며 사용되는 분쇄 장치는 볼밀, 제트밀, 해머밀을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 더 바람직하게는 제트밀 장치를 사용한다.
본 발명의 방법의 단계b)에서, 약물 함유 과립의 제조는 건식 과립화, 습식 과립화 또는 직접 혼합하는 방식을 사용할 수 있고 구체적으로는 다음과 같다.
단계b1)에서 임의의 필요한 순서로 비카그렐 활성 성분을 하나 또는 다수의 충진제와 함께 혼합하고 다른 실시형태에서, 임의의 순서로 비카그렐 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 하나 또는 다수의 충진제 및 임의의 하나 또는 다수의 하기 화합물, 즉 하나 또는 다수의 접착제; 하나 또는 다수의 붕해제; 하나 또는 다수의 활택제/윤활제를 혼합하며 상기 혼합 방법은 본 분야에서 통상적인 혼합 설비를 사용하고 3차원 혼합기, V자형 혼합기, 교반 혼합, 유동 혼합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단계b2)에서 선택적으로, 습식 또는 건식 방법을 사용하여 과립화된다. 습식 과립화를 사용하는 방법에 있어서, 단계b1)의 혼합 후의 물료를 습식 과립화 설비를 통해 접착제를 분사하여 집결되어 입자를 형성하도록 한 후 건조시켜 과립을 형성하고 건식 과립화를 사용하는 방법에 있어서, 단계b1)의 혼합 후의 물료를 윤활제를 첨가한 후 건식 과립기로 롤링한 후 물료 스트립을 형성하며 스트립을 분쇄하고 선별하여 입자를 얻는다. 상기 습식 과립화 방법은 고전단 혼합 과립화, 유동층 과립화, 무공성 팬 층상 과립화 등 통상적인 방법을 포함한다. 상기 건식 과립화는 물료를 미리 압축한 후 물료를 수평 또는 수직 롤러를 통해 롤링한 후 물료 스트립을 형성한 후 분쇄하여 입자를 형성하는 것을 지칭한다.
단계b3)에서 선택적으로, 습식 과립화 방법을 사용하면 과립을 건조하여야 하고 건조 과정에서 물료의 온도를 60℃ 이하로 제어하여야 하고 상기 건조 과정에서 사용되는 설비는 블라스트 건조 오븐, 유동층 건조를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
단계b4)에서 단계b1)b2) 또는 단계b3)을 거친 입자를 활택제/윤활제와 혼합하거나 및/또는 외부 추가하여야 하는 붕해제, 충진제와 혼합하여 약물 함유 과립을 얻는다.
본 발명의 방법의 단계c)에서, 약물 함유 과립에 하나 또는 다수의 안정제를 첨가한 후 충진, 타정 또는 주입 및 밀봉을 진행하고 안정제와 약물 함유 과립의 중량비는 0~5:100이며 바람직하게는 0.2-1:100이다.
상기 안정제는 푸마르산, 시트르산, 구연산, 경화피마자유, 경화대두유 및 글리세릴베헤네이트, 메틸실리콘 오일, 디메틸실리콘 오일로부터 선택된다.
더 나아가, 단계c)에서 얻은 정제는 코팅 단계를 수행하여 비카그렐 코팅 정제를 얻고 상기 코팅 성분에는 폴리에틸렌글리콜 및 탈크를 함하지 않는다. 코팅액의 성막 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 폴리비닐알코올일 수 있고 산화철, 이산화티탄과 같은 본 분야에서 통상적인 코팅용 레이크/색소와 같은 레이크를 첨가하여 색상을 조정할 수 있다. 시판되는 코팅 처방에 있어서, 통상적으로 가소제인 폴리에틸렌글리콜 및 접착 방지제인 탈크를 함유하지만 본 발명은 폴리에틸렌글리콜 및 탈크를 함유하지 않는다.
본 발명에 의해 획득한 약물 함유 과립에 있어서, 형성된 약물 제제는 체외 용출 시험에서 신속 신속 방출의 특징으로 나타내고 체내 약동학에서 상당한 우세를 나타내며 더 큰 약물 흡수 정도(AUC) 및 속도(Cmax)를 나타낸다.
본 발명에 의해 제공되는 약물 함유 과립 처방 및 제조 방법은 높은 체내 생체 이용도 및 혈액 농도를 갖는 신속 방출 제제를 제공하고 또한, 본 발명에 의해 제공되는 약물 함유 과립 처방은 선택적인 제조 단계의 조합을 통해 안정성이 우수한 캡슐 또는 정제 신속 방출 제제를 얻을 수 있다.
도1은 상이한 입경 하에서의 비카그렐 제제의 용출도 커브이다.
도2는 개에게 상이한 입경으로 제조된 비카그렐 제제를 투여한 후의 M9-2혈액 농도 커브이다. A: D90=23μm; B: D90=86μm; C: D90=9μm; D: D90=49μm이다.
도3은 개에게 상이한 입경으로 제조된 비카그렐 제제를 투여한 후의 M15-1혈액 농도 커브이다. A: D90=23μm; B: D90=86μm; C: D90=9μm; D: D90=49μm이다.
도4는 개에게 상이한 입경으로 제조된 비카그렐 제제를 투여한 후의 M15-2혈액 농도 커브이다. A: D90=23μm; B: D90=86μm; C: D90=9μm; D: D90=49μm.
본 발명의 구체적인 실시형태를 다음과 같이 공개하는데 본 발명은 이러한 구체적인 실시형태에 한정되지 않음을 이해하여야 하며 본 분야의 기술자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 하에 본 발명을 다양하게 수정 및 변경할 수 있지만 이러한 개선은 본 출원에 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 간주된다. 실시예는 본 발명의 창조성을 설명하기 위한 본 발명의 내용에 대한 추가 설명이다.
실시예1: 비카그렐 캡슐
비카그렐을 해머밀(Frewitt)의 0.20mm그물망, 6000rpm의 회전 속도, 1kg/min의 공급 속도로 분쇄하고 D90=43μm로 측정한다. 분쇄된 비카그렐 및 미세결정성 셀룰로오스, 락토스를 3차원 혼합기에서 15분 동안 혼합하고 경화피마자유를 첨가하며 획득한 과립을 3번 캡슐에 충진시킨다.
실시예2: 비카그렐 캡슐
QL-100형 제트밀을 사용하여 원료를 분쇄하고 압력은 0.8MPa이며 작동 온도는 15℃이고 분쇄 시간은 10분이며 D90=9μm이다. 분쇄된 염산 비카그렐 및 미세결정성 셀룰로오스, 락토스, 카르복시메틸전분나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 3차원 혼합기에서 35rpm으로 l0분 동안 혼합하고 고전단 습식 과립기에 넣어 500rpm으로 교반하며 l000rpm으로 절단하고 물을 첨가하여 과립화시키며 입자는 16메쉬 체를 통해 과립화되고 블라스트 건조 오븐에서 60℃에서 건조시켜 꺼내어 24메쉬 체를 통해 과립화되며 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 혼합한다. 약물 함유 과립을 3번 캡슐에 주입 및 밀봉시켜 비카그렐 신속 방출 캡슐을 얻는다.
실시예3: 비카그렐 캡슐
분쇄된 비카그렐염 및 전호화 전분, 락토스, 카르복시메틸전분나트륨을 유동층에 넣고 10분 동안 유동 혼합을 시작하며 접착제로서 5%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 배합한다. 송풍 온도는 80℃이다. 유동층 온도를 40~50℃로 유지하는 상황 하에서 접착제를 분사하여 입자를 형성한 후 유동층 온도 50~60℃를 유지하여 30분 동안 건조시켜 배출하고 스테아릴푸마르산 나트륨을 첨가하여 5분 동안 혼합하며 캡슐에 주입 및 밀봉시킨다.
실시예4
비카그렐을 상이한 입경의 분말로 분쇄하여 약물 함유 과립을 제조하고 캡슐에 충진시키며 USPII법에 따라 50rpm으로 0.2%의 SDS를 함유하는 pH4.0인 초산염 완충액을 매체로 사용하여 용출율을 측정하며 결과는 하기 표 및 도1에 도시된 바와 같다.
처리1, 2, 3에서, API입경이 50μm이하일 경우, 30분>85%의 방출 속도를 만족시킬 수 있고 특히 입경<30μm일 경우, 15분 방출 속도>85%이다. 처리4 및 처리5에서, API입경>50μm이고 그 체외 방출 속도는 느리고 45분 용출 속도는 85%보다 작다.
실시예2의 방법에 따라 상이한 입경의 원료를 사용하여 비카그렐 캡슐을 제조하고 비글(Beagle) 개에게 투여한 후 혈액 농도 및 활성 대사 산물의 약동학적 파라미터를 측정하며 구체적으로 하기와 같이 실시한다.
건강한 비글 개 8마리, 수컷, 7-8개월령, 체중이 8~10kg이고 교차 테스트 시험 설계를 적용한다. 시험 전 12시간 동안 금식시키고 투약 4시간 후에 음식을 제공하며 전체 시험 과정에서 물은 금지하지 않는다. 주간 청소기는 7일이다. 투약 시 40ml의 물을 제공한다. 투약 전(0시간) 및 투약 후 10분, 20분, 40분, 1.0, 1.5, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12 및 24시간 설정 시간에 사지의 정맥에서 정맥혈 1ml를 취하고 관련된 표준 조작 규정에 따라 샘플을 처리하며 처리 후 -70℃ 냉장고에서 냉동 보관하여 시험 대기한다. LC-MS/MS법을 사용하여 혈장 중의 비카그렐 대사 산물M9-2, 활성 대사 산물M15-1 및 M15-2의 농도를 측정한다. Phoenix WinNonlin6.4 소프트웨어 비구획적 방법을 사용하여 비글 개의 투약 후의 비카그렐 대사 산물M9-2, 활성 대사 산물M15-1 및 M15-2의 주요한 약동학적 파라미터를 계산한 결과는 하기 표와 같다(n=8).
M9-2구조식은,
이다.
M15-1구조식은,
이다.
M15-2구조식은,
이다.
개에게 상이한 입경으로 제조한 비카그렐 제제를 투약한 후의 M9-2, M15-1 및 M15-2혈액 농도 커브는 각각 도2, 도3 및 도4와 같다.
원료의 입경이 50μm보다 작을 경우, 약물의 AUC는 86μm의 입경군보다 현저하게 향상되고 특히, 약물의 입경이 15μm보다 작을 경우, 활성 대사 산물A, B, C의 혈액 농도-시간 커브 하의 면적, 및 활성 대사 산물B, C의 Cmax가 다른 입경>15μm군보다 현저하게 향상된 것이 관찰된다. 항응고 약물의 효과를 발휘하는데 매우 유리하다.
실시예5: 비카그렐정
분쇄된 비카그렐 및 전호화 전분, 만니톨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 고전단 과립기에서 5분 동안 교반 및 혼합하고 4m/s의 선형 속도로 교반하며 800rpm의 절단 나이프로 절단하고 물을 첨가하여 과립화시키며 과립은 10메쉬 체를 통해 큰 입자를 제거하고 유동층에서 건조시키며 유동층에서 건조시키고 건조하는 동안 유동층의 온도를 60℃보다 낮도록 유지한다. 24메쉬 체로 과립화시키고 스테아릴푸마르산 나트륨을 첨가하여 혼합하며 8mm의 얕은 오목 펀치인 10펀치 회전식 타정기에서 타정(ZP-10A, 중국 국약 룽리)한다.
실시예6: 비카그렐정
분쇄된 비카그렐 및 전호화 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈을 절반량의 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 절반량의 스테아르산 마그네슘을 V자형 혼합기에서 10분 동안 혼합하고 물료를 건식 과립기(LGJ-300)에 넣어 물료 공급은 20Hz이며 롤러 회전 속도는 15rpm이고 압출력은 6bar이며 그물망은 20메쉬이고 절단 회전 속도는 300rpm인 파라미터로 과립화를 실시하며 입자와 나머지 부분의 붕해제 및 윤활제를 5분 동안 혼합하여 약물 함유 과립을 얻고 약물 함유 과립을 추가로 타정한다.
실시예7: 비카그렐정
분쇄된 비카그렐 및 전호화 전분, 락토스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 습식 과립기에서 교반 및 혼합하고 물을 첨가하여 과립화시키며 입자는 16메쉬를 통해 과립화된 후 블라스트 건조 오븐, 55℃ 하에서 건조시키고 꺼내어 추형 과립기에서 연마하고 과립화시키며 스테아릴푸마르산 나트륨을 첨가하여 3분 동안 혼합하고 안정제인 글리세릴베헤네이트를 넣어 3분 동안 혼합하며 꺼내고 7.5mm의 얕은 오목 펀치에서 타정하며 경도는 ≥6kgf이다.
실시예8: 비카그렐정
분쇄된 비카그렐 및 전호화 전분, 만니톨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 습식 과립기에서 교반 및 혼합하고 물을 넣어 과립화시키며 입자는 16메쉬의 그물망을 통해 과립화된 후 블라스트 건조 오븐, 55℃ 하에서 건조되고 꺼내어 추형 과립기에서 연마하고 과립화시키며 스테아릴푸마르산 나트륨을 첨가하여 3분 동안 혼합하고 안정제인 글리세릴베헤네이트를 넣어 3분 동안 혼합하며 꺼내고 7.5mm의 얕은 오목 펀치에서 타정하며 경도는 ≥6kgf이다.
실시예9: 비카그렐코팅 정제
실시예8에서 제조된 정제 코어를 BG-10형 코팅기로 코팅하고 오파드라이II 코팅 분말을 사용하며 여기서 코팅 분말은 폴리에틸렌글리콜 및 탈크를 함유하지 않는다. 정제 코어는 600g이고 송풍 온도는 50℃이다. 코팅 유속은 4g/min이고 송풍량은 60m3/h이며 유동층 온도는 35~45℃이고 비카그렐 코팅 정제를 획득한다.
실시예10: 안정제의 작용 비교
실시예7, 실시예8에 따라 제조된 비카그렐정과의 구별점은 약물 함유 과립을 얻은 후 안정제를 첨가하지 않는다. 얻은 정제를 HDPE병에 밀봉시키고 60℃에서 10일 동안 방치하며 관련된 물질 및 용출도를 측정한다.
보다 시피, 약물 함유 과립을 안정제와 혼합한 후 타정하고 그 관련된 물질의 증가 정도는 감소되며 용출도는 현저하게 감소되지 않는다.
실시예11: 코팅 정제의 안정성 비교
실시예8에 따라 비카그렐정을 제조하고 실시예9의 파라미터에 따라 코팅하며 구별점은 코팅액에 통상적인 가소제인 폴리에틸렌글리콜 및 접착 방지제인 탈크를 함유한다.
놀랍게도 비카그렐정은 코팅 성분에 폴리에틸렌글리콜 및 탈크를 함유하지 않는 경우에도 우수한 코팅막을 제공할 수 있고 제조가 용이하지만 그 안정성은 상기 성분을 첨가한 코팅 정제보다 현저하게 증가되는 것을 발견하였다.

Claims (10)

  1. 신속 방출 약물 제제에 있어서,
    상기 제제는 정제 또는 캡슐이고,
    a) 정제 또는 캡슐 충진물의 0.5%~30%wt 범위 내에 존재하는 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    b) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~95wt% 범위 내에 존재하는, 미세결정성 셀룰로오스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 만니톨 또는 소르비톨로부터 선택된 하나 또는 다수의 충진제;
    c) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~20%wt 범위 내에 존재하는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 에틸셀룰로오스로부터 선택된 하나 또는 다수의 접착제;
    d) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~20%wt 범위 내에 존재하는, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸전분나트륨, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 가교 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된 하나 또는 다수의 붕해제;
    e) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~5%wt 범위 내에 존재하는, 경화식물유, 실리카, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아릴푸마르산 나트륨으로부터 선택된 하나 또는 다수의 활택제/윤활제; 및
    f) 하나 또는 다수의 안정제 대 정제 또는 캡슐 충진물의 중량비는 0~5:100인, 푸마르산, 시트르산, 경화피마자유, 경화대두유 또는 글리세릴베헤네이트로부터 선택된 하나 또는 다수의 안정제
    를 포함하고,
    상기 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 입자의 형태로 제공되며, 여기서 입자의 90%는 50μm 미만의 직경(D90)을 갖는 것인 신속 방출 약물 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 정제 또는 캡슐이고,
    a) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~20%wt 범위 내에 존재하는 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    b) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~95wt% 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 충진제;
    c) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~10%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 접착제;
    d) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~10%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 붕해제;
    e) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~2%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 활택제/윤활제; 및
    f) 하나 또는 다수의 안정제 대 정제 또는 캡슐 충진물의 중량비는 0.2~5:100인, 푸마르산, 시트르산, 경화피마자유, 경화대두유 또는 글리세릴베헤네이트로부터 선택된 하나 또는 다수의 안정제
    를 포함하는 것인 신속 방출 약물 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 정제 또는 캡슐이고,
    a) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~20%wt 범위 내에 존재하는 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    b) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~95wt% 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 충진제;
    c) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~10%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 접착제;
    d) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~10%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 붕해제;
    e) 정제 또는 캡슐 충진물의 0.2%~2%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 활택제/윤활제; 및
    f) 하나 또는 다수의 안정제 대 정제 또는 캡슐 충진물의 중량비는 0.2 ~5:100인, 푸마르산, 시트르산, 경화피마자유, 경화대두유 또는 글리세릴베헤네이트로부터 선택된 하나 또는 다수의 안정제
    를 포함하는 것인 신속 방출 약물 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    a) 정제 또는 캡슐 충진물의 0.5%~30%wt를 차지하는 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    b) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~95%wt 범위 내에 존재하는 충진제;
    c) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~20%wt 범위 내에 존재하는 접착제;
    d) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~20%wt 범위 내에 존재하는 붕해제;
    e) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~5%wt 범위 내에 존재하는 활택제/윤활제; 및
    f) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~5%wt 범위 내에 존재하는 안정제
    의 조성으로 이루어지고, 모든 조성의 백분율 합계는 100%인 것인 신속 방출 약물 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    a) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~20%wt 범위 내에 존재하는 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    b) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~95%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 충진제;
    c) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~10%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 접착제;
    d) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~10%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 붕해제;
    e) 정제 또는 캡슐 충진물의 0%~2%wt 범위 내에 존재하는 하나 또는 다수의 활택제/윤활제; 및
    f) 하나 또는 다수의 안정제 대 정제 또는 캡슐 충진물의 중량비는 0.2~5:100인, 푸마르산, 시트르산, 경화피마자유, 경화대두유 또는 글리세릴베헤네이트로부터 선택된 하나 또는 다수의 안정제
    의 조성으로 이루어진 것인 신속 방출 약물 제제.
  6. 제4항에 있어서,
    a) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~20%wt 범위 내에 존재하는 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    b) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~95%wt 범위 내에 존재하는 충진제;
    c) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~10%wt 범위 내에 존재하는 접착제;
    d) 정제 또는 캡슐 충진물의 1%~10%wt 범위 내에 존재하는 붕해제;
    e) 정제 또는 캡슐 충진물의 0.2%~2%wt 범위 내에 존재하는 활택제/윤활제; 및
    f) 정제 또는 캡슐 충진물의 0.2%~5%wt 범위 내에 존재하는 안정제
    의 조성으로 이루어진 것인 신속 방출 약물 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    D90이 30μm 미만인 것인 신속 방출 약물 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    D90이 15μm 미만인 것인 신속 방출 약물 제제.
  9. a) 비카그렐 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 미분화된 형태를 지칭하는 미분화된 비카그렐 활성 성분 분말을 D90이 50μm 미만으로 제공하는 단계;
    b) 비카그렐 활성 성분 분말을 (i) 하나 또는 다수의 충진제; (ii) 하나 또는 다수의 접착제; (iii) 하나 또는 다수의 붕해제; 및 (iv) 하나 또는 다수의 활택제/윤활제와 혼합하여 약물 함유 과립을 제조하는 단계; 및
    c) 하나 또는 다수의 안정제를 약물 함유 과립에 첨가한 다음, 충전 및 정제화하여 비카그렐 캡슐 또는 정제를 얻고, 여기서 안정제 대 약물 함유 과립의 중량비는 0~5:100인 것인 단계
    를 포함하는 제1항의 신속 방출 약물 제제의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    단계c)에 의해 수득된 정제를 코팅 단계를 더 거쳐 비카그렐 코팅 정제를 얻고 상기 코팅 성분에는 폴리에틸렌글리콜 및 탈크를 포함하지 않는 것인 신속 방출 약물 제제의 제조 방법.
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