CN1305475A - 吗啉衍生物的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作治疗剂的通式(Ⅰ)的吗啉衍生物的制备方法。
Description
本发明涉及用作治疗剂的吗啉衍生物特别是2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉的制备方法。
在国际专利说明书WO 95/16679(1995年6月22日公开)中描述的通式(Ⅰ)化合物，是潜在的和选择性的P物质(或神经激肽-1)受体拮抗剂。其中R2和R3独立选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) C2-6链烯基，和
(4) 苯基；R6、R7和R8独立选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) 氟，
(4) 氯，
(5) 溴，
(6) 碘，和
(7) -CF3；R11、R12和R13独立选自：
(8) 氢，
(9) C1-6烷基，
(10) 氟，
(11) 氯，
(12) 溴，
(13) 碘，和
(14) -CF3 -；和
Z是C1-4烷基。
特别是2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉显示出潜在的治疗呕吐、抑郁和焦虑的作用。物质P拮抗剂也被用于其它神经精神病的研究，包括两极神经细胞疾病和精神分裂症，和带状疱疹后神经痛和疼痛。
国际专利说明书WO 95/16679描述了结构如下的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉的制备方法(下文称为化合物A)，
化合物A通过两步法以2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉为起始物制备。参照WO 95/16679中的实施例70和75的方法，按以下流程制备化合物A：
该先有技术方法和特别是其需要高温环化步骤，存在很多困难，由于操作不方便所以只能相对小规模生产。因此，需要发展一种容易按比例扩大从而能够适于工业化生产的方法。
本发明提供一种方便、有效的方法，该方法以3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮在室温下一步烷基化，制得通式(Ⅰ)化合物，特别是化合物A，此方法比先有技术的两步合成法有更高的产率和避免了高温环化反应。本发明的新方法不仅能有效节省能量(因为不需要加热)，还可以在大规模生产中缩短反应周期和提高操作浓度。本发明的方法能在一个反应容器中进行，其中的产物结晶在室温下从反应混合物得到所需的产物结晶，这明显优于先有技术合成法。
因此，本发明的首要方面是提供通式(Ⅰ)化合物的制备方法其中R2和R3独立选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) C2-6链烯基，和
(4) 苯基；R6、R7和R8独立选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) 氟，
(4) 氯，
(5) 溴，
(6) 碘，和
(7) -CF3；R11、R12和R13独立选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) 氟，
(4) 氯，
(5) 溴，
(6) 碘，和
(7) -CF3；和Z是C1-4烷基。该方法包括：
(1)在有机溶剂中和在碱的存在下，式(Ⅱ)化合物或其盐其中R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13和Z的定义如上，与通式(Ⅲ)化合物反应；
其中LG是选自卤素(例如溴、氯或碘)的离去基团或烷基或芳基磺酰基(例如甲磺酰基或甲苯磺酰基)；和(ⅱ)收集得到的通式(Ⅰ)晶体化合物。
本发明特别优选的方面，提供了制备2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉的方法，该方法包括：
(ⅰ)在有机溶剂中和在碱的存在下，按如上描述将2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉或其盐与通式(Ⅲ)化合物反应；
和
(ⅱ)收集得到的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉结晶。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，优选R2和R3独立选自氢。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，优选R6和R7独立选自氟和-CF3。特别是R6和R7独立选自-CF3。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，优选R8是氢。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，优选R11是氢或氟。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，优选R12和R13独立选自氢。
在通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，优选Z是-CH3。
在通式(Ⅲ)的化合物中，优选离去基团LG是氯。
在上述反应中使用的适合的碱包括有机碱或更优选无机碱。适合的有机碱包括二异丙基乙胺或三乙胺。适合的无机碱包括氢化钠或碳酸钾。
上述反应中使用的适合的有机溶剂包括二甲基甲酰胺(特别是在无机碱中使用)和乙腈(特别是在有机碱中使用)。
最优选上述反应在碳酸钾的存在下，在二甲基甲酰胺中进行。
方便地，上述反应在室温下进行。
方便地，通式(Ⅱ)化合物，特别是2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉，在上述反应的步骤(ⅰ)中以游离碱的形式使用。优选通式(Ⅱ)化合物，特别是2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉，在上述反应的步骤(ⅰ)中以其(R)-樟脑磺酸盐的形式使用。更优选通式(Ⅱ)化合物，特别是2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉，在上述反应的步骤(ⅰ)中以其对甲苯磺酸盐的形式使用。
本发明的另一方面是提供3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，该方法包括：
(ⅰ)在Schotten-Baumann条件下以苄氧基乙酰氯处理氨基脲盐酸盐，得到苄氧基乙酰基氨基脲；
(ⅱ)在碱性条件下，将步骤(ⅰ)的产物环化，得到3-苄氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；
(ⅲ)氢化步骤(ⅱ)的产物，得到3-羟甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；和
(ⅳ)以氯化剂处理步骤(ⅲ)的产物，得到3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
本发明的另一方面是提供3-羟甲基-1,2,4-三唑-5-酮的制备方法，该方法包括上述步骤(ⅰ)至(ⅲ)。
在上述步骤(ⅰ)中，在Schotten-Baumann条件下优选使用在适合溶剂例如醚(如四氢呋喃)中的碱水溶液，在低温下例如-10-+10℃，优选0℃下进行。特别适合的碱水溶液是氢氧化钠水溶液。
在上述步骤(ⅱ)中，优选在碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)存在下，在升温下，方便地在回流下进行环化反应。
在上述步骤(ⅲ)中，可以使用在适合的有机溶剂例如醇(如甲醇)中，在载体例如碳上的贵金属催化剂例如钯或铂或它们的氧化物存在下以氢进行催化氢化，和方便地在室温和加压下进行反应。更优选氢化反应在适合的有机溶剂例如醇(如甲醇)中，使用的氢化催化剂特别是钯/碳，在氢给体例如次磷酸钠、甲酸三乙铵、甲酸钾、甲酸铵或环己烯的存在下进行转移氢化。甲酸铵优选在水中。转移氢化在升温下例如50-70℃，优选55-60℃下进行。
在上述步骤(ⅳ)中，氯化剂是例如无机酸酰氯如SOCl2、PCl5、PCl3和POCl3。特别优选亚硫酰氯(SOCl2)。该反应优选在有机溶剂例如乙腈中反应。反应方便地在室温和加压下进行。
以下非限制性实施例解释了本发明的方法。
实施例1
2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉的制备
在22℃下，将3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(3.18g)DMF(30ml)溶液在1小时中加到在DMF(100ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(R)-樟脑磺酸盐(15g)和碳酸钾(7.71g)的浆液中。将反应混合物在22℃下放置20分钟，然后在30分钟内加入水(400ml)。将结晶混合物在冰浴中冷却，放置30分钟和过滤收集产物。以水(400ml)洗涤固体标题化合物，空气干燥和在45-50℃真空干燥。产率=11.4g；98.1％HPLCw/w分析：93.2％分析产率：(97.1A％HPLC图谱)。
实施例2
步骤(ⅰ)和(ⅱ)3-苄氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备
在氮气气氛下，将氢氧化钠小丸(10.83g)加到冷却的(0℃)，激烈搅拌的氨基脲盐酸盐(15.1g)的水(10ml)/THF(50ml)溶液中。在5分钟内，加入苄氧基乙酰氯(25g)的THF(100ml)溶液，和将此混合物在0℃放置2小时(HPLC监测反应完成)。
减压除去THF，加入2M氢氧化钠(60ml)并将此溶液在回流温度下加热5小时。将反应混合物冷却至室温并放置18小时。以6M盐酸中和溶液和将此浆液在冰浴中冷却1小时。过滤收集产物，以冷水(10ml)洗涤和真空干燥。以60％产率获得3-苄氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(16.7g)。为白色结晶固体，熔点：190-192℃；
1H NMR in d6 DMSOδ=4.20(2H,s,PhCH2),4.42(2H,s,OCH2=N).7.25(5H,s,Ph).11.34(1Hs,NH)and 11.50(1H,s,NH)ppm和13C NMRin d6 DMSO,δ=64.1(OCH2C=N),72.4(PhCH2O),128.5(Ph),128.6(Ph),129.1(Ph),138.5(Ph),145.4(C=N)和157.1(NHCONH)ppm；质谱M+H=206,M+NH4=223.步骤(ⅲ)3-羟甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备
在氮气气氛下，将3-苄氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(31g)和10％钯/碳(3.1g)在甲醇(200ml)中形成浆液。加入甲酸铵(47.7g)的水(20ml)溶液，并将此混合物激烈搅拌和加热至55-60℃。2小时后加入10％钯/碳(3.1g)和在第3小时时，加入在水(4ml)中的催化剂(1.55g)和甲酸铵(9.5g)。4小时后将反应混合物冷却至室温和放置过夜。在减压下蒸发甲醇溶液减小体积和连续加入甲醇(3升)冲洗，在50-55℃下除去过量的甲酸铵。通过solka floc(15g)过滤此热的混合物，将此滤液浓缩减小体积和将溶剂转换成乙腈(2×400ml)。将此浆液浓缩至约100ml，过滤收集产物，然后真空干燥。得到3-羟甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(17.1g)，产率98.3％。熔点187-189℃(Lit=187℃)；1H NMRin d6 DMSOδ=4.34(2H,s,HOCH2)和11.42(2H,bs NH)ppm a和13C NMRin d6 DMSOδ=56.3(HOCH2),148.5(CH2C=N)和157.1(NHCONH)ppm；质谱 M+H=116,M+NH1=133.
实施例33-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备
在氮气气氛下，在20℃下，在5分钟内，向3-羟甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(17g)的乙腈(170ml)浆液中加入亚硫酰氯(19.9g)。将此反应混合物在20℃放置18小时[注：30分钟后所有起始物溶解。1小时产物开始结晶]。TLC分析(二氧化硅；乙酸乙酯/甲醇(9/1)；碘)显示反应完成。一次加入己烷(510ml)，将反应混合物在冰浴中冷却1小时和过滤收集产物。以己烷(100ml)洗涤固体和真空干燥。得到3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(17.2g)，为白色固体，产率87.4％。熔点197-199℃；
1H NMR in d6 DMSOδ=4.43(2H,s,CH2),11.48(1H,s,NH)和11.G4(1H,s,NH)ppm和13C NMRin d6 DMSO.δ=37.0(ClCH2),144.4(CH2C=N)和156.8(NHCONH)ppm.
实施例4
2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉的另一制备方法
(1)使用N,N-二异丙基乙基胺/DMF的方法
在21℃下，将3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(2.56g)的DMF(20ml)溶液在1小时内加到在DMF(40ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉对甲苯磺酸盐(12g)和N,N-二异丙基乙胺(5.15g)的浆液中。将反应物在21-23℃放置30分钟，然后在20分钟内加入水(120ml)。在冰浴中冷却结晶混合物，放置30分钟和过滤收集产物。以水(96ml)洗涤此固体标题化合物，空气干燥和50℃下真空干燥。产率=9.65g；99.7％分离产率。
(2)使用碳酸钾/DMF的方法
在19℃下，将3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮(1.40g)的DMF(13.5ml)溶液在1小时内加到在DMF(27ml)中的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉对甲苯磺酸盐(6.77g)和碳酸钾(1.55g)的浆液中。将反应物在19-21℃放置30分钟，然后在20分钟内加入水(81ml)。在冰浴中冷却结晶混合物，放置30分钟和过滤收集产物。以水(54ml)洗涤此固体标题化合物，空气干燥和50℃下真空干燥。产率=5.37g；98.0％HPLC分析w/w；96.4％分析产率。
Claims (41)
1．通式(Ⅰ)化合物的制备方法
其中R2和R3独立选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) C2-6链烯基，和
(4) 苯基；R6、R7和R8独立选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) 氟，
(4) 氯，
(5) 溴，
(6) 碘，和
(7) -CF3；R11、R12和R13独立选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) 氟，
(4) 氯，
(5) 溴，
(6) 碘，和
(7) -CF3；和Z是C1-4烷基，该方法包括：
(ⅰ) 在有机溶剂中和在碱的存在下，式(Ⅱ)化合物或其盐
其中R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13和Z的定义如上，与通式(Ⅲ)化合物反应；
其中LG是选自卤素(例如溴、氯或碘)或烷基或芳基磺酰基(例如甲磺酰基或甲苯磺酰基)的离去基团；和
(ⅱ)收集得到的通式(Ⅰ)晶体化合物。
2．2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉的制备方法，该方法包括：
(ⅰ)在有机溶剂中和在碱的存在下，将2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉或其盐与权利要求1描述的通式(Ⅲ)化合物反应；和
(ⅱ)收集得到的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉结晶。
3．权利要求1或2的方法，其中离去基团LG是氯。
4．权利要求1或2的方法，其中碱是有机碱。
5．权利要求4的方法，其中有机碱选自二异丙基乙胺或三乙胺。
6．权利要求1或2的方法，其中碱是无机碱。
7．权利要求6的方法，其中无机碱选自氢化钠或碳酸钾。
8．权利要求1-5的任一项，其中有机溶剂是乙腈。
9．权利要求1-3、6或7的任一项方法，其中有机溶剂是二甲基甲酰胺。
10．权利要求1或2的方法，其中步骤(ⅰ)是在碳酸钾的存在下，在二甲基甲酰胺中完成的。
11．权利要求1-10的任一项方法，其中反应在室温下进行。
12．权利要求2-11的任一项方法，其中在上述步骤(ⅰ)中的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉，是以其游离碱形式或以其(R)-樟脑磺酸盐或其对甲苯磺酸盐的形式使用。
13．3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的制备方法，该方法包括：
(ⅰ)在Schotten-Baumann条件下以苄氧基乙酰氯处理氨基脲盐酸盐，得到苄氧基乙酰基氨基脲；
(ⅱ)在碱性条件下，将步骤(ⅰ)的产物环化，得到3-苄氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；
(ⅲ)氢化步骤(ⅱ)的产物，得到3-羟甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；和
(ⅳ)以氯化剂处理步骤(ⅲ)的产物，得到3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
14．3-羟甲基-1,2,4-三唑-5-酮的制备方法，该方法包括
(ⅰ)在Schotten-Baumann条件下以苄氧基乙酰氯处理氨基脲盐酸盐，得到苄氧基乙酰基氨基脲；
(ⅱ)在碱性条件下，将步骤(ⅰ)的产物环化，得到3-苄氧基甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；和
(ⅲ)氢化步骤(ⅱ)的产物，得到3-羟甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮。
15．权利要求13或14的方法，其中在步骤(ⅰ)中，Schotten-Baumann条件涉及在低温下使用醚中的含水碱溶液。
16．权利要求15的方法，其中含水碱溶液是氢氧化钠水溶液。
17．权利要求15或16的任一方法，其中醚是四氢呋喃。
18．权利要求15-17的任一方法，其中Schotten-Baumann反应是在-10-+10℃进行。
19．权利要求13或14的方法，其中在步骤(ⅱ)中，环化反应是在碱的存在下，在升温下进行。
20．权利要求19的方法，其中碱是碱金属氢氧化物。
21．权利要求20的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
22．权利要求19-21的任一项方法，其中反应是在回流下进行。
23．权利要求13或14的方法，其中在步骤(ⅲ)中，氢化反应可以使用在有机溶剂中在载体上的贵金属催化剂存在下，以氢进行催化氢化完成。
24．权利要求23的方法，其中有机溶剂是醇。
25．权利要求24的方法，其中醇是甲醇。
26．权利要求23-25的任一方法，其中贵金属催化剂是钯或铂或它们的氧化物。
27．权利要求23-26的任一方法，其中载体是碳。
28．权利要求23-27的任一方法，其中反应在室温和加压下进行。
29．权利要求13或14的方法，其中在步骤(ⅲ)中，氢化反应是在氢给体的存在下，使用氢化催化剂在有机溶剂中转移氢化进行。
30．权利要求29的方法，其中有机溶剂是醇。
31．权利要求30的方法，其中醇是甲醇。
32．权利要求29-31的任一方法，其中氢化催化剂是钯/碳。
33．权利要求29-32的任一方法，其中氢给体选自次磷酸钠、甲酸三乙铵、甲酸钾、甲酸铵或环己烯。
34．权利要求33的方法，其中氢给体是在水中的甲酸铵。
35．权利要求29-34的任一方法，其中转移氢化是在升温下进行。
36．权利要求35的方法，其中反应温度为50-70℃。
37．权利要求13的方法，其中在步骤(ⅳ)中，氯化剂是无机酸酰氯。
38．权利要求37的方法，其中无机酸酰氯选自SOCl2、PCl5、PCl3和POCl3。
39．权利要求37或38的方法，其中反应优选在有机溶剂中进行。
40．权利要求39的方法，其中有机溶剂是乙腈。
41．权利要求37-40的任一方法，其中反应在室温和加压下进行。
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