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CN107698574B - 一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺 - Google Patents

一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺 Download PDF

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CN107698574B
CN107698574B CN201711179842.8A CN201711179842A CN107698574B CN 107698574 B CN107698574 B CN 107698574B CN 201711179842 A CN201711179842 A CN 201711179842A CN 107698574 B CN107698574 B CN 107698574B
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CN
China
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aprepitant
solvent
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refining
crude
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CN201711179842.8A
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李彦雄
徐亮
毛波
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Guangxi yiantai Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Enantiotech Corp Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，包括以下步骤：(1)以中间体a和中间体b为原料，在溶剂A中进行反应1‑1.5h，经过处理得到阿瑞匹坦粗品；(2)将阿瑞匹坦粗品加入到溶剂B中，加热溶解后，混合物经过精制得到阿瑞匹坦纯品；本发明通过以甲基异丁基酮作为纯化溶剂进行除杂，取得了较好技术效果，能显著降低阿瑞匹坦粗品中主要杂质原料中间体a、中间体b以及工艺杂质的含量，HPLC检测阿瑞匹坦纯度达到99.8％以上，杂质限量均小于0.1％。

Description

一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺。
背景技术
阿瑞匹坦是人P物质神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐(CINV)和术后恶心呕吐(PONV)的药物的作用靶点5-羟色胺受体3(5-HT3)、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。阿瑞匹坦的结构式如下：
Figure BDA0001478958810000011
最主要API的合成方法为
Figure BDA0001478958810000012
根据文献报道的除杂方法包括通过乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯、丙酮重结晶除杂，通过重复上述纯化工艺发现中间体a残留量达到0.9％，中间体b残留量1％，即使通过多次纯化效果依然不明显，无法满足API杂质残留0.1％以下。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种阿普斯特的精制方法，该方法可有效地控制未反应完全的原料中间体a、中间体b和工艺副产物，通过该方法获得的阿瑞匹坦产品中的原料中间体和工艺副产物残留量均小于0.1％。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，包括以下步骤：
(1)以中间体a和中间体b为原料，在溶剂A中进行反应1-1.5h,经过处理得到阿瑞匹坦粗品；
反应式如下：
Figure BDA0001478958810000021
(2)将阿瑞匹坦粗品加入到溶剂B中，加热溶解后，混合物经过精制得到阿瑞匹坦纯品；
其中，所述中间体a为(2R，3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉；
所述中间体b为2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯；
所述溶剂A选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMF中至少一种；
所述溶剂B选自2-丁酮、甲基异丁基酮和丙酮中的至少一种。
优选地，所述中间体a与中间体b的摩尔比为1:1～2。
进一步优选地，所述中间体a与中间体b的摩尔比为1:1～1.2。
优选地，所述溶剂A为乙腈。
优选地，所述溶剂B为甲基异丁基酮。
优选地，每1L溶剂B中，加入15-50g的阿瑞匹坦粗品，更优选20～40g。
优选地，所述步骤(1)中，反应温度为25～50℃，更优选25～35℃。
优选地，所述步骤(2)中，加热溶解的温度为50～60℃。
优选地，所述步骤(2)中，精制包括以下步骤：将混合物冷却至0-10℃析晶0.5-2h，抽滤，在0～80℃下减压干燥得白色结晶。
本发明的有益效果
本发明通过采用控制阿瑞匹坦粗品的合成方法，通过甲基异丁基酮等作为纯化溶剂进行除杂，取得了较好技术效果，能显著降低阿瑞匹坦粗品中主要杂质原料中间体a、中间体b以及工艺杂质的含量，HPLC检测阿瑞匹坦纯度达到99.8％以上，杂质限量均小于0.1％。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
(1)阿瑞匹坦粗品的合成
于三颈瓶中加入原料中间体a 30.0g，原料中间体b 10.3g，乙腈100ml，在35℃下反应1.5h，抽滤得阿瑞匹坦粗品33g，纯度(HPLC)97.1％；
(2)粗品精制
将粗品(30g)加入甲基异丁基酮600ml中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃下减压干燥得白色结晶的精制品27.5g，收率91.6％，纯度(HPLC)99.8％，最大单杂0.04％。
实施例2
将实施例1制备得到的粗品(18g)加入甲基异丁基酮600ml中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃下减压干燥得白色结晶的精制品16g，收率88％，纯度(HPLC)99.9％，最大单杂0.05％。
实施例3
将实施例1制备得到的粗品(18g)加入2-丁酮600ml中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃下减压干燥得白色结晶的精制品15.7g，收率87.2％，纯度(HPLC)99.8％，最大单杂0.06％。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。

Claims (7)

1.一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以中间体a和中间体b为原料，在溶剂A中进行反应1-1.5h,
经过处理得到阿瑞匹坦粗品；
(2)将阿瑞匹坦粗品加入到溶剂B中，加热溶解后，混合物经过精制得到阿瑞匹坦纯品；
其中，所述中间体a为(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉；
所述中间体b为5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮；
所述溶剂A选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMF中至少一种；
所述溶剂B选自2-丁酮、甲基异丁基酮和丙酮中的至少一种；
步骤(2)中，加热溶解的温度为50～60℃；
步骤(2)中，精制包括以下步骤：将混合物冷却至0-10℃析晶0.5-2h，抽滤，在0～80℃下减压干燥得白色结晶。
2.根据权利要求1所述的高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，其特征在于，所述中间体a与中间体b的摩尔比为1:1～2。
3.根据权利要求2所述的高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，其特征在于，所述中间体a与中间体b的摩尔比为1:1～1.2。
4.根据权利要求1所述的高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，其特征在于，所述溶剂A为乙腈。
5.根据权利要求1所述的高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，其特征在于，所述溶剂B为甲基异丁基酮。
6.根据权利要求1所述的高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，其特征在于，每1L溶剂B中，加入15-50g的阿瑞匹坦粗品。
7.根据权利要求1所述的高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为25～50℃。
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