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CN1237960A - N(－芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸酯、包括这些酯的药用组合物以及用这些化合物抑制β淀粉样肽释放和/或合成的方法 - Google Patents

N(－芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸酯、包括这些酯的药用组合物以及用这些化合物抑制β淀粉样肽释放和/或合成的方法 Download PDF

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CN1237960A
CN1237960A CN97199775A CN97199775A CN1237960A CN 1237960 A CN1237960 A CN 1237960A CN 97199775 A CN97199775 A CN 97199775A CN 97199775 A CN97199775 A CN 97199775A CN 1237960 A CN1237960 A CN 1237960A
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CN
China
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phenyl
different
butyl ester
ethanoyl
ala
Prior art date
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Pending
Application number
CN97199775A
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English (en)
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J·吴
E·D·托尔瑟特
J·S·尼森
T·E·马布赖
L·H·拉蒂默
V·约翰
L·Y·方
J·E·奥迪尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharmaceuticals LLC
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

公开可抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，并且因此具有治疗阿尔茨海默氏病的用途。也公开包括抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的化合物的药用组合物以及用此种药用组合物预防性和治疗性地用于治疗阿尔茨海默氏病的方法。

Description

N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸酯、包括这些酯的药用组合物以及 用这些化合物抑制β-淀粉样肽释放和/或合成的方法
             相关申请的相互参考
本申请要求美国临时申请第60/__,__号，该申请根据37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1996年11月22日提交的美国专利申请第08/754,895号转变而来的权益，该申请通过引用其全部结合到本文中作为参考。
                   发明背景发明领域
本发明涉及抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，并因此在治疗阿尔茨海默氏病中具有实用性。本发明也涉及包含这类化合物的药用组合物以及抑制β-淀粉样肽释放的方法。参考文献
以下出版物、专利和专利申请在本申请中以上标数字引用：
1 Glenner等，“阿尔茨海默氏病：新型脑血管淀粉状蛋
  白的纯化和鉴定的初步报道”，Biochem.Biophys.Res.
  Commun.,120:885-890(1984)。
2 Glenner等，“阿尔茨海默氏病的肽标记及其诊断用
  途”，于1987年5月19日颁发的美国专利第4,666,829
  号。
3 Selkoe，“阿尔茨海默氏病的分子病理学”Neuron,
  6:487-498(1991)。
4 Goate等，“患有家族性阿尔茨海默氏病的淀粉样前体
  蛋白基因中错义突变的分离”，Nature,349:704-706
  (1990)。
5 Chartier-Harlan等，“由β-淀粉状前体蛋白基因中密
  码子717突变引起的阿尔茨海默氏病早期发作”，
  Nature,353:844-846(1989)。
6 Murrell等，“与遗传性阿尔茨海默氏病有关的淀粉状
  前体蛋白突变”，Science,254:97-99(1991)。
7 Mullan等，“β-淀粉状蛋白N末端的APP基因中可能
  的致阿尔茨海默氏病的病理突变”，Nature Genet.,
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8 Schenk等，“检测可溶性β-淀粉样肽的方法和组成”，
  于1994年5月11日公开的国际专利申请公布第WO
  94/10569号。
9 Selkoe，“淀粉状蛋白和阿尔茨海默氏病”，Scientific
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10Losse等，Tetrahedron,27:1423-1437(1971)。
11Citron等，“家族性阿尔茨海默氏病中β-淀粉状前体
  蛋白突变增加β-蛋白的产生，Nature,360:672-674
  (1992)。
12Hansen等，“测定细胞生产和细胞杀伤的精确和快速
  的染料法的再检测和进一步开发”，J.Immun.Meth.,
  119:203-210(1989)。
13P.Seubert,Nature(1992)359:325-327
14Johnson-Wood等，PNAS USA(1997)94:1550-1555
15Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993))
所有以上出版物、专利和专利申请均通过引用全部结合到本文中作为参考，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请专门而单独地表明通过引用全部结合到本文中作为参考一样。本领域的状况
阿尔茨海默氏病(AD)是一种退行性脑病，其临床特征在于进行性记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性的丧失，它逐渐导致深度精神退化(mental deterioration)，最终导致死亡。AD为老年人中进行性精神障碍(痴呆)的非常常见的原因，据信在美国为死亡的第四个主要医学原因。已经在世界范围的人种和人种群中观察到AD，并是目前和未来公众健康的主要问题。该病目前估计仅在美国就影响大约二至三百万人。目前AD是不可治愈的。目前未知有效预防AD或逆转其症状和病程的疗法。
患有AD的个体的大脑表现出特征性损害，该损害称为老年(或淀粉状蛋白)斑、淀粉样血管病(淀粉状蛋白在血管中沉积)和神经原纤维缠绕。大量的这些损害(特别是淀粉状蛋白斑和神经原纤维缠绕)一般在患有AD的患者中对记忆和认知功能重要的人脑的几个区域中发现。更有限解剖分布的少数这些损害也在不具有临床AD的大部分老年人脑中发现。淀粉状蛋白斑和淀粉样血管病特征也为个体的大脑具有第21对染色体三体性(唐氏综合征)和具有Dutch类型淀粉状蛋白病的遗传性大脑出血(HCHWA-D)。目前，AD的确诊通常需要在患有此病死亡的患者脑组织中或极少情况下在侵入性神经外科手术期间取出的脑组织小活检样品中观察上述损害。
AD和上述其它疾病的淀粉状蛋白斑和血管淀粉状蛋白沉积(淀粉样血管病)特征性的主要化学组分为大约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)蛋白，称为β-淀粉样肽(βAP)，或有时为Aβ、AβP或β/A4。Glenner等1首先纯化了β-淀粉样肽，并提供了部分氨基酸序列。在美国专利第4,666,8292中描述了前28个氨基酸的分离步骤和序列的数据。
分子生物学和蛋白化学分析已经表明，β-淀粉样肽为大得多的前体蛋白(APP)的小片段，APP正常由各种动物(包括人)的许多组织中的细胞产生。对编码APP的基因结构的了解已经证明，β-淀粉样肽被蛋白酶从APP切下，作为肽片段产生。β-淀粉样肽片段从APP切下以及随后作为淀粉状蛋白斑在脑组织和脑血管壁和脑膜血管壁中沉积的精确的生物化学机制目前尚不清楚。
几方面的证据表明，进行性β-淀粉样肽脑沉积在AD发病机理中起初期(seminal)作用，并可以数年或数十年先于认知症状。参见例如Selkoe3。最重要的证据是这样一个发现，即在具有遗传决定(家族性)形式的AD的几个家族中，APP的770个氨基酸的同种型的氨基酸717的错义DNA突变可以在受影响成员中发现，而在未受影响的成员中没有发现(Goate等4；Chartier-Harlan等5；和Murrell等6)，该突变形式称为瑞典变异体。1992年报道了在瑞典人家族中发现的赖氨酸595-甲硫氨酸596突变为天冬酰胺595-亮氨酸596(参考695同种型)的双突变(Mulan等7)。遗传连锁分析已经证明，这些突变以及APP基因中的某些其它突变是这类家族中受影响成员AD的特异性分子原因。另外，已经鉴定APP的770个氨基酸同种型的氨基酸693的突变为β-淀粉样肽沉积病HCHWA-D的原因，而在其它情况下，在某些非HCHWA-D的患者中，于氨基酸692处由丙氨酸向甘氨酸的变化产生类似于AD的表型。基于遗传的AD病例中APP的这些突变和其它突变的发现证明，APP的改变和其β-淀粉样肽片段的随后沉积可以引起AD。
尽管在了解AD和其它β-淀粉样肽相关疾病的发病机理(underlying mechanisms)方面已取得进展，但仍计算值开发治疗所述疾病的方法和组合物。理想的是，所述治疗方法最好基于能够抑制体内β-淀粉样肽释放和/或其合成的药物。
                        发明概述
本发明涉及发现一类抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，因此它们可用于在易患AD患者中预防AD和/或治疗患有AD的患者，以抑制其病症的进一步恶化。具有上述性质的该类化合物由以下式Ⅰ定义：
Figure A9719977500311
Ⅰ其中R1选自a)烷基、链烯基、烷基环烷基(alkcycloalkyl)、苯基-(R)m-、萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基，m是等于0或1的整数、环烷基、环烯基、3-吡啶基、4-吡啶基以及不是3-吡啶基和4-吡啶基的杂芳基，该杂芳基具有3-10个原子以及1-4个选自氧、硫和氮的杂原子其中所述杂芳基是任选由1-3个选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、硝基、硫代烷氧基和硫代芳氧基的取代基取代，条件是对此种杂芳基当至少有一个氮原子时，也至少有一个氧和/或硫杂原子；b)式Ⅱ的取代苯基：
Figure A9719977500312
Ⅱ
其中R是1-8个碳原子的亚烷基，
m是等于0或1的整数。
Ra和Ra’独立选自氢、羟基、氟和甲基；
Rb和Rb’独立选自氢、烷基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基和-C(O)R4其中R4选自烷基、芳基、烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢、烷基、芳基、氰基、卤素、硝基及当Rb和Rc结合形成带有苯环的亚甲二氧基环；及
当Rb和/或Rb’和/或Rc是氟、氯、溴和/或硝基时，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及c)在5、6、7和/或8位用1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基取代的1-或2-萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数；
R2选自氢、烷基、苯基、烷基烷氧基、烷基硫代烷氧基；及
R3选自-(CH2)nCR10R5R6，其中n是等于0、1或2的整数，R5和R6独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR7R8其中R7和R8独立是氢或烷基、-COOR9其中R9是烷基，以及其中R5和R6结合形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且当R5和R6不结合形成芳基或杂芳基时，则R10选自氢和烷基，条件是当n是0时，那么R10是氢，而当n大于0且R5和R6结合形成芳基或杂芳基时，则R10成为该基团中的键；
X是氧或硫；
X’是氢、羟基或氟；
X”是氢、羟基或氟，或X’和X”一起为氧代，以及
所述化合物的药学上可接受的盐，其条件是：
当R1是苯基，R2是-CH(CH3)CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2
当R1是苯基，R3是-CH2CH(CH3)2,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH(CH3)2
当R1是吡啶-3-基，R2是乙基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2
当R1是吲哚并噁嗪-3-基(indoxazin-3-yl)、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-甲基-1,2,5-硫代噁二唑-3-基或3,5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2，和
当R1是-CH2-苯基，R3是CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH2CH(CH3)2。
令人惊奇的是，在苯基的2和/或6位取代基仅限于上述引用的取代基，而不是上述具体指定的取代基的大的取代基时，则去除了所得化合物抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的能力。
因此，在其方法的一个方面，本发明涉及在细胞内抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法，该方法包括给此种细胞抑制β-淀粉样肽细胞释放和/或合成有效量的上述式Ⅰ化合物或其混合物。
由于体内β-淀粉样肽的产生与AD的发病机理有关8,9，所以式Ⅰ化合物也可用于药用组合物中以预防和/或防治和/或治疗AD。因此，在其方法的另一个方面，本发明涉及防止有AD发病危险的患者AD发作的方法，该方法包括给所述患者服以包括药用惰性载体和有效量的上述式Ⅰ化合物或其混合物的药用组合物。
在其方法的再一个方面，本发明涉及治疗AD患者以抑制患者病情的进一步恶化的治疗方法，该方法包括给所述患者服以包括药用惰性载体和有效量的上述式Ⅰ化合物或其混合物的药用组合物。
在上述式Ⅰ中，优选的R1未取代芳基包括例如：苯基、1-萘基、2-萘基等。
优选的R1取代芳基包括，例如：在2、3或4位有单一取代的单取代苯基，其中各特定取代基分别由Ra/Ra’、Rb/Rb’和Rc基团支配；二取代苯基，包括在2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位、3,5-位或3,6-位具有两个取代基的二取代苯基，其中各特定取代基分别由Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc基团支配；及三取代苯基，包括在2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、3,4,5-位和3,4,6-位具有三个取代基的三取代苯基，其中这些取代基中的每一个又分别由Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc基团支配。优选取代苯基不包括多于3个取代基。
取代苯基的实施例包括，例如，4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
优选的R1由苯基-R-表示，包括例如苄基、3-苯基乙基、4-苯基-n-丙基等。
优选的R1烷基、烷基环烷基、环烷基和环烯基包括，例如仲-丁基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环己-1-烯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环己基、-CH2CH2-环戊基等。
优选的R1杂芳基和取代杂芳基包括，例如吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、2-(苯硫基)噻吩-5-基、6-甲氧基噻吩-2-基、3-苯基-1,2,4硫代噁二唑-5-基、2-苯基噁唑-4-基等。
优选的R2选自1-4个碳原子的烷基、苯基、1-4个碳原子烷基烷氧基和1-4个碳原子的烷硫基烷氧基。特别优选的R2包括，例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、-CH2CH2SCH3、环己基和苯基。
当X是氧时，优选的R3取代基包括，例如甲基、乙基、异-丙基、正-丙基、正-丁基、异-丁基、环戊基、烯丙基、异-丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环己基、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-(1-甲基)环丙基、-CH2-噻吩-3-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)3、-2-甲基环戊基、环己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2等。
当X是硫时，优选的R3取代基包括，例如异-丁-2-烯基和异-丁基。
本发明也提供包含药用惰性载体和上述式Ⅰ化合物的新的药用组合物。
特别优选的用于本发明方法和组合物的化合物包括，例如下述的化合物，其中R2基团(当合适时)的立体化学优选衍生自L-氨基酸：
N-(苯基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(3-苯基丙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(3-甲基戊酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(4-氯苯基)乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-吡啶基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(1-萘基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-萘基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(4-苯基丁酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(5-苯基戊酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(4-吡啶基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
2-[(3,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(噻吩-3-基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-羟基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-萘基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(苯并噻唑4-基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基丁酸异-丁酯
2-[(2-噻吩基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-(苯基乙酰氨基)丁酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯
N-(苯基乙酰基)甲硫氨酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)亮氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸环丙基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-噻吩基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸(1-甲基环丙基)甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-噻吩基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基环戊酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基丙-2-烯基酯
N-[(3-氟苯基)乙酰基]丙氨酸环己-2-烯基酯
N-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基噻吩基(thiophenyl))乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-4-[(2-呋喃基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(苯并呋喃-2-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(苯并噻吩-3-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-氯-5-噻吩基)乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基-异噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-苯基硫代噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-苯基噁唑-4-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(4-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)丙氨酸(1-甲氧基羰基)异-丁酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸乙酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸乙酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-(N,N-二甲基氨基)乙酯
2-[(3,5-二氯苯基)乙酰氨基]己酸甲酯
N-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(环己基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(环戊基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(环己-1-烯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基硫酯
N-[(2-苯基)-2-氟乙酰基]丙氨酸乙酯
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N(3,5-二氟苯基乙酰基)苯基甘氨酸异-丁酯
N-(环戊基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(环戊基乙酰基)丙氨酸甲酯
N-(环丙基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(环丙基乙酰基)丙氨酸甲酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸异-丁酯
另外，本发明提供下式Ⅲ的新化合物和其药学上可接受的盐：
Figure A9719977500381
Ⅲ其中R1选自a)烷基、链烯基、烷基环烷基、苯基-(R)m-、萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数、环烷基、环烯基、3-吡啶基、4-吡啶基以及不是3-和4-吡啶基的杂芳基，该杂芳基具有3-10个原子以及1-4个选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述杂芳基任选由1-3个选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、氮、硫代烷氧基和硫代芳氧基取代基取代，条件是当此种杂芳基至少有一个氮原子时，也至少有一个氧和/或硫杂原子；b)式Ⅱ的取代苯基：
Figure A9719977500382
Ⅱ
其中，R是1-8个碳原子的亚烷基，
m是等于0或1的整数。
Ra和Ra’独立选自氢、羟基、氟和甲基；
Rb和Rb’独立是选自氢、烷基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基和-C(O)R4其中R4选自烷基、芳基、烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢、烷基、芳基、氰基、卤素、硝基及Rb和Rc结合形成带有苯环的亚甲二氧基环；及
当Rb和/或Rb’和/或Rc是氟、氯、溴和/或硝基时，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及c)在5、6、7和/或8位用1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基取代的1-或2-萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数；
R2选自氢、烷基、苯基、烷基烷氧基、烷基硫代烷氧基；及
R3选自-(CH2)nCR10R5R6，其中n是等于0、1或2的整数，R5和R6独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR7R8，其中R7和R8独立是氢或烷基及-COOR9，其中R9是烷基，以及其中R5和R6可以结合形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且当R5和R6不结合形成芳基或杂芳基时，则R10选自氢和烷基，条件是当n是0时，那么R10是氢以及当n大于0时和R5和R6结合形成芳基或杂芳基时，则R10成为该基团中的键；
X是氧或硫；
X’是氢、羟基或氟；
X”是氢、羟基或氟，或X’和X”一起形成氧代基团，其条件是：
当R1是苯基，R2是-CH(CH3)CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2
当R1是苯基，R3是-CH2CH(CH3)2,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH(CH3)2
当R1是吡啶-3-基，R2是乙基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2
当R1是吲哚并噁嗪-3-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-甲基-1,2,5-硫代噁二唑-3-基或3,5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2，和
当R1是-CH2-苯基，R3是-CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH2CH(CH3)2。
进一步的条件是不包括下述已知化合物：N-(苯基乙酰基)甲硫氨酸乙酯。
优选的上述式Ⅲ包括下述式Ⅳ提出的化合物：
Figure A9719977500401
Ⅳ
R1 R2 R3  X
-φ -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
-CH2-φ -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
-CH(CH3)CH2CH3 -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
4-Cl-φ- -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
3,4-Cl-φ- -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
吡啶-3-基 -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
1-萘基 -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
R1 R2 R3  X
2-萘基 -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
-(CH2)2-φ -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
-(CH2)3-φ -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
吡啶-4-基 -CH3 -CH2CH(CH3)2  O
3,4-二-Cl-φ- -CH2CH3 -CH2CH(CH3)2  O
3-CH3O-φ- -CH2CH3 -CH2CH(CH3)2  O
4-NO2-φ- -CH2CH3 -CH2CH(CH3)2  O
3,4-亚甲二氧基苯基 -CH2CH3 -CH2CH(CH3)2  O
噻吩-3-基 -CH2CH3 -CH2CH(CH3)2  O
4-Cl-φ- -CH2CH3 -CH2CH(CH3)2  O
3-NO2-φ- -CH2CH3 -CH2CH(CH3)2  O
2-HO-φ- -CH2CH3 -CH2CH(CH3)2  O
Figure A9719977500411
Figure A9719977500421
另一优选的上述式Ⅰ包括化合物，其中R1是苯基，R2是氟及R3是甲基。本发明详细说明
如上所述，本发明涉及抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，并因此具有治疗阿尔茨海默氏病的作用。然而，在进一步详细介绍本发明之前，先定义下列术语。定义
术语“β-淀粉样肽”指分子量约为4.2kD的39-40氨基酸的肽，该肽基本上与Glenner等1所述的蛋白质形式同源，包括正常β-淀粉样肽的突变和翻译后修饰。无论为何种形式，该β-淀粉样肽均是大跨膜糖蛋白的大约39-43氨基酸片段，称为β-淀粉样前体蛋白(APP)。其43-氨基酸序列是：1Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr11Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe21Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala31Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val41Ile Ala Thr(SEQ ID NO:1)或基本上与其同源的序列。
“烷基”指单价烷基，优选具有1-10个碳原子、更优选1-6个碳原子。该术语由如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-己基等基团示例。
“亚烷基”指二价亚烷基，优选具有1-8个碳原子、更优选1-6个碳原子。该术语由如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等示例。
“烷氧基”指“烷基-O-”，其中烷基如此处定义。优选的烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“烷基烷氧基”指“-亚烷基-O-烷基”基团，其中亚烷基和烷基如此处定义。此种基团包括，例如亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、正-亚丙基-异-丙氧基(-CH2CH2CH2O-CH(CH3)2)、亚甲基-叔-丁氧基(-CH2OCH(CH3)3)等。
“烷基硫代烷氧基”指“-亚烷基-S-烷基”基团，其中亚烷基和烷基如此处定义。此种基团包括，例如亚甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、正-亚丙基-异-硫代丙氧基(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2)、亚甲基-叔-硫代丁氧基(-CH2S-CH(CH3)3)等。
“链烯基”指优选具有2-10个碳原子、更优选2-6个碳原子并且具有至少1个、优选1-2个链烯基不饱和位点的链烯基。优选的链烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正-丙烯基(-CH2CH=CH2)、异-丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。
“炔基”指优选具有2-10个碳原子、更优选2-6个碳原子并且具有至少1个、优选和1-2个炔基不饱和位点的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
“酰基”指烷基-C(O)-、芳基-C(O)-和杂芳基-C(O)-，其中烷基、芳基和杂芳基如此处定义。
“酰氨基”指基团-C(O)NRR，其中每个R独立是氢或烷基。
“烷基环烷基”指-亚烷基-环烷基基团，其中亚烷基和环烷基如此处定义。
“氨酰基”指-NRC(O)R基团，其中每个R独立是氢或烷基。
“酰氧基”指烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基C(O)O-和杂环基-C(O)O-基团，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基如此处定义。
“芳基”指6-14碳原子、具有单环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)的未饱和芳香碳环基。优选的芳基包括苯基和萘基等。
除对芳基取代基定义的其它限制外，此种芳基可任选被1-3个选自下列的取代基取代：羟基、酰基、酰氧基、烷基、烷氧基、链烯基、氨基、氨酰基、芳基、芳氧基、羧基、羧基烷基、酰氨基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、三卤代甲基、硫代烷氧基等。优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
“芳氧基”指芳基-O-基团，其中芳基如上定义，包括任选取代芳基，也如上定义。
“羧烷基”指-C(O)O-烷基，其中烷基如此处定义。
“环烷基”指3-10个碳原子、具有单环或多个稠合环的可任选用1-3个烷基取代的环状烷基。此类环烷基包括，例如单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多元环结构如金刚烷基等。
“环烯基”指可任选用1-3个烷基取代的4-8个碳原子、具有单环和至少一个内部不饱和点的环状烯基。合适的环烯基的实例包括，例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘，并且优选氟或氯。
“杂芳基”指在环中有2-8个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单价芳基。
除对杂芳基取代基定义的其它限制外，此种杂芳基可任选用1-3个选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、硝基、杂芳基、硫代烷氧基、硫代芳氧基。此类杂芳基可具有一个单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如，中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基和呋喃基。
“杂环”或“杂环的”指，在环内有1-8个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子、具有单环或多个稠合环的单价(例如，一个连接点)饱和或未饱和基团。
除对杂环取代基定义的其它限制外，此类杂环可任选用1-3个选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、硝基、杂芳基、硫代烷氧基、硫代芳氧基等。此类杂环可为单环(例如，哌啶基或四氢呋喃基)或多个稠合环(例如，二氢吲哚或二氢苯并呋喃或奎宁环基)。优选的杂环基包括哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2,3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氢吲哚等。
“硫羟基”指-SH基团。
“硫代烷氧基”指-S-烷基，其中烷基如此处定义。
“硫代芳氧基”指芳基-S-基团，其中所述芳基如上定义，包括也如上定义的任选取代的芳基。
“硫代杂芳氧基”指杂芳基-S-基团，其中所述杂芳基如上定义，包括也如上定义的任选取代的芳基。
“药学上可接受的盐”指式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐，该盐衍生自各种本领域熟知的有机和无机反离子，包括(仅作为实例)，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；及当分子中含有碱性官能性度时，有机或无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。化合物制备
由数条合成途径，使用选自相对易于化合物制备的特定路径、可商业购得的原料等可容易地制备上述式Ⅰ化合物。
第一个方法包括乙酸衍生物与酯化氨基酸的伯胺常规偶合，如反应(1)所示：
Figure A9719977500481
其中R1、R2、R3、X、X’和X”如上定义。
在提供N-乙酰基衍生物3的条件下，反应(1)仅包括合适的乙酸衍生物1与氨基酸酯的伯胺2偶合。该反应按肽合成是常规进行并且用于此的合成方法也可用于制备本发明的N-乙酰基氨基酸酯3。例如，在使用或不使用熟知的辅助剂如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-苯并三唑等的情况下，可以使用熟知的偶合剂如碳二亚胺或BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻)以促进偶合。该反应常规在惰性质子稀释剂如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等中进行。或者，在反应(1)中可使用式1化合物的酰卤，并且当这样使用时，一般在适当的碱(用于清除反应中产生的酸)存在下使用。合适的碱包括，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。
反应(1)优选于约0℃至约60℃进行直至反应完成，一般在1-约24小时完成。反应完成后，N-乙酰基氨基酸酯3通过常规方法回收，这些方法包括沉淀、层析、过滤等。
在反应(1)中，各试剂(乙酸衍生物1和氨基酸酯2)是本领域熟知的，并可由商业大量购得。
或者，在上述反应(1)中所述的合成可在氨基酸(XR3=OH)上进行，接着如上所述形成N-乙酰基，然后在常规条件下，用醇(HOR3)或硫醇(HSR3)将所述羧酸酯化，得到式Ⅰ化合物N-乙酰基氨基酸酯3。例如，含酯基的R3基团的酯化方法可使用Losse等10的方法完成。
在进一步的实施方案中，常规酯基转移技术可用于在N-乙酰基氨基酸酯3上制备不同酯基。许多进行酯基转移的技术是本领域熟知的，并且每一技术仅用衍生自相应醇(即，HOR3)或硫醇(即，HSR3)的不同-OR3/-SR3基团取代N-乙酰基氨基酸酯3中的-OR3基团，并且在某些情况下，使用催化剂如异丙氧钛(Ⅳ)以促进反应完成。在一种技术中，首先在合适的稀释剂如甲苯中，用氢化钠处理醇HOR3或硫醇HSR3生成相应的醇化钠或硫代醇化钠，接着用于进行N-乙酰基氨基酸酯的酯基转移。该技术的有效性对使用高沸点和/或贵重醇特别有用。
在另一酯基转移技术中，将待酯基转移的N-乙酰基氨基酸酯3置于进行酯基转移的大量过量醇或硫醇中。然后加入催化量氢化钠，该反应在常规条件下迅速进行得到所需酯基转移产物。由于该方案需要使用大量过量醇或硫醇，所以当醇不贵时，该方法是特别有用的。
酯基转移提供在上述式Ⅰ化合物中R3取代基多重性的方便方法。在所有情况下，可用于进行酯基转移的各种商业可获得的醇和硫醇是本领域熟知的。
制备本发明酯的其它方法包括，例如首先将酯水解成游离酸，接着在碱如碳酸钾存在下用卤代-R3基团进行O-烷基化。
此处所述化合物也可用聚合物负载形式的碳二亚胺肽偶合剂制备。例如，聚合物负载形式的EDC已有介绍(Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993))15。此外，已经发现新的碳二亚胺偶合剂PEPC及其相应聚合物负载形式，并且对制备本发明化合物是非常有用的。
适用于制备聚合物负载的偶合剂的聚合物或者可商业购得，或者可按聚合物领域技术人员熟知的方法制得。合适的聚合物必须具有带有与碳二亚胺的端基胺反应的分支侧链部分。此种反应基团包括氯、溴、碘和甲磺酰基。优选反应基团是氯代甲基。另外，聚合物的骨架对碳二亚胺和最终与聚合物连接的偶合剂使用的反应条件必须是惰性的。
可将一些羟甲基化树脂转化成用于制备聚合物负载的偶合剂的氯甲基化树脂。这些羟甲基化树脂的实例包括4-羟甲基-苯基乙酰氨基甲基树脂(Pam Resin)和4-苄氧基苄醇树脂(Wang Resin)，可得自Advanced Chemtech of Louisville,Kentucky,USA(见AdvancedChemtch1993-1994 catalog,115页)。这些树脂的羟甲基可通过任一本领域技术熟练人员熟知的方法转化成所需的氯甲基。
由于易于商业购得性，所以优选的树脂是氯甲基化苯乙烯/二乙烯基苯树脂。如名称所示，这些树脂已经是氯甲基化的，并且在使用前不需要化学修饰。这些树脂在商业上称为Merrifield’s树脂，并可得自Aldrich Chemical Company of Milwaukee,Wisconsin,USA(见Aldrich1994-1995catalog,899页)。制备PEPC和其聚合物负载形式的方法见列流程所示。
Figure A9719977500511
此方法详细介绍于美国临时专利申请60/019,790,1996年6月14日递交，介绍该专利的全文结合在此作为参考。简言之，PEPC的制备首先由异氰酸乙酯与1-(3-氨基丙基)吡咯烷反应。所得脲用4-甲苯磺酰氯处理得到PEPC。聚合物负载形式由PEPC与相应的树脂在标准条件下反应制备得到所需试剂。
应用这些试剂的羧酸偶合反应在约室温至约45℃进行约3-120小时。一般而言，该产物可用CHCl3洗涤反应物并在减压下浓缩剩余有机物来分离。如上讨论的，由使用聚合物连接试剂的反应物中分离产物可极大的简化，仅需要过滤反应混合物及接着在减压条件下浓缩滤液。
其它酯制备的方法在下面实施例中提供。
在这些合成方法中，所用原料可含有手性中心(例如，丙氨酸)，因此当使用外消旋原料时，所得产物是R,S对映体的混合物。或者可以使用原料的手性异构体，并且如果使用的反应方法不使该原料外消旋化，那么可得到手性产物。此种反应方法可包括合成反应中手性中心的转化。
因此，除另有指明外，本发明产物是R,S对映体的混合物。然而，优选需要手性产物时，所述手性产物相当于L-氨基酸衍生物。或者，手性产物可经由R,S混合物中分离对映体得到一种或另一种立体异构体的纯化技术得到。此种技术是本领域熟知的。药用制剂
当用作药物时，式Ⅰ化合物通常以药用组合物的形式给予。这些化合物可经各种途径给予，这些途径包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内和鼻内。这些化合物作为注射和口服组合物均是有效的。这些组合物以制药领域熟知的方法制备并包括至少一种活性化合物。
本发明也包括药用组合物，它含有作为活性成分的一种或多种上述式Ⅰ化合物及药学上可接受的载体。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或用可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器载体包裹。当赋形剂作为稀释剂时，它可为固体、半固体或液体物质，作为活性成分的溶媒、载体或介质。这样，所述组合物可为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或在液体介质中)、含有例如多至10％(重量)活性化合物的软膏剂、软和硬胶囊剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂。
在制备制剂时，在与其它成分混合前，可能需要将活性化合物研磨成合适的颗粒大小。如果活性成分基本不溶，通常将其研磨至小于200目的颗粒大小。如果活性成分基本上是水溶性的，则通过研磨可调整颗粒大小以在制剂中基本均-分布，如约40目。
一些合适的赋形剂的实例包括乳糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂另外包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如甲基-和丙基的羟基苯甲酸酯；甜味剂和矫味剂。本发明组合物可以应用本领域熟知的方法制成在给病人服药后提供活性成分的迅速、持续或延迟释放的制剂。
所述组合物优选制成单位剂型，每一剂型含活性成分约5-约100mg，更常见约10-约30mg。术语“单位剂型”指适于作为人和其它哺乳动物的单位剂量的物理可区分单位，每单位含有计算的产生所需治疗作用的预计量活性物质和合适的药用赋形剂。优选使用上述式Ⅰ化合物不超过所述药用组合物的20％(重量)，更优选不超过15％(重量)，余量为药用惰性载体。
所述活性化合物在很广的剂量范围内有效，并且一般以药用有效量给予。然而可以理解，实际给药量将由医生根据相关的情况包括待治疗的疾病、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重、反应、患者症状的严重程度等来决定。
制备固体组合物如片剂时，将主要活性成分与药用赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均一混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀的时，是指活性成分均匀分布于整个组合物中，这样所述组合物可容易地再分为同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊剂中。然后将该固体预制剂再分为上述类型的单位剂型中，每个含有例如0.1-约500mg本发明活性成分。
本发明的片剂或丸剂可以包衣或者另外混合，以提供产生延长作用的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内层剂量成分和外层剂量成分，后者为前者的包裹形式。该两种组分可由肠衣层分隔，该肠衣层可阻止在胃中的崩解，并使内层组分完整通过进入十二指肠或延迟释放。许多物质可用作此种肠衣层或包衣物，此种物质包括许多聚合酸和聚合酸与物质如虫胶、十六烷基醇及乙酸纤维素的混合物。
可以掺入本发明的新组合物供口服或注射给予的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油悬浮液和含有食用油如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂、以及酏剂和相似的药用载体。
吸入或吹入组合物包括在药学上可接受的水溶性或有机溶剂或其混合剂中的溶液和悬浮液剂以及粉剂。所述液体或固体组合物可含有上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选这些组合物经口或经鼻呼吸途径给药发挥局部或全身作用。在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可用惰性气体喷雾给药。喷雾溶液可由喷雾装置直接吸入或将喷雾装置连接于面罩内、或间歇正压呼吸机上。优选溶液、悬浮液或粉末组合物以适当的方式由传递制剂的装置中经口或经鼻给药。
下述制剂实施例说明本发明的代表性药用组合物。
               制剂实施例1
      制备含有下述成分的硬明胶胶囊：
成分               量(mg/胶囊)
活性成分           30.0
淀粉               305.0
硬脂酸镁           5.0
混合上述成分并以340mg的量填入硬明胶胶囊。
               制剂实施例2
         使用下述成分制备片剂：
成分              量(mg/片)
活性成分           25.0
微晶纤维素         200.0
胶体二氧化硅       10.0
硬脂酸             5.0
将成分混合并压成片剂，每片重240mg。
               制剂实施例3
     制备含有下述成分的干粉吸入剂：
成分            重量％
活性成分        5
乳糖            95
将活性成分与乳糖混合，并将混合物加至干燥粉末吸入装置中。
               制剂实施例4
     如下制备每片含30mg活性成分的片剂：
成分                                  量(mg/片)
活性成分                                 30.0mg
淀粉                                     45.0mg
微晶纤维素                               35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(在无菌水中的10％溶液)     4.0mg
羧甲基淀粉钠                             4.5mg
硬脂酸镁                                 0.5mg
滑石粉                                   1.0mg
总量                                     120mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通过16目美国筛。将如此制备的颗粒于50-60℃干燥，并通过16目美国筛。然后将预先通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入所述颗粒中，混合后通过压片机压制成每片重120mg的片剂。
               制剂实施例5
    如下制备每片含40mg药物的胶囊剂：
成分                 量(mg/胶囊)
活性成               40.0mg
淀粉                 109.0mg
硬脂酸镁             1.0mg
总量                 150mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以150mg的量填充至硬明胶胶囊中。
               制剂实施例6
     如下制备每粒含25mg活性成分的栓剂：
成分                   量
活性成分              25mg
饱和脂肪酸甘油酯至    2000mg
使活性成分通过60目美国筛，并悬浮于预先用最低必须热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后该混合物倒进标示量为2.0g的栓模中并冷却。
               制剂实施例7
如下制备每5.0ml剂量含50mg药物的悬浮液：
成分                    量
活性成分                50.0mg
西黄蓍胶                4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)        50.0mg
蔗糖                    1.75g
苯甲酸钠                10.0mg
矫味剂和着色剂          适量
纯净水                  5.0ml
将活性成分、蔗糖和西黄蓍胶混合，并通过10美国筛，然后与预先溶于水的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。用部分水稀释苯甲酸钠、矫味剂和着色剂，并搅拌加入。然后加入足够的水至所需的体积。
               制剂实施例8
成分            量(mg/胶囊)
活性成分        15.0mg
淀粉            407.0mg
硬脂酸镁        3.0mg
总量            425.0mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并以425.0mg的量填充至硬明胶胶囊中。
               制剂实施例9
            如下制备皮下制剂：
成分            量
活性成分        5.0mg
玉米油          1.0ml
               制剂实施例10
            如下制备局部用制剂：
成分            量
活性成分        1-10g
乳化蜡          30g
液体石蜡        20g
白色软石蜡      至100g
将白色软石蜡加热至融。混入液体石蜡和乳化蜡，并搅拌至溶。加入活性成分并继续搅拌至分散。然后冷却该混合物成为固体。
用于本发明方法中的另一优选的制剂应用透皮传递装置(“贴剂”)。此种透皮贴剂可用于以控制的量提供本发明化合物连续的或不连续的输出。药物经透皮贴剂肤传递的构建和使用是本领域熟知的。见例如美国专利5,023,252,1991年6月11日颁发，该专利结合在本文中作为参考。构建此种贴剂可以连续的、脉冲的或根据需要传递药物。
通常，需要或必需在脑内直接或间接引入药用组合物。直接的技术通常包括将药物传递插管置入宿主的室系统以便绕过血脑屏障。一个用于将生物因子转运至身体特定解剖学区域的此种置入传递系统介绍于美国专利5,011,472，该专利结合在本文中作为参考。
通常优选的间接技术通常包括配制组合物，通过将亲水性药物转变成酯溶性药物提供药物潜伏作用(latentiation)。潜伏作用一般通过保护药物中存在的羟基、羰基、硫酸酯(sulfate)和伯胺基团，以使药物更具脂溶性和易于转运穿过血脑屏障。或者，亲水性药物的传递可通过动脉内输注可瞬间打开血脑屏障的高渗溶液来增强。
用于本发明的其它合适的制剂可见Remington’sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Company,Philadephia,PA第17版(1985年)。应用性
本发明化合物和药用组合物可用于抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成，因而，具有治疗哺乳动物包括人的阿尔茨海默氏病的用途。
如上提及的，文中所述化合物适用于许多上述药物传递系统。另外，为了增加给予的化合物的体内血浆半衰期，可以将所述化合物包裹、引进脂质体腔内、制备为胶体或可以使用其它常规技术提供化合物延长的血浆半衰期。许多方法可用于制备脂质体，例如，如Szoka等的美国专利号4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述，所有这些专利均结合在本文中作为参考。
给以患者的化合物的量将根据给予的化合物、给药目的(如预防或治疗)、患者的病情、给药方式等而定。在治疗应用中，给予患有AD患者足以至少部分阻止疾病及其并发症的症状出现的量的组合物。达到该目的足够量定义为“治疗有效量”。用于此用途的有效量将取决于临床医生对如患者AD的严重程度、年龄、体重和患者的基本情况等因素的判断。当用作治疗剂，优选文中所述的化合物以约0.1-约500mg/kg/天的剂量范围给药。
在预防应用中，给有AD发病危险的患者(例如由遗传筛选或家族遗传特性决定)服以足够量的抑制疾病症状发作的组合物。足够完成此目的的量定义为“预防有效量”。用于此用途的有效量将取决于临床医生对如患者的年龄、体重和基本情况等因素的判断。用作预防剂时，优选文中所述的化合物以约0.1-约500mg/kg/天的剂量范围给药。
如上提及的，所述化合物以如上所述的药用组合物形式给药。可将这些组合物经常规灭菌技术灭菌或过滤除菌。所得水溶液可以原液或冻干包装使用，将所述冻干制剂与灭菌水载体在给药前混合。所述化合物制剂的pH一般在3-11之间，更优选在5-9之间及最优选7-8。可以理解，使用部分前述赋形剂、载体或稳定剂将导致药用盐的生成。
下述合成和生物学实施例是用来说明本发明，并且不以任何形式限制本发明的范围。
                     实施例
在上述讨论和下述实施例中，下述缩略语有下述意义。如果缩略语没有定义，则它具有常规接受的意义。
bm     =    宽多重峰
BOC    =    叔-丁氧羰基
BOP            =        苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六
                        氟磷酸鏻
bd             =        宽二重峰
bs             =        宽单峰
CDI            =        1,1”-羰基二咪唑
                        (carbodiimidazole)
d              =        二重峰
dd             =        双二重峰
dq             =        双四重峰
dt             =        双三重峰
DMF            =        二甲基甲酰胺
DMAP           =        二甲基氨基吡啶
DMSO           =        二甲基亚砜
EDC            =        1-(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺
                        盐酸盐
eq.            =        当量
EtOAc          =        乙酸乙酯
g              =        克
h              =        小时
Hunig’s base  =        二异丙基乙胺
kg             =        公斤
L              =        升
m              =        多重峰
M              =        摩尔
M％            =        摩尔百分数
max            =        最大
meq            =        毫当量
mg             =        毫克
ml        =        毫升
mm        =        毫米
mmol      =        毫摩尔
N         =        当量
ng        =        纳克
nm        =        纳米
OD        =        光密度
P-EPC     =        1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳
                   二亚胺
psi       =        磅/平方英寸
φ                 =        苯基
q         =        四重峰
quint.    =        五重峰
rpm       =        转数/分钟
s         =        单峰
t         =        三重峰
TFA       =        三氟乙酸
THF       =        四氢呋喃
tlc       =        薄层层析
μl       =        微升
UV        =        紫外
此外，术语“Aldrich”是指下述方法中所用的化合物和试剂可由Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233USA商业购得；术语“Fluka”是指所用的化合物或试剂可由Fluka Chemical Corp.,980South2nd Street,Ronkonkoma NY11779USA商业购得；Lancaste Synthesis,Inc.,P.O.Box100Windham,NH03087USA；术语“Lancaster”表示所用的化合物或试剂可商业则购自Lancaster Synthesis,Inc.,P.O.Box100Windham,NH03087USA；该术语“Sigma”是指所用的化合物或试剂可由Sigma,P.O.Box14508,St.Louis MO63178USA商业购得；术语“Chemservice”是指所用的化合物或试剂可由Chemservice Inc.,Westchester,PA.USA商业购得；术语“Bachem”是指所用的化合物或试剂可由Bachem Bioscience Inc.,3700Horizon Drive,Renaissance at Gulph Mills,King of Prussia,PA19406USA商业购得；术语“Maybridge”是指所用的化合物或试剂可由Maybrigdge Chemical Co.Trevillett,Tintagel,CornwallPL34OHW United Kingdom商业购得；及术语“TCI”是指所用的化合物或试剂可由TCI America,9211North Harborgate St.,Portland,Oregon,97203,OR,USA商业购得；术语“Alfa”是指所用的化合物或试剂可由Johnson Matthey Catalog Company,Inc.30BondStreet,Ward Hill,MA01835-0747商业购得；以及术语“NovaBiochem”是指所用的化合物或试剂可由NovaBiochem USA,10933North Torrey Pines Road,P.O.Box12078,La Jolla CA92039-2087商业购得。
在下述实施例中，所有温度都是指Celsius温度(除另有指明外)并且下述通用方法用于制备所述化合物。
               通用方法A
R1C(X’)(X”)C(O)Cl与H2NCH(R2)C(O)XR3偶合
向在5ml吡啶中的(D,L)-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自下述实施例B)(4.6mmol)搅拌的溶液中加入4.6mmol酰氯。立即生成沉淀。将混合物搅拌3.5小时，用100ml乙醚稀释，用10％HCl洗涤三次，用盐水洗一次，20％碳酸钾洗一次和盐水洗一次。溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发得到产物。其它氨基酸酯也可用于此方法。
               通用方法B
R1C(X’)(X”)C(O)OH与H2NCH(R2)C(O)XR3偶合
将在20ml THF中的所述酸(3.3mmol)和CDI溶液搅拌2小时。加入L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自下述实施例B)(3.6mmol)，接着加入1.5ml(10.8mmol)三乙胺。将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用100ml乙醚稀释，用10％HCl洗涤三次，盐水洗一次，20％碳酸钾洗一次和盐水洗一次。溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发得到产物。其它氨基酸酯也可用于此方法。
               通用方法C
R1C(X’)(X”)C(O)NHCH(R2)C(O)OH与HOR3的酯化
向搅拌的20ml THF的苯基乙酰基缬氨酸(1.6470g,7.0mmol)溶液中加入CDI(1.05g,6.5mmol)，并将该混合物搅拌1.5小时。将2-甲基丁醇(0.53g,6mmol)加入该混合物中，然后加入NaH(0.16g,6.5mmol)。立即发生鼓泡。将该反应混合物搅拌过夜。用100ml乙醚稀释该反应混合物，用10％HCl洗涤三次，盐水洗一次，20％碳酸钾洗一次和盐水洗一次。溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发得到产物。其它N-酰基氨基酸和醇也可应用此方法。
               通用方法D
            酯水解成游离酸
酯水解成游离酸通过常规方法进行。下述为此种常规脱酯化方法的两个实施例。
向在CH3OH/H2O的1∶1的混合物中的所述酯中加入2-5当量的K2CO3。将该混合物加热至约50℃约0.5-1.5小时，至tlc显示完成反应。将该反应物冷至室温，并将甲醇减压蒸除。将剩余的水溶液的pH调节至约2，加入乙酸乙酯以提取产物。然后有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并用MgSO4干燥。该溶液减压下除去溶剂得到产物。
将所述氨基酸酯溶于二噁烷/水(4∶1)中，并加入溶于水的LiOH(约2当量)，加完后全部溶剂为二噁烷∶水约2∶1。搅拌反应混合物至反应完成，并在减压下除去二噁烷。残留物用EtOAc稀释，分层并将水层酸化至pH2。水层再用EtOAc提取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤后减压除去溶剂。残留物经常规方法(例如，重结晶)纯化。
下述介绍此后一实施例。将3-NO2苯基乙酰基丙氨酸的甲酯9.27g(0.0348mol)溶于60ml二噁烷和15ml H2O中，并加入溶于15mlH2O中的LiOH(3.06g,0.0731mOl)。搅拌4小时后，减压除去二噁烷并将残留物用EtOAc稀释，分层并将水层酸化至pH2，水层再用EtOAc(4×100ml)提取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤后减压除去溶剂。残留物由EtOAc/异辛烷重结晶得到7.5g(85％)3-硝基苯基乙酰基丙氨酸。C11H12N2O5理论值C=52.38,H=4.80，及N=11.11。分析实测值C=52.54,H=4.85，及N=11.08。[α]23=-29.9于589nm处。
                 通用方法E
          低温下酸和醇BOP的偶合
在氮气下，将含有所述羧酸(100M％)和N-甲基吗啉(150M％)的二氯甲烷溶液冷至-20℃。一次性加入BOP(105M％)，并将该反应混合物保持在-20℃15分钟。加入相应的醇(120M％)，使该反应混合物温热至室温，并搅拌12小时。然后将该反应混合物倒至水中，并用乙酸乙酯提取(3×)。合并的乙酸乙酯部分再用饱和柠檬酸水溶液(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水(1×)洗涤，用无水硫酸镁或硫酸钠干燥，并减压除去溶剂得到粗产物。
                 通用方法F
              酸和胺的EDC偶合
将所述酸衍生物溶于二氯甲烷。顺序加入胺(1当量)、N-甲基吗啉(5当量)和羟基苯并三唑-水合物(1.2当量)。将反应物冷却至约0℃，然后加入1.2当量1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。将该溶液搅拌过夜，并在氮气下恢复至室温。在用Na2SO4干燥前，用饱和Na2CO3水溶液、0.1M柠檬酸和盐水洗涤处理该反应混合物，并除去溶剂得到粗产物。经用合适的溶剂快速层析得到纯产物。
                 通用方法G
              酸和胺的EDC偶合
在氮气下，将在THF中的羧酸(1.0当量)、羟基苯并三唑水合物(1.1当量)和胺(1.0当量)加入圆底烧瓶中。将适当量(对游离胺用1.1当量，对胺的盐酸盐用2.2当量)的碱如Hunig氏碱加至充分搅拌的混合物中，接着加入EDC(1.1当量)。室温搅拌4-17小时后，减压除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(或类似溶剂)/水中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N HCl、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在有些情况下，分得的产物在此阶段是分析纯的，而在另一些情况下，需要在生物学评价前经层析和/或重结晶纯化。
                 通用方法H
R1C(X’)(X”)C(O)Cl与H2NCH(R2)C(O)XR3偶合
将在二氯甲烷中的过量草酰氯与一滴DMF一起加至酸衍生物中。所得混合物搅拌2小时或直至鼓泡停止。然后减压除去溶剂，并用干燥二氯甲烷再稀释。向所得溶液中加入约1.1当量的适当的氨基酸酯和三乙胺(1.1当量，在二氯甲烷中)。于室温将体系搅拌2小时，然后减压除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，用1N HCl接着用1N NaOH洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂得到所需产物。
             通用方法I
             P-EPC偶合
P-EPC偶合使用氨基酸酯和取代乙酸化合物。所述乙酸衍生物在本领域是熟知的，并且一般可商业购得。所述氨基酸酯由常规方法由已知和可商业购得的N-BOC氨基酸制得，如下述通用方法J中所介绍。
具体地讲，将适当的氨基酸酯游离碱(0.0346mmol)和取代苯基乙酸(0.069mmol)溶于2.0ml CHCl3(无EtOH)中，用150mg的P-EPC(0.87meq./g)处理，并将该反应物于23℃混合4天。该反应物经棉塞过滤，用2.0ml CHCl3清洗，将滤液在氮气流下蒸发。各样品的纯度经1H-NMR确定，并在50％至＞95％范围。各反应所得终产物在8.0和15.0mg之间，不经另外纯化即可用于实验。
                 通用方法J
        由相应N-BOC氨基酸合成氨基酸酯A．酸的酯化
将N-BOC氨基酸溶于二噁烷，并于0℃用过量醇(～1.5当量)和催化的DMAP(100mg)处理。继续搅拌至反应完成，所得产物由常规方法回收。B．除去N-BOC基团
将N-BOC保护的氨基酸溶于二氯甲烷(0.05M)中，并于室温在氮气下用10当量TFA处理。反应用tlc监测，直至原料消耗掉(一般在1-5小时内)。5小时后如果仍存在原料，则再向反应物中加入10eg.TFA。反应物用Na2CO3小心中和、分离，有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。然后粗品胺不经纯化直接使用。
这些方法的具体示例如下：
1．将外消旋(+/-)-N-BOC-α-氨基丁酸(Aldrich)(9.29g,0.0457mol)溶于100ml二噁烷，并用异丁醇(6.26ml,0.0686mol)、EDC(8.72g,0.0457)和催化的DMAP(100mg)于0℃处理。搅拌17小时后，减压蒸除有机溶剂，残留物用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发得到8.42g(71％)油状物。C13H25NO4理论值C=60.21,H=9.72，及N=5.40。分析实测值C=59.91,H=9.89，及N=5.67。
如上述将所得N-BOC氨基酸酯(8.00g,0.032mol)脱保护得到3.12g(61％)无色油状游离碱，该碱放置固化。
2．将L-N-BOC-丙氨酸(Aldrich)(8.97g,0.047mol)溶于100ml CH2Cl2和异丁醇(21.9ml,0.238mol)中，于0℃用DMAP(100mg)和EDC(10.0g,0.52mol)处理。该混合物搅拌17小时，用H2O稀释，用1.0N HCl和NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤，有机相用Na2SO4干燥。过滤并蒸发得到11.8g(定量)含有少量溶剂的L-N-BOC丙氨酸异丁酯。样品真空干燥以便分析。C12H23NO4理论值C=58.79,H=9.38，及N=5.71。分析实测值C=58.73,H=9.55，及N=5.96。
上述N-BOC氨基酸酯(11.8g,0.0481mol)如上脱保护。用饱和HCl(g)/EtOAc将游离碱转变成相应的HCl盐，得到L-N-丙氨酸异丁酯盐酸盐。得到4.2g(48％)的无色固体。C7H15NO2HCl理论值C=46.28,H=8.88，及N=7.71。分析实测值C=46.01,H=8.85，及N=7.68。
                 通用方法K
              由氨基酸生成甲酯
将氨基酸(氨基酸或氨基酸盐酸盐)悬浮于甲醇中，并冷却至0℃。将HCl气通入该溶液中5分钟。使反应物温热至室温，然后搅拌4小时。减压除去溶剂，得到所需的氨基酸甲酯盐酸盐。该产物通常不经纯化直接使用。
                实施例A
      游离的或聚合物结合的PEPC的合成N-乙基-N’-3-(1-吡咯烷基)丙脲
在冷却下，向250ml氯仿中的27.7g(0.39mol)异氰酸乙酯溶液中滴加50g(0.39mol)3-(1-吡咯烷基)丙胺。滴加结束后，立即移去冷却浴，并于室温下搅拌反应混合物4小时。然后减压浓缩反应混合物，得到74.5g(96.4％)所需脲，为澄清油状物。1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(P-EPC)
向500ml二氯甲烷中的31.0g(0.156mol)N-乙基-N’-3-(1-吡咯烷基)丙脲中加入62.6g(0.62mol)三乙胺，并将该溶液冷至0℃。然后向该溶液中滴加在400ml二氯甲烷中的59.17g(0.31mol)4-甲苯磺酰氯，滴加速度为保持反应物为0-5℃。滴加结束后，将反应混合物温热至室温，然后加热至回流4小时。冷至室温后，将反应混合物用饱和碳酸钾水溶液(3×150ml)洗涤。合并水相，并用二氯甲烷提取。合并全部有机相并减压浓缩。所得有机淤浆悬浮于250ml乙醚中，并从固体中倾出溶液。该淤浆/倾出过程重复3次。合并醚溶液并减压浓缩，得到18.9g(67％)所需产物；为粗的橙色油状物。部分油在78-82℃(0.4mm Hg)真空减压蒸馏得到无色油状物。制备聚合物负载形式的1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(P-EPC)
于100℃，将在二甲基甲酰胺中的8.75g(48.3mmol)1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺和24.17g(24.17mmol)Merrifield氏树脂(2％交联，200-400目，氯甲基化苯乙烯/二乙烯基苯聚合物，1meq,Cl/g)的悬浮液加热2天。冷却该反应物并过滤，所得树脂顺序用1L DMF、1L THF和1L乙醚洗涤。然后将剩下的树脂真空减压干燥18小时。
                实施例B
        丙氨酸异丁酯盐酸盐的制备
将35.64g(0.4mol)(D,L)-丙氨酸(Aldrich)(或L-丙氨酸(Aldrich))、44ml(0.6mol)的亚硫酰氯(Aldrich)和200ml异丁醇回流1.5小时，并于减压下、在90℃的旋转蒸发仪上彻底蒸发除去挥发物，得到(D,L)-丙氨酸异丁酯盐酸盐(或L-丙氨酸异丁酯盐酸盐)，该盐足够纯可用于进一步的转化反应。
                 实施例C
           3,5-二氯苯乙酸的制备
于0℃，向在75ml二氯甲烷中的3.5g 3,5-二氯苄醇(Aldrich)溶液中加入1.8ml甲磺酰氯，接着滴加3.5ml三乙胺。2小时后，该溶液用二氯甲烷稀释至150ml，用3N HCl和NaHCO3饱和水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并除去溶剂得到所需的黄色油状物3,5-二氯苄基甲磺酸酯，该酯不经纯化可直接使用。
于0℃，将所述粗品磺酸酯溶于50ml DMF中，然后加入3g KCN。2小时后，再加入50ml DMF，并搅拌该溶液16小时。所得红色溶液用1L H2O稀释，并用3N HCl酸化至pH3。水溶液用二氯甲烷提取。合并的有机相用3N HCl洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂，得到粗品3,5-二氯苯乙腈，该腈不经纯化可直接使用。
将该腈加入40ml浓硫酸和50ml H2O混合物中，并加热至回流48小时，冷至室温并搅拌48小时。将反应物倒至1L碎冰中稀释，温热至室温，并用2×200ml二氯甲烷和2×200ml乙酸乙酯提取。合并两部分有机部分，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。合并NaHCO3部分，并3N HCl酸化至pH1。所得的白色固体太细小难以过滤，用2×200ml二氯甲烷提出。合并的有机相用Na2SO4干燥，并减压除去溶剂得到白色固体粗品3,5-二氯苯乙酸。该固体用己烷制成淤浆，过滤得到白色固体1.75g。
NMR(CDCl3)：(以ppm表示)3.61(s,2H),7.19(s,1H),7.30(s,1H)
                 实施例D
      N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸的合成
使用L-丙氨酸(Nova Biochem)和3-氯苯乙酸(Aldrich)，按照通用方法F或G，接着使用通用方法D水解制备目标化合物。
                 实施例1
   N-(苯乙酰基)-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法A，使用苯乙酰氯(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.23-7.36(m,5H),6.18(d,1H),4.58(t,J=7.3Hz,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),1.90(m,1H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.7,170.3,134.5,129.2,128.8,127.2,71.3,48.1,43.4,27.5,18.8,18.3。
C15H21NO3(MW=263.34；质谱(MH+=264))
                 实施例2
      N-(3-苯丙酰基)-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法A，使用3-苯基丙酰氯(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点51-54℃的固体目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,2H),7.19(m,3H),6.28(d,J=7.2Hz,1H),4.58(五重峰，J=7.2Hz,1H),3.89(m,2H),2.95(t,J=7.7Hz,2H),2.50(m,2H),1.92(m,1H),1.33(d,J=7.1Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.0,171.5,140.6,128.3,128.1,126.0,71.2,47.8,37.9,31.4,27.5,18.79,18.77,18.3。
C16H23NO3(MW=277.37，质谱(MH+278))
                 实施例3
      N-(3-甲基戊酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用3-甲基戊酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得目标化合物，为油状物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.08(d,J=5.9Hz,1H),4.62(五重峰，J=7.3Hz,1H),3.92(m,2H),2.22(m,1H),1.84-2.00(m,3H),1.40(d,J=7.2Hz,3H),1.35(m.1H),1.20(m,1H),0.85-0.96(m,12H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.3,172.1,71.4,47.9,43.9,32.3,29.38,29.35,27.6,19.10,19.06,18.93,18.91,18.72,18.67,11.3。
C13H25NO3(MW=243.35，质谱(MH+244))
                 实施例4
     N-[(4-氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用4-氯苯基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点111-113℃的固体目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),6.18(d,J=5.5Hz,1H),4.57(五重峰，J=7.2Hz,1H),3.88(m,2H),3.53(s,2H),1.91(m,1H),1.36(d,J=7.1Hz,3H),0.90(d,J=6.8Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,169.8,133.1,133.0,130.6,128.9,71.4,48.2,42.6,27.6,18.85,18.82,18.4。
C15H20NO3Cl(MW=297.78，质谱(MH+298))
                 实施例5
N-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用3,4-二氯苯基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点81-83℃的固体目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.90(d,J=6.8Hz,6H),1.38(d,J=7.1Hz,3H),1.91(m,1H),3.50(s,2H),3.90(m,2H),4.57(五重峰，J=7.1Hz,1H),6.31(d,J=4.9Hz,1H),7.12(m,1H),7.38(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.8,18.9,27.6,42.2,48.3,71.5,128.6,130.6,131.2,131.3,132.6,134.7,169.2,172.8。
C15H19NO3Cl2(MW=332.23，质谱(MH+332))
                  实施例6
N-[(4-甲基苯基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用4-甲基苯基乙酸(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点102-104℃的固体目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(33％乙酸乙酯/己烷，Rf=0.6)监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.90(d,J=6.7Hz,6H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.91(m,1H),2.34(s,3H),3.55(s,2H),3.88(m,2H),4.58(m,1H),6.05(bd,1H),7.16(s,4H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.5,18.85,18.87,21.0,27.6,43.1,48.1,71.3,129.2,129.6,131.3,136.9,170.6,172.8。
C16H23NO3(MW=277.37，质谱(MH+278))
                 实施例7
N-[(3-吡啶基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法F，使用3-吡啶基乙酸盐酸盐(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点62-64℃的固体目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(10％甲醇/二氯甲烷，Rf=0.48)监测，并经硅胶层析纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.40(d,J=2.8,2H),7.6(m,1H),7.16(m,2H),4.5(五重峰，J=7.2,7.2,1H),3.8(m,2H),3.48(s,2H),1.8(m,1H),1.30(d,J=7.2,3H),0.81(d,J=6.7,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.4,170.1,150.6,148.8,137.4,131.4,124.1,71.9,48.9,40.6,28.1,19.5,19.4,18.6。
C14H20N2O3(MW=264，质谱(MH+265))
             实施例8N-[(1-萘基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用1-萘基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点69-73℃的固体目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.83(m,6H),1.25(d,J=7.1Hz,3H),1.81(m,1H),3.79(m,2H),4.04(2s,2H),4.57(五重峰，J=7.3Hz,1H),5.99(d,J=7.1Hz,1H),7.44(m,2H),7.53(m,2H),7.85(m,2H),7.98(m,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.2,18.81,18.83,27.5,41.5,48.2,71.3,123.7,125.6,126.1,126.6,128.2,128.5,128.7,130.7,132.0,133.9,170.3,172.5。
C19H23NO3(MW=313.40，质谱(MH+314))
              实施例9
N-[(2-萘基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用2-萘基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点128-129℃的固体目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.86(m,6H),1.35(d,J=7.1Hz,3H),1.78(m,1H),3.76(s,2H),3.87(m,2H),4.62(五重峰，J=7.2Hz,1H),6.13(d,J=7.1Hz,1H),7.41(m,1H),7.48(m,2H),7.74(s,1H),7.83(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.82,18.85,27.6,43.7,48.2,71.4,125.9,126.3,127.2,127.6,127.7,128.2,128.7,132.0,132.5,133.5,170.3,172.8。C19H23NO3(MW=313.40，质谱(MH+314))
                   实施例10
N-(4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用4-苯基丁酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得目标化合物，为油状物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.92(d,J=6.7Hz,6H),1.38(d,J=7.1Hz,3H),1.96(m,3H),2.21(t,J=7.1Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),3.90(m,2H),4.59(五重峰，J=7.2Hz,1H),6.31(d,1H),7.16(m,3H),7.24(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.3,18.75,18.78,26.8,27.5,34.9, 35.3,47.8,71.2,125.7,128.2,128.3,141.3,172.1,173.0。
C17H25NO3(MW=291.39，质谱(MH+292))
                 实施例11
     N-(5-苯基戊酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用4-苯基戊酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得目标化合物，为油状物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.23(m,2H),7.17(m,3H),6.30(d,1H),4.59(五重峰，J=7.3Hz,1H),3.91(m,2H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),2.22(t,J=7.2Hz,2H),1.93(m,1H),1.66(m,4H),1.38(d,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.1,172.3,142.0,128.2,128.1,125.6,71.2,47.8,36.1,35.5,30.8,27.5,25.0,18.80,18.77,18.4。
C18H27NO3(MW=305.39，质谱(MH+306))
                 实施例12
     N-[(4-吡啶基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法F，使用4-吡啶基乙酸盐酸盐(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点64-66℃的固体目标化合物。该反应用硅胶tlc(10％甲醇/二氯甲烷，Rf=0.43)监测，并经硅胶层析纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.51(dd,J=1.6,2.8,1.6,2H),7.23(dd,J=4.3,1.6,4.4,2H),6.71(d,J=6.8,1H),4.56(五重峰，J=7.3,7.2,1H),3.88(m,2H),3.53(s,2H),1.89(m,1H),1.36(d,J=7.2,3H),0.88(d,J=6.7,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.5,169.3,150.5,144.4,125.1,72.1,48.9,43.0,28.2,19.5,19.5,18.9。
C14H20N2O3(MW=264，质谱(MH+265))
                 实施例13
    N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用苯基乙酰氯(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法B)，制得具有熔点45-47℃的固体目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.24-7.39(m,5H),6.14(d,1H),4.58(t,J=7.3Hz,1H),3.88(m,2H),3.58(s,2H),1.90(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,170.4,134.5,129.3,128.9,127.2,71.3,48.1,43.5,27.5,18.9,18.8,18.4。
C15H21NO3(MW=263.34，质谱(MH+264))
                 实施例14
    2-[(3,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3,4-二氯苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,3H),6.03(bd,1H),4.54(m,1H),3.87(m,2H),3.49(s,2H),1.93(m,2H),1.72(m,1H),0.88(d,6H),0.80(t,3H)。
                 实施例15
   2-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-甲氧基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.75(m,4H),5.93(bd,1H),4.51(m,1H),3.83(m,2H),3.75(s,2H),3.52(s,2H),1.82(m,2H),1.60(m,1H),0.84(d,6H),0.74(t,3H)。
C17H25NO4(MW=307.39，质谱(MH+309))
                 实施例16
   2-[(4-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用4-硝基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(d,4H),7.44(d,2H),6.04(bd,1H),4.55(m,1H),3.86(m,2H),3.66(s,2H),1.86(m,2H),1.67(m,1H),0.85(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22N2O5(MW=322.36，质谱(MH+323))
                 实施例17
2-[(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3,4-(亚甲二氧基)-苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.72(m,3H),5.92(bd,1H),4.54(m,1H),3.86(m,2H),3.66(s,2H),1.86(m,2H),1.66(m,1H),0.89(d,6H),0.79(t,3H)。
                 实施例18
    2-[(噻吩-3-基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-噻吩基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37(m,1H),7.16(m,1H),7.04(m,1H),6.05(bd,1H),4.57(m,1H),3.66(s,2H),1.93(m,2H),1.67(m,1H),0.91(d,6H),0.86(t,3H)。
                 实施例19
    2-[(4-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用4-氯苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,2H),7.11(m,2H),5.80(m,1H),4.44(m,1H),3.78(m,2H),3.43(s,2H),1.77(m,2H),1.56(m,1H),0.83(d,6H),0.71(t,3H)。
                 实施例20
   2-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-硝基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.15(m,2H),7.65(m,1H),6.08(m,1H),4.46(m,1H),3.92(m,2H),3.68(s,2H),1.91(m,2H),1.75(m,1H),0.98(d,6H),0.71(t,3H)。
                 实施例21
     2-[(2-羟基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用2-羟基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.14(m,1H),7.01(m,1H),6.93(m,1H),6.79(m,1H),6.46(m,1H),4.51(m,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),2.01(m,2H),1.75(m,1H),0.89(d,6H),0.85(t,3H)。
                 实施例22
    2-[(2-萘基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用2-萘基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.83(m,7H),5.95(m,1H),4.58(m,1H),3.84(m,2H),3.75(s,2H),1.89(m,2H),1.63(m,1H),0.91(d,6H),0.81(t,3H)。
C20H25NO3(MW=327.42，质谱(MH+328))
                 实施例23
   2-[(2,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用2,4-二氯苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.49(m,1H),7.22(m,2H),5.98(m,1H),4.52(m,1H),3.86(m,2H),3.61(s,2H),1.84(m,2H),1.62(m,1H),0.87(d,6H),0.80(t,3H)。
                 实施例24
   2-[(4-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用4-溴苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.43(d,2H),7.19(d,2H),5.85(m,1H),4.51(m,1H),3.81(m,2H),3.47(s,2H),1.84(m,2H),1.61(m,1H),0.84(d,6H),0.76(t,3H)。
C16H22NO3Br(MW=356.26，质谱(MH+358))
                 实施例25
     2-[(3-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-氯苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,3H),7.12(m,1H),5.80(m,1H),4.52(m,1H),3.86(m,2H),3.50(s,2H),1.87(m,2H),1.67(m,1H),0.88(d,6H),0.77(t,3H)。
C16H22NO3Cl(MW=311.81，质谱(MH+313))
                 实施例26
   2-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-氟苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.31(m,1H),7.01(m,3H),5.95(m,1H),4.54(m,1H),3.84(m,2H),3.54(s,2H),1.88(m,2H),1.65(m,1H),0.87(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22NO3F(MW=295.35，质谱(MH+296))
                 实施例27
   2-[(苯并噻唑-4-基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用4-苯并噻唑-4-基乙酸(Chemservice)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.82(m,1H),7.51-7.21(m,4H),5.84(m,1H),4.51(m,1H),3.90(s,2H),3.79(m,2H),1.78(m,2H),1.58(m,1H),0.80(d,6H),0.66(t,3H)。
                 实施例28
  2-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用2-甲基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.18(m,4H),5.79(m,1H),4.54(m,1H),3.85(m,2H),3.59(s,2H),3.29(s,3H),1.81(m,2H),1.59(m,1H),0.87(d,6H),0.77(t,3H)。
C17H25NO3(MW=291.39，质谱(MH+291))
                 实施例29
   2-[(2-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用2-氟苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.28(m,1H),7.09(m,3H),6.03(m,1H),4.54(m,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),1.89(m,2H),1.64(m,1H),0.88(d,6H),0.80(t,3H)。
                 实施例30
    2-[(4-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用4-氟苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.20(m,2H),6.97(m,2H),5.87(m,1H),4.492(m,1H),3.83(m,2H),3.48(s,2H),1.86(m,2H),1.60(m,1H),0.87(d,6H),0.78(t,3H)。
C16H22NO3F(MW=295.35，质谱(MH+296))
                 实施例31
  2-[(3-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-溴苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.45(m,2H),7.23(m,2H),5.95(m,1H),4.55(m,1H),3.84(m,2H),3.55(s,2H),1.89(m,2H),1.68(m,1H),0.91(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22NO3Br(MW=356.26，质谱(MH+357))
                 实施例32
  2-[(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-三氟甲基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.52(m,1H),7.47(m,2H),6.01(m,1H),4.56(m,1H),3.86(m,2H),3.61(s,2H),1.84(m,2H),1.62(m,1H),0.87(d,6H),0.80(t,3H)。
C17H22NO3F3(MW=345.36，质谱(MH+345))
                 实施例33
   2-[(2-噻吩基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用2-噻吩基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.89(m,3H),6.07(bd,1H),4.50(m,1H),3.82(m,2H),3.71(s,2H),1.85(m,2H),1.62(m,1H),0.81(d,6H),0.75(t,3H)。
C14H21NO3S(MW=283.39，质谱(MH+284))
                 实施例34
    2-(苯基乙酰氨基)丁酸异丁酯的合成
按照上述通用方法H，使用苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯盐酸盐(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经硅胶层析(使用9∶1甲苯∶EtOAc作洗脱剂)纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.17-7.28(m,5H),6.23(bd,1H),4.51(m,1H),3.86(m,2H),3.54(s,2H),1.87(m,2H),1.62(m,1H),0.87(d,6H),0.78(t,3H)。
C16H23NO3(MW=277.36，质谱(MH+277))
                 实施例35
   N-(苯基乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯的合成步骤A．N-(苯乙酰基)缬氨酸的制备
向搅拌的、冷至0℃的在50ml(100mmol)2N NaOH中的5.15g(44mmol)缬氨酸(Bachem)溶液中滴加5.3ml(40mmol)苯乙酰氯(Aldrich)。析出无色油状物。使反应混合物温热至室温，并搅拌18小时，用50ml乙醚洗涤，用HCl水溶液酸化至pH2-3。滤出生成的白色沉淀，用水充分洗涤。接着用乙醚洗涤得到7.1g(30mmol，得率69％)的目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=12.63(s,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),7.27(m,5H),4.15(m,1H),3.56(d,J=13.8Hz,1H),3.47(d,J=13.8Hz,1H),2.05(m,1H),0.87(d,J=6.8,Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=173.2,170.4,136.6,129.0,128.2,126.3,57.1,41.9,30.0,19.2,18.0。
C13H17NO3(MW=235.29，质谱(MH+236))步骤B．N-(苯基乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯的合成
按照通用方法C，使用上述步骤A制备的N-(苯乙酰基)缬氨酸和2-甲基丁-1-醇(Aldrich)，制得的目标化合物，为非对映体混合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25-7.40(m,5H),5.95(d,1H),4.56(m,1H),3.84-4.00(m,2H),3.61(s,2H),2.10(m,1H),1.68(m,1H),1.38(m,1H),1.15(m,1H),0.82-0.94(m,9H),0.76(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.84,171.81,170.7,134.6,129.31,129.27,128.9,127.3,69.8,57.0,43.7,33.9,31.3,25.9,25.8,18.9,17.4,16.34,16.27,11.12,11.07。
C18H27NO3(MW=305.42，质谱(MH+306))
                 实施例36
    N-(苯基乙酰基)-L-甲硫氨酸异丁酯的合成
将L-甲硫氨酸(0.129g,0.869mmol)(Aldrich)溶于二噁烷(5.0ml)，并用碳酸氢钠水溶液(5.0ml)处理，接着用苯乙酰氯(Aldrich)(0.114ml,0.822mmol)处理。室温搅拌17小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释，分层并将水层用5N HCl酸化至pH2。粗产物用乙酸乙酯提取，用Na2SO4干燥，真空干燥并不经纯化直接使用。
将N-苯基乙酰基-L-甲硫氨酸(0.1285g,0.447mmol)溶于3.0ml二噁烷和异丁醇(0.2ml)中，并用EDC(0.094g,0.492mmol)和催化的DMAP(0.015g)处理。于23℃搅拌17小时后，减压蒸发该混合物得油状物，残留物用EtOAc稀释并用0.1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤。在硅胶上层析(用98∶2的CHCl3/MeOH作洗脱剂)得到纯产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.23(m,5H),6.14(bd,1H),4.70(m,1H),3.89(d,2H),3.62(s,2H),2.43(m,2H),2.12(m,1H),1.93(m,2H),0.94(d,6H)。
C17H25NO3S(MW=323.17，质谱(MH+323))
                 实施例37
    N-(苯基乙酰基)-L-亮氨酸异丁酯的合成
将L-亮氨酸(Aldrich)(0.114g,0.869mmol)溶于二噁烷(5.0ml)，并用碳酸氢钠饱和溶液(5.0ml)处理，接着用苯乙酰氯(Aldrich)(0.114ml,0.822mmol)处理。室温搅拌17小时后，该混合物用乙酸乙酯稀释，分层并将水层用5N HCl酸化至pH2。粗产物用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥，真空干燥并不经纯化直接使用。
将N-苯基乙酰基-L-亮氨酸(0.0081g,0.038mmol)溶于2.0mlCHCl3(无乙醇)和异丁醇(0.055ml)中，并用P-EPC(100mg,0.87毫当量)处理。将混合物旋转4天，通过棉塞过滤，并将滤液减压蒸发得到足够纯的用于实验的油状物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,5H),5.57(d,1H),4.35(m,1H),3.35(m,3H),1.35(m,4H),0.68(m,9H)。
C18H27NO3(MW=305.40，质谱(MH+305))
                 实施例38
  N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基乙酰基丙氨酸(得自上述实施例D)和3-甲基-丁-2-烯-1-醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以30％EtOAc/己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.06(bd,1H),5.38-5.29(m,1H),4.63(d,J=9Hz,2H),3.56(s,2H),1.79(s,3H),1.7(s,3H),1.39(d,J=9Hz,3H)。
                 实施例39
   N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸-环丙基甲酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基乙酰基丙氨酸(得自上述实施例D)和环丙基甲醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以3∶7的EtOAc∶己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.2-7.1(m,4H),6.09(bs,1H),4.6(dq,J=9Hz,1H),3.96(dd,J=9Hz,2H),3.59(s,2H),1.2(d,J=9Hz,3H),1.2-1.0(m,1H),0.603-0.503(m,2H),0.300-0.203(m,2H)。
                 实施例40
   N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-噻吩基甲酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基乙酰基丙氨酸(得自上述实施例D)和2-噻吩基甲醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以3∶7的EtOAc∶己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37-6.97(m,7H),5.97(q,J=14Hz,2H),4.6(dq,J=9Hz,1H),3.76(s,2H),1.38(d,J=9Hz,3H)。
                 实施例41
  N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸(1-甲基环丙基)甲酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基乙酰基丙氨酸(得自上述实施例D)和(1-甲基环丙基)甲醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以3∶7的EtOAc∶己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.6(bd,J=9Hz,1H),3.86(q,J=14Hz,2H),3.4(s,2H),2.29(q,J=9Hz,1H),1.3(d,J=9Hz,3H),1.03(s,3H),0.5-0.4(m,2H),0.4-0.28(m,2H)。
                 实施例42
  N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-噻吩基甲酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基)乙酰基丙氨酸(得自上述实施例D)和3-噻吩甲醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以3∶7的EtOAc∶己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.03(bd,J=9Hz,1H),7.56-7.5(m,1H),7.47(bs,1H),7.4-7.17(m,4H),7.06(d,J=9Hz,1H),5.1(s,2H),4.3(dq,1H),1.3(d,J=9Hz,3H)。
                 实施例43
    N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基环丙酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基乙酰基丙氨酸(得自上述实施例D)和2-甲基环丙醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以3∶7的EtOAc∶己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.3(bd,1H),4.79-4.7(m,1H),4.6-4.25(m,J=9Hz,1H),3.577(s,2H),2.09-1.8(m,2H),1.74-1.6(m,2H),1.39(dd,J=9Hz,3H),1.2(dt,J=9Hz,1H),0.979(dd,J=9Hz,2H)。
C17H22NO3Cl(MW=323.82，质谱(MH+323))
                 实施例44
  N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基丙-2-烯基酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基乙酰基丙氨酸(得自上述实施例D)和2-甲基丙-2-烯-1-醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以3∶7的EtOAc∶己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.03(bs,1H),4.77(s,2H),4.7-4.29(m,3H),2.59(s,2H),1.73(s,3H),1.43(d,J=9Hz,3H)。
C15H18NO3Cl(MW=295.76，质谱(MH+295))
                 实施例45
  N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸-环己-2-烯基酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基乙酰基丙氨酸(得自上述实施例D)和环己-2-烯-1-醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以3∶7的EtOAc∶己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.6(bd,J=9Hz,1H),7.4-7.2(m,4H),6.0-5.8(m,1H),5.7-5.5(m,1H),5.1(bs,1H),4.13-4.29(m,1H),3.5(s,2H),2.1-1.9(m,2H),1.8-1.69(m,1H),1.69-1.49(m,4H),1.3(dd,J=9Hz,3H)。
C17H20NO3Cl(MW=321.8，质谱(MH+321.2))
                 实施例46
   N-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用5-(2-苯并噁唑)-基-乙酸(CAS#62143-69-5)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.24(m,3H),7.68(m,1H),7.51(m,5H),6.04(m,1H),4.58(m,1H),3.85(m,2H),3.68(s,2H),1.9(m,1H),1.35(d,3H),0.87(d,6H)。
C22H24N2O4(MW=380，质谱(MH+381))
                 实施例47
   N-[(3-甲基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-甲基噻吩乙酸(CAS#18698-73-2)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.14(m,2H),7.01(m,1H),4.56(m,1H),3.88(m,2H),3.54(s,2H),2.46(s,3H),1.89(m,1H),1.35(d,3H),0.85(d,6H)。
C16H23NO3S(MW=309，质谱(MH+310))
                 实施例48
     N-4-[(2-呋喃基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用2-呋喃基乙酸(CAS#2745-26-8)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,1H),6.34(m,1H),6.21(m,1H),4.56(m,1H),3.91(m,2H),3.61(s,2H),1.92(m,1H),1.38(d,3H),0.89(d,6H)。
C13H19NO4(MW=253，质谱(MH+254))
                 实施例49
   N-[(苯并呋喃-2-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用苯并呋喃-2-基乙酸(Maybridge)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.51(m,1H),7.44(m,1H),7.25(m,2H),6.67(s,1H),4.60(m,1H),3.87(m,2H),3.77(s,2H),1.88(m,1H),1.38(d,3H),0.87(d,6H)。
C17H21NO4(MW=303，质谱(MH+304))
                 实施例50
   N-[(苯并噻吩-3-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用硫茚-3-基乙酸(Lancaster)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.89(m,1H),7.76(m,1H),7.38(m,3H),6.07(m,1H),4.57(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,4H),1.84(m,1H),1.32(d,3H),0.85(d,6H)。
C17H21NO3S(MW=319，质谱(MH+320))
                 实施例51
   N-[(2-氯-5-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用5-氯-2噻吩基乙酸(CAS#13669-19-7)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.77(m,1H),6.68(d,1H),6.31(bm,1H),4.59(m,1H),3.91(m,2H),3.38(s,2H),1.90(m,1H),1.39(d,3H),0.89(d,6H)。
C13H18NO3SCl(MW=303，质谱(MH+303))
                 实施例52
  N-[(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸(CAS#19668-85-0)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.07(s,2H),4.56(m,1H),3.92(m,2H),3.68(s,2H),2.29(s,3H),1.94(m,1H),1.89(d,3H),0.91(d,6H)。
C13H20N2O4(MW=268，质谱(MH+269))
                 实施例53
    N-[(2-苯硫基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用(2-苯硫基噻吩基)乙酸和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21-7.11(m,6H),6.92(d,1H),4.56(m,1H),3.87(m,2H),3.72(s,2H),1.94(m,1H),1.38(d,3H),0.89(d,6H)。
C19H23NO3S2(MW=377，质谱(MH+378))
                 实施例54
 N-[(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I和使用(6-甲氧基硫茚-2-基)乙酸和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.59(d,1H),7.33(d,1H),7.16(s,1H),7.03(dd,1H),4.56(m,1H),3.87(s,3H),3.84(m,2H),3.76(s,2H),1.85(m,1H),1.30(d,3H),0.86(d,6H)。
C18H23NO4S(MW=349，质谱(MH+350))
                 实施例55
N-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酸(CAS#90771-06-5)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.47(m,5H),4.66(m,1H),4.16(s,2H),3.91(m,2H),1.93(m,1H),1.48(d,3H),0.93(d,6H)。
C17H21N3O3S(MW=347，质谱(MH+348))
                 实施例56
   N-[(2-苯基噁唑-4-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用(2-苯基噁唑-4-基)乙酸(CAS#22086-89-1)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
                 实施例57
   N-[(3-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-甲基苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(m,1H),7.07(m,3H),4.54(m,1H),3.83(m,2H),3.52(s,2H),2.35(s,3H),1.87(m,1H),1.32(d,3H),0.88(d,6H)。
C16H23NO3(MW=277，质谱(MH+278))
                 实施例58
   N-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用2,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.08-6.94(m,3H),4.57(m,1H),3.91(m,2H),3.56(s,2H),1.92(m,1H),1.41(d,3H),0.91(d,6H)。
C15H19NO3F2(MW=299，质谱(MH+300))
                 实施例59
   N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.81(m,2H),6.74(m,1H),6.06(m,1H),4.57(m,1H),3.92(m,2H),3.51(s,2H),1.94(m,1H),1.36(d,3H),0.87(d,6H)。
C15H19NO3F2(MW=299，质谱(MH+300))
                 实施例60
     N-[(3-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用3-噻吩基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.33(m,1H),7.14(m,1H),7.01(m,1H),6.09(m,1H),4.58(m,1H),3.88(m,2H),3.60(s,2H),1.91(m,1H),1.37(d,3H),0.92(d,6H)。
旋光度：[α]23-52(c1MeOH)于589nm处
C13H19NO3S(MW=269，质谱(MH+269))
                 实施例61
   N-[(4-甲基苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法I，使用4-甲基苯基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯(得自上述通用方法J)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经通用方法所述过滤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.11(s,4H),5.93(m,1H),4.58(m,1H),3.88(m,2H),3.54(s,2H),2.33(s,3H),1.89(m,1H),1.32(d,3H),0.89(d,6H)。
C16H23NO3(MW=277.35，质谱(MH+278))
                 实施例62
N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸S-1-(甲氧基羰基)异丁酯的合成
按照上述通用方法K，使用(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸(Aldrich)替代所述氨基酸，制得(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯。
根据通用方法E，使(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯与羰基苄氧基-L-丙氨酸(Aldrich)偶合，得到羰基苄氧基-L-丙氨酸S-1-(甲氧基羰基)异丁酯。
然后将羰基苄氧基-L-丙氨酸S-1-(甲氧基羰基)异丁酯(1.0g)溶于20ml甲醇和6N HCl(0.5ml)中，并加入10％钯炭(0.1g)。于室温、40psi氢气下，在Parr装置内将该反应混合物氢化5小时，然后通过硅藻土垫过滤。滤液减压浓缩得到L-丙氨酸S-1-(甲氧基羰基)异丁酯盐酸盐(得率98％)。
使用通用方法G，将L-丙氨酸S-1-(甲氧基羰基)异丁酯盐酸盐与苯乙酸偶合，得到目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.20(m,5H),6.22(bd,1H),4.83(d,1H),4.65(p,1H),3.68(s,3H),3.55(s,2H),2.21(m,1H),1.40(d,3H),0.97(d,3H),0.93(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.25,171.18,170.22,135.11,129.94,129.50,127.88,52.67,48.49,43.98,30.53,19.21,18.75,17.58。
                 实施例63
   N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法H，使用3-硝基苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经由丁基氯重结晶纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.17(m,2H),7.68(d,1H),7.52(t,1H),6.18(m,1H),4.48(m,1H),3.94(m,2H),3.67(s,2H),1.93(m,1H),1.42(d,3H),0.91(d,3H)。
旋光度：[α]23-49(c5MeOH)
                 实施例64
   N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成
按照上述通用方法G，使用3,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸乙酯(Aldrich)，制得具有熔点93-95℃的固体目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(乙酸乙酯，Rf=0.8)监测，并用硅胶层析(用EtOAc作洗脱剂)，随后经由1-氯丁烷重结晶纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.30(d,3H)；3.52(s,2H)。
C13H15NO3F2(MW=271.26，质谱(MH+271))
                 实施例65
    N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸乙酯的合成
按照上述通用方法G，使用3-硝基苯基乙酸(Aldrich)和甲硫氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经由丁基氯重结晶纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.18(s,1H),8.15(d,1H),7.66(d,1H),7.48(t,1H),6.30(m,1H),4.67(m,1H),4.21(t,2H),3.67(s,2H),2.47(t,2H),2.12(m,2H),2.08(s,3H),1.27(t,3H)。
旋光度：[α]23-30(c5,MeOH)
                 实施例66
   N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法G，使用3-氯苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(由上述通用方法J制得)，制得目标化合物。该反应由硅胶tlc监测。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.29(m,3H),7.18(m,1H),6.0(m,1H),4.56(m,1H),3.89(m,2H),3.53(s,2H),1.91(m,1H),1.39(d,3H),0.91(d,3H)。
旋光度：[α]23-45(c5,MeOH)
C15H20NO3Cl(MW=297.78，质谱(MH+297))
                 实施例67
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-(N,N-二甲基氨基)乙酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自上述实施例D)和2-(N,N-二甲基氨基)乙醇(Aldrich)，制得目标化合物。该反应由硅胶tlc监测，并使用0.1∶2.0∶0.79的NH4OH∶EtOH∶CHCl3作洗脱剂的液相层析纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37(s,1H),7.33-7.2(m,3H),4.675-4.6(m,1H),4.5-4.37(m,1H),4.25-4.13(m,1H),3.6(d,J=7Hz,2H),2.86(bs,2H),2.3(s,6H),1.23(d,J=9Hz,3H)。
C15H21N2O3Cl(MW=313.799，质谱(MH+313))
                 实施例68
   2-[(3,5-二氯苯基)乙酰氨基]己酸甲酯的合成
按照上述通用方法F，使用3,5-二氯苯基乙酸(得自上述实施例C)和L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制得具有熔点77-78℃的固体目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(40％EtOAc/己烷，Rf=0.7)监测，并用硅胶快速层析(用40％EtOAc/己烷作洗脱剂)纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.20(s),7.18(s),6.6(m),4.55(m),3.7(s),3.5(s),3.4(s),2.0(s),1.8(m),1.6(m),1.2(m),0.8(t)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.54,169.67,138.43,135.72,128.33,128.07,78.04,77.62,77.19,53.04,52.90,43.14,32.57,27.87,22.81,14.41。
                 实施例69
   N-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法F，使用3,5-二氯苯基乙酸(得自上述实施例C)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点115-116℃的固体目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(3％甲醇/二氯甲烷，Rf=0.40)监测，并用硅胶快速层析(用3％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂)纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(d,J=2Hz,1H),7.19(s,2H),6.22(d,J=6Hz,1H),4.59(五重峰，J=7Hz,1H),3.9(q,J=4Hz,2H),3.5(s,2H),1.9(m,1H),1.4(d,J=7Hz,3H),0.91(d,J=7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.45,169.37,138.31,135.75,128.39,128.11,78.04,77.61,77.19,72.19,54.03,48.97,43.12,28.24,19.52,19.49,19.09。
C15H19NO3Cl2(MW=331.9，质谱(MH+332))
                 实施例70
     N-(环己基乙酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用环己基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点92-93℃的固体目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(1∶3的EtOAc/己烷，Rf=0.39)监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.93(d,J=6.7Hz,6H),0.85-1.01(m,2H),1.05-1.35(m,3H),1.40(d,J=7.1Hz,3H),1.60-1.85(m,6H),1.95(m,1H),2.06(d,J=7.0Hz,2H),3.92(m,2H),4.61(m,1H),6.08(bd,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,18.9,26.0,26.1,27.6,33.0,35.3,44.6,47.9,71.4,171.8,173.3。
C15H27NO3(MW=269.39，质谱(MH+270))
                 实施例71
     N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用环戊基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点62-64℃的固体目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(1∶3的EtOAc/己烷，Rf=0.37)监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.87(d,J=6.8Hz,6H),1.01-1.17(m,2H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),1.40-1.62(m,4H),1.70-1.83(m,2H),1.89(m,1H),2.15(m,3H),3.86(m,2H),4.55(m,1H),6.30(d,J=7.1Hz,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.78,18.80,24.8(很高)，27.5,32.27,32.32,36.9,42.5,47.7,71.2,172.2,173.2。
元素分析理论值(％)：C,65.85；H,9.87；N,5.49；实测值(％)：C,66.01；H,10.08；N,5.49。
C14H25NO3(MW=255.36，质谱(MH+256))
                 实施例72
    N-[(环己-1-烯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法B，使用环己-1-烯基乙酸(Alfa)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自上述实施例B)，制得具有熔点49-51℃的固体目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(1∶3的EtOAc/己烷，Rf=0.40)监测，并用Et2O提取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.91(d,J=4.5Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),1.40(d,J=7.2Hz,3H),1.52-1.70(m,4H),1.97(m,3H),2.06(bs,2H),2.89(s,2H),3.92(m,2H),4.59(m,1H),5.65(s,1H),6.33(d,J=6.6Hz,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,18.91,18.93,21.9,22.7,25.3,27.6,28.3,46.1,47.9,71.4,127.1,132.5,170.6,173.1。
元素分析理论值(％)：C,67.38；H,9.42；N,5.24；实测值(％)：C,67.34；H,9.54；N,5.16。
C15H25NO3(MW=267.37，质谱(MH+268))
                 实施例73
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基硫酯的合成
按照上述通用方法C，使用N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸和3-甲基丁-2-烯基硫酯(TCI)，制得目标化合物。该反应用硅胶tlc监测，并经液相层析以3∶7的EtOAc∶己烷作洗脱剂纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=5.2-5.075(m,1H),4.37(dq,J=9Hz,1H),3.56(s),3.43(d,J=12Hz,2H),1.266(d,J=12Hz,6H),1.3(d,J=9Hz,3H)。
C16H20NO2ClS(MW=325.86，质谱(M+325))
                 实施例74
    N-[(2-苯基)-2-氟乙酰基]丙氨酸乙酯的合成
按照上述通用方法F，使用α-氟苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸乙酯(Aldrich)，制得目标化合物。该反应用在硅胶上的tlc(1∶1的EtOAc∶己烷，Rf=0.75)监测，并用硅胶层析(用1∶1的乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.14(q,3H),1.34(d,3H),4.07(m,2H),4.33(m,1H),5.84(d,1H),6.01(d,1H),7.40-7.55(m,5H),8.87(m,1H)。
C13H16NO3F(MW=253.27，质谱(MH+253))
                 实施例75
   N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照上述通用方法F，使用(3,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制得目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.3(m,5H),6.9-6.7(m,3H),6.55(d1H,7.1Hz),5.56(d1H,7Hz),3.72(s3H),3.57(s2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=197.6,177.6,171.8,169.3,136.7,129.6,129.3,127.8,113.0,112.9,112.7,111.4,103.8,103.5,65.1,57.2,53.5,45.1,43.3,43.3。
C17H15NO3F2(MW=319.31，质谱(MH+320))
                 实施例76
   N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酸异丁酯的合成
经上述通用方法F，使(3,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)与L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)EDC偶合。
将所得化合物置于大量过量所需醇中。加入催化量干燥NaH，反应经tlc监测直到不再检测到原料为止。该反应用数毫升1N HCl淬灭，搅拌数分钟后加入饱和碳酸氢钠水溶液。通过旋转蒸发仪减少该反应混合物的体积直至除掉过量的醇，然后将剩余残留物溶于乙酸乙酯并另外加入水。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤并用MgSO4干燥。该溶液在旋转蒸发仪内除去溶剂，然后所得粗产品残留物经层析进一步纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.3(m,5H),6.8-6.7(m,3H),6.60(d,1H,7Hz),5.55(d,1H,7.1Hz),3.9(m,2H),3.60(s,2H),1.85(m,1H,7Hz),0.8(q,6H,7Hz)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.3,169.3,165.4,138.5,137.0,129.5,129.2,127.6,113.1,113.0,112.8,112.7,103.8,103.5,103.2,75.5,57.2,43.4,43.3,28.2,19.3。
C20H21NO3F2(MW=361.39，质谱(MH+362))
                 实施例77
     N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照上述通用方法D，使用环戊基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制得目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(s,5H),6.44(bd,1H),5.6(d,1H),3.72(s,3H),2.24(bs,3H),1.9-1.4(m,6H),1.2-1.05(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.3,171.7,136.7,129.0,128.6,127.3,56.2,52.7,42.5,36.9,32.40,32.38,24.8。
                 实施例78
     N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
按照上述通用方法D，使用环戊基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制得目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):=6.38(d,1H),4.50(m,1H),3.65(s,3H),2.13(bs,3H),1.80-1.00(m(包括在1.30处的d,3H),11H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.7,172.5,52.1,47.6,42.3,36.8,32.15,32.14,18.0。
C11H19NO3(MW=213.28，质谱(MH+214))
                 实施例79
     N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照上述通用方法D，使用环丙基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制得目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(m,5H),6.97(bd,J=7.2Hz,1H),5.59(d,J=7.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.17(m,2H),1.05-0.95(m,1H),0.62(m,2H),0.02(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.9,174.6,136.6,129.0,128.5,127.2,56.1,52.7,41.0,6.9,4.37,4.33。
                 实施例80
     N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
按照上述通用方法D，使用环丙基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制得目标化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.60(d,1H),4.55(m,1H),3.69(s,3H),2.10(m,2H),1.34(d,3H),0.95(m,1H),0.58(m,2H),0.15(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.7,172.3,52.3,47.7,41.0,18.2,6.7,4.27,4.22。
                 实施例81
   N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-甲硫氨酸异丁酯的合成
按照上述通用方法H，使用硝基苯基乙酸(Aldrich)和L-甲硫氨酸(Aldrich)，制得褐色油状目标化合物。该反应由硅胶tlc监测。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(m,2H),7.67(d,1H),7.32(t,1H),6.31(bd,1H),4.69(m,1H),3.90(d,2H),3.68(s,2H),2.47(t,2H),2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.90(m,2H),0.91(d,6H)。
C17H24N2O5S(MW=368.4，质谱(MH+368))
                 实施例82
    β-淀粉状蛋白产生的抑制剂的检测的细胞筛选
在具有Swedish突变的细胞系中测定上述多种式Ⅰ化合物，以评价它们抑制β-淀粉状蛋白产生的能力。该筛选测定使用细胞(K293=人肾脏细胞系)，可以根据国际专利申请号94/105698和Citron等11所述的方法，用淀粉状蛋白的前体蛋白751(APP751)基因对该细胞系进行稳定转染，所述前体蛋白具有双突变，即由Lys651Met652突变为Asn651Leu652(APP751编号)。该突变通常被称为Swedish突变，将称为“293751SWE”的细胞以每孔1.5-2.5×104细胞的浓度加至Corning96-孔培养板的各孔(含有Dulbecco氏极限必需培养基+10％胎牛血清)中。为了在测定的线性范围内(约0.2-2.5ng/ml)获得β-淀粉状蛋白的ELISA结果，细胞的数目是很重要的。
于37℃、在用10％二氧化碳平衡的孵箱内孵育过夜后，去除培养基，每孔加入200μl含有式Ⅰ化合物(药物)的培养基替代进行两个小时的预处理，并如前孵育细胞。在100％的DMSO中制备药物储备液，使在处理时所用的药物终浓度中，二甲基亚砜的浓度不超过0.5％，事实上通常为0.1％。
在预处理结束后，再次去除培养基，用含有药物的新鲜培养基代替，将细胞再孵育两个小时。处理后，于室温、1200rpm，将培养板在Beckman GPR上离心5分钟，以从条件培养基中沉淀细胞碎片。根据国际专利申请号94/105698所述方法，从各孔中取100μl条件培养基或其适当的稀释液，转移至用抗体26613预包被的ELISA培养板上，该抗体为β-淀粉样肽的氨基酸13-28的抗体，将上述培养板于4℃储存过夜。在第二天，用标记抗体6C613进行ELISA测定，以检测β-淀粉样肽产生的量，该抗体为抗β-淀粉样肽氨基酸1-16的抗体。
根据Hansen等12方法的改良方法，测定化合物的细胞毒效应。向组织培养板中的残留细胞中加入25μl的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)储备液(5mg/ml)，至终浓度为1mg/ml。于37℃，将细胞孵育1小时，加入等体积的MTT裂解缓冲液(20％w/v十二烷基硫酸钠的50％二甲基甲酰胺溶液，pH4.7)终止细胞活性。于室温振摇过夜以获得完全萃取。在MolecularDevice’s UVmax微量滴定板读板仪上测定OD562nm和OD650nm的差异，作为细胞生存率的指标。
将β-淀粉样肽ELISA的结果拟合为标准曲线，并以ng/ml的β-淀粉样肽表示。为进行细胞毒性的归一化，将这些结果除以MTT的结果，并以不含药物的对照结果的百分比表示。所有的结果为至少六个重复测定的平均值和标准差。
用该测定检测受试化合物在细胞中对β-淀粉样肽产生的抑制活性。该测定的结果证明：与对照相比，本发明化合物的每个化合物均对β-淀粉样肽产生至少有30％的抑制。
                 实施例83
     β-淀粉状蛋白释放和/或合成的体内抑制
该实施例说明如何检测本发明的化合物对β-淀粉状蛋白释放和/或合成的体内抑制。在这些实验中，使用3-5月龄的PDAPP小鼠[Games等(1995)Nature373:523-527]。根据待实验的化合物的不同，通常将化合物配制为5或10mg/ml的浓度。由于这些化合物的低的溶解性的因素，所以可以在各种溶媒中进行配制，如玉米油(Safeway,South San Francisco,CA)；10％乙醇玉米油；2-羟丙基-β-环糊精(Research Biochemicals International,Natick MA)以及羧甲基纤维素(Sigma Chemical Co.,St.Louis MO)。具体讲，对于实施例141的化合物，溶媒为羧甲基纤维素(Sigma)。
用26号针皮下给小鼠药物，3小时后，经二氧化碳窒息使所述动物安乐死，用1cc25G5/8”结核菌素注射器/针(涂有0.5MEDTA溶液，pH8.0)进行心脏穿刺取血。将血液置于含有EDTA的Becton-Dickinson真空(vacutainer)管中，于5℃、以1500×g旋转15分钟。然后取出小鼠脑，解剖出皮层和海马，置于冰上。
1．脑测定
用Kontes电动研棒(Fisher,Pittsburgh PA)，将每个脑区域在10倍体积的冰冷的胍缓冲液(5.0M盐酸胍，50mM Tris-HCl,pH8.0)中匀浆，以制备用于酶联免疫吸附测定(ELISAs)的海马和皮层组织。于室温下，将匀浆在旋转台上轻轻摇动3-4小时，于-20℃储存待进行β-淀粉状蛋白的定量。
用冰冷的酪蛋白缓冲液[0.25％酪蛋白，磷酸盐缓冲盐水(PBS),0.05％叠氮化钠，20μg/ml抑酶肽，5mM EDTA,pH8.0,10μg/ml亮抑蛋白酶肽]以1∶10稀释脑匀浆，因此胍的终浓度降低为0.5M，然后于4℃、16,000×g离心20分钟。制备β-淀粉状蛋白标准品(1-40或1-42个氨基酸)，使终组成含有0.5M胍和0.1％牛血清白蛋白(BSA)。
总的β-淀粉状蛋白夹层ELISA含有β-淀粉状蛋白的两个单克隆抗体(mAb)，该夹层ELISA可定量β-淀粉状蛋白(aa1-40)和β-淀粉状蛋白(aa1-42)。捕捉抗体26613为β-淀粉状蛋白的氨基酸13-28的特异抗体。生物素化的抗体3D614为β-淀粉状蛋白的氨基酸1-5的特异抗体，该抗体在测定中用作报告抗体。3D6生物素化的方法根据产商(Pierce,Rockford IL)关于免疫球蛋白的NHS-生物素标记的方法，但是使用100mM碳酸氢钠的pH为8.5的缓冲液。3D6抗体不能识别分泌的淀粉状蛋白的前体蛋白(APP)或全长的APP，但是可以检测具有氨基末端天冬氨酸的β-淀粉状蛋白类。该测定的敏感度下限约为50pg/ml(11pM)，在浓度高至1ng/ml时对内源性β-淀粉样肽不显示交叉反应性。
定量β-淀粉状蛋白水平的夹层ELISA构型使用作为捕捉抗体的mAb21F1214(可以识别β-淀粉状蛋白的氨基酸33-42)。在该测定中使用的生物素化的3D6也是报告抗体，其敏感度下限约为125pg/ml(28pM)。
于室温下，将266和21F12捕捉mABs在96孔免疫测定板(Costar,Cambidge MA)中以10μg/mL包被过夜。然后吸出培养板中的培养基，于室温下，用0.25％人血清白蛋白的PBS缓冲液封闭至少1小时，然后于4℃、干燥下储存待用。在用前，用洗涤缓冲液(Tris-缓冲盐水，0.05％Tween)，使所述板再水化。将样品和标准品加至培养板中，于4℃孵育过夜。在测定的每个步骤之间均用洗涤缓冲液将所述培养板洗涤至少3次。于室温下，将生物素化的3D6(用酪蛋白孵育缓冲液(0.25％酪蛋白，PBS,0.05％Tween20,pH7.4)稀释至0.5μg/ml)在各孔中孵育1小时。于室温下，将用酪蛋白孵育缓冲液以1∶4000稀释的抗生物素蛋白-HRP(载体，Burlingame CA)加至各孔中1小时。加入生色底物Slow TMB-ELISA(Pierce,CambridgeMA)，使其反应15分钟，然后加入2N硫酸终止酶反应。用MolecularDevices Vmax(Molecular Devices,Menlo Park CA)，于450nm和650nm处测定吸收度的差异，以对反应产物进行定量。
2．血液测定
将EDTA血浆在样品稀释液(0.2g/L磷酸钠一水合物(一元碱)、2.16g/L磷酸钠七水合物(二元碱)、0.5g/L硫柳汞、8.5g/L氯化钠、0.5ml Triton X-405、6.0g/L不含球蛋白的牛血清白蛋白和水)中进行1∶1稀释。根据上述脑测定中所述方法，用总β-淀粉状蛋白测定(266捕捉/3D6报告抗体)测定样品稀释液中的样品和标准品，但是用样品稀释液代替所述的酪蛋白稀释液。
从上述的描述中可以看出，本领域的技术人员可以对组合物和方法进行各种修改和改变。所有此类修改均在所附的权利要求包括的范围内。序列表(1)一般资料(ⅰ)申请人：ATHENA NEUROSCIENCES,INC.
        ELI LILLY & COMPANYJING WUEUGENE D.PHORSETTJEFFREY S.NISSENTHOMAS E.MABRYLEE H.LATIMERVARCHESE JOHNLAWRENCE Y.FANGJAMES E.AUDIA(ⅱ)发明名称：N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸酯、包括这些
         化合的药用组合物以及用这些化合物抑制β-淀
         粉样肽释放和/或合成的方法(ⅲ)序列数：1(ⅳ)通信地址：
(A)收信人：Burns,Doane,Swecker&Mathis,LLP
(B)街道：P.O.Box1404
(C)城市：Alexandria
(D)州：Virginia
(E)国家：美国
(F)由政编码：22313-1404(ⅴ)计算机可读形式
(A)媒体类型：软盘
(B)计算机：IBM兼容机
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatentIn Release#1.0，版本1.30
(ⅵ)当前申请数据
    (A)申请号：未颁发
    (B)提交日期：Unassigned
    (C)分类：
(ⅶ)在先申请数据
    (A)申请号：US08/754,895
    (B)提交日期：1996年11月22日
(ⅷ)代理律师/代理人资料
    (A)姓名：Swiss,Gerald F.
    (B)注册号：30,113
    (C)参考/档案号：002010-051
(ⅸ)电讯资料
    (A)电话：650-854-7400
    (B)传真：650-854-8275(2)SEQ ID NO:1的信息：
(ⅰ)序列特征：
    (A)长度：43个氨基酸
    (B)类型：肽
    (D)拓扑学：线性
(ⅱ)分子类型：肽(ⅹⅰ)序列描述：SEQ ID NO:1:Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His1               5                   10Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys15                  20                  25Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala
30                  35                  40Thr

Claims (71)

1．在细胞内抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法，该方法包括给此种细胞以抑制细胞β-淀粉样肽释放和/或合成的有效量的化合物或化合物的混合物，其中所述化合物由式Ⅰ表示：
Figure A9719977500021
Ⅰ其中R1选自a)烷基、链烯基、烷基环烷基、苯基-(R)m-、萘基-(R)m-其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数、环烷基、环烯基、3-吡啶基、4-吡啶基以及3-10个原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的杂芳基，该杂芳基不是3-和4-吡啶基，且任选由1-3个选自下列的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、硝基、硫代烷氧基和硫代芳氧基，条件是对此种杂芳基当至少有一个氮原子时，也至少有一个氧和/或硫杂原子；b)式Ⅱ的取代苯基：
Figure A9719977500022
Ⅱ
其中，R是1-8个碳原子的亚烷基，
m是等于0或1的整数。
Ra和Ra’独立选自氢、羟基、氟和甲基；
Rb和Rb’独立选自氢、烷基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基和-C(O)R4其中R4选自烷基、芳基、烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢、烷基、芳基、氰基、卤素、硝基，及Rb和Rc结合形成带有苯环的亚甲二氧基环；及
当Rb和/或Rb’和/或Rc是氟、氯、溴和/或硝基时，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及c)在5、6、7和/或8位用1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基取代的1-或2-萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数；
R2选自氢、烷基、苯基、烷基烷氧基、烷基硫代烷氧基；及
R3选自-(CH2)nCR10R5R6其中n是等于0、1或2的整数，R5和R6独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR7R8其中R7和R8独立是氢或烷基和-COOR9其中R9是烷基，以及其中R5和R6一起形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且当R5和R6不一起形成芳基或杂芳基时，则R10选自氢和烷基，条件是当n是0时，则R10是氢，当n大于0和R5和R6一起形成芳基或杂芳基时，则R10成为该基团中的键；
X是氧或硫；
X’是氢、羟基或氟；
X”是氢、羟基或氟，或X’和X”一起形成氧代基，以及
所述化合物的药学上可接受的盐，其条件是：
当R1是苯基，R2是-CH(CH3)CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2
当R1是苯基，R3是-CH2CH(CH3)2,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH(CH3)2
当R1是吡啶-3-基，R2是乙基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2
当R1是吲哚并噁嗪-3-基(indoxazin-3-yl)、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-甲基-1,2,5-硫代噁二唑-3-基或3,5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2，和
当R1是-CH2-苯基，R3是-CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH2CH(CH3)2。
2．在有AD发病危险的患者中预防AD发作的方法，该方法包括给所述患者服以包括药用惰性载体和有效量式Ⅰ化合物或其混合物的药用组合物，所述式Ⅰ化合物如下：
Figure A9719977500041
Ⅰ其中R1选自a)烷基、链烯基、烷基环烷基、苯基-(R)m-、萘基-(R)m-其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数、环烷基、环烯基、3-吡啶基、4-吡啶基以及不是3-吡啶基和4-吡啶基的杂芳基，该杂芳基具有3-10个原子以及1-4个选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述杂芳基任选由1-3个选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、硝基、硫代烷氧基和硫代芳氧基的取代基取代，条件是对此种杂芳基当至少有一个氮原子时，那么也至少有一个氧和/或硫杂原子；b)式Ⅱ的取代苯基：Ⅱ
其中R是1-8个碳原子的亚烷基，
m是等于0或1的整数。
Ra和Ra’独立选自氢、羟基、氟和甲基；
Rb和Rb’独立是选自氢、烷基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基和-C(O)R4其中R4选自烷基、芳基、烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢、烷基、芳基、氰基、卤素、硝基，及Rb和Rc结合形成带有苯环的亚甲二氧基环；及
当Rb和/或Rb’和/或Rc是氟、氯、溴和/或硝基时，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及c)在5、6、7和/或8位用1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基取代的1-或2-萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数；
R2选自氢、烷基、苯基、烷基烷氧基、烷基硫代烷氧基；及
R3选自-(CH2)nCR10R5R6其中n是等于0、1或2的整数，R5和R6独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR7R8其中R7和R8独立是氢或烷基和-COOR9其中R9是烷基，以及其中R5和R6一起形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且当R5和R6不一起形成芳基或杂芳基，则R10选自氢和烷基，条件是当n是0时，则R10是氢，以及当n大于和R5和R6一起形成芳基或杂芳基时，则R10成为该基团中的键；
X是氧或硫；
X’是氢、羟基或氟；
X”是氢、羟基或氟，或X’和X”一起形成氧代基，以及
所述化合物的药学上可接受的盐，其条件是：
当R1是苯基，R2是-CH(CH3)CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2
当R1是苯基，R3是-CH2CH(CH3)2,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH(CH3)2
当R1是吡啶-3-基，R2是乙基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2
当R1是吲哚并噁嗪-3-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-甲基-1,2,5-硫代噁二唑-3-基或3,5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2，和当R1是-CH2-苯基，R3是-CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH2CH(CH3)2。
3．治疗患有AD的患者以便抑制患者病情恶化的方法，该方法包括给所述患者服以包括药用惰性载体和有效量式Ⅰ化合物或其混合物的药用组合物，所述式Ⅰ化合物如下：Ⅰ其中R1选自a)烷基、链烯基、烷基环烷基、苯基-(R)m-、萘基-(R)m-其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数、环烷基、环烯基、3-吡啶基、4-吡啶基以及不是3-吡啶基和4-吡啶基的杂芳基，该杂芳基具有3-10个原子以及1-4个选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述杂芳基是任选由1-3个选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、硝基、硫代烷氧基和硫代芳氧基取代基取代，条件是对此种杂芳基当至少有一个氮原子时，那么也至少有一个氧和/或硫杂原子；b)式Ⅱ的取代苯基：
Figure A9719977500062
Ⅱ
其中，R是1-8个碳原子的亚烷基，
m是等于0或1的整数。
Ra和Ra’独立选自氢、羟基、氟和甲基；
Rb和Rb独立是选自氢、烷基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基和-C(O)R4其中R4选自烷基、芳基、烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢、烷基、芳基、氰基、卤素、硝基，及Rb和Rc结合形成 带有苯环的亚甲二氧基环；及
当Rb和/或Rb’和/或Rc是氟、氯、溴和/或硝基时，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及c)在5、6、7和/或8位用1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基取代的1-或2-萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数；
R2选自氢、烷基、苯基、烷基烷氧基、烷基硫代烷氧基；及
R3选自-(CH2)nCR10R5R6其中n是等于0、1或2的整数，R5和R6独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR7R8其中R7和R8独立是氢或烷基和-COOR9其中R9是烷基，以及其中R5和R6一起形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且当R5和R6不一起形成芳基或杂芳基时，则R10选自氢和烷基，条件是当n是0时，R10是氢，以及当n大于0,R5和R6一起形成芳基或杂芳基时，则R10成为该基团中的键；
X是氧或硫；
X’是氢、羟基或氟；
X”是氢、羟基或氟，或X’和X”一起形成氧代基，以及
所述化合物的药学上可接受的盐，其条件是：
当R1是苯基，R2是-CH(CH3)CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2
当R1是苯基，R3是-CH2CH(CH3)2,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH(CH3)2
当R1是吡啶-3-基，R2是乙基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2
当R1是吲哚并噁嗪-3-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-甲基-1,2,5-硫代噁二唑-3-基或3,5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2，和当R1是-CH2-苯基，R3是-CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH2CH(CH3)2。
4．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1是未取代苯基。
5．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1是选自1-萘基和2-萘基的未取代萘基。
6．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1是式Ⅱ的取代苯基。
7．按照权利要求6的方法，其中所述取代苯基如下定义：(a)在2、3或4位具有单一取代的单取代苯基，其中每一具体取代基分别由Ra、Rb和Rc基团支配(governed)；(b)在2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位、3,5-位或3,6-位具有两个取代基的二取代苯基，其中这些取代基中的每一个分别由Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc基团支配；及(c)在2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、3,4,5-位和3,4,6-位具有三个取代基的三取代苯基，其中这些取代基中的每一个分别由Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc基团支配。
8．按照权利要求7的方法，其中所述取代苯基选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
9．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1是苯基-(R)m-基团，所述R是1-8个碳原子的亚烷基及m等于1。
10．按照权利要求9的方法，其中R1选自苄基、3-苯基-正-丙基和4-苯基-正-丁基。
11．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1选自烷基、链烯基、烷基环烷基、环烷基和环烯基。
12.按照权利要求11的方法，其中R1是烷基。
13．按照权利要求11的方法，其中R1是环烷基。
14．按照权利要求11的方法，其中R1是链烯基。
15．按照权利要求11的方法，其中R1是环烯基。
16．按照权利要求11的方法，其中R1烷基、环烷基、烷基环烷基、链烯基和环烯基选自仲-丁基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环己-1-烯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环己基和-CH2CH2-环戊基。
17．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1选自杂芳基和取代杂芳基。
18．按照权利要求17的方法，其中R1杂芳基和取代杂芳基选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、2-(苯硫基)噻吩-5-基、6-甲氧基噻吩-2-基、3-苯基-1,2,4硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
19．按照权利要求1、2或3的方法，其中R2选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、苯基和1-4个碳原子的烷硫基烷氧基。
20．按照权利要求9的方法，其中R2选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、-CH2CH2SCH3和苯基。
21．按照权利要求1、2或3的方法，其中X’和X”均为氢及X是氧。
22．按照权利要求21的方法，其中R3选自甲基、乙基、异-丙基、正-丙基、正-丁基、异-丁基、环戊基、烯丙基、异-丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-环丙基、CH2-环己基、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-(1-甲基)环丙基、-CH2-噻吩-3-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)3、-2-甲基环戊基、环己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2-CHCH3=CH2、-CH2CH=C(CH3)2等。
23．按照权利要求1、2或3的方法，其中X’和X”均为氢及X是硫。
24．按照权利要求21的方法，其中R3选自异-丁-2-烯基和异-丁基。
25．按照权利要求1、2或3的方法，其中式Ⅰ化合物选自
N-(苯基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(3-苯基丙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(3-甲基戊酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(4-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-吡啶基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(1-萘基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-萘基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(4-苯基丁酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(5-苯基戊酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(4-吡啶基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
2-[(3,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(噻吩-3-基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-羟基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-萘基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(苯并噻唑4-基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-噻吩基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-(苯基乙酰氨基)丁酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯
N-(苯基乙酰基)甲硫氨酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)亮氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基丙氨酸环丙基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-噻吩甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸(1-甲基环丙基)甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-噻吩基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基环戊酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基丙-2-烯基酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸环己-2-烯基酯
N-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基噻吩(thiophenyl))乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-4-[(2-呋喃基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(苯并呋喃-2-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(苯并噻吩-3-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-氯-5-噻吩基)乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基-异噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-苯硫基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-苯基噁唑-4-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(4-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)丙氨酸(1-甲氧基羰基)异-丁酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸乙酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸乙酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-(N,N-二甲基氨基)乙酯
2-[(3,5-二氯苯基)乙酰氨基]己酸甲酯
N-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(环己基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(环戊基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(环己-1-烯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基硫酯
N-[(2-苯基)-2-氟乙酰基]丙氨酸乙酯
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)苯基甘氨酸异-丁酯
N-(环戊基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(环戊基乙酰基)丙氨酸甲酯
N-(环丙基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(环丙基乙酰基)丙氨酸甲酯；及
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸异-丁酯
26．包括药用惰性载体和有效量的式Ⅰ化合物的药用组合物，所述式Ⅰ化合物如下：
Figure A9719977500131
Ⅰ其中R1选自a)烷基、链烯基、烷基环烷基、苯基-(R)m-、萘基-(R)m-其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数、环烷基、环烯基、3-吡啶基、4-吡啶基以及不是3-吡啶基和4-吡啶基的杂芳基，该杂芳基具有3-10个原子以及1-4个选自氧、硫和氮的杂原子，其中所述杂芳基是任选由1-3个选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、硝基、硫代烷氧基和硫代芳氧基取代基取代，条件是对此种杂芳基当至少有一个氮原子时，那么也至少有一个氧和/或硫杂原子；b)式Ⅱ的取代苯基：
Figure A9719977500132
Ⅱ
其中R是1-8个碳原子的亚烷基，
m是等于0或1的整数。
Ra和Ra’独立选自氢、羟基、氟和甲基；
Rb和Rb’独立是选自氢、烷基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基和-C(O)R4其中R4选自烷基、芳基、烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢、烷基、芳基、氰基、卤素、硝基，及Rb和Rc结合生成具有苯环的亚甲基二氧基环；及
当Rb和/或Rb’和/或Rc是氟、氯、溴和/或硝基时，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及c)在5、6、7和/或8位用1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基取代的1-或2-萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数；
R2选自氢、烷基、苯基、烷基烷氧基、烷基硫代烷氧基；及
R3选自-(CH2)nCR10R5R6其中n是等于0、1或2的整数，R5和R6分别选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR7R8其中R7和R8分别是氢或烷基和-COOR9其中R9是烷基，以及其中R5和R6一起生成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且当R5和R6不一起生成芳基或杂芳基，则R10选自氢和烷基，条件是当n是0时，R10是氢以及当n大于0时和R5和R6一起生成芳基或杂芳基时，则R10成为该基团中的键；
X是氧或硫；
X’是氢、羟基或氟；
X”是氢、羟基或氟，或X’和X”一起生成氧代基，以及
所述化合物的药学上可接受的盐，其条件是：
当R1是苯基，R2是-CH(CH3)CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2
当R1是苯基，R3是-CH2CH(CH3)2,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH(CH3)2
当R1是吡啶-3-基，R2是乙基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2
当R1是吲哚并噁嗪-3-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-甲基-1,2,5-硫代噁二唑-3-基或3,5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2，和当R1是-CH2-苯基，R3是-CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH2CH(CH3)2。
27．按照权利要求26的药用组合物，其中R1是未取代苯基。
28．按照权利要求27的药用组合物，其中R1是选自1-萘基和2-萘基的未取代萘基。
29．按照权利要求26的药用组合物，其中R1是式Ⅱ的取代苯基。
30．按照权利要求29的药用组合物，其中所述取代苯基如下定义：(a)在2、3或4位具有单一取代的单取代苯基，其中每一具体取代基分别由Ra、Rb和Rc基团支配；(b)在2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位、3,5-位或3,6-位具有两个取代基的二取代苯基，其中这些取代基中的每一个分别由Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc基团支配；及(c)在2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、3,4,5-位和3,4,6-位具有三个取代基的三取代苯基，其中这些取代基中的每一个分别由Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc基团支配。
31．按照权利要求30的药用组合物，其中所述取代苯基选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴代苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴代苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
32．按照权利要求26的药用组合物，其中R1是苯基-(R)m-基团，所述R是1-8个碳原子的亚烷基及m等于1。
33．按照权利要求32的药用组合物，其中R1选自苄基、3-苯基-正-丙基和4-苯基-正-丁基。
34．按照权利要求26的药用组合物，其中R1选自烷基、链烯基、烷基环烷基、环烷基和环烯基。
35．按照权利要求34的药用组合物，其中R1是烷基。
36．按照权利要求34的药用组合物，其中R1是环烷基。
37．按照权利要求34的药用组合物，其中R1是链烯基。
38．按照权利要求34的药用组合物，其中R1是环烯基。
39．按照权利要求34的药用组合物，其中R1烷基、链烯基、烷基环烷基、环烷基和环烯基选自仲-丁基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环己-1-烯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环己基和-CH2CH2-环戊基。
40．按照权利要求26的药用组合物，其中R1选自杂芳基和取代杂芳基。
41．按照权利要求40的药用组合物，其中R1杂芳基和取代杂芳基选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、2-(苯硫基)噻吩-5-基、6-甲氧基噻吩-2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
42．按照权利要求26的药用组合物，其中R2选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、苯基和1-4个碳原子的烷硫基烷氧基。
43．按照权利要求42的药用组合物，其中R2选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、-CH2CH2SCH3和苯基。
44．按照权利要求26的药用组合物，其中X’和X”均为氢及X是氧。
45．按照权利要求44的药用组合物，其中R3选自甲基、乙基、异-丙基、正-丙基、正-丁基、异-丁基、环戊基、烯丙基、异-丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环己基、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-(1-甲基)环丙基、-CH2-噻吩-3-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2-CH(CH2CH3)3、-2-甲基环戊基、-环己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2-C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2等。
46．按照权利要求26的药用组合物，其中X’和X”均为氢及X是硫。
47．按照权利要求46的药用组合物，其中R3选自异-丁-2-烯基和异-丁基。
48．按照权利要求26的药用组合物，其中式Ⅰ化合物选自
N-(苯基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(3-苯基丙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(3-甲基戊酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(4-氯苯基)乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-吡啶基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(1-萘基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-萘基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(4-苯基丁酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(5-苯基戊酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(4-吡啶基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
2-[(3,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(噻吩-3-基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-羟基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-萘基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(苯并噻唑4-基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基丁酸异-丁酯
2-[(2-噻吩基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-(苯基乙酰氨基)丁酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯
N-(苯基乙酰基)甲硫氨酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)亮氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基丙氨酸环丙基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-噻吩甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸(1-甲基环丙基)甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-噻吩基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基环戊酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基丙-2-烯基酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸环己-2-烯基酯
N-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-4-[(2-呋喃基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(苯并呋喃-2-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(苯并噻吩-3-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-氯-5-噻吩基)乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基-异噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-苯硫基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-苯基噁唑-4-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯
N-[(3-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(4-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)丙氨酸(1-甲氧基羰基)异-丁酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸乙酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸乙酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-(N,N-二甲基氨基)乙酯
2-[(3,5-二氯苯基)乙酰氨基]己酸甲酯
N-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(环己基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(环戊基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(环己-1-烯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基硫酯
N[(2-苯基)-2-氟乙酰基]丙氨酸乙酯
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)苯基甘氨酸异-丁酯
N-(环戊基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(环戊基乙酰基)丙氨酸甲酯
N-(环丙基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(环丙基乙酰基)丙氨酸甲酯；及
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸异-丁酯
49．式Ⅲ化合物：
Figure A9719977500201
Ⅲ其中R1选自a)烷基、链烯基、烷基环烷基、苯基-(R)m-、萘基-(R)m-其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数、环烷基、环烯基、3-吡啶基、4-吡啶基以及不是3-吡啶基和4-吡啶基的杂芳基，该杂芳基具有3-10个原子以及1-4个选自氧、硫和氮的杂原子其中杂芳基是任选由1-3个选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、硝基、硫代烷氧基和硫代芳氧基，条件是对此种杂芳基当至少有一个氮原子时，也至少有一个氧和/或硫杂原子；b)式Ⅱ的取代苯基：
Figure A9719977500202
其中，R是1-8个碳原子的亚烷基，
m是等于0或1的整数。
Ra和Ra’分别选自氢、羟基、氟和甲基；
Rb和Rb’分别是选自氢、烷基、烷氧基、芳基、氰基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环基、硝基、三卤代甲基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基和-C(O)R4其中R4选自烷基、芳基、烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢、烷基、芳基、氰基、卤素、硝基及Rb和Rc结合生成具有苯环的亚甲基二氧基环；及
当Rb和/或Rb’和/或Rc是氟、氯、溴和/或硝基时，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及c)在5、6、7和/或8位用1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基取代的1-或2-萘基-(R)m-，其中R是1-8个碳原子的亚烷基及m是等于0或1的整数；
R2选自氢、烷基、苯基、烷基烷氧基、烷基硫代烷氧基；及
R3选自-(CH2)nCR10R5R6其中n是等于0、1或2的整数，R5和R6分别选自氢、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR7R8其中R7和R8分别是氢或烷基和-COOR9其中R9是烷基，以及其中R5和R6一起生成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，并且当R5和R6不一起生成芳基或杂芳基，则R10选自氢和烷基，条件是当n是0时，R10是氢以及当n大于0时和R5和R6一起生成芳基或杂芳基时，则R10成为该基团中的键；
X是氧或硫；
X’是氢、羟基或氟；
X”是氢、羟基或氟，或X’和X”一起生成氧代基，以及
所述化合物的药学上可接受的盐，其条件是：
当R1是苯基，R2是-CH(CH3)CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH3或-CH2CH(CH3)2
当R1是苯基，R3是-CH2CH(CH3)2,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH(CH3)2
当R1是吡啶-3-基，R2是乙基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2
当R1是吲哚并噁嗪-3-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-甲基-1,2,5-硫代噁二唑-3-基或3,5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，X是氧，及X’和X”是氢时，则R3不是-CH2CH(CH3)2，和当R1是-CH2-苯基，R3是-CH2CH3,X是氧，及X’和X”是氢时，则R2不是-CH2CH(CH3)2，
另外的条件为不包括下列己知化合物：N-(苯基乙酰基)甲硫氨酸乙酯。
50．按照权利要求49的化合物，其中R1是未取代苯基。
51．按照权利要求49的化合物，其中R1是选自1-萘基和2-萘基的未取代萘基。
52．按照权利要求49的化合物，其中R1是式Ⅱ的取代苯基。
53．按照权利要求52的化合物，其中所述取代苯基如下定义：(a)在2、3或4位具有单一取代的单取代苯基，其中每一具体取代基分别由Ra、Rb和Rc基团支配；(b)在2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位、3,5-位或3,6-位具有两个取代基的二取代苯基，其中这些取代基中的每一个分别由Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc基团支配；及(c)在2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、3,4,5-位和3,4,6-位具有三个取代基的三取代苯基，其中这些取代基中的每一个分别由Ra、Ra’、Rb、Rb’和Rc基团支配。
54．按照权利要求53的化合物，其中所述取代苯基选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴代苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴代苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
55．按照权利要求49的化合物，其中R1是苯基-(R)m-基团，所述R是1-8个碳原子的亚烷基及m等于1。
56．按照权利要求55的化合物，其中R1选自苄基、3-苯基-正-丙基和4-苯基-正-丁基。
57．按照权利要求49的化合物，其中R1选自烷基、链烯基、烷基环烷基、环烷基和环烯基。
58．按照权利要求57的化合物，其中R1是烷基。
59．按照权利要求57的化合物，其中R1是环烷基。
60．按照权利要求57的化合物，其中R1是链烯基。
61．按照权利要求57的化合物，其中R1是环烯基。
62．按照权利要求57的化合物，其中R1烷基、环烷基、烷基环烷基、链烯基和环烯基选自仲-丁基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环己-1-烯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环己基和-CH2CH2-环戊基。
63．按照权利要求49的化合物，其中R1选自杂芳基和取代杂芳基。
64．按照权利要求63的化合物，其中R1杂芳基和取代杂芳基选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-3-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、2-(苯基硫代)噻吩-5-基、6-甲氧基噻吩-2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
65．按照权利要求49的化合物，其中R2选自1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷基烷氧基、苯基和1-4个碳原子的烷硫基烷氧基。
66．按照权利要求65的化合物，其中R2选自甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、苯基和-CH2CH2SCH3。
67．按照权利要求49的化合物，其中X’和X”均为氢及X是氧。
68．按照权利要求67的化合物，其中R3选自甲基、乙基、异-丙基、正-丙基、正-丁基、异-丁基、环戊基、烯丙基、异-丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环己基、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-(1-甲基)环丙基、-CH2-噻吩-3-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2-CH(CH2CH3)3、-2-甲基环戊基、环己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2-C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2等。
69．按照权利要求49的化合物，其中X’和X”均为氢及X是硫。
70．按照权利要求69的化合物，其中R3选自异-丁-2-烯基和异-丁基。
71．按照权利要求49的化合物，其中式Ⅰ化合物选自
N-(苯基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(3-苯基丙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(3-甲基戊酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(4-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-吡啶基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(1-萘基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-萘基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(4-苯基丁酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(5-苯基戊酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(4-吡啶基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
2-[(3,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3,4-亚甲二氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(噻吩-3-基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-羟基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-萘基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(苯并噻唑4-基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(2-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(4-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-[(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基丁酸异-丁酯
2-[(2-噻吩基)乙酰氨基]丁酸异-丁酯
2-(苯基乙酰氨基)丁酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯
N-(苯基乙酰基)甲硫氨酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)亮氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基丙氨酸环丙基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-噻吩甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸(1-甲基环丙基)甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-噻吩基甲酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基环戊酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基丙-2-烯基酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基[丙氨酸环己-2-烯基酯
N-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-4-[(2-呋喃基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(苯并呋喃-2-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(苯并噻吩-3-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-氯-5-噻吩基)乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基-异噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-苯硫基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2-苯基噁唑-4-基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(4-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(苯基乙酰基)丙氨酸(1-甲氧基羰基)异-丁酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸乙酯
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸乙酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-(N,N-二甲基氨基)乙酯
2-[(3,5-二氯苯基)乙酰氨基]己酸甲酯
N-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-(环己基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-(环戊基乙酰基)丙氨酸异-丁酯
N-[(环己-1-烯基)乙酰基]丙氨酸异-丁酯
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基硫代酯
N-[(2-苯基)-2-氟乙酰基]丙氨酸乙酯
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)苯基甘氨酸异-丁酯
N-(环戊基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(环戊基乙酰基)丙氨酸甲酯
N-(环丙基乙酰基)苯基甘氨酸甲酯
N-(环丙基乙酰基)丙氨酸甲酯；及
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸异-丁酯。
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