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CN1238760A - N－(芳基/杂芳基/烷基乙酰基)氨基酸酰胺类，含有这类化合物的药物组合物，及用这类化合物抑制β－淀粉样肽释放和或合成的方法 - Google Patents

N－(芳基/杂芳基/烷基乙酰基)氨基酸酰胺类，含有这类化合物的药物组合物，及用这类化合物抑制β－淀粉样肽释放和或合成的方法 Download PDF

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CN1238760A
CN1238760A CN97199988A CN97199988A CN1238760A CN 1238760 A CN1238760 A CN 1238760A CN 97199988 A CN97199988 A CN 97199988A CN 97199988 A CN97199988 A CN 97199988A CN 1238760 A CN1238760 A CN 1238760A
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CN
China
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phenyl
alkyl
hydrogen
group
aryl
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CN97199988A
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English (en)
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J·吴
J·S·通
J·S·尼森
T·E·马布赖
L·H·拉蒂默
C·N·埃德
J·E·奥迪尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elan Pharmaceuticals LLC
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明公开了能够抑制β－淀粉样肽释放和/或合成的化合物，该化合物因此被用于治疗阿尔茨海默病。本发明还公开了含有能够抑制β－淀粉样肽释放和/或合成的化合物的药物组合物，以及用该药物组合物预防和治疗阿尔茨海默病的方法。所说化合物由式(Ⅰ)表示，其中，R1选自a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环； b)式(Ⅱ)取代的苯基，其中R是有1－8个碳原子的亚烷基，m是0或1，以及c)在5，6，7和/或8位被取代的1－或2－萘基；R2选自氢，有1－4个碳原子的烷基，有1－4个碳原子的烷基烷氧基，有1－4个碳原子的烷硫基烷氧基；及R3和R3’分别选自(a)氢，(b)烷基，(c)－(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自(i)式(A)；(ii)杂芳基；及(iii)N－杂环，而n是0或1，p是1－3的整数；(d)－CH(Φ)CH2C(O)O－Q,其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；X’是氢，羟基或氟；X”是氢，羟基或氟，或者X’和X”一起形成氧基，Z选自将R1与－CX’X”－共价连接的键，氧和硫。

Description

N-(芳基/杂芳基/烷基乙酰基)氨基酸酰胺 类，含有这类化合物的药物组合物，及用这类 化合物抑制β-淀粉样肽释放和/或合成的方法
                相关申请交叉参考
本申请要求下列美国临时申请的权益：
1．美国临时申请60/，它是根据37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅲ)由美国专利申请08/754,895(申请日为1996年11月22日)转化而来；及
2.美国临时申请60/，它是根据37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由美国专利申请08/807,538(申请日为1997年2月28日)转化而来，以上文献全部在此引作参考。
                          发明背景
发明领域
本发明涉及能够抑制细胞β-淀粉样肽释放和/或合成的化合物，因此该化合物被用于治疗阿尔茨海默病。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物，以及抑制β-淀粉样肽释放的方法。
参考文献
下列公开物，专利和专利申请在本申请中引用，分别由上标数字代表：
1 Glenner等人，“阿尔茨海默病：新型脑血管淀粉蛋白的纯化和特征化作用的最初报告(Alzheimer’s Disease:Initial Report of thePurification and Characterization of a Novel Cerebrovascular AmyloidProtein)”，《生物化学，生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.ResCommun.)》，120:885-890(1984)。
2 Glenner等人，“针对阿尔茨海默病的多肽标记及其在诊断学中的应用(Polypeptide Marker for Alzheimer’s Disease and its Use forDiagnosis)”，美国专利4,666,829，授权于1987年5月19日。
3 Selkoe，“阿尔茨海默病的分子病理学(The Molecular Pathology ofAlzheimer’s Disease)”，《神经元(Neuron)》,6:487-498(1991)。
4 Goate等人，“具有家族阿尔茨海默病的淀粉样前体蛋白基因中的错义突变基因的分离(Segregation of a Missense Mutation in theAmyloid Precursor Protein Gene with Familial Alzheimer’s Disease)”，《自然(Nature)》,349:704-706(1990)。
5 Chartier-Harlan等人，“因β-淀粉样前体蛋白基因中的717密码子突变引起的早期发作的阿尔茨海默病(Early-Onset Alzheimer’sDisease Caused by Mutations at Codon 717 of the β-Amyloid PrecursorProtein Gene)”，《自然(Nature)》,353:844-846(1989)。
6 Murrell等人，“与遗传的阿尔茨海默病有关的淀粉样前体蛋白中的突变(A Mutation in the Amyloid Precursor Protein Associated withHereditary Alzheimer’s Disease)”，《科学(Science)》,254:97-99(1991)。
7 Mullan等人，“可能造成阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白N末端的APP基因病理性突变(A Pathogenic Mutation for Probable Alzheimer’sDisease in the APP Gene at the N-Terminus of β-Amyloid)”，《自然遗传学(Nature Genet.)》,1:345-347(1992)。
8 Schenk等人，“检测可溶性β-淀粉样肽的组合物和方法(Methodsand Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid Peptide)”，国际专利申请公开WO 94/10569，公开于1994年5月11日。
9 Selkoe等人，“淀粉样蛋白和阿尔茨海默病 (Amyloid Protein andAlzheimer’s Disease)”，《科学的美国(Scientific American)》，第2-8页，1991年11月。
10《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》,34(48),7685(1993)。
11 Losse等人，《四面体(Tetrahedron)》,27:1423-1434(1971)。
12 Citron等人，“具有家族阿尔茨海默病中的β-淀粉样前体蛋白的突变增加了β-蛋白的产生(Mutation of the β-Amyloid PrecursorProtein in Familial Alzheimer’s Disease Increases β-ProteinProduction)”，《自然(Nature)》，360:672-674(1992)。
13 Hansen等人，“快速准确测量细胞生长/细胞死亡的染色法的重新检验和进一步发展(Reexamination and Further Development of aPrecise and Rapid Dye Method for Measuring Cell Growth/CellKill)”，《免疫学方法杂志(J.Immun.Meth.)》,119:203-210(1989)。
所有上述公开物，专利和专利申请在这里全部引作参考，就仿佛每个公开物，专利和专利申请都具体和单独地全文在这里引用。
现有技术
阿尔茨海默病(AD)是一种脑退化病，其临床特征是记忆、识别、推理、判断和情绪稳定性逐渐丧失，导致智力衰退逐渐加深，最终导致死亡。AD是引起老年人进行行智力衰竭(痴呆)的很常见的原因，并被认为是在美国造成死亡的第四大常见病因。在世界各种族和人种中都发现有人患有AD，并且，它是现在和将来影响公众健康的一个主要问题。目前估计，仅在美国就有2-3百万人受到这种疾病的危害。现在还无法治愈AD。目前还不知道能够有效预防AD或扭转其症状和病程的治疗方法。
患有AD的人脑表现为称为老年(或淀粉样)斑，淀粉样血管病(淀粉样蛋白沉积在血管中)和神经纤维缠结的特征性损害。大量的这些损害，特别是淀粉样斑和神经纤维缠结，一般都是在AD患者的对记忆和识别功能有重要作用的人脑的几个区域中发现的。解剖学分布限定性更强的少量这些损害也在没有AD临床症状的大多数老年人脑中发现了。淀粉样斑和淀粉样血管病也是患有21三体型综合征(唐氏综合征)和有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)的人脑的特征。目前，AD的决定性诊断需要观察已死于AD的患者脑组织中的上述损害，或者(但很少如此)观察在侵入性神经外科手术期间从脑组织中提取的少量活组织样本中的上述损害。
作为AD和其它疾病特征的淀粉样斑和血管淀粉样沉积(淀粉样血管病)的主要化学组成是称为β-淀粉肽(βAP)或有时称为Aβ、AβP或β/A4的约有39-43个氨基酸的接近4.2千道尔顿(kD)的蛋白质。Glenner等人1最先纯化了β-淀粉样肽并且提供了一部分氨基酸的序列。分离方法和前28个氨基酸的序列数据如美国专利4,666,8292所述。
分子生物学和蛋白质化学分析的结果已经表明，β-淀粉样肽只是较其大很多的前体蛋白质(APP)上的一小段肽，它是由多种动物(包括人类)的许多组织中的细胞正常产生的。基因编码APP的结构知识已经证实，β-淀粉样肽是用蛋白酶从APP上裂解下来的一段肽段。β-淀粉样肽段从APP上裂解下来，然后以淀粉样斑的形式沉积在脑组织和脑壁和脑膜血管壁中，这种现象的准确的生物化学机理目前还是未知的。
几条证据都表明，β-淀粉样肽在脑中的逐渐沉积对AD的发病机理起着种子作用，而且可以先于可识别的综合征数年或数十年，例如，见Selkoe3。最重要的证据是发现了在APP的770氨基酸同种型的717位氨基酸的错义DNA突变可以在有遗传(家族)性AD的几个家族的患病成员中找到，但在未患病成员中没有找到(Goate等人4；ChartierHarlan等人5；和Murrell等人6)，而且被称作瑞士变种。1992年Mullan等人7报告了在瑞士家族中发现赖氨酸595-蛋氨酸596经过双突变变成天冬氨酸595-亮氨酸596(在695氨基酸同种型)。遗传连锁分析已经表明，这些突变以及APP基因中的某些其它突变都是这种家族中患病成员患上AD的具体分子原因。另外，在APP的770氨基酸同种型的693位氨基酸的突变已经被一致认为是β-淀粉样肽沉积病，HCHWA-D的诱因，而且，在692位氨基酸上，丙氨酸变成甘氨酸看来似乎是造成一些患者有象AD的表现型而其它患者有象HCHWA-D的表现型的原因。这些发现和其它一般基于AD情况的APP中的突变都证明APP的改变和随后产生的其β-淀粉样肽片断的沉积都会引起AD。尽管在对AD和其它与β-淀粉样肽相关疾病的机理的解释方面已经取得的一些进展，但治疗这些疾病的组合物和方法仍有待开发。理想的方法是利用能够在体内抑制β-淀粉肽释放和/或合成的药物进行治疗。
                        发明概述
本发明涉及发现了一类能够抑制β-淀粉样肽释放和/或合成的化合物，因此，该化合物被用于在怀疑可能会患AD的对象中预防AD和/或治疗已经患有AD的患者以遏制患者病情的进一步噁化。这类具有所述性质的化合物由下面式(Ⅰ)定义，
Figure A9719998800321
其中，R1选自
(a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环，其中杂芳基或杂环可以任意被1-3个下列基团取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，硫代烷氧基和硫代芳氧基；
(b)式(Ⅱ)取代的苯基，
Figure A9719998800331
其中R是有1-8个碳原子的亚烷基，
m是0或1，
Ra和Ra’独立地选自氢，羟基，氟和甲基；
Rb和Rb’独立地选自氢，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，杂芳氧基，杂环，硝基，三卤代甲基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代杂芳氧基及-C(O)R4，其中R4选自烷基，芳基，烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢，烷基，芳基，氰基，卤素，硝基，而且Rb和Rc与苯环一起被稠合成亚甲基二氧基环；及
如果Rb和/或Rb’和/或Rc是氟，氯，溴和/或硝基，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及
(c)在5,6,7和/或8位被1-4个下列取代基取代的1-或2-萘基：烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基和硫代烷氧基；
R2选自氢，有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基，有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基；及
R3和R3’独立地选自
(a)氢，条件是R3和R3’不能同时为氢；
(b)烷基，条件是，如果R3是氢，则R3’烷基是从氮原子算起至少有5个碳原子链长的直链，且该链可以任意被一个或多个烷基取代，还一个条件是如果R3和R3’均为烷基，则至少其中一个烷基的链长至少有5个碳原子，且该链可以任意被一个或多个烷基取代；
(c)-(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自
(ⅰ)下式
其中R5,R5’,R9和R9’分独立地选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环；及
R6选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环，且R6与R5或R5’之一稠合成有4-10个原子的杂环，其中1-3个杂原子选自氧，氮和硫；
条件是，如果n是0，则R9和R9’是氢；
(ⅱ)杂芳基；及
(ⅲ)N-杂环，条件是，如果W是N-杂环，则n非0；及
n是0或1，及
p是1-3的整数，条件是，如果n是0，则p等于1；及
(d)-CH(φ)CH2C(O)O-Q，其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；
X′是氢，羟基或氟；
X″是氢，羟基或氟，或者X′和X″一起形成氧基，
Z选自共价连接R1与-CX′X″-的链，氧和硫；及
条件是，如果R1是苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
Figure A9719998800351
则(ⅰ)R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢，及(ⅱ)R5,R5’,R9,R9’是氢，R6是甲氧基；
还一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是1且p是1,R7是亚乙基及W是
则R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢；及
再一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
Figure A9719998800353
以及R5’,R9,R9’是氢，则R5和R6不能与它们相连的苯环稠合成苯二酰亚氨基。
因此，在其方法方面，本发明涉及抑制β-淀粉样肽在细胞中释放和/或合成的方法，该方法包括将上述式Ⅰ化合物或其混合物以能有效抑制β-淀粉样肽在细胞内释放和/或合成的量给这种细胞使用。由于β-淀粉样肽在体内的产生与AD的发病机理有关8,9，所以，式Ⅰ化合物可以用在药物组合物中以预防性和/或治疗性地预防和/或治疗AD。因此，作为方法的另一方面，本发明涉及在有AD发展危险的患者中预防AD发作的预防方法，该方法包括给所说患者使用含有药用惰性载体和有效量的上述式Ⅰ化合物或其混合物的药物组合物。
本发明方法还有一个方面是本发明涉及治疗患有AD的患者的治疗方法以遏制所说患者的病情进一步噁化，该方法包括给所说患者使用含有药用惰性载体和有效量的上述式Ⅰ化合物或其混合物的药物组合物。
在上述式Ⅰ中，优选的R1中的未取代芳基包括，例如，苯基，1-萘基，2-萘基等。
优选的R1中的取代的芳基包括，例如，在2,3或4位有单个取代基的单取代苯基，每个取代基分别由Ra,Rb和Rc基团代表；二取代苯基包括在2,3-位，2,4-位，2,5-位，2,6-位，3,4-位，3,5-位或3,6-位有两个取代基的苯基，每个取代基分别由Ra,Ra’,Rb,Rb’和Rc基团代表；三取代苯基包括在2,3,4-位，2,3,5-位，2,3,6-位，3,4,5-位或3,4,6-位有三个取代基的苯基，每个取代基分别由Ra,Ra’,Rb,Rb’和Rc基团代表。取代的苯基最好只包括三个以下(含三个)取代基。
取代的苯基的实例包括，例如，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-硝基苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-硫代甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-羟基苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，3,4-二氯苯基，3,4-亚甲基二氧基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
优选的R1中的烷芳基包括，例如，苄基，3-苯乙基，4-苯基-正丙基等。
优选的R1中的烷基，环烷基和环烯基包括，例如，仲丁基，环丙基，环丁基，环己基，环戊基，环己-1-烯基，-CH2-环丙基，-CH2-环丁基，-CH2-环己基，-CH2-环戊基，-CH2CH2-环丙基，-CH2CH2-环丁基，-CH2CH2-环己基，-CH2CH2-环戊基等。
优选的R1中的杂芳基和取代的杂芳基包括，例如，吡啶-3-基，吡啶-4-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，苯并噻唑-4-基，2-苯基苯并噁唑-5-基，呋喃-2-基，苯并呋喃-2-基，硫代萘-2-基，2-氯噻吩-5-基，3-甲基异噁唑-5-基，2-(硫代苯基)噻吩-5-基，6-甲氧基硫代萘-2-基，3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基，2-苯基噁唑-4-基等。
优选的R2选自有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基和有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基。特别优选的R2取代基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，-CH2CH2SCH3等。
优选的R3是氢，而R3’选自3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，3-乙氧羰基苯基，正己基，正辛基，4-乙氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-氯苯基，3-氰基苯基，3,5-二氯苯基，-CH(CH3)φ(R立体异构体)，-CH(CH3)φ(S立体异构体)，酞-6-基，2-羟基吡啶-3-基，2-(甲氧羰基甲基)苄基，3-(甲氧羰基)苄基，2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基和2-苯基苄基。
用于本发明方法和组合物的特别优选的化合物包括，例如，
N-(3-羟基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-乙氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(正己基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(正辛基)-N’-(3,5-二氯苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3,5-二氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-氰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(酞-6-基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(4-甲氧羰基苯基)甲基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(1-氰基-1-苯基甲基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(R)-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(S)-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-羟基吡啶-3-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-甲氧羰基-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[α-吡啶-2-基-苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[1-(N-邻苯二甲酰氨基)戊-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-(甲氧羰基甲基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[3-(甲氧羰基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-苯基苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺。
而且，本发明提供了上述式Ⅰ新的化合物。优选的化合物由下面式Ⅱ和表Ⅰ表示。
Figure A9719998800391
表Ⅰ
    R1     R2     R3’
    -φ     -CH3     3-HO-φ-
    -φ     -CH3     3-CH3O-φ-
    -φ     -CH3     3-CH3CH2O(CO)-φ-
    -φ     -CH3     4-CH3CH2O(O)C-φ-
    3,5-二-F-φ     -CH3     CH3(CH2)5-
    3,5-二-F-φ     -CH3     CH3(CH2)7-
    3,5-二-F-φ     -CH3     3-CH3O-φ-
    3,5-二-F-φ     -CH3     4-CH3CH2O(O)C-φ-
    3,5-二-F-φ     -CH3     3-CH3CH2O(O)C-φ-
    3,5-二-F-φ     -CH3     3-Cl-φ-
    3,5-二-F-φ     -CH3     3,5-二-Cl-φ-
    3,5-二-F-φ     -CH3     3-氰基-φ-
    3,5-二-F-φ     -CH3     酞-6-基
    3,5-二-F-φ     -CH3     4-CH3O(O)C-φ-CH2-
    3,5-二-F-φ     -CH3     α-氰基苄基-
    3,5-二-F-φ     -CH3     (R)-CH3(φ)CH-
    3,5-二-F-φ     -CH3     (S)-CH3(φ)CH-
    3,5-二-F-φ     -CH3     2-羟基吡啶-3-基
    3,5-二-F-φ     -CH3     α-吡啶-2-基-苄基
    3,5-二-F-φ     -CH3     1-(N-邻苯二甲酰氨基)戊-2-基
    3,5-二-F-φ     -CH3     2-(甲氧羰基甲基)苄基
    3,5-二-F-φ     -CH3     3-(甲氧羰基)苄基
    3,5-二-F-φ     -CH3     2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基
    3,5-二-F-φ     -CH3     2-苯基苄基
    3,5-二-F-φ     -CH3     2-甲氧羰基-1-苯乙基
                    发明详述
如上所述，本发明涉及能够抑制β-淀粉样肽释放和/或合成的化合物，因此该化合物被用于治疗阿尔茨海默病。但是，在更详细地描述本发明之前将先对下列术语进行定义。
定义
术语“β-淀粉样肽”指分子量约为4.2kD的39-43氨基酸肽，该肽基本类似于Glenner等人1所述的蛋白质形式，它包括正常β-淀粉样肽的突变和转译后被修饰的肽。无论什么形式，该β-淀粉肽都近似是大膜跨度糖蛋白的39-43氨基酸片段，被称为β-淀粉样前体蛋白(APP)。它的43-氨基酸序列是：
1
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr
11
Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe
21
Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala
31
Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val
41
Ile Ala Tyr(序列索引号：1)
或是一个基本相似的序列。
“烷基”指有1-20个碳原子的单价烷基，优选有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子。该术语的实例有：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正己基等。
“取代的烷基”指优选有1-10个碳原子并有1-3个下列取代基的烷基：烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氧基，酰基氨基，氨基，氨基酰基，氨基羧基酯，氰基，环烷基，卤素，羟基，羧基，羧基酯，巯基，硫代烷氧基，取代的硫代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环，硝基，一-和二-烷基氨基，一-和二-(取代的烷基)氨基，一-和二-芳基氨基，一-和二-杂芳基氨基，一-和二-杂环氨基，以及不对称二取代胺，两个取代基不同，分别选自烷基，取代的烷基，芳基杂芳基和杂环。
“亚烷基”指二价亚烷基，优选有1-10个碳原子，更优选有1-6个碳原子，可以是直链或支链的。该术语的实例有，例如：亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基异构体(如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“烷芳基”指-亚烷基-芳基，优选亚烷基部分有1-10个碳原子，芳基部分有6-14个碳原子。这种烷芳基的实例有苄基，苯乙基等。
“烷基环烷基”指-亚烷基-环烷基，优选亚烷基部分有1-10个碳原子，环烷基部分有3-8个碳原子。这种烷环烷基的实例有-CH2-环丙基，-CH2CH2-环己基等。
“烷氧基”指“烷基-O-”基团。优选的烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1,2-二甲基丁氧基等。
“取代的烷氧基”指“取代的烷基-O-”基团，其中，“取代的烷基”定义如上。
“烷基烷氧基”指“亚烷基-O-烷基”基团，它包括，例如，亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)，亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)，亚甲基异丙氧基(-CH2-O-CH(CH3)2)等。
“烷硫基烷氧基”指“-亚烷基-S-烷基”基团，它包括，例如，亚甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)，亚乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)，亚甲基异硫代丙氧基(-CH2SCH(CH3)2)等。
“链烯基”指优选有2-10个碳原子的链烯基，更优选有2-6个碳原子，并至少有1个，最好有1-2处烯基的未饱和部分。优选的链烯基包括乙烯基(-CH=CH2)，正丙烯基(-CH2CH=CH2)，异丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。
“炔基”指优选有2-10个碳原子的炔基，更优选有2-6个碳原子，并至少有1个，最好有1-2处炔基的未饱和部分。优选的炔基包括乙炔基(-CH≡CH2)，炔丙基(-CH2CH≡CH2)等。
“酰基”指烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-，其中，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基和杂芳基定义如上。
“酰基氨基”指-C(O)NRR基团，其中各R独立地是氢或烷基。
“氨基酰基”指-NRC(O)R基团，其中各R独立地是氢或烷基。
“酰氧基”指烷基-C(O)O-，取代的烷基-C(O)O-，环烷基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-，其中，烷基，取代的烷基，环烷基，芳基、杂芳基和杂环定义如上。
“芳基”指有6-14个碳原子并具有单环(如苯基)或多环稠合(如萘基或蒽基)的未饱和芳香碳环。优选的芳基包括苯基，萘基等。除非对个别取代基另外定义，这种芳基可以任选被1-3个下列取代基取代：羟基，酰基，酰氧基，烷基，烷氧基，链烯基，炔基，氨基，氨基酰基，芳基，芳氧基，羧基，羧基酯，氨基羧基酯，氰基，卤素，硝基，杂芳基，杂环，硫代烷氧基，三卤代甲基等。优选的取代基包括烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基和硫代烷氧基。
“芳氧基”指芳基-O-基团，其中芳基定义如上，包括上面定义的任选取代的芳基。
“羧基”指-C(O)OH基团；“羧基酯”指-C(O)O-烷基，-C(O)O-取代的烷基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-杂芳基和-C(O)O-杂环；而“氨基羧基酯”指-NHC(O)OR基团，其中R是烷基，取代的烷基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环。
“环烷基”指有3-10个碳原子并有一个单环或多环稠合的环形烷基，它可以任意被1-3个烷基取代。这种环烷基包括，例如，单环结构的如环丙基，环丁基，环戊基，环辛基，1-甲基环丙基，和2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等，或多环结构的如金刚烷基等。
“不烯基”指有4-10个碳原子并有一个单环并至少有一个内部不饱和点的环形烯基，它可以任意被1-3个烷基取代。合适的环烯基的实例包括，例如，环丁-2-烯基，环戊-3-烯基，环辛-3-烯基等。
“卤”或“卤素”指氟，氯，溴和碘，并优选氟或氯。
“杂芳基”指有1-10个碳原子的单价芳香碳环，并且环上有1-4个选自氧，氮和硫的杂原子。
除非对个别取代基另外定义，这种杂芳基可以任选被1-3个下列取代基取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，杂芳基，羟基，硫代烷氧基，硫代芳氧基等。这种杂芳基可以有单个环(如吡啶基或呋喃基)或多环稠合(如吲嗪基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基，吡咯基和呋喃基。
“杂芳氧基”指杂芳基-O-基团，其中杂芳基，包括任选取代的杂芳基，定义如上。
“杂环”或“杂环的”指有一个单环或多环稠合并在环上有1-10个碳原子和1-4个选自氮，硫或氧的杂原子的单价饱和或不饱和基团。除非对这些杂环取代基另外定义，这种杂环可以任选被1-3个下列取代基取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，杂芳基，硫代烷氧基，硫代芳氧基等。这种杂环基可以有单个环(如六氢吡啶基或四氢呋喃基)或多环稠合。
杂环和杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚(isoindole)，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩卓嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，二氢吲哚，邻苯二甲酰亚胺，1,2,3,4-四氢异喹啉，4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，哌啶基，吡咯烷，四氢呋喃基等。
“杂环氧基”指杂环-O-基团，其中杂环，包括任选取代的杂环，定义如上。
“巯基”指-SH基团。
“硫代烷氧基”指-S-烷基基团，其中烷基定义如上。
“硫代取代的烷氧基”指-S-取代的烷氧基基团，其中取代的烷氧基定义如上。
“硫代芳氧基”指芳基-S-基团，其中芳基，包括任选取代的芳基，定义如上。
“硫代杂芳氧基”指杂芳基-S-基团，其中杂芳基，包括任选取代的芳基，定义如上。
“可药用盐”指式Ⅰ化合物的可药用盐，该盐由现有技术中熟知的各种有机和无机反荷离子衍生而来，它包括，例如，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐，四烷基铵盐等；如果分子中含有碱官能团，则包括有机酸或无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，草酸盐等。
化合物的制备
从几个合成路径分支中选出易于化合物制备且原料商品化的具体途径，很容易制备式Ⅰ化合物。
第一种方法包括酸衍生物与酯化氨基酸的伯胺的常规偶合反应，如下面反应(1)所示：
Figure A9719998800441
Figure A9719998800442
其中，R1,R2,X′和X″定义如上，R′优选氢或烷基。反应(1)仅包括适当的酸衍生物1与氨基酸/氨基酸酯的伯胺2在能获得N-乙酰基衍生物3的条件下的偶合反应。该反应常被用于合成肽，而且此处所用合成方法也可用于制备N-乙酰氨基酸/氨基酸酯3。例如，众所周知的偶合剂如碳二亚胺，以及用或不用已知的添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑等，也可以被用于偶合反应。该反应一般在惰性非质子传递稀释剂如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃等中进行。
或者，在优选实施方案中，将化合物1的酰卤用于反应(1)中，而且，如果使用，一般要在适当碱存在下使用，以清除反应过程中产生的酸。适当的碱包括，例如，三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉等。
反应(1)优选在约0-约60℃进行，直到反应结束，一般约为1-约24小时。反应结束后可用常规方法如沉淀法，色谱法，过滤法等回收N-乙酰氨基酸/氨基酸酯3，或者，如果是酯，可将其水解成对应的羧酸，而不用常规处理法(如水相萃取等)之外的纯化法和/或分离法。如果形成的是N-乙酰氨基酸酯，在与胺HNR3R3’偶合之前一般将其转变成相应的酸。偶合反应是用已知的肽偶合化学方法，用已知的偶合剂如碳二亚胺，以及用或不用已知的能促进偶合的添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑等完成。该反应一般在惰性非质子极性稀释剂如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿，乙腈，四氢呋喃等中进行。或者，在有些情况下，可以通过现有技术中已知的常用酯/酰胺交换反应将酯3直接转变成酰胺。
在反应(1)中，各反应剂(乙酸衍生物1和氨基酸/氨基酸酯2)是现有技术中已知的，而且绝大多数是商品化的。
或者，可以通过先形成氨基酸酰胺，然后N’-乙酰化这些酯来制备式Ⅰ化合物。也就是说，经过常规偶合过程将胺HNR3R3’与N’-阻断的氨基酸BlockNHCHR2COOH偶合，得到N’-阻断的氨基酸酰胺BlockNHCHR2C(O)NR3R3’。然后利用常规方法除去阻断基团，得到游离胺，然后用上述方法将其N’-乙酰化，得到式Ⅰ化合物。
偶合和N’-乙酰化反应完成后(无论顺序如何)，所得酰胺可以通过常规化学方法衍化，得到所合成的化合物的衍生物。例如，被阻断在R2和/或R3上的反应官能团可以被解脱，然后被衍化。例如，R2上Boc保护的氨基(如赖氨酸侧链)可以在合成之后被解脱，氨基被乙酰化或衍化。
本文所述化合物也可以用聚合物载体形式的碳二亚胺肽偶合剂制备。例如，聚合物载体形式的EDC在文献(《四面体通讯(TetrahedronLetter)》,34(48),7685(1993))10中已有论述。另外，还发现了一种新的碳二亚胺偶合剂PEPC和其相应的聚合物载体形式，它们对制备本发明化合物是非常有用的。
适用于制备聚合物载体偶合剂的聚合物可以是商品化的，也可以是用聚合物领域专业人员熟知方法制备的。适宜的聚合物必须是具有带有与碳二亚胺末端胺反应部分的下垂侧链的。该反应部分包括氯，溴，碘和甲磺酰基，优选的反应部分是氯甲基。另外，该聚合物的主链必须对碳二亚胺和反应条件(在此条件下将使用最终聚合物连接偶合剂)是惰性的。
某些羟基甲基化树脂转化成氯甲基化树脂后可用于制备聚合物载体偶合剂。这些羟基化树脂的实例包括4-羟甲基-苯基乙酰氨基甲基树脂(Pam Resin)和4-苄氧基苄醇树脂(Wang Resin)，这两种树脂可从Advanced Chemtech of Louisville,Kentucky,USA购得(见AdvancedChemtech 1993-1994产品目录，第115页)。采用本领域专业人员已知的任何一种方法都可以将这些树脂的羟甲基转变成所要的氯甲基。
优选的树脂是氯甲基化的苯乙烯/二乙烯苯树脂，因为它们容易买到。由于命名的要求，这些树脂已经被氯甲基化，而且在使用前要求不得化学改性。这些树脂中人们比较熟悉的是Merrfield树脂，它可以从Aldrich Chemical Company of Milwaukee,Wisconsin,USA购得(见Aldrich 1994-1995产品目录，第899页)。PEPC及其聚合物载体形式的制备方法可用以下流程图概括。
这些方法在美国专利申请(申请号60/019,790申请日为1996年6月14日，该申请在此全部引作参考)中有更全面的描述。简而言之，PEPC的制备首先是将异氰酸乙酯与1-(3-氨基丙基)吡咯烷反应，然后用4-甲苯磺酰氯处理所得脲，得到PEPC。其聚合物载体形式是通过PEPC与适当树脂在给出所要试剂的标准条件下反应制得。
使用这些试剂的羧酸偶合反应在约环境温度至约45℃反应约3-120小时。一般可以通过用CHCl3洗涤反应物，然后减压浓缩剩下的有机物分离出产物。如上所述，从使用聚合物结合试剂的反应中分离产物的过程被大大简化，即只需要过滤反应混合物，然后减压浓缩滤液。
酯的其它制备方法由下面实施例提供。
在这些合成方法中，原料可以具有手性中心(如L-丙氨酸)，而且，如果用外消旋原料，所得产物是R,S对映体混合物。或者，可用手性异构体原料，而且，如果所用反应方案不外消旋该原料，则得到手性产物。这种反应方案可以包括手性中心在合成期间的反转。
因此，除非另有说明，本发明产物是R,S对映体混合物。但是，如果想要手性产品，则优选手性产物对应于L-氨基酸衍生物。或者，可以采用从R,S混合物分离对映体的纯化技术得到一种和另一种立体异构体，从而获得手性产品。这些技术都是本领域已知的。
药物制剂
如果被用作药物，式Ⅰ化合物常常是以药物组合物形式给药。这些化合物可以多种途径给药，包括口服，直肠，透皮，皮下，静脉内，肌肉内和鼻内给药。这些化合物是可注射和口服组合物的有效成分。这些组合物可以药物学领域已知的方法制备，并且至少含有一种活性化合物。
本发明还包括含有作为活性成分的一种或多种上述式Ⅰ化合物以及可药用载体的药物组合物。在制备本发明组合物时，活性成分通常与一种赋形剂混合，被赋形剂稀释或被包在载体内，即包在胶囊，香囊，纸或其它容器内。如果赋形剂被用作稀释剂，它可以是固体、半固体或液体材料，作为活性成分的媒体，载体或介质。因此，组合物的形式可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，香囊，扁囊剂，酏剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆，气溶胶(固体或在液体介质中)，含有例如，高达1 0％(重量)活性化合物的软膏，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射液和无菌包装的粉剂。
在制备制剂时，可能在与其它成分混合之前需要将活性化合物研磨成大小适当的颗粒。如果活性化合物基本不溶，一般要将其磨至粒剂小于200目。如果活性化合物基本可溶于水，则可将其磨至在制剂中分布基本均匀即可，例如，约40目。
适当赋形剂的一些实例包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，西黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，无菌水，糖浆和甲基纤维素。制剂中还可以添加润滑剂，如滑石，硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如甲基-和丙羟基-苯甲酸酯；甜味剂和调味剂。还可以用本领域已知方法将本发明组合物制成给患者给药之后活性成分迅速、持续或推迟释放的制剂。
本发明组合物优选制成单位剂量形式，每个单剂含有约5-约100mg，更优选约10-约30mg活性成分。术语“单位剂量形式”指适合以单一剂量给人和其它哺乳动物给药的物理上离散的单位，每单位含有通过计算得到的能够产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及适量可药用赋形剂。优选地，上述式Ⅰ化合物的用量不超过药物组合物重量的约20％，更优选不超过约15％(重量)，以及均衡的药物惰性载体。
活性化合物在很宽的剂量范围内使用都是有效的，而且，一般以药物有效量给药。但是，应该理解，本化合物的实际给药量要由医生根据相关情况决定，这些情况包括所要治疗的病情，选择的给药途径，实际给药的化合物，各患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物如片剂，是将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含有本发明化合物均匀混合物的固体预成组合物。如果称这些预成组合物是均匀的，那就意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中使得该组合物可以很容易地被分成等效的单位剂量形式，如片剂，丸剂和囊剂。然后，这种固体预成组合物被分成上述单位剂量形式，每个单剂含有，例如，0.1-约500mg本发明活性成分。
可以将本发明片剂或丸剂包衣或另外化合，得到能够延长作用效果的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以含有内剂量和外剂量成分，后者以封装前者的形式存在。这两种成分可以用肠衣层隔开，其作用是阻碍药剂在胃中崩解，并让内剂量成分完整地通过胃进入十二指肠，或延迟释放。有多种材料可用作肠衣层或包衣，包括多种聚合的酸和聚合酸与如虫胶，鲸蜡醇和纤维素乙酸酯的材料的混合物。
含有本发明新组合物并可用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液，味道合适的糖浆，水或油性悬浮液，以及用食用油如棉籽油，芝麻油，椰子油或花生油调味的乳液，及酏剂和类似的可药用载体。
以吸入或吹入方式给药的组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，或粉末。液体或固体组合物可以含有适当的上述可药用赋形剂。组合物优选以口服或鼻子吸入途径给药，以达到局部或全身效果。在优选的可药用溶剂中的组合物可以用惰性气体喷成雾状。可以从喷雾仪器中直接吸入喷雾化的溶液，或将喷雾仪接到面罩的罩子或间歇式正压呼吸器上。溶液、悬浮液或粉末组合物都可以通过以适当方式传输药剂的仪器给药，优选口服或鼻吸给药。下列制剂实施例将说明本发明药物组合物。
              制剂实施例1
制成含有下列成分的硬明胶胶囊：
    成分                    含量(mg/囊)
    活性成分                30.0
    淀粉                    305.0
    硬脂酸镁                5.0
将上述成分混合并以340mg为单位装入硬明胶胶囊。
              制剂实施例2
用下列成分制备片剂：
     成分              含量(mg/片)
     活性成分                  25.0
     微晶纤维素                200.0
     胶状二氧化硅              10.0
     硬脂酸                    5.0
将上述成分掺合并压制成片，每片重240mg。
               制剂实施例3
制成含有下列成分的吸入器用干粉剂：
     成分                      重量％
     活性成分                    5
     乳糖                        95
将活性成分与乳糖混合，然后将混合物装入干粉吸入装置。
                 制剂实施例4
每片含有30mg活性成分的片剂制备如下：
    成分                     含量(mg/片4)
    活性成分                   30.0
    淀粉                       45.0
    微晶纤维素                 35.0
    聚乙烯吡咯烷酮(10％的      4.0
    无菌水溶液)
    羧甲基钠淀粉               4.5
    硬脂酸镁                   0.5
    滑石                       1.0
    总计                       120
将通过20目美国筛的活性成分、淀粉和纤维素充分混合，然后在所得粉末中加入聚乙烯吡咯烷酮溶液并混合，并用16目美国筛筛过。将筛过的颗粒在50-60℃干燥并用16目美国筛筛过。向颗粒中加入事先用30目美国筛筛过的羧甲基钠淀粉、硬脂酸镁和滑石，搅拌后在制片机上制成每片重150mg的片剂。
                    制剂实施例5
每个含有40mg活性成分的胶囊制备如下：
    成分                     含量(mg/囊)
    活性成分                    40.0
    淀粉                        109.0
    硬脂酸镁                    1.0
    总计                        150.0
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合在一起并用20目美国筛筛过，以150mg为单位装入硬明胶胶囊。
                     制剂实施例6
每个含有25mg活性成分的栓剂制备如下：
     成分                   含量(mg)
     活性成分                25
     饱和脂肪酸甘油酯        发加至2000
将用60目美国筛筛过的活性成分悬浮于事先用尽可能少的加热使其熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。将混合物倒入约有2.0g容量的栓剂模后让其慢慢冷却。
                     制剂实施例7
每5.0mL剂量含有50mg活性成分的悬浮剂制备如下：
              成分                    含量
            活性成分                  50.0mg
            黄蓍胶                    4.0mg
            羧甲基钠纤维素(11％)/微   50.0mg
            晶纤维素(89％)
            蔗糖                      1.75g
            苯甲酸钠                  10.0mg
            调味剂和调色剂            适量
            纯化水                    加至5.0mL
将活性成分、蔗糖和黄蓍胶掺合在一起后用10目美国筛筛过，然后与事先制好的微晶纤维素和羧甲基钠纤维素水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和调色剂，然后边搅拌边加到上述混合液中。最后，加水至所要求的体积。
                       制剂实施例8
         成分                    含量(mg/囊)
        活性成分                    15.0
        淀粉                        407.0
        硬脂酸镁                    3.0
        总计                        425.0
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合在一起并用20目美国筛筛过，以560mg为单位装入硬明胶胶囊。
                  制剂实施例9
皮下给药制剂制备如下：
      成分                含量
     活性成分             5.0mg
     玉米油               1mL
                  制剂实施例10
皮肤表面给药制剂制备如下：
      成分                含量(g)
     活性成分              1-10
     乳化蜡                 30
     液体石蜡               20
     白软石蜡             加至100
加热白软石蜡直至熔化。在其中加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌直至溶解。加入活性成分并继续搅拌直至分散其中。混合物冷却至呈固体状。
用于本发明方法的另一种优选制剂采用了经皮肤传递的载体(“贴片”)。这种透皮给药贴剂可用来获得以控制剂量连续或间断释放的本发明化合物。用来传递药剂的透皮给药贴剂的结构和用途都是本领域已知的，例如，见美国专利5,023,252(授权于1991年6月11日，该文在此全部引作参考)。这种贴剂可以被制成连续、脉动式或根据要求传递药剂的形式。
通常希望或需要将药物组合物直接或间接引入脑。直接引起的技术常常包括将药物传递导管插入宿主脑室系统以绕过血脑屏障。用于向身体特定解剖学区域传送生物因子的一种可植入传递系统在美国专利5,011,472中有所描述，该文在此引作参考。
通常优选间接引起技术，它常常包括将组合物制剂，通过亲水性药物向脂溶性药物的转变获得药物潜伏作用(latentiation)。潜伏作用通常是通过阻断药物上存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基存在来实现的，这样能使药物更容易溶解于脂，而且更顺利地穿过血脑屏障进行传输。或者，通过动脉内灌注可以暂时打开脑血管屏障的高渗溶液以提高亲水性药物的传输能力。
用于本发明的其它合适的制剂可以在《Remington药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)》,Mace Publishing Company,Philadelphia,PA,17th.ed.(1985)中查到。
应用
本发明化合物和组合物被用于抑制β-淀粉样肽释放和/或合成,因此，被用于治疗哺乳动物包括人的阿尔茨海默病。
正如上面所述，本文所述化合物适用于上述各种药物传递系统，另外，为了提高给药后化合物在体内的血清半衰期，可以将化合物装入胶囊，或装到微脂粒内腔中，或制成胶体，或采用能够延长化合物血清半衰期的其它常规技术。可用于制备微脂粒的多种方法在，例如，Szoka等人的美国专利4,235,871,4,501,728和4,837,028中有所描述，这些文献均在此引作参考。
给患者给药化合物的用量将取决于使用什么样的化合物，给药目的，例如，是预防还是治疗，患者的状态，给药方式等等。对于治疗应用，是给已经患有AD的患者给药足够量的药物组合物，该用量至少可以部分阻止这种疾病和其并发症状的进一步发作。适合达到这一效果的用量被定义为“治疗有效剂量”。用于这种应用的有效量将取决于负责医生根据多种因素所作的判断，例如，根据AD患者的严重程度，患者的年龄、体重和身体情况等。用于治疗的本发明化合物优选以约1-500mg/kg/天的剂量给药。
对于预防应用，是给具有可能发展成AD危险(例如，根据基因甄别或家族追踪确定)的患者使用足够量的药物组合物，该用量可以抑制疾病症状的发作。适合达到这一效果的用量被定义为“预防有效剂量”。用于这种应用的有效量将取决于负责医生根据多种因素所作的判断，例如，根据患者的年龄、体重和身体情况等。用于预防的本发明化合物优选以约1-500mg/kg/天的剂量给药。
如上所述，给患者给药的化合物是以上述药物组合物的形式。这些组合物可以用常规灭菌技术灭菌，或者过滤消毒。得到的水溶液可以封装起来，或者冻干，给药前再将冻干的制剂与无菌水载体混合。化合物制剂的pH一般在3-11之间，更优选5-9，最优选7-8。应该理解，上述某些赋形剂、载体或稳定剂的使用同样适用于可药用盐形式。
下面的合成和生物实施例用于说明本发明而非以各种方式限制本发明范围。除非另有说明，所有温度均为摄氏度。
实施例
在下列实施例中，下列缩写具有以下含义。如果有缩写没有定义，则它具有普遍可以接受的喻义。
 aq.          =           水
 Boc          =           叔丁氧羰基
 BOP          =           六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨
                          基)磷鎓
 bd           =           宽双峰
 bs           =           宽单峰
 c            =           浓度(g/mL)
 cc           =           立方厘米
 CDI          =           1,1’-羰基二咪唑
 d            =           双峰
 dd           =           双双峰
 DMAP         =           二甲氨基吡啶
 DMF          =           二甲基甲酰胺
 DMSO         =           二甲亚砜
 EDC          =           1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
                          盐酸盐
 EDTA         =           乙二胺四乙酸
 eq.          =           当量
 EtOAc        =           乙酸乙酯
 EtOH         =           乙醇
 g            =           克
 h            =           小时
 L            =           升
 m            =           多重峰
 M％          =           摩尔百分比
max           =        最大
MeOH          =        甲醇
meq           =        毫当量
mg            =        毫克
mL            =        毫升
mm            =        毫米
mM            =        毫摩尔
mmol          =        毫摩尔
mp            =        熔点
N             =        正常
ng            =        纳克
nm            =        纳米
OD            =        光学密度
PEPC          =        1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-乙基碳二
                       亚胺
pg            =        微微克
pM            =        微微摩尔
psi           =        磅每平方英寸
q             =        四重峰
quint.        =        五重峰
rpm           =        转每分钟
s             =        单峰
t             =        三重峰
TFA           =        三氟乙酸
THF           =        四氢呋喃
tlc           =        薄层色谱
μg           =        微克
μL           =        微升
UV            =        紫外线
在下列实施例中，所有温度均为摄氏度(除非另有说明)。
下列通用方法A’-K’、实施例A’-D’和实施例 A1-A81用来说明各种N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸酯的合成方法，将这些氨基酸酯水解可以得到用作本发明酰胺化合物起始原料的N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸。
                     通用方法A′
R1C(X′)(X″)C(O)Cl与H2NCH(R2)C(O)XR3的偶合反应
向搅拌的(D,L)-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自下面实施例B)(4.6mmol)的5mL吡啶溶液中加入4.6mmol酰氯，立刻发生沉淀。将混合物搅拌3.5h，然后用100mL乙醚稀释，10％HCl洗涤三次，盐水洗涤一次，20％碳酸钾洗涤一次，再用盐水洗涤一次。溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到标题产物。其它氨基酸酯也可以用于此方法。
                     通用方法B′
R1C(X′)(X″)C(O)OH与H2NCH(R2)C(O)XR3的偶合反应
将酸(3.3mmol)和CDI的20mL THF溶液搅拌2h。加入L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自下面实施例B)(3.6mmol)，然后加入1.5mL(10.8mmol)三乙胺。将反应混合物搅拌过夜，然后用100mL乙醚稀释，10％HCl洗涤三次，盐水洗涤一次，20％碳酸钾洗涤一次，再用盐水洗涤一次。溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到标题产物。其它氨基酸酯也可以用于此方法。
                  通用方法C′
用HOR3酯化R1C(X′)(X″)C(O)NHCH(R2)C(O)OH
向搅拌的苯基乙酰基缬氨酸(1.6470g,7.0mmol)的20mL THF溶液中加入CDI(1.05g,6.5mmol)，并将混合物搅拌1.5h。在混合物中加入2-甲基丁醇(0.53g,6mmol)，接着加入NaH(0.16g,6.5mmol)，立刻产生气泡。将反应混合物搅拌过夜，然后用100mL乙醚稀释，10％HCl洗涤三次，盐水洗涤一次，20％碳酸钾洗涤一次，再用盐水洗涤一次。溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到标题产物。其它N-酰基氨基酸和醇也可以用于此方法。
                    通用方法D′
                  酯水解成游离酸
将酯水解成游离酸的反应采用常规方法进行。下面是两个这种常规脱酯方法的实施例。向在CH3OH/H2O 1∶1混合物中的酯加入2-5当量K2CO3。将混合物加热至约50℃约0.5-1.5小时，直到反应显示已经完成。将反应冷却到室温，减压除去甲醇。将剩下的水溶液的pH调至约为2，并加入乙酸乙酯萃取产物。有机相用NaCl饱和水溶液洗涤，MgSO4干燥。减压除去溶液中的溶剂，得到标题产物。
将氨基酸酯溶解于二噁烷/水(4∶1)，并在其中加入溶解于水的LiOH(约2当量)，使添加后整个溶剂的比例约为二噁烷∶水=2∶1。搅拌反应混合物直到反应完成，然后减压除去二噁烷。剩余物用EtOAc稀释，分离各相，将水相酸化至pH2。再返回来用EtOAc萃取水相，用Na2SO4干燥干燥合并的有机相，过滤后减压除去溶剂。用常规方法(如重结晶)纯化剩余物。
下面将具体化后面那个实施例。将9.27g(0.0348mol)3-NO2苯基乙酰基丙氨酸甲酯溶解于60mL二噁烷和15mL H2O，然后加入LiOH(3.06g,0.0731mol)的15mL H2O溶液。搅拌4小时后减压除去二噁烷。用EtOAc稀释剩余物，分离各相，将水相酸化至pH2。再返回来用EtOAc(4×100mL)萃取水相，用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤后减压除去溶剂。剩余物从EtOAc/异辛烷重结晶，得到7.5g(85％)3-硝基苯基乙酰基丙氨酸。
C11H12N2O5元素分析：
计算值：C,52.38；H,4.80；N,11.11；
实测值：C,52.54；H,4.85；N,11.08。
[α]23=-29.9@589nm。
                  通用方法E′
               酸和醇的低温BOP偶合反应
将含有羧酸(100M％)和N-甲基吗啉(150M％)的二氯甲烷溶液在氮气下冷却到-20℃。加入一批BOP(105M％)，并将反应混合物保持在-20℃15分钟。加入相应的醇(120M％)，允许反应混合物升至室温并搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯相依次用饱和柠檬酸水溶液(2×)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，无水硫酸镁或硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产物。
                    通用方法F′
                酸和胺的EDC偶合反应
将酸衍生物溶解于二氯甲烷。依次加入胺(1eq.),N-甲基吗啉(5eq.)和羟基苯并三唑一水合物(1.2eq.)。将反应物冷却至约0℃，然后加入1.2eq.1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。可以在氮气下将溶液搅拌过夜，使之回到室温。通过用饱和Na2CO3水溶液，0.1M柠檬酸和盐水洗涤整理反应混合物，然后用Na2SO4干燥，除去溶剂后得到粗产物。经过在适当溶剂中进行快速色谱纯化得到纯产物。
                      通用方法G′
                  酸和胺的EDC偶合反应
氮气下在一个圆底烧瓶中装入溶于THF中的羧酸(1.0eq.)，羟基苯并三唑水合物(1.1eq.)和胺(1.0eq.)。在充分搅拌的混合物中加入适量碱(对于游离胺为1.1eq.，对于盐酸盐胺盐为2.2eq.)，如Hunig碱，然后加入EDC(1.1eq.)。在室温搅拌4-17小时后减压除去溶剂，将剩余物溶解于EtOAc(或类似的溶剂)/水。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、1NHCl和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。有些时候，这个阶段得到的分离产物已经是分析纯的了，而另一些时候，在生物评价之前要用色谱法和/重结晶法进行纯化。
                      通用方法H′
R1C(X′)(X″)C(O)Cl与H2NCH(R2)C(O)XR3的偶合反应
将过量草酰氯的二氯甲烷加到酸衍生物中，并加一滴DMF。搅拌所得混合物约2小时或直到停止冒泡。减压除去溶剂，重新干燥的用二氯甲烷稀释。在所得溶液中加入约1.1eq.适当氨基酸酯和三乙胺(1.1eq.于二氯甲烷)。将该反应在室温搅拌2小时，然后减压除去溶剂。将剩余物溶解于乙酸乙酯，先后用1N HCl和1N NaOH洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，得到所要产物。
                         通用方法I′
                        P-EPC偶合反应
P-EPC偶合反应使用了氨基酸酯和取代的乙酸。该乙酸衍生物是本领域专业人员熟知的，而且一般是商品化的。该氨基酸酯可用常规方法由已知的和一般是商品化的N-BOC氨基酸按下面通用方法J′所述制备。
具体来说，是将适当氨基酯游离碱(0.0346mmol)和取代的苯基乙酸(0.069mmol)溶解于2.0mL CHCl3(无EtOH)。加入150mg P-EPC(0.87meq./g)，并将反应在23℃搅拌4天。通过棉塞过滤反应物，用2.0mLCHCl3漂洗，在氮气流下蒸发滤液。用1H NMR测定各样品的纯度，纯度为50％至＞95％。从各反应得到的最终产物在8.0mg至15.0mg之间。不用进一步纯化即可进行试验。
                  通用方法J′
           从相应的N-BOC氨基酸合成氨基酸酯
A．酸的酯化
将N-BOC氨基酸溶解于二噁烷，并在0℃用过量醇(～1.5eq.)和催化用的DMAP(100mg)处理。持续搅拌直到反应完成，然后用常规方法回收产物。
B.N-BOC基团的去除
将N-BOC保护的氨基酸溶解于二氯甲烷(0.05M)，并在室温和氮气下用10eq.TFA处理。用tlc监视反应，直到原料全部耗尽(一般需要1-5小时)。如果5小时后反应物中仍有原料存在，则再加入10eq.TFA。用Na2CO3细心地中和反应，分离，有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。所得粗胺无需纯化即可使用。
这些方法的具体实例如下：
1．将外消旋体(+/-)-N-BOC-α-氨基丁酸(Aldrich)(9.29g,0.0457mol)溶解于100mL二噁烷，并在0℃用异丁醇(6.26mL,0.0686mol),EDC(8.72g,0.0457mol)和催化用的DMAP(100mg)处理。搅拌17小时后减压蒸发有机相，剩余物用EtOAc稀释，NaHCO3和盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发后得到8.42g(71％)油状物。
C13H25NO4元素分析：
计算值：C,60.21；H,9.72；N,5.40；
实测值：C,59.91；H,9.89；N,5.67。
将上述N-BOC氨基酸酯(8.00g,0.032mol)按上述方法脱保护，得到3.12g(61％)游离碱为无色油，放置一段时间后固化。
2.在0℃将L-N-BOC-丙氨酸(Aldrich)(8.97g,0.047mol)溶解于100mL CH2Cl2，并用异丁醇(21.9mL,0.238mol),DMAP(100mg)和EDC(10.0g,0.052mol)处理。将混合物搅拌17小时后用H2O稀释，先后用1.0N HCl,NaHCO3和盐水洗涤，Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发后得到11.8g(定量的)L-N-BOC-丙氨酸异丁酯，其中含有少量溶剂。真空干燥后得到分析纯样品。
C12H23NO4元素分析：
计算值：C,58.79；H,9.38；N,5.71；
实测值：C,58.73；H,9.55；N,5.96。
将上述N-BOC氨基酸酯(11.8g,0.0481mol)按上述方法脱保护。用饱和HCl(g)/EtOAc将游离碱转变成相应的HCl盐，得到L-N-丙氨酸异丁酯盐酸盐。得到4.2g(48％)无色固体。
C7H15NO2·HCl元素分析：
计算值：C,46.28；H,8.88；N,7.71；
实测值：C,46.01；H,8.85；N,7.68。
                      通用方法K′
                   从氨基酸制备甲酯
将氨基酸(氨基酸或氨基酸盐酸盐)悬浮于甲醇并冷却到0℃。向溶液中鼓入HCl气体5分钟。允许反应物升至室温，然后搅拌4小时。减压除去溶剂，得到所要的氨基酸甲酯盐酸盐。该产物通常无需进一步纯化即可使用。
                       实施例A′
              游离和聚合物结合的PEPC的合成
N-乙基-N’-3-(1-吡咯烷基)丙基脲
冷却的同时向27.7g(0.39mol)异氰酸乙酯的250mL氯仿中滴加50g(0.39mol) 3-(1-吡咯烷基)丙胺。一旦添加结束就去掉冷却浴，然后将反应混合物在室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到74.5g(96.4％)所要的脲，为清澈的油。
1[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(P-EPC)
在31.0g(0.156mol)N-乙基-N’-3-(1-吡咯烷基)丙基脲的500mL二氯甲烷中加入62.6g(0.62mol)三乙胺，并将溶液冷却到0℃。然后以保持反应在0-5℃的速率在溶液中滴加59.17g(0.31mol)4-甲苯磺酰氯的400mL二氯甲烷。添加结束后将反应混合物升至室温，然后加热回流4小时。冷却到室温后反应混合物用饱和碳酸钾水溶液洗涤(3×150mL)。合并水相并用二氯甲烷萃取。合并所有的有机相并减压浓缩。将所得橙色浆液悬浮于250mL乙醚并滗析掉固体。将浆液/滗析过程重复三次以上。合并醚溶液并减压浓缩，得到18.9g(67％)所要产物，为粗橙色油。将一部分油真空蒸馏，得到无色油，蒸馏在78-82℃(0.4mmHg)进行。
聚合物作载体的1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(P-EPC)的制备
将8.75g(48.3mmol)1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-3-乙基碳二亚胺和24.17g(24.17mmol)Merrfield树脂(2％交联的，200-400目，氯甲基化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物，1meq.Cl/g)的二甲基甲酰胺悬浮液在100℃加热2天。然后冷却反应并过滤，依次用1L DMF,1L THF和1L乙醚洗涤所得树脂。真空干燥剩下的树脂18小时。
                       实施例B′
                丙氨酸异丁酯盐酸盐的制备
35.64g(0.4mol)(D,L)-丙氨酸(Aldrich)(或L-丙氨酸(Aldrich))，44mL(0.6mol)亚硫酰氯(Aldrich)和200mL异丁醇的混合物回流1.5小时，然后在90℃低压旋转蒸发器中彻底除去挥发物，得到(D,L)-丙氨酸异丁酯盐酸盐(或L-丙氨酸异丁酯盐酸盐)，其纯度足以用于下一步反应。
                       实施例C
                3,5-二氯苯基乙酸的制备
在0℃向3.5g 3,5-二氯苄醇(Aldrich)的75mL二氯甲烷溶液中加入1.8mL甲磺酰氯，接着滴加3.5mL三乙胺。2小时后用二氯甲烷将溶液稀释到150mL，先后用3N HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，除去溶剂后得到所要的甲磺酸3,5-二氯苄酯，为黄色油，无需纯化即可使用。
在0℃将此粗磺酸盐溶解于50mL DMF，然后加入3g KCN。2小时后再加入50mL DMF，并将溶液搅拌16小时。用1LH2O稀释所得红色溶液，并用3NHCl酸化至pH3。用二氯甲烷萃取该水溶液，合并的有机相用3NHCl洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂后得到粗3,5-二氯苯基乙腈，无需纯化即可使用。
将该腈加到40mL浓硫酸和50mL H2O的混合物中，并加热回流48小时。冷却到室温后再搅拌48小时。将反应物倒入1L碎冰稀释，升至室温后依次用2×200mL二氯甲烷和2×200mL乙酸乙酯萃取。合并两套有机相并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并NaHCO3部分并用3NHCl酸化至pH1。产生的白色固体太细以致无法滤掉，可用2×200mL二氯甲烷萃取出来。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到粗3,5-二氯苯基乙酸，为白色固体。用己烷将所得固体制浆，过滤得到1.75g白色固体。
NMR(CDCl3):(in ppm)3.61(s,2H),7.19(s,1H),7.30(s,1H)
                       实施例D′
        N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸的合成
用L-丙氨酸(Nova Biochem)和3-氯苯基乙酸(Aldrich)，按照通用方法F’或G’，接着用通用方法D’进行水解，制备标题化合物。
                      实施例A1
          N-(苯基乙酰基)-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法A’，用苯基乙酰氯(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.23-7.36(m,5H),6.18(d,1H),4.58(t,J=7.3Hz,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),1.90(m,1H),1.34(d,J=7.2 Hz,3H),0.89(d,J=6.8 Hz,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=172.7,170.3,134.5,129.2,128.8,127.2,71.3,48.1,43.4,27.5,18.8,18.3.
C15H21NO3(MW=263.34；质谱(MH+=264))
                     实施例A2
           N-(3-苯基丙酰基)-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法A′，用3-苯基丙酰氯(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在51-54℃的固体。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,2H),7.19(r,3H),6.28(d,J=7.2 Hz,1H),4.58(quint.,J=7.2 Hz,1H),3.89(m,2H),2.95(t,J=7.7 Hz,2H),2.50(m,2H),1.92(m,1H),1.33(d,J=7.1 Hz,3H),0.91(d,J=6.7 Hz,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.0,171.5,140.6,128.3,128.1,126.0,71.2,47.8,37.9,31.4,27.5,18.79,18.77,18.3.
C16H23NO3(MW=277.37；质谱(MH+=278))
                       实施例A3
         N-(3-甲基戊酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用3-甲基戊酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为油。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.08(d,J=5.9 Hz,1H),4.62(quint.,J=7.3 Hz,1H),3.92(m,2H),2.22(m,1H),1.84-2.00(m,3H),1.40(d,J=7.2 Hz,3H),1.35(m,1H),1.20(m,1H),0.85-0.96(m,12H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.3,172.1,71.4,47.9,43.9,32.3,29.38,29.35,27.6,19.10,19.06,18.93,18.91,18.72,18.67,11.3
C13H25NO3(MW=243.35；质谱(MH+=244))
                     实施例A4
        N-[(4-氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’,用4-氯苯基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物,为熔点在111-113℃的固体。用硅胶tlc监视反应,通过用Et2O萃取,接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.30(d,J=8.2 Hz,2H),7.21(d,J=8.3 Hz,2H),6.18(d,J=5.5 Hz,1H),4.57(quint.,J=7.2 Hz,1H),3.88(m,2H).3.53(s,2H),1.91(m,1H),1.36(d,J=7.1 Hz,3H),0.90(d,J=6.8 Hz,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,169.8,133.1,133.0,130.6,128.9,71.4,48.2,42.6,27.6,18.85,18.82,18.4.
C15H20NO3Cl(MW=297.78；质谱(MH+298))
                           实施例A5
       N-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用3,4-二氯苯基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在81-83℃的固体。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.90(d,J=6.8 Hz,6H),1.38(d,J=7.1 Hz,3H),1.91(m,1H),3.50(s,2H),3.90(m,2H),4.57(quint.,J=7.1 Hz,1H),6.31(d,J=4.9 Hz,1H),7.12(m,1H),7.38(m,2H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.8,18.9,27.6,42.2,48.3,71.5,128.6,130.6,131.2,131.3,132.6,134.7,169.2,172.8.
C15H19NO3Cl2(MW=332.23；质谱(MH+332))
                      实施例A6
       N-[(4-甲基苯基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用4-甲基苯基乙酸(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在102-104℃的固体。用硅胶tlc(Rf=0.6于33％乙酸乙酯/己烷)监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.90(d,J=6.7 Hz,6H),1.35(d,J=7.2 Hz,3H),1.91(m,1H),2.34(s,3H),3.55(s,2H),3.88(m,2H),4.58(m,1H),6.05(bd,1H),7.16(s,4H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.5,18.85,18.87,21.0,27.6,43.1,48.1,71.3,129.2,129.6,131.3,136.9,170.6,172.8.
C16H23NO3(MW=277.37；质谱(MH+278))
                         实施例A7
           N-[(3-吡啶基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法F’，用3-吡啶基乙酸盐酸盐(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在62-64℃的固体。用硅胶tlc(Rf=0.48于10％甲醇/二氯甲烷)监视反应，经硅胶色谱纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.40(d,J=2.8,2H)；7.6(m,1H):7.16(m,2H)；4.5(quint.,J=7.2,7.2,1H)；3.8(m,2H)；3.48(s,2H)；1.8(m,1H)；1.30(d,J=7.2,3H)；0.81(d,J=6.7,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.4,170.1,150.6,148.8,137.4,131.4,124.1,71.9,48.9,40.6,28.1,19.5,19.4,18.6.
C14H20N2O3(MW=264；质谱(MH+265))
                     实施例A8
        N-[(1-萘基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用1-萘基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在69-73℃的固体。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.83(m,6H),1.25(d,,J=7.1 Hz,3H),1.81(m,1H),3.79(m,2H),4.04(2s,2H),4.57(quint.,J=7.3 Hz,1H),5.99(d,J=7.1 Hz,1H),7.44(m,2H),7.53(m,2H),7.85(m,2H),7.98(m,1H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.2,18.81,18.83,27.5,41.5,48.2,71.3,123.7,125.6,126.1,126.6,128.2,128.5,128.7,130.7,132.0,133.9,170.3,172.5.
C19H23NO3(MW=313.40；质谱(MH+314))
                 实施例A9
      N-[(2-萘基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用2-萘基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在128-129℃的固体。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.86(m,6H),1.35(d,J=7.1 Hz,3H),1.78(m,1H),3.76(s,2H),3.87(m,2H),4.62(quint.,J=7.2 Hz,1H),6.13(d,J=7.1 Hz,1H),7.41(m,1H),7.48(m,2H),7.74(s,1H),7.83(m,3H).
13C-nm-r(CDCl3):δ=18.4,18.82,18.85,27.6,43.7,48.2,71.4,125.9,126.3,127.2,127.6,127.7,128.2,128.7,132.0,132.5,133.5,170.3,172.8.
C19H23NO3(MW=313.40；质谱(MH+314))
                 实施例A10
      N-(4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用4-苯基丁酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为油。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.92(d,J=6.7 Hz,6H),1.38(d,J=7.1 Hz,3H),1.96(m,3H),2.21(t,J=7.1 Hz,2H),2.64(t,J=7.3 Hz,2H),3.90(m,2H),4.59(quint.,J=7.2 Hz,1H),6.31(d,1H),7.16(m,3H),7.24(m,2H).
13C-mnr(CDCl3):δ=18.3,18.75,18.78,26.8,27.5,34.9,35.3,47.8,71.2,125.7,128.2,128.3,141.3,172.1,173.0.
C17H25NO3(MW=291.39；质谱(MH+292))
                  实施例A11
       N-(5-苯基戊酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用5-苯基戊酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为油。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.23(m,2H),7.17(m,3H),6.30(d,1H),4.59(quint.,J=7.3 Hz,1H),3.91(m,2H),2.61(t,J=7.2 Hz,2H),2.22(t,J=7.2 Hz,2H),1.93(m,1H),1.66(m,4H),1.38(d,J=7.2 Hz,3H),0.92(d,J=6.7 Hz,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.1,172.3,142.0,128.2,128.1,125.6,71.2,47.8,36.1,35.5,30.8,27.5,25.0,18.80,18.77,18.4.
C18H27NO3(MW=305.39；质谱(MH+306))
                    实施例A12
       N-[(4-吡啶基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法F’，用4-吡啶基乙酸盐酸盐(Aldrich)和D,L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在64-66℃的固体。用硅胶tlc(Rf=0.43于10％甲醇/二氯甲烷)监视反应，经硅胶色谱纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.51(dd,J=1.6,2.8,1.6,2H)；7.23(dd,J=4.3,1.6,4.4,2H)；6.71(d,J=6.8,1H)；4.56(quint.,J=7.3,7.2,1H)；3.88(m,2H)；3.53(s,2H)；1.89(m,1H)；1.36(d,J=7.2,3H)；0.88(d,J=6.7,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.5,169.3,150.5,144.4,125.1,72.1,48.9,43.0,28.2,19.5,19.5,18.9.
C14H20N2O3(MW=264；质谱(MH+265))
                          实施例A13
         N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用苯基乙酰氯(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在45-47℃的固体。用硅胶tlc监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.24-7.39(m,5H),6.14(d,1H),4.58(t,J=7.3Hz,1H),3.88(m,2H),3.58(s,2H),1.90(m,1H),1.35(d,J=7.2 Hz,3H),0.89(d,J=6.7 Hz,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,170.4,134.5,129.3,128.9,127.2,71.3,48.1,43.5,27.5,18.9,18.8,18.4.
C15H21NO3(MW=263.34；质谱(MH+264))
                     实施例A14
      2-[(3,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3,4-二氯苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应,用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,3H),6.03(bd,1H),4.54(m,1H),3.87(m,2H),3.49(s,2H),1.93(m,2H),1.72(m,1H),0.88(d,6H),0.80(t,3H).
                    实施例A15
    2-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-甲氧基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.75(m,4H),5.93(bd,1H),4.51(m,1H),3.83(m,2H),3.75(s,2H),3.52(s,2H),1.82(m,2H),1.60(m,1H),0.84(d,6H),0.74(t,3H).
C17H25NO4(MW=307.39；质谱(MH+309))
                 实施例A16
     2-[(4-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用4-硝基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(d,2H),7.44(d,2H),6.04(bd,1H),4.55(mr,1H),3.86(m,2H),3.66(s,2H),1.86(m,2H),1.67(m,1H),0.85(d,6H),0.81(t,3H).
C16H22N2O5(MW=322.36；质谱(MH+323))
                      实施例A17
       2-[(3,4-亚甲基二氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3,4-(亚甲基二氧基)苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.72(m,3H),5.92(bd,1H),4.54(m,1H),3.86(m,2H),3.66(s,2H),1.86(m,2H),1.66(m,1H),0.89(d,6H),0.79(t,3H).
                  实施例A18
      2-[(噻吩-3-基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-噻吩乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37(m,1H),7.16(m,1H),7.04(m,1H),6.05(bd,1H),4.57(m,1H),3.66(s,2H),1.93(m,2H),1.67(m,1H),0.91(d,6H),0.86(t,3H).
                     实施例A19
        2-[(4-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用4-氯苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,2H),7.11(m,2H),5.80(m,1H),4.44(m,1H),3.78(m,2H),3.43(s,2H),1.77(m,2H),1.56(m,1H),0.83(d,6H)0.71(t,3H).
                     实施例A20
        2-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-硝基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.15(m,2H),7.65(m,1H),6.08(m,1H),4.46(m,1H),3.92(m,2H),3.68(s,2H),1.91(m,2H),1.75(m,1H),0.98(d,6H)0.71(t,3H).
                    实施例A21
        2-[(2-羟基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用2-羟基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.14(m,1H),7.01(m,1H),6.93(m,1H),6.79(m,1H),6.46(m,1H),4.51(m,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),2.01(m,2H),1.75(m,1H),0.89(d,6H),0.85(t,3H).
                  实施例A22
   2-[(2-萘基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用2-萘基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.83(m,7H),5.95(m,1H),4.58(m,1H),3.84(m,2H),3.75(s,2H),1.89(m,2H),1.63(m,1H),0.91(d,6H),0.81(t,3H).
C20H25NO3(MW=327.42；质谱(MH+328))
                        实施例A23
       2-[(2,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用2,4-二氯苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.49(m,1H),7.22(m,2H)5.98(m,1H),4.52(m,1H),3.86(m,2H),3.61(s,2H),1.84(m,2H),1.62(m,1H)0.87(d,6H),0.80(t,3H).
                      实施例A24
         2-[(4-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用4-溴苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.43(d,2H),7.19(d,2H)5.85(m,1H),4.51(m,1H),3.81(m,2H),3.47(s,2H),1.84(m,2H),1.61(m,1H)0.84(d,6H),0.76(t,3H).
C16H22NO3Br(MW=356.26；质谱(MH+358))
                        实施例A25
           2-[(3-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’,用3-氯苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应,用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,3H),7.12(m,1H)5.80(m,1H),4.52(m,1H),3.86(m,2H),3.50(s,2H),1.87(m,2H),1.67(m,1H)0.88(d,6H),0.77(t,3H).
C15H22NO3Cl(MW=311.81；质谱(MH+313))
                          实施例A26
             2-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-氟苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.31(m,1H),7.01(m,3H)5.95(m,1H),4.54(m,1H),3.84(m,2H),3.54(s,2H),1.88(m,2H),1.65(m,1H)0.87(d,6H),0.81(t,3H).
C16H22NO3F(MW=295.35；质谱(MH+296))
                     实施例A27
      2-[(苯并噻唑-4-基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用4-苯并噻唑-4-基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.82(m,1H),7.51-7.21(m,4H)5.84(m,1H),4.51(m,1H),3.90(s,2H),3.79(m,2H),1.78(m,2H),1.58(m,1H)0.80(d,6H),0.66(t,3H).
                   实施例A28
      2-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用2-甲基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.18(m,4H),5.79(m,1H),4.54(m,1H),3.85(m,2H),3.59(s,2H),3.29(s,3H),1.81(m,2H),1.59(m,1H)0.87(d,6H),0.77(t,3H).
C17H25NO3(MW=291.39；质谱(MH+291))
                     实施例A29
        2-[(2-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用2-氟苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.28(m,1H),7.09(m,3H)6.03(m,1H),4.54(m,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),1.89(m,2H),1.64(m,1H)0.88(d,6H),0.80(t,3H).
                  实施例A30
     2-[(4-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用4-氟苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7 20(m,2H),6.97(m,2H)5.87(m,1H),4.492(m,1H),3.83(m,2H),3.48(s,2H),1.86(m,2H),1.60(m,1H)0.87(d,6H),0.78(t,3H).
C16H22NO3F(MW=295.35；质谱(MH+296))
                      实施例A31
        2-[(3-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-溴苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.45(m,2H),7.23(m,2H)5.95(m,1H),4.55(m,1H)3.84(m,2H)3.55(s,2H),1.89(m,2H),1.68(m,1H)0.91(d,6H),0.81(t,3H).
C16H22NO3Br(MW=356.26；质谱(M+357))
                    实施例A32
      2-[(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-三氟甲基苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.52(m,1H),7.47(m,2H)6.01(m,1H),4.56(m,1H),3.86(m,2H),3.61(s,2H),1.84(m,2H),1.62(m,1H)0.87(d,6H),0.80(t,3H)
C17H22NO3F3(MW=345.36；质谱(M+345))
                       实施例A33
        2-[(2-噻吩基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用2-噻吩基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.89(m,3H),6.07(bd,1H),4.50(m,1H),3.82(m,2H),3.71(s,2H),1.85(m,2H),1.62(m,1H),0.81(d,6H),0.75(t,3H).
C14H21NO3S(MW=283.39；质谱(MH+284))
                    实施例A34
      2-(苯基乙酰氨基)丁酸异丁酯的合成
按照通用方法H’，用苯基乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，经硅胶色谱纯化，用9∶1的甲苯：EtOAc作洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.17-7.28(m,5H),6.23(bd,1H),4.51(m,1H),3.86(m,2H),3.54(s,2H),1.87(m,2H),1.62(m,1H),0.87(d,6H),0.78(t,3H).
C16H23NO3(MW=277.36；质谱(M+277))
                     实施例A35
        N-(苯基乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯的合成
步骤A N-(苯基乙酰基)缬氨酸的制备
向冷却到0℃的搅拌着的5.15g(44mmol)缬氨酸(Bachem)的50mL(100mmol)2N NaOH溶液中滴加5.3mL(40mmol)苯基乙酰氯(Aldrich)，沉淀出无色油。允许反应混合物升至室温。搅拌18小时，然后用50mL乙醚洗涤，用HCl水溶液酸化至pH2-3。滤出白色的沉淀，用水彻底洗涤，接着用乙醚洗涤，得到7.1g(30mmol,69％产率)标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=12.63(s,1H),8.25(d,J=8.6 Hz,1H),7.27(m,5H),4.15(m,1H),3.56(d,J=13.8 Hz,1H),3.47(d,J=13.8 Hz,1H),2.05(m,1H),0.87(d,J=6.8,Hz,3H),0.84(d,J=6.8 Hz,3)
13C-nmr(DMSO-d6):δ=173.2,170.4,136.6,129.0,128.2,126.3,57.1,41.9,30.0,19.2,18.0
C13H17NO3(MW=235.29；质谱(MH+=236))
步骤B N-(苯基乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯的合成
按照通用方法C’，用步骤A制备的N-(苯基乙酰基)缬氨酸和2-甲基丁-1-醇(Aldrich)制备标题化合物，为非对映体的混合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25-7.40(m,5H),5.95(d,1H),4.56(m,1H),3.84-4.00(m,2H),3.61(s,2H),2.10(m,1H),1.68(m,1H),1.38(m,1H),1.15(m 1H),0.82-0.94(m,9H),0.76(d,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=171.84,171.81,170.7,134.6,129.31,129.27,128.9,127.3,69.8,57.0,43.7,33.9,31.3,25.9,25.8,,18.9,17.4,16.34,16.27,11.12,11.07
C18H27NO3(MW=305.42；质谱(MH 306))
                         实施例A36
          N-(苯基乙酰基)-L-蛋氨酸异丁酯的合成
将L-蛋氨酸(O.129g,0.869mmol)(Aldrich)溶解于二口噁烷(5.OmL)，先后用碳酸氢钠饱和溶液(5.0mL)和苯基乙酰氯(Aldrich)(0.114mL, 0.822mmol)处理。在室温搅拌17小时后用乙酸乙酯稀释混合物。分离各相，水相用5N HCl酸化至pH2。粗产物用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，真空干燥，无需进-步纯化即可使用。
将N-苯基乙酰基-L-蛋氨酸(0.1285g,0.447mmol)溶解于3.0mL二口噁烷和异丁醇(0.2mL),然后加入EDC(0.094g,0.492mmol)和催化用的DMAP(0.015g)。在23℃搅拌17小时后减压蒸发混合物。所剩油状物用EtOAc稀释，先后用0.1NHCl和饱和碳酸氢钠洗涤。经硅胶色谱纯化(用98∶2 CHCl3/MeOH作洗脱剂)得到纯产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.23(m,5H),6.14(bd,1H),4.70(m,1H),3.89(d,2H),3.62(s,2H),2.43(m,2H),2.12(m,1H),1.93(m,2H),0.94(d,6H).
C17H25NO3S(MW=323.17；质谱(M+323))
              实施例A37
       N-(苯基乙酰基)-L-亮氨酸异丁酯的合成
将L-亮氨酸(0.1149,0.869mmol)(Aldrich)溶解于二口噁烷(5.0mL)，先后用碳酸氢钠饱和溶液(5.0mL)和苯基乙酰氯(Aldrich)(0.114mL,0.822mmol)处理。在室温搅拌17小时后用乙酸乙酯稀释混合物。分离各相，水相用5N HCl酸化至pH2。粗产物用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，真空干燥，无需进-步纯化即可使用。
将N-苯基乙酰基-L-亮氨酸(0.0081g,0.038mmol)溶解于2.0mLCHCl3(无EtOH)和异丁醇(0.055mL)，然后用P-PEC(100mg,0.87meq.)处理。将混合物旋转4天，经棉塞过滤，减压蒸发滤液，得到油状物，其纯度足以用于试验。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,5H),5.57(d,1H),4.35(m,1H),3.35(m,3H),1.35(m,4H),0.68(m,9H).
C18H27NO3(MW=305.40；质谱(M+305))
                 实施例A38
         N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯酯的合成
按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和3-甲基丁-2-烯-1-醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用液相色谱进行纯化(用30％EtOAc/己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.06(bd,1H),5.38-5.29(m,1H),4.63(d,J=9Hz,2H),3.56(s,2H),1.79(s,3H),1.7(s,3H),1.39(d,J=9Hz,3H).
                     实施例A39
        N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸环丙基甲酯的合成
按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和环丙基甲醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应,用液相色谱进行纯化(用3∶7 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.2-7.1(m,4H),6.09(bs,1H),4.6(dq,J=9 Hz,1H),3.96(dd,J=9Hz,2H),3.59(s,2H),1.2(d,J=9Hz,3H),1.2-1.0(m,1H),0.60-0.50(m,2H),0.30-0.20(m,2H).
                  实施例A40
       N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-噻吩基甲酯的合成
 按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和2-噻吩甲醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用液相色谱进行纯化(用3∶7 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37-6.97(m,7H),5.97(q,J=14 Hz,2H),4.6(dq,J=9 Hz,1H),3.76(s,2H),1.38(d,J=9Hz,3H).
                      实施例A41
      N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸(1-甲基环丙基)甲酯的合成
按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和(1-甲基环丙基)甲醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用液相色谱进行纯化(用3∶7 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.6(bd,J=9 Hz,1H),3.86(q,J=14 Hz,2H),3.4(s,2H),2.29(q,J=9 Hz,1H),1.3(d,J=9Hz,3H),1.03(s,3H),0.5-0.4(m,2H),0.4-0.28(m,2H).
                  实施例A42
      N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-噻吩基甲酯的合成
按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和3-噻吩甲醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用液相色谱进行纯化(用3∶7 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.03(bd,J=9 Hz,1H),7.56-7.5(m,1H),7.47(bs,1H),7.4-7.17(m,4H),7.06(d,J=9 Hz,1H),5.1(s,2H),4.3(dq,1H),1.3(d,J=9 Hz,3H).
                      实施例A43
        N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基环戊酯的合成
按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和2-甲基环戊醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用液相色谱进行纯化(用3∶7 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.3(bd,1H),4.79-4.7(m,1H),4.64.25(m,J=9 Hz,1H),3.58(s,2H),2.09-1.8(m,2H),1.74-1.6(m,2H),1.39(dd,J=9 Hz,3H),1.2(dt,J=9 Hz,1H),0.98(dd,J=9 Hz,2H)
C17H22NO3Cl(MW=323.82；质谱(M+323))
                   实施例A44
        N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基丙-2-烯酯的合成
按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和2-甲基丙-2-烯-1-醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用液相色谱进行纯化(用3∶7 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.03(bs,1H),4.77(s,2H),4.7-4.29(m,3H),2.59(s,2H),1.73(s,3H),1.43(d,J=9 Hz,3H)
C15H18NO3Cl(MW=295.76；质谱(M+295))
                      实施例A45
      N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸环己-2-烯酯的合成
按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和环己-2-烯-1-醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用液相色谱进行纯化(用3∶7 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.6(bd,J=9 Hz,1H),7.4-7.2(m,4H),6.0-5.8(m,1H),5.7-5.5(m,1H),5.1(bs,1H),4.13-4.29(m,1H),3.5(s,2H),2.1-1.9(m,2H),1.8-1.69(m,1H),r.69-1.49(m,4H),1.3(dd,J=9 Hz,3H)
C17H20NO3Cl(MW=321.8；质谱(M+321.2)).
                    实施例A46
       N-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用5-(2-苯基苯并噁唑)-基-乙酸(CAS#62143-69-5)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.24(m,3H),7.68(m,1H),7.51(m,5H),6.04(m,1H),4.58(m,1H),3.85(m,2H),3.68(s,2H),1.9(m,1H),1.35(d,3H),0.87(d,6H).
C22H24N2O4(MW=380；质谱(MH+381))
                    实施例A47
        N-[(3-甲硫基苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-甲硫基苯基乙酸(CAS#18698-73-2)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.14(m,2H),7.01(m,1H),4.56(m,1H),3.88(m,2H),3.54(s,2H),2.46(s,3H),1.89(m,1H),1.35(d,3H)0.85(d,6H).
C16H23NO3S(MW=309,质谱(MH+310))
                      实施例A48
        N-4-[(2-呋喃基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用2-呋喃基乙酸(CAS#2745-26-8)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,1H),6.34(m,1H),6.21(m,1H),4.56(m,1H),3.91(m,2H),3.61(s,2H),1.92(m,1H),1.38(d,3H)0.89(d,6H).
C13H19NO4(MW=253，质谱(MH+254))
                          实施例A49
        N-[(苯并呋喃-2-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用苯并呋喃-2-基乙酸(Maybridge)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.51(m,1H),7.44(m,1H),7.25(m,2H),6.67(s,1H),4.60(m,1H),3.87(m,2H),3.77(s,2H),1.88(m,1H),1.38(d,3H),0.87(d,6H).
C17H21NO4(MW=303；质谱(MH+304))
                     实施例A50
        N-[(苯并噻吩-3-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用硫茚-3-基乙酸(Lancaster)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.89(m,1H),7.76(m,1H),7.38(m,3H),6.07(m,1H),4.57(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,4H),1.84(m,1H),1.32(d,3H)0.85(d,6H).
C17H21NO3S(MW=319；质谱(MH+320))
                            实施例A51
         N-[(2-氯-5-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用(5-氯-2-噻吩基)乙酸(CAS#13669-19-7)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.77(m,1H),6.68(d,1H),6.31(bm,1H),4.59(m,1H),3.91(m,2H),3.38(s,2H),1.90(m,1H),1.39(d,3H)0.89(d,6H).
C13H18NO3SCl(MW=303；质谱(M+303))
                        实施例A52
              N-[(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸(CAS#19668-85-0)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.07(s,2H),4.56(m,1H),3.92(m,2H),3.68(s,2H),2.29(s,3H),1.94(m,1H),1.89(d,3H)0.91(d,6H).
C13H20N2O4(MW=268；质谱(MH+269))
                   实施例A53
   N-[(2-苯硫基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用(2-苯硫基噻吩基)乙酸和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21-7.11(m,6H),6.92(d,1H),4.56(m,1H),3.87(m,2H),3.72(s,2H),1.94(m,1H),1.38(d,3H)0.89(d,6H).
C19H23NO3S2(MW=377，质谱(MH+378))
                     实施例A54
       N-[(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用(6-甲氧基苯并噻吩-2-基)乙酸和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nrnr(CDCl3):δ=7.59(d,1H),7.33(d,1H),7.16(s,1H),7.03(dd,1H),4.56(m,1H),3.87(s,3H),3.84(m,2H),3.76(s,2H),1.85(m,1H),1.30(d,3H)0.86(d,6H).
C18H23NO4S(MW=349；质谱(MH+350))
                   实施例A55
     N-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰基]
                 丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酸(CAS#90771-06-5)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.47(m,5H),4.66(m,1H),4.16(s,2H),3.91(m,2H),1.93(m,1H),1.48(d,3H)0.93(d,6H).
C17H21N3O3S(MW=347；质谱(MH+348))
                    实施例A56
     N-[(2-苯基噁唑-4-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用(2-苯基噁唑-4-基)乙酸(CAS#22086-89-1)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
                     实施例A57
        N-[(3-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-甲基苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(m,1H),7.07(m,3H),4.54(m,1H),3.83(m,2H),3.52(s,2H),2.35(s,3H),1.87(m,1H),1.32(d,3H),0.88(d,6H).
C16H23NO3(MW=277；质谱(MH+278))
                         实施例A58
       N-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用2,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.08-6.94(m,3H),4.57(m,1H),3.91(m,2H),3.56(s,2H),1.92(m,1H),1.41(d,3H)0.91(d,6H).
C15H19NO3F2(MW=299；质谱(MH+300))
                      实施例A59
     N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.81(m,2H),6.74(m,1H),6.06(m,1H),4.57(m,1H),3.92(m,2H),3.51(s,2H),1.94(m,1H),1.36(d,3H)0.87(d,6H).
C15H19NO3F2(MW=299；质谱(MH+300))
                   实施例A60
      N-[(3-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用3-噻吩乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.33(m,1H),7.14(m,1H),7.01(m,1H),6.09(m,1H),4.58(m,1H),3.88(m,2H),3.60(s,2H),1.91(m,1H),1.37(d,3H)0.92(d,6H).
旋光度：[α]23-52(cl MeOH)@589nm.
C13H19NO3S(MW=269；质谱(MH+269))
                      实施例A61
       N-[(4-甲基苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法I’，用4-甲基苯基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯(按照实施例J’方法制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用通用方法中的过滤技术进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.11(s,4H),5.93(m,1H),4.58(m,1H),3.88(m,2H),3.54(s,2H),2.33(s,3H),1.89(m,1H),1.32(d,3H),0.89(d,6H).
C16H23NO3(MW=277.35；质谱(MH+278))
                           实施例A62
                   N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸S-1-
                      (甲氧羰基)异丁酯的合成
按照通用方法K’，用(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸(Aldrich)代替氨基酸，制备(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯。
用通用方法E’将(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯与苄氧羰基-L-丙氨酸(Aldrich)偶合，得到苄氧羰基-L-丙氨酸S-1-(甲氧羰基)异丁酯。
将苄氧羰基-L-丙氨酸S-1-(甲氧羰基)异丁酯(1.0g)溶解于20mL甲醇，并加入6N Hcl(0.5mL)和10％钯碳(0.1g)。室温下将反应混合物在Parr仪器中用40psi的氢气氢化5小时，然后用Celite滤板过滤。减压浓缩滤液，得到L-丙氨酸S-1-(甲氧羰基)异丁酯盐酸盐(98％产率)。
然后用通用方法G’将L-丙氨酸S-1-(甲氧羰基)异丁酯盐酸盐与苯基乙酸偶合，得到标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.20(m,5H),6.22(bd,1H),4.83(d,1H),4.65(p,1H),3.68(s,3H),3.55(s,2H),2.21(m,1H),1.40(d,3H),0.97(d,3H),0.93(d,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.25,171.18,170.22,135.11,129.94,129.50,127.88,52.67,48.49,43.98,30.53,19.21,18.75,17.58.
                          实施例A63
        N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法H’，用3-硝基苯基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，从丁基氯重结晶纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.17(m,2H),7.68(d,1H),7.52(t,1H),6.18(m,1H),4.48(m,1H),3.94(m,2H),3.67(s,2H),1.93(m,1H),1.42(d,3H),0.91(d,3H).
旋光度：[α]23-49(c5,MeOH).
                       实施例A64
     N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法G’，用3,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物，为熔点在93-95℃的固体。用硅胶tlc监视反应(Rf=0.8于EtOAc)，先进行硅胶色谱(用EtOAc作洗脱剂)，再从1-氯丁烷重结晶纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.30(d.3H)；3.52(s,2H).
C13H15NO3F2(MW=271.26；质谱(M+271))
                  实施例A65
       N-[(3-硝基苯基)乙酰基]蛋氨酸乙酯的合成
按照通用方法G’，用3-硝基苯基乙酸(Aldrich)和蛋氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，从丁基氯重结晶纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.18(s,1H),8.15(d,1H)7.66(d,1H),7.48(t,1H),6.30(m,1H),4.67(m,1H),4.21(t,2H),3.67(s,2H),2.47(t,2H),2.12(m,2H),2.08(s,3H),1.27(t,3H).
旋光度：[α]23-30(c5,MeOH).
                          实施例A66
        N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法G’，用3-氯苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按照通用方法J’制备)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.29(m,3H),7.18(m,1H),6.0(m,1H),4.56(m,1H),3.89(m,2H),3.53(s,2H),1.91(m,1H),1.39(d,3H),0.91(d,3H).
旋光度：[α]23-45(c 5,MeOH).
C15H20NO3Cl(MW=297.78；质谱(M+297))
                   实施例A67
           N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-
            (N,N-二甲基氨基)乙酯的合成
按照通用方法C’，用N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸(得自实施例D’)和2-(N,N-二甲基氨基)乙醇(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，用液相色谱纯化(用0.1∶2∶0.79 NH4OH∶EtOH∶CHCl3作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):7.37(s,1H),7.33-7.2(m,3H),4.675-4.6(m,1H),4.5-4.37(m,1H),4.25-4.13(m,1H),3.6(d,J=7 Hz,2H),2.86(bs,2H),2.3(s,6H),1.23(d,J=9 Hz,3H).
C15H21N2O3Cl(MW=313.799；质谱(M+313))
                    实施例A68
    2-[(3,5-二氯苯基)乙酰氨基]己酸甲酯的合成
按照通用方法F’，用3,5-二氯苯基乙酸(得自实施例C’)和L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)制备标题化合物，为熔点在77-78℃的固体。用硅胶tlc(Rf=0.70于40％EtOAc/己烷)监视反应，经硅胶快速色谱纯化(用40％EtOAc/己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.20(s),7.18(s),6.6-(m),4.55(m),3.7(s),3.5(s),3.4(s),2.0(s),1.8(m),1.6(m),1.2(m),0.8(t).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.54,169.67,138.43,135.72,128.33,128.07,78.04,77.62,77.19,53.04,52.90,43.14,32.57,27.87,22.81,14.41.
                  实施例A69
    N-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法F’，用3,5-二氯苯基乙酸(得自实施例C’)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在115-116℃的固体。用硅胶tlc(Rf=0.40于3％甲醇/二氯甲烷)监视反应，经硅胶快速色谱纯化(用3％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(d,J=2 Hz,1H),7.19(s,2H),6.22(d,J=6 Hz,1H),4.59(quint.,J=7 Hz,1H),3.9(q,J=4 Hz,2H),3.5(s,2H),1.9(m,1H),1.4(d,J=7 Hz,3H),0.91(d,J=7 Hz,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.45,169.37,138.31,135.75,128.39,128.11,78.04,77.61,77.19,72.19,54.03,48.97,43.12,28.24,19.52,19.49,19.09.
C15H19NO3Cl2(MW=331.9；质谱(M+332))
                    实施例A70
      N-(环己基乙酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用环己基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在92-93℃的固体。用硅胶tlc(Rf=0.39于1∶3 EtOAc∶己烷)监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.93(d,J=6.7 Hz,6H),0.85-1.01(m,2H),1.05,1.35(m,3H),1.40(d,J=7.1 Hz,3H),1.60-1.85(m,6H),1.95(m,1H),2.06(d,J=7.0 Hz,2H),3.92(m,2H),4.61(m,1H),6.08(bd,1H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,18.9,26.0,26.1,27.6,33.0,35.3,44.6,47.9,71.4,171.8,173.3.
C15H27NO3(MW=269.39；质谱(M+270))
                         实施例A71
         N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用环戊基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在62-64℃的固体。用硅胶tlc(Rf=0.37于1∶3 EtOAc∶己烷)监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.87(d,J=6.8 Hz,6H),1.01-1.17(m,2H),1.34(d,J=7.2 Hz,3H),1.40-1.62(m,4H),1.70-1.83(m,2H),1.89(m,1H),2.15(m,3H),3.86(m,2H),4.55(m,1H),6.30(d,J=7.1 Hz,1H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.78,18.80,24.8(非常高),27.5,32.27，32.32,36.9,42.5,47.7,71.2,172.2,173.2.
元素分析，计算值(％):C,65.85；H,9.87；N,5.49；实测值(％):C,66.01；H,10.08；N,5.49.
C14H25NO3(MW=255.36；质谱(M+256))
                    实施例A72
    N-[(环己-1-烯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，用环己-1-烯基乙酸(Alfa)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(得自实施例B’)制备标题化合物，为熔点在49-51℃的固体。用硅胶tlc(Rf=0.40于1∶3 EtOAc∶己烷)监视反应，通过用Et2O萃取，接着用K2CO3水溶液和HCl水溶液洗涤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.91(d,J=4.5 Hz,3H),0.93(d,J=6.7 Hz,3H),1.40(d,J=7.2 Hz,3H),1.52-1.70(m,4H),1.97(m,3H),2.06(bs,2H),2.89(s,2H),3.92(m,2H),4.59(m,1H),5.65(s,1H),6.33(d,J=6.6Hz,1H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,18.91,18.93,21.9,22.7,25.3,27.6,28.3,46.1,47.9,71.4,127.1,132.5,170.6,173.1.
元素分析，计算值(％):C,67.38；H,9.42；N,5.24；实测值(％):C,67.34；H,9.54；N,5.16.
C15H25NO3(MW=267.37；质谱(M+268))
                          实施例A73
         N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-
                   2-烯基硫代酸酯的合成
按照通用方法C’，用N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸和3-甲基-2-丁烯硫代酸酯(TCI)制备标题化合物。用硅胶tlc监视反应，液相色谱纯化(用3∶7 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=5.2-5.075(m,1H),4.37(dq,J=9 Hz,1H),3.56(s),3.43(d,J=12 Hz,2H),1.266(d,J=12 Hz,6H)1.3(d,J=9Hz,3H).
C16H26NO2ClS(MW=325.86；质谱(M+325))
                    实施例A74
      N-[(2-苯基)-2-氟乙酰基]丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法F’，用α-氟苯基乙酸(Aldrich)和丙氨酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物。用硅胶tlc(Rf=0.75于1∶1 EtOAc∶己烷)监视反应，硅胶色谱纯化(用1∶2 EtOAc∶己烷作洗脱剂)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.14(q,3H),1.34(d,3H),4.07(m,2H),4.33(m,1H),5.84(d,1H),6.01(d,1H),7.40-7.55(m,5H),8.87(m,1H).
C13H16NO3F(MW=253.27；质谱(M+253))
                    实施例A75
       N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法F’，用3,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.3(m,5H),6.9-6.7(m,3H),6.55(d 1H,7.1Hz),5.56(d 1H7Hz),3.72(s 3H),3.57(s2H)
13C-nmr(CDCl3):δ=197.6,177.6,171.8,169.3,136.7,129.6,129.3,127.8,113.0,112.9,112.7,111.4,103.8,103.5,65.1,57.2,53.5,45.1,43.3,43.3
C17H15NO3F2(MW=319.31；质谱(MH+320))
                       实施例A76
       N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酸异丁酯的合成
经过通用方法F’，使3,5-二氟苯基乙酸(Aldrich)与L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)实现EDC偶合。
将所得化合物放入大大过量的所需醇中。加入催化量的无水NaH，继续反应直到用tlc探测不到原料的存在。用很少几毫升1N HCl淬灭反应，搅拌几分钟后加入饱和NaHCO3水溶液。在旋转蒸发器中蒸发反应混合物直到除去过量的醇，然后将留下的剩余物溶解于乙酸乙酯并加水。有机相用饱和NaCl饱和水溶液洗涤，MgSO4干燥。在旋转蒸发器上除去溶液中的溶剂，剩下的粗产物用色谱法进一步纯化。
NMR数据如下：
    1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.3(m 5H),6.8-6.7(m 3H)6.60(d 1H,7 Hz),
5.55(d1H7.1Hz),3.9(m 2H),3.60(s 2H),1.85(m 1H 7 Hz),0.8(q 6H 7
Hz)
    13C-nmr(CDCl3):δ=171.3,169.3,165.4,138.5,137.0,129.5,129.2,
127.6,113.1,113.0,112.8,112.7,103.8,103.5,103.2,75.5,57.2,43.4,
43.3,28.2,19.3
C20H21NO3F2(MW=361.39；质谱(MH+362))
                   实施例A77
     N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法D’，用环戊基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(s,5H),6.44(bd,1H),5.6(d,1H),3.72(s,3H),2.24(bs,3H),1.9-1.4(m,6H),1.2-1.05(m,2H)
13C-nmr(CDCl3):δ=172.3,171.7,136.7,129.0,128.6,127.3,56.2,52.7,42.5,36.9,32.40,32.38,24.8
                 实施例A78
       N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法D’,用环戊基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.38(d,1H),4.50(m,1H),3.65(s,3H),2.13(bs,3H),1.80-1.00(m(includesd at 1.30,3H),11H)
13C-nmr(CDCl3):δ=173.7,172.5,52.1,47.6,42.3,36.8,32.15,32.14，18.0
C11H19NO3(MW=213.28；质谱(M+214))
                      实施例A79
        N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法D’，用环丙基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(m,5H)6.97(bd,J=7.2 Hz,1H)5.59(d,J=7.8 Hz,1H),3.71(s,3H),2.17(m,2H),1.05-0.95(m,1H),0.62(m,2H),0.02(m,2H)
13C-nmr(CDCl3):δ=171.9,174.6,136.6,129.0,128.5,127.2,56.1,52.7,41.0,6.9,4.37,4.33
                 实施例A80
   N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法D’，用环丙基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.60(d,1H),4.55(m,1H),3.69(s,3H),2.10(m,2H),1.34(d,3H),0.95(m,1H),0.58(m,2H)0.15(m,2H)
13C-nmr(CDCl3):δ=173.7,172.3,52.3,47.7,41.0,18.2,6.7,4.27,4.22
                       实施例A81
     N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-蛋氨酸异T酯的合成
按照通用方法H’，用硝基苯基乙酸(Aldrich)和L-蛋氨酸(Aldrich)制备标题化合物，为褐色油。用硅胶tlc监视反应。NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(m,2H)7.67(d,1H)7.32(t,1H),6.31(bd,1H),4.69(m,1H),3.90(d,2H),3.68(s,2H),2.47(t,2H),2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.90(m,2H),0.91(d,6H).
C17H24N2O5S(MW=368.4；质谱(M+368))
下面用通用方法A″-B″和实施例B1-B2说明用N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸作原料制备本发明酰胺的另一些合成方法。
                 通用方法A″
                 酰氯的制备
将3,5-二氟苯基乙酸(30g,0.174mol)(Aldrich)溶解于二氯甲烷，并将溶液冷却到0℃。加入DMF(0.5mL，催化量)，然后用5分钟时间滴加草酰氯(18mL,0.20mol)。将反应物搅拌3h，然后减压旋转蒸发。剩余物用高真空泵处理1h，得到3,5-二氟苯基乙酰氯为稀黄色油。其它种酰氯也可用类似方法制备。
                   通用方法B″
                Schotten-Bauman法
将3,5-二氟苯基乙酰氯(得自通用方法A”)滴加到0℃的L-丙氨酸(Aldrich)(16.7g,0.187mol)的2N氢氧化钠溶液(215mL,0.43mol)中。将反应物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。反应物用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(3×150mL)萃取。有机相用盐水(200mL)洗涤，MgSO4干燥，减压旋转蒸发，得到剩余物。剩余物从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到所要产物(34.5g,82％产率)。其它酰氯也可用于本方法，以得到用于本发明的中间体。
                   实施例B1
          N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸的合成
按照通用方法B″，用苯基乙酰氯(Aldrich)和L-丙氨酸(Aldrich)制备标题化合物，为熔点在102-104℃的固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=9.14(br s,1H),7.21-7.40(m,5H),6.20(d,J=7.0 Hz,1H),4.55(m,1H),3.61(s,2H),1.37(d,J=7.1 Hz,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=176.0,171.8,134.0,129.4,127.5,48.3,43.2,17.9.
                    实施例B2
     N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸的合成
按照通用方法B”，用3,5-二氟苯基乙酰氯(得自通用方法A”)和L-丙氯酸(Aldrich)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.32(br s,0.3H),6.71(m,2H),6.60(m,1H),4.74(brs,1.7H),4.16(m,1H),3.36(s,2H),1.19(d,J=7.3 Hz,3H).
13C-nmr(CD3OD):δ=175.9,172.4,164.4(dd,J=13.0,245.3 Hz),141.1,113.1(dd,J=7.8,17.1 Hz),102.9(t,J=25.7 Hz),49.5,42.7,17.5.
除非另有说明，实施例1-22中出现的化合物由下面通用方法A-G之一制备。
                     通用方法A
                   EDC偶合方法Ⅰ
在0℃向相应的羧酸和氨基酯/酰胺的1∶1混合物的CH2Cl2中加入1.5当量三乙胺，接着加入2.0当量羟基苯并三唑一水合物，再加入1.25当量1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后转移到分液漏斗中。依次用水，NaHCO3饱和水溶液，1N盐酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤混合物，然后用MgSO4干燥。在旋转蒸发器上除去溶液中的溶剂，得到粗产物。
                      通用方法B
                    EDC偶合方法Ⅱ
氮气下在一个圆底烧瓶中装入适当羧酸(1.0eq.)，羟基苯并三唑水合物(1.1eq.)和适当胺(1.0eq.)的THF。搅拌混合物并在其中加入适量(对于游离胺，是1.1eq.；对于胺盐酸盐，是2.2eq.)合适的碱，如Hunig碱，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.1eq.)。在室温搅拌约4-17小时后减压除去溶剂，然后将剩余物溶解于EtOAc(或类似的溶剂)/H2O。依次用水，NaHCO3饱和水溶液，1N盐酸水溶液和盐水洗涤萃取液，然后用Na2SO4干燥。在有些情况下，需要将分离的产物用标准方法如色谱法和/或重结晶法进一步纯化。
                   通用方法C
                 EDC偶合方法Ⅲ
将在冰水浴中冷却的适当羧酸(1eq.)，1-羟基苯并三唑(1.6eq.),适当胺(1eq.),N-甲基吗啉(3eq.)和二氯甲烷(或者，对不溶性物质，用DMF)的混合物搅拌直到成为清澈溶液。将(EDC)(1.3eq.)加到反应混合物中，允许冷却浴在1-2h内升至室温。将反应物搅拌过夜，然后将反应混合物真空蒸发至干。在剩余物中加入20％碳酸钾水溶液，猛烈摇晃混合物，然后放置数小时或过夜，如果需要，直到油状产物固化。滤出固化的产物，先后用20％碳酸钾，水，10％HCl和水充分洗涤，得到产物。用这种方法观察不到外消旋作用。
                         通用方法D
                        CDI偶合方法Ⅰ
将适当酸(3.3mmol)和1,1’-羰基二咪唑(CDI)的20mL THF溶液搅拌2小时。先后加入氨基酸酯盐酸盐(3.6mmol)和1.5mL(10.8mmol)三乙胺。将反应混合物搅拌过夜，然后将之溶解于100mL乙醚。用10％HCl洗涤三次，盐水一次，20％碳酸钾一次及盐水一次。溶液经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到产物。
                         通用方法E
                       CDI偶合方法Ⅱ
将适当酸(1.08mmol)和1,1’-羰基二咪唑(CDI)(0.972mmol)的10mL THF溶液搅拌1-2小时。加入适当胺(1.188mmol)，将反应混合物搅拌过夜。将全部反应混合物溶解于100mL乙酸乙酯，用10％HCl洗涤(50×2mL)，盐水一次，20％碳酸钾一次及盐水一次。溶液经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到产物。
                      通用方法F
                   EDC偶合方法Ⅳ
氮气下在一个圆底烧瓶中装入适当羧酸(1.0eq.)，羟基苯并三唑水合物(1.1eq.)和适当胺(1.0eq.)的THF。在搅拌的混合物中加入适量(对于游离胺，是1.1eq.；对于胺盐酸盐，是2.2eq.)合适的碱，如Hunig碱，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.1eq.)。在室温搅拌约4-17小时后减压除去溶剂，然后将剩余物溶解于EtOAc(或类似的溶剂)/H2O。依次用NaHCO3饱和水溶液，1N盐酸水溶液和盐水洗涤萃取液，然后用Na2SO4干燥。在有些情况下，需要将分离的产物用标准方法如色谱法和/或重结晶法进一步纯化。
                          实施例A
          2-氨基-1-苯二酰亚氨基戊烷盐酸盐的合成
将2-氨基-1-戊醇在氯仿和碳酸氢钠饱和水溶液的混合物中搅拌。一次性加入碳酸氢二叔丁酯(1.05eq.)，并搅拌混合物直到原料耗尽。分离出有机相，硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用1；1乙酸乙酯∶己烷洗脱。
将产物溶解于THF。加入三乙胺(1.1eq.)并在冰浴中冷却混合物。滴加甲磺酰氯(1.1eq.)，搅拌混合物直到原料耗尽。减压浓缩混合物，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体。将其用硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，最后从1-氯丁烷/己烷结晶。
将晶体产物在无水DMF中搅拌并加入苯二酰亚氨化钾(1.1eq.)。将混合物搅拌18h，然后减压浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥并浓缩有机相，得到白色固体。将固体溶解于氯仿，经氧化硅塞过滤。浓缩含有稀释剂的产物，得到的粗产物为白色固体。
将白色固体溶解于无水二噁烷，所得溶液用HCl气体饱和。搅拌30分钟后浓缩混合物，得到白色固体。将其在乙醚中研磨，得到标题化合物。收集后用乙醚洗涤，在真空炉中干燥。
                 实施例B
           5-氨基二苯并环庚烷的合成
将5-氯二苯并环庚烷(Aldrich)在7N NH3的MeOH中加热回流。18小时后，将反应混合物浓缩成固体。经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
                     实施例1
N-(3-羟基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法C，用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B1)和3-羟基苯胺(Aldrich)制备标题化合物，为熔点在164-167℃的固体。产物经EtOAc萃取及NaHCO3水溶液和HCl水溶液的洗涤得以纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=9.90(s,1H),9.40(s,1H),8.41(d,J=7.4 Hz,1H),7.27(m,4H),7.20(m,2H),7.07(t,J=8.0 Hz,1H),6.98(m,1H),6.46(dd,J=1.7,7.1Hz,1H),4.43(m,1H),3.50(s,2H),1.30(d,J=7.1Hz,3H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.2,170.0,157.6,140.0,136.4,129.4,129.1,128.2,126.3,110.5,110.0,106.4,49.1,41.9,18.4.
C17H18N2O3(MW=298.34)；质谱(MH+)297(M-H)+
                      实施例2
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B1)和3-甲氧基苯胺(Aldrich)制备标题化合物，为熔点在154-157℃的固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=9.38(s,1H),7.20-7.35(m,6H),7.00-7.15(m,2H),6.91(d,J=8.2 Hz,1H),6.62(dd,J=2.2,8.1 Hz,1H),4.85(quint.,J=7.2 Hz,1H),3.70(s,3H),3.57(s,2H),1.42(d,J=7.0 Hz,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=171.6,171.0,159.9,139.1,134.4,129.5,129.2,128.8,127.2,112.2,110.1,105.5,55.1,49.8,43.3,18.5.
C18H20N2O3(MW=312.37)；质谱(MH+)313
                   实施例3
N-(3-乙氧羰基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B1)和3-氨基苯甲酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物，为熔点在142-145℃的固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=9.44(s,1H),8.16(d,J=1.8 Hz,1H),7.74(dd,J=5.0,8.0 Hz,2H),7.21-7.36(m,6H),6.71(d,J=7.6 Hz,1H),4.86(m,1H),4.35(q,J=7.1 Hz,2H),3.65(s,2H),1.42(d,J=7.0 Hz,3H),1.35(t,J=7.8 Hz,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=171.5,170.8,166.2,138.2,134.2,131.0,129.2,129.0,128.9,127.4,125.2,124.2,120.7,61.1,49.7,43.5,18.5,14.3.
C20H22N2O4(MW=354.41)；质谱(MH+)355
                       实施例4
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B1)和4-氨基苯甲酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物，为熔点在175-178℃的固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=9.61(s,1H),7.91(dd,J=7.1,8.9 Hz,2H),7.50(dd,J=5.2,8.7 Hz,2H),7.21-7.38(m,5H),6.86(d,J=7.6 Hz,1H),4.88(quint.,J=7.1 Hz,1H),4.35(q,J=7.1 Hz,2H),3.62(s,2H),1.36-1.44(m,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=171.7,171.0,166.1,142.1,134.2,130.5,129.2,128.9,127.5,125.7,118.9,60.8,49.8,43.3,18.6,14.3.
C20H22N2O4(MW=354.41)；质谱(MH+)353(M-H)+
                        实施例5
N-(正己基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法B，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和正己胺(Aldrich)制备标题化合物，为油。用tlc(Rf=0.31于5％MeOH/CH2Cl2)监视反应，产物经快速柱色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2作洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.62(d,1H),7.14(t,1H),6.80-6.60(m,3H),4.62(p,1H),3.44(s,2H),3.23-3.01(m,2H),1.41(m,2H),1.39(d,3H),1.23(m,8H),0.83(t,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.0,170.3,165.1,165.0,161.8,161.7,139.47,139.3,139.2,112.8,112.7,112.6,112.5,103.3,103.0,102.6,49.5,42.9,40.1,31.9,29.8,27.0,23.0,19.4,14.5.
C17H24N2O2F2(MW=326.39)；质谱(MH+)327
                      实施例6
N-(正辛基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法B，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和正辛胺(Aldrich)制备标题化合物，为油。tlc(Rf=035于5％MeOH/CH2Cl2)监视反应，产物经快速柱色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2作洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.50(d,1H),7.03(t,1H),6.75-6.60(m,5H),4.60(p,1H),3.48(s,2H),3.24-3.04(m,2H),1.40(m,2H),1.38(d,3H),1.23(m,10H),0.86(t,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=172.9,170.2,165.2,165.0,161.9,161.7,139.3,139.2,139.1,112.8,112.7,112.6,112.5,103.4,103.0,102.7,49.5,43.0,40.1,32.3,29.9,29.7,27.4,23.1,19.4,14.6.C19H28N2O2F2(MW=354.44)；质谱(MH+)355
                     实施例7
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和3-甲氧基苯胺(Aldrich)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.30(d,J=7.0 Hz,3H),3.54(s,2H),3.71(s,3H),4.40(quint.,J=7.0 Hz,1H),6.62(d,J=6.7 Hz,1H),6.96-7.26(m,5H),7.29(s,1H),8.51(d,J=7.1 Hz,1H),10.04(s,1H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=18.2,41.2,49.2,54.9,101.9(t,J=25.5 Hz),104.9,108.7,111.4,112.2(dd,J=7.3,17.0 Hz),129.5,140.1,140.7,159.5,162.1(m),168.9,171.3.
C18H18N2O3F2(MW=348.35)；质谱(MH+)349
                     实施例8
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和4-氨基苯甲酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.32(m,6H),3.55(s,2H),4.27(q,J=7.0 Hz,2H),4.42(quint.,J=7.0 Hz,1H),7.00(m,2H),7.08(m,1H),7.73(d,J=8.5 Hz,2H),7.91(d,J=8.7 Hz,2H),8.57(d,J=6.7 Hz,1H),10.40(s,1H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=14.2,17.9,41.1,49.4,60.5,101.9(t,J=25.3Hz),112.2(dd,J=7.4,16.9 Hz),118.6,124.3,130.3,140.6,140.8,143.3,162.1(dd,J=13.1,243.7 Hz),165.3,169.0,171.9.
C20H20N2O4F2(MW=390.39)；质谱(MH+)391
                         实施例9
N-(3-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和3-氨基苯甲酸乙酯(Aldrich)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.34(t,J=7.1 Hz,3H),1.47(d,J=6.9 Hz,3H),3.57(s,2H),4.33(q,J=7.1 Hz,2H),4.85(quint,J=7.1 Hz,1H),6.66(m,1H),6.78(m,2H),7.16(d,J=7.4 Hz,1H),7.30(m,1H),7.74(t,J=7.8 Hz,2H),8.12(d,J=1.8 Hz,1H),9.38(s,1H).
13C-nmr(CDCl3):δ=14.2,18.6,42.7,49.9,61.2,102.8(t,J=25.1Hz),112.2(dd'J=8.0,17.1 Hz),120.9,124.3,125.4,129.0,131.1,137.9,138.0,163.0(dd,J=12.6,247.7 Hz),166.2,170.2,171.0.
C20H20N2O4F2(MW=390.39)；质谱(MH+)391
                     实施例10
 N-(3-氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和3-氯苯胺(Aldrich)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.31(d,J=7.1 Hz,3H),3.55(s,2H),4.38(quint,J=7.1 Hz,1H),7.00(m,2H),7.09(m,2H),7.33(m,1H),7.46(d,J=8.2 Hz,1H),7.80(s,1H),8.57(d,7.0 Hz,1H),10.26(s,1H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=18.0,41.2,49.3,101.9(t,J=25.5 Hz),112.2(dd,J=7.3,16.7 Hz),117.6,118.6,123.0,130.5,133.1,140.4,140.5.140.7,162.2(m),169.0,171.7.
C17H15N2O2F2Cl(MW=352.77)；质谱(MH+)353
                  实施例11
N-(3,5-二氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和3,5-二氯苯胺(Aldrich)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.31(d,J=7.0 Hz,3H),3.55(s,2H),4.34(m,1H),7.00(m,2H),7.07(m,1H),7.27(s,1H),7.66(s,2H),8.59(d,J=6.6Hz,1H),10.39(s,1H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=17.7,41.1,49.5,101.9(t,J=25.5 Hz),112.3(dd,J=7.7,16.9 Hz),117.3,122.6,134.1,140.4,140.6,140.7,141.2,162.1(dd,J=13.4,243.9 Hz),169.1,172.0.
C17H14N2O2F2Cl2(MW=387.22)；质谱(MH+)387
                   实施例12
N-(3-氰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和3-氰基苯胺(Aldrich)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.32(t,J=7.1 Hz,3H),3.55(s,2H),4.39(quint,J=7.0 Hz,1H),7.00(m,2H),7.08(m,1H),7.52(m,2H),7.82(m,1H),8.08(s,1H),8.60(d,J=6.8 Hz,1H),10.42(s,1H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=17.9,41.1,49.4,101.9(t,J=25.4 Hz),112.2(dd,J=7.7,17.0 Hz),118.7,121.8,123.7,126.9,130.3,139.7,140.6,140.8,162.1(dd,J=13.3,243.6 Hz),169.1,172.0.
C18H15N3O3F2(MW=343.34)；质谱(MH+)344
                     实施例13
N-(酞-6-基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法E，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和6-氨基邻羟甲基苯甲酸内酯(Aldrich)制备标题化合物，为熔点在241-245℃(分解)的固体。用tlc(Rf=0.11于1∶1EtOAc/己烷)监视反应，产物经过水中沉淀纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.34(d,J=7.1 Hz,3H),3.56(s,2H),4.42(m,1H),5.36(s,2H),7.00(d,J=6.9 Hz,2H),7.08(m,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.81(m,1H),8.21(s,1H),8.59(d,J=6.8 Hz,1H),10.42(s,1H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=18.0,41.2,49.3,69.8,101.9(t,J=25.7 Hz),112.3(dd,J=7.4,16.9 Hz),114.2,123.4,125.3,125.5,139.7,140.6,141.9,162.1(dd,J=13.4,243.7 Hz),169.1,170.8,171.8.
C19H16N2O4F2(MW=374.35)；质谱(MH+)375
                  实施例14
N-[(4-甲氧羰基苯基)甲基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法D，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和4-氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物，为熔点在191-192℃的固体。用tlc(Rf=0.19于1∶1 EtOAc/己烷)监视反应，产物经过水中沉淀纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.25(d,J=7.0 Hz,3H),3.53(s,2H),3.84(s,3H),4.30(m,1H),4.35(d,J=6.0 Hz,2H),6.99(d,J=6.9 Hz,2H),7.08(t,J=2.1 Hz,1H),7.35(d,J=8.3 Hz,2H),7.88(d,J=8.2 Hz,2H),8.43(d,J=7.2 Hz,1H),8.57(t,5.9 Hz,1H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=18.2,41.3,41.7,48.5,52.1,101.9(t,25.4 Hz),112.2(dd,J=7.5,17.0 Hz),127.1,128.1,129.2,(140.6,140.8 as多重峰)，145.2,162.1(dd,J=13.4,243.7 Hz),166.1,168.9,172.5.
C20H20N2O4F2(MW=390.39)；质谱(MH+)391
                     实施例15
N-(1-氰基-1-苯基甲基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法B,用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和1-氰基-1-苯基甲胺盐酸盐制备标题化合物，为熔点在209-213℃的固体。用tlc(Rf=0.5于10％MeOH/CHCl3)监视反应，产物经过从1-氯丁烷/乙腈重结晶纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.50-3.55(单峰，2H),6.18(d,1H).
C19H17F2N3O2(MW=357.36)；质谱(M+)357
                实施例16
N-[(S)-1-苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法B，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和(S)-(-)-1-苯基乙胺(Aldrich)制备标题化合物。用tlc(Rf=0.45于9∶1 CHCl3/MeOH)监视反应，产物经过硅胶色谱纯化，用95∶5 CHCl3/MeOH作洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.18-7.28(m,5H),6.81(m,1H),6.67(m,2H),6.63(m,1H),6.60(m,1H),5.01(m,1H),4.44(m,1H),3.36(m,2H),1.43(d,3H),1.36(d,3H).
旋光度：[α]23=-103°(cl,MeOH).
C19H20F2N2O2(MW=346.38)；质谱(M+)346.
                   实施例17
N-[(R)-1-苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法B，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和(R)-(+)-1-苯基乙胺(Aldrich)制备标题化合物。用tlc(Rf=0.35于9∶1 CHCl3/MeOH)监视反应，产物经过硅胶色谱纯化，用96∶4 CHCl3/MeOH作洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.31(m,5H),6.78(m,2H),6.71(m,1H),6.32(m,1H),5.01(m,1H),4.46(m,1H),3.45(m,2H),1.43(d,3H),1.30(d,3H).
旋光度：[α]23=+5.97°(cl,MeOH).
C19H20F2N2O2(MW=346.38)；质谱(M+)346.
                     实施例18
N-[2-甲氧羰基-1-苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法B，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。用tlc(Rf=0.45于9∶1 CHCl3/MeOH)监视反应，产物经过硅胶色谱纯化，用95∶5 CHCl3/MeOH作洗脱剂。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.28(m,5H),6.89-6.67(m,2H),6.37(m,1H),5.36(m,1H),4.52(m,1H),3.63 and 3.60 s,3H),3.51 and 3.45(s,2H),2.80(m,2H),1.37(t,3H).
C21H22F2N2O4(MW=404.41)；质谱(M+)404.
                      实施例19
N-[2-羟基吡啶-3-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法C,用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和3-氨基-2-羟基吡啶(通过在EtOH/HOAc中在标准条件下2-羟基-3-硝基吡啶的Pd/C氢化制备)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.28(d,J=7 Hz,3H),3.55(s,2H),4.51(brq,J=7 Hz,1H),6.20(t,J=7 Hz,1H),6.95-7.2(m,4H),8.18(dd,J=1.7,7.3Hz,1H),8.64(d,J=7.0 Hz,1H),9.24(s,1H).
13C-nmr(DMSO-d6):δ=17.9,41.5,49.7,102.0,102.3,102.6,105.6,112.5,112.6,112.8,112.9,123.4,128.20,112.21,129.2,140.8,160.9,164.0,164.2,169.6,172.1.
C16H15F2N3O3(MW=335)..
                     实施例20
N-1-(邻苯二甲酰亚氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法F，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和2-氨基-1-邻苯二甲酰亚氨基戊烷盐酸盐(得自实施例A)制备标题化合物。用tlc(Rf=0.3于5％MeOH/CHCl3)监视反应，产物经过硅胶色谱纯化，用5％MeOH/CHCl3作洗脱剂，接着从氯丁烷/乙腈重结晶。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.1(m,2H),7.83(bs,4H).
C24H25N3O4F2(MW=457.48)；质谱(MH+)457.
                     实施例21
N-[α-吡啶-2-基-苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照通用方法F，用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)和α-(2-吡啶基)苄胺(Maybridge)制备标题化合物。产物经过硅胶色谱纯化，用5％MeOH/CHCl3作洗脱剂，接着从正氯丁烷/乙腈重结晶。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=6.10(d,1H),4.46(m,1H).
C23H21F2N3O2(MW=409.44)；质谱(MH+)409.
                     实施例22
N-[2-(甲氧羰基甲基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
将2-(氨基甲基)-苯乙酸酯盐酸盐在无水甲醇中搅拌。滴加亚硫酰氯(1.1eq.)，并将混合物在室温搅拌过夜，得到2-(氨基甲基)-苯乙酸甲酯盐酸盐为白色固体。
用EDC,HOBT,DIEA将N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(得自实施例B2)的二氯甲烷与2-(氨基甲基)-苯乙酸甲酯盐酸盐偶合制备标题化合物。
MS(M+)404.1
                        实施例23
N-[3-(甲氧羰基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照实施例22方法，但用3-(氨基甲基)-苯乙酸甲酯盐酸盐代替3-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐，制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.410(d,3H),3.56(s,2H).MS(M+)390.
                       实施例24
 N-[2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照实施例22方法，但用2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄胺代替3-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐，制备标题化合物。
                     实施例25
 N-[2-苯基苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺的合成
按照实施例22方法，但用2-苯基苄胺代替3-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐，制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.22(d,3H),3.46(s,2H).
                      实施例26
       用于检测β-淀粉样蛋白产生的抑制剂的细胞筛选
对上述大量式Ⅰ化合物进行测定，测定它们在具有瑞典突变的细胞系中抑制β-淀粉样蛋白产生的能力。该筛选测定法使用的细胞(K293=人体肾细胞系)是用国际专利申请公开94/105698和Citron等人12所述方法通过基因稳定地转染上含有双突变Lys651Met652至Asn651Leu652(APP751编号)的淀粉样前体蛋白751(APP751)的基因的细胞。该突变通常被称为瑞典突变，该细胞被命名为“293 751 SWE”。以每孔1.5-2.5×104个细胞的量将该细胞放入盛有Dulbecco最小基本培养基加10％胎牛血清的96孔板的各孔中。为了成功地获得该测定法线性范围内(约0.2-2.5ng/mL)的β-淀粉样蛋白ELISA结果，细胞数量是很重要的。
在37℃的用10％二氧化碳平衡的培养器中培养过夜之后去掉培养基，代之以每孔200μL含式Ⅰ化合物(药物)的培养液进行2个小时的预处理，然后同上法进行细胞培养。在100％二甲亚砜中制备药物储备液，以在用于处理的最终药物浓度中二甲亚砜的浓度不得超过0.5％，事实上，一般为0.1％。
预处理结束时再次去掉培养液，代之以新的上述含药物培养液，再培养细胞2小时。处理后于室温在βeckman GPR上以1200rpm的速度离心96孔板5分钟，使细胞碎屑从此条件培养液中沉淀下来。从每个孔中各取出100μL条件培养液或经过适当稀释，然后将它们转移到事先用国际专利申请公开号94/105698所述的针对β-淀粉样肽之13-28氨基酸的抗体26614包裹的ELISA板中，并在4℃贮存过夜。第二天，用针对β-淀粉样肽之1-16氨基酸的标记过的抗体6C614进行ELISA测定，以测量β-淀粉样肽产生的数量。
用改进后的Hansen等人13方法测量本化合物的细胞毒性作用。向留在组织培养板上的细胞中添加25μL溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)2,5-二苯基四唑鎓(MTT)储备液(5mg/mL)，使最终浓度达到1mg/mL。细胞在37℃培养1小时后添加等体积MTT溶胞缓冲液(20％w/v十二基硫酸钠的50％二甲基甲酰胺，pH4.7)使细胞的活动停止。在室温摇动过夜后达到完全的萃取效果。用Molecular Device’s UVmax微板读数仪(microplate reader)测量OD562nm和OD650nm的差别，用来表示细胞的存活率。
    将β-淀粉样肽的ELISA测定结果与标准曲线拟合，表示为ng/mLβ-淀粉样肽。为了使细胞毒性归一化，要将这些结果值除以MTT结果值，表示占不含药物的对照组的测定结果的百分比。所有这些结果是至少6次重复测定结果的平均值和标准偏差。
这种测定法是用来测定试验化合物在细胞内对β-淀粉样肽产生的抑制活性。该测定结果说明，每个被试验的本发明化合物相比对照组至少可以使β-淀粉样肽的产生减少30％。
                        实施例27
       β-淀粉样蛋白的释放和/或合成的体内抑制
本实施例说明如何试验本发明化合物在体内抑制β-淀粉的释放和/或合成。对于这些实验，用到3-4个月大的PDAPP小鼠[Games等人，(1995)，《自然(Nature)》，373:523-527]。据此，通常将被试验的化合物配制成5或10mg/mL。由于化合物低溶解性的原因，因此在制剂时要加入多种载体，如玉米油(Safeway,South San Francisco,CA)；10％EtOH的玉米油(Safeway)；2-羟丙基-β-环糊精(ResearchBiochemicals International,Natick MA)；及羧甲基纤维素(SigmaChemical Co.,St.Louis MO)。具体来说，实施例141的载体是羧甲基纤维素(Sigma)。
用26号刻度针头给小鼠皮下给药，3小时后通过CO2麻醉使鼠安乐死，用由0.5M EDTA溶液(pH8.0)包着的1cc 25G 5/8”结核菌素注射器/针头进行心脏穿刺，取出血液。将该血液放入盛有EDTA溶液的Becton-Dickinson.vacutainer中，并在5℃以1500×g旋转15分钟。然后，取出鼠脑，割下皮质和海马并放在冰上。
1.脑测定
为了制备用于酶连接的免疫吸附剂测定法(ELISA)的海马和皮质组织，将各脑组织放在10倍体积冰冷的胍缓冲液(5.0M胍-HCl,50mMTris-HCl,pH 8.0)中用Kontes电动杵(Fisher,Pittsbergh PA)匀化。室温下将匀化的物质放在旋转台上轻轻摇动3-4小时，然后贮存于-20℃以备β-淀粉样蛋白的定量测定。
将上述脑匀化物用冰冷的酪蛋白缓冲液[0.25％酪蛋白，磷酸盐缓冲的盐水(PBS),0.05％叠氮化钠，20mg/ml抑肽酶5mM EDTA,pH 8.0,10μg/mL亮抑蛋白酶肽]以1∶10的比例稀释，因此将胍的最终浓度降低到0.5M，然后在4℃以16,000×g的速度离心20分钟。制备β-淀粉标样蛋白准液(1-40或1-42氨基酸)，使得最后的组合物为在0.1％胎牛血清白蛋白(BSA)中的0.5M胍。
对β-淀粉样蛋白(aa 1-40)和β-淀粉样蛋白(aa 1-42)都进行定量分析的β-淀粉样蛋白的夹心ELISA使用了两个单克隆抗体(mAb)。捕捉抗体26614对β-淀粉样蛋白的13-28氨基酸是特异性的。抗体3D615对β-淀粉样蛋白的1-5氨基酸是特异性的，它是生物素化的，并在测定中被用作报道抗体。除了使用了100mM碳酸氢钠缓冲液(pH8.0)之外，3D6的生物素化过程使用了制造者(Pierce,RockfordIL)关于免疫球蛋白的NHS-生物素标记的使用说明。3D6抗体不积别分泌的淀粉样前体蛋白(APP)或全长APP，而只能探测到带氨基末端天冬氨酸的β-淀粉样蛋白类。该测定法的灵敏度下限约为50pg/mL(11pM)，并且对浓度高达1ng/mL的内生的鼠β-淀粉样肽没有表现出一点交叉活性。
定量测定B-淀粉样蛋白(aa1-42)水平的夹心ELISA中使用了mAb21F1215(它识别β-淀粉样蛋白的33-42氨基酸)作为捕捉抗体。生物素化的3D6也是此测定法中的报道抗体，其灵敏度下限约为125Pg/mL(28pM)。
室温下将266和21F12捕捉mAb放在96孔免疫测定板(Costar,Cambridge MA)上以10μg/mL进行包裹。然后抽吸该板，并在室温下用0.25％人血清白蛋白的PBS缓冲液封闭至少1小时，然后在4℃干燥保存直到使用。使用前用洗液(Tris缓冲的盐水，0.05％Tween20)将该板重新水化。将样品和标准样加到板上，然后在4℃培养过夜。测定的每一步之间用洗液洗涤该板3次以上。将生物素化的3D6用酪蛋白培养缓冲液(0.25％酪蛋白，PBS,0.05％Tween,pH 7.4)稀释到0.5μg/mL，然后在室温下在孔中培养1小时。将用酪蛋白培养缓冲液以1∶4000的比例稀释的Avidin-HRP(Vector,Burlingame CA)加到各孔中并在室温培养1小时。加入比色底物Slow TMB-E LISA(Pierce,Cambridge MA)，并允许反应15分钟，然后加入2N H2SO4停止该酶反应。通过用Molecular Devices Vmax(Molecular Devices,Menlo Park CA)测量450nm和650nm两处的吸收差对反应产物进行定量。
2．血液测定
将EDTA血浆在样品稀释剂(0.2g/L磷酸钠H2O(一碱价的)，2.16g/L磷酸钠·7H2O(二碱价的)，0.5g/L硫汞撒，8.5g/L氯化钠，0.5mL TritonX-405,6.0g/L无球蛋白胎牛血清白蛋白；和水)中以1∶1的比例稀释。除了用样品稀释剂代替上述酪蛋白稀释剂外其它不变，用上述脑测定中的全β-淀粉样蛋白测定法(266捕捉/3D6报道)测定于样品稀释剂中的样品和标准样。
根据以上说明本领域专业人员可以对组合物和方法采取各种改进和改变。所有属于所附权利要求书的要求范围之内的那些改进都将包括在本发明之内。

Claims (65)

1．抑制细胞内β-淀粉样肽释放和/或合成的方法，包括给这种细胞使用有效抑制β-淀粉样肽在细胞内释放和/或合成的化合物或化合物的混合物，所说化合物由式Ⅰ表示，
Figure A9719998800021
其中，R1选自
(a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环，其中杂芳基或杂环可以任意被1-3个下列基团取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，硫代烷氧基和硫代芳氧基；
(b)式(Ⅱ)取代的苯基，
Figure A9719998800022
其中R是有1-8个碳原子的亚烷基，
m是0或1，
Ra和Ra’独立地选自氢，羟基，氟和甲基；
Rb和Rb’独立地选自氢，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，杂芳氧基，杂环，硝基，三卤代甲基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代杂芳氧基及-C(O)R4，其中R4选自烷基，芳基，烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢，烷基，芳基，氰基，卤素，硝基，而且Rb和Rc与苯环一起被稠合成亚甲基二氧基环；及
如果Rb和/或Rb’和/或Rc是氟，氯，溴和/或硝基，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及
(c)在5,6,7和/或8位被1-4个下列取代基取代的1-或2-萘基：烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基和硫代烷氧基；
R2选自氢，有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基，有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基；及
R3和R3’独立地选自
(a)氢，条件是R3和R3’不能同时为氢；
(b)烷基，条件是，如果R3是氢，则R3’烷基是从氮原子算起至少有5个碳原子链长的直链，且该链可以任意被一个或多个烷基取代，还一个条件是，如果R3和R3’均为烷基，则至少其中一个烷基的链长至少有5个碳原子，且该链可以任意被一个或多个烷基取代；
(c)-(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自
(ⅰ)下式
Figure A9719998800031
其中R5,R5’,R9和R9’独立地选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环；及
R6选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环，且R6与R5或R5’之一稠合成有4-10个原子的杂环，其中1-3个杂原子选自氧，氮和硫；
条件是，如果n是0，则R9和R9’是氢；
(ⅱ)杂芳基；及
(ⅲ)N-杂环，条件是，如果W是N-杂环，则n非0；及
n是0或1，及
p是1-3的整数，条件是，如果n是0，则p等于1；及
(d)-CH(φ)CH2C(O)O-Q，其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；
X′是氢，羟基或氟；
X″是氢，羟基或氟，或者X′和X″一起形成氧基，
Z选自其价连接R1与-CX'X″-的键，氧和硫；及
条件是，如果R1是苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX'X″-的键，m是0,R3是氢，R3′是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
Figure A9719998800041
则(ⅰ)R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢，及(ⅱ)R5,R5’,R9,R9’是氢，R6是甲氧基；
还一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX'X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是1且p是1,R7是亚乙基及W是
Figure A9719998800042
则R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢；及
再一个条件是，如果R1是3,5二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
Figure A9719998800051
以及R’,R9,R’是氢，则R5和R6不能与它们相连的苯环稠合成苯二酰亚氨基。
2．预防有发展成AD危险的患者的AD发作的方法，包括给所说患者使用含有药物惰性载体和有效量的式Ⅰ化合物或化合物的混合物的药物组合物，其中，R1选自
(a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环，其中杂芳基或杂环可以任意被1-3个下列基团取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，硫代烷氧基和硫代芳氧基；
(b)式(Ⅱ)取代的苯基，
其中R是有1-8个碳原子的亚烷基，
m是0或1，
Ra和Ra’独立地选自氢，羟基，氟和甲基；
Rb和Rb独立地选自氢，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，杂芳氧基，杂环，硝基，三卤代甲基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代杂芳氧基及-C(O)R4，其中R4选自烷基，芳基，烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢，烷基，芳基，氰基，卤素，硝基，而且Rb和Rc与苯环一起被稠合成亚甲基二氧基环；及
如果Rb和/或Rb’和/或Rc是氟，氯，溴和/或硝基，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及
(c)在5,6,7和/或8位被1-4个下列取代基取代的1-或2-萘基：烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基和硫代烷氧基；
R2选自氢，有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基，有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基；及
R3和R3’独立地选自
(a)氢，条件是R3和R3’不能同时为氢；
(b)烷基，条件是，如果R3是氢，则R3’烷基是从氮原子算起至少有5个碳原子链长的直链，且该链可以任意被一个或多个烷基取代，还一个条件是，如果R3和R3’均为烷基，则至少其中一个烷基的链长至少有5个碳原子，且该链可以任意被一个或多个烷基取代；
(c)-(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自
(ⅰ)下式
其中R5,R5’,R9和R9’独立地选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环；及
R6选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环，且R6与R5或R5’之一稠合成有4-10个原子的杂环，其中1-3个杂原子选自氧，氮和硫；
条件是，如果n是0，则R9和R9’是氢；
(ⅱ)杂芳基；及
(ⅲ) N-杂环，条件是，如果W是N-杂环，则n非0；及
n是0或1，及
p是1-3的整数，条件是，如果n是0，则p等于1；及
(d)-CH(φ)CH2C(O)O-Q，其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；
X′是氢，羟基或氟；
X″是氢，羟基或氟，或者X′和X″一起形成氧基，
Z选自共价连接R1与-CX′X″-的键，氧和硫；及
条件是，如果R1是苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
则(ⅰ)R5’,R9,R9’,R9和R6不都是氢，及(ⅱ)R5,R5’,R9,R9’是氢，R6是甲氧基；
还一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是1且p是1,R7是亚乙基及W是
则R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢；及
再一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
Figure A9719998800082
以及R5’,R9,R9’是氢，则R5和R6不能与它们相连的苯环稠合成苯二酰亚氨基。
3．治疗已经患有AD的患者以遏制病情的进一步恶化的方法，包括给所说患者使用含有药物惰性载体和有效量的式Ⅰ化合物或化合物的混合物的药物组合物，
Figure A9719998800083
其中，R1选自(a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环，其中杂芳基或杂环可以任意被1-3个下列基团取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，硫代烷氧基和硫代芳氧基；
(b)式(Ⅱ)取代的苯基，
Figure A9719998800091
其中R是有1-8个碳原子的亚烷基，
m是0或1，
Ra和Ra’独立地选自氢，羟基，氟和甲基；
Rb和Rb’独立地选自氢，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，杂芳氧基，杂环，硝基，三卤代甲基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代杂芳氧基及-C(O)R4，其中R4选自烷基，芳基，烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢，烷基，芳基，氰基，卤素，硝基，而且Rb和Rc与苯环一起被稠合成亚甲基二氧基环；及
如果Rb和/或Rb’和/或Rc是氟，氯，溴和/或硝基，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及
(c)在5,6,7和/或8位被1-4个下列取代基取代的1-或2-萘基：烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基和硫代烷氧基；
R2选自氢，有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基，有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基；及
R3和R3’独立地选自
(a)氢，条件是R3和R3’不能同时为氢；
(b)烷基，条件是，如果R3是氢，则R3’烷基是从氮原子算起至少有5个碳原子链长的直链，且该链可以任意被一个或多个烷基取代，还一个条件是，如果R3和R3’均为烷基，则至少其中一个烷基的链长至少有5个碳原子，且该链可以任意被一个或多个烷基取代；
(c)-(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自(ⅰ)下式
Figure A9719998800101
其中R5,R5’,R9和R9’独立地选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环；及
R6选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环，且R6与R5或R5’之一稠合成有4-10个原子的杂环，其中1-3个杂原子选自氧，氮和硫；
条件是，如果n是0，则R9和R9’是氢；
(ⅱ)杂芳基；及
(ⅲ)N-杂环，条件是，如果W是N-杂环，则n非0；及
n是0或1，及
p是1-3的整数，条件是，如果n是0，则p等于1；及
(d)-CH(φ)CH2C(O)O-Q，其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；
X′是氢，羟基或氟；
X″是氢，羟基或氟，或者X′和″一起形成氧基，
Z选自共价连接R1与-CX′X″-的键，氧和硫；及
条件是，如果R1是苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
则(ⅱ)R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢，及(ⅱ)R5,R5’,R9,R9’是氢，R6是甲氧基；
还一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是1且p是1,R7是亚乙基及W是
Figure A9719998800112
则R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢；及
再一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
Figure A9719998800113
以及R5’,R9,R9’是氢，则R5和R6不能与它们相连的苯环稠合成苯二酰亚氨基。
4．根据权利要求1,2或3的方法，其中R1是未取代的芳基。
5．根据权利要求4的方法，其中未取代的芳基R1选自苯基，1-萘基和2-萘基。
6．根据权利要求1,2或3的方法，其中R1是取代的芳基。
7．根据权利要求6的方法，其中取代的芳基是由下面定义的取代的苯基：
(a)在2,3或4位有单个取代基的单取代苯基，每个取代基分别由Ra,Rb和Rc基团代表；
(b)在2,3-位，2,4-位，2,5-位，2,6-位，3,4-位，3,5-位或3,6-位有两个取代基的二取代苯基，每个取代基分别由Ra,Ra’,Rb,Rb’和Rc基团代表；及
(c)在2,3,4-位，2,3,5-位，2,3,6-位，3,4,5-位或3,4,6-位有三个取代基的三取代苯基，每个取代基分别由Ra,Ra’,Rb,Rb’和Rc基团代表。
8．根据权利要求7的方法，其中取代的苯基选自4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-硝基苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-硫代甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-羟基苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，3,4-二氯苯基，3,4-亚甲基二氧基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
9．根据权利要求1,2或3的方法，其中R1是烷芳基。
10．根据权利要求9的方法，其中烷芳基R1选自苄基，苯乙基，3-苯基-正丙基和4-苯基-正丁基。
11．根据权利要求1,2或3的方法，其中R1选自烷基，链烯基，环烷基和环烯基。
12．根据权利要求11的方法，其中R1是烷基。
13．根据权利要求11的方法，其中R1是环烷基。
14．根据权利要求11的方法，其中R1是链烯基。
15．根据权利要求11的方法，其中R1是环烯基。
16．根据权利要求11的方法，其中烷基，环烷基，链烯基和环烯基R1选自仲丁基，环丙基，环丁基，环己基，环戊基，环己-1-烯基，-CH2-环丙基，-CH2-环丁基，-CH2-环己基，-CH2-环戊基，-CH2CH2-环丙基，-CH2CH2-环丁基，-CH2CH2-环己基和-CH2CH2-环戊基。
17．根据权利要求1,2或3的方法，其中R1选自杂芳基和取代的杂芳基。
18．根据权利要求17的方法，其中杂芳基和取代的杂芳基R1选自吡啶-3-基，吡啶-4-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，苯并噻唑-4-基，2-苯基苯并噁唑-5-基，呋喃-2-基，苯并呋喃-2-基，硫代萘-2-基，2-氯噻吩-5-基，3-甲基异噁唑-5-基，2-(硫代苯基)噻吩-5-基，6-甲氧基硫代萘-2-基，3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
19．根据权利要求1,2或3的方法，其中R2选自有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基和有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基。
20．根据权利要求19的方法，其中R2选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和-CH2CH2SCH3。
21．根据权利要求1,2或3的方法，其中X′和X″都是氢，且Z是连接R1至-CX′X″-的共价键。
22．根据权利要求21的方法，其中R3是氢，而R3’选自3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，3-乙氧羰基苯基，正己基，正辛基，4-乙氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-氯苯基，3-氰基苯基，3,5-二氯苯基，-CH(CH3)φ(R立体异构体)，-CH(CH3)φ(S立体异构体)，酞-6-基，2-羟基吡啶-3-基，2-(甲氧羰基甲基)苄基，3-(甲氧羰基)苄基，2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基和2-苯基苄基。
23．根据权利要求1,2或3的方法，其中式Ⅰ化合物选自：
N-(3-羟基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-乙氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(正己基)-N’-(,3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(正辛基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3,5-二氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-氰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(酞-6-基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(4-甲氧羰基苯基)甲基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(1-氰基-1-苯基甲基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(R)-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(S)-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-羟基吡啶-3-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-甲氧羰基-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[α-吡啶-2-基-苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[1-(N-邻苯二甲酰氨基)戊-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-(甲氧羰基甲基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[3-(甲氧羰基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-苯基苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺。
24．含有药物惰性载体和有效药量的式Ⅰ化合物的药物组合物，
其中，R1选自
(a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环，其中杂芳基或杂环可以任意被1-3个下列基团取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，硫代烷氧基和硫代芳氧基；
(b)式(Ⅱ)取代的苯基，
Figure A9719998800152
其中R是有1-8个碳原子的亚烷基，
m是0或1，
Ra和Ra’独立地选自氢，羟基，氟和甲基；
Rb和Rb’独立地选自氢，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，杂芳氧基，杂环，硝基，三卤代甲基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代杂芳氧基及-C(O)R4，其中R4选自烷基，芳基，烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢，烷基，芳基，氰基，卤素，硝基，而且Rb和Rc与苯环一起被稠合成亚甲基二氧基环；及
如果Rb和/或Rb’和/或Rc是氟，氯，溴和/或硝基，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及
(c)在5,6,7和/或8位被1-4个下列取代基取代的1-或2-萘基：烷基,烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基和硫代烷氧基；
R2选自氢，有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基，有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基；及
R3和R3’独立地选自
(a)氢，条件是R3和R3’不能同时为氢；
(b)烷基，条件是，如果R3是氢，则R3’烷基是从氮原子算起至少有5个碳原子链长的直链，且该链可以任意被一个或多个烷基取代，还一个条件是，如果R3和R3’均为烷基，则至少其中一个烷基的链长至少有5个碳原子，且该链可以任意被一个或多个烷基取代；
(c)-(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自
(ⅰ)下式
其中R5,R5’,R9和R9’独立地选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环；及
R6选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环，且R6与R5或R5’之一稠合成有4-10个原子的杂环，其中1-3个杂原子选自氧，氮和硫；
条件是，如果n是0，则R9和R9’是氢；
(ⅱ)杂芳基；及
(ⅲ)N-杂环，条件是，如果W是N-杂环，则n非0；及
n是0或1，及
p是1-3的整数，条件是，如果n是0，则p等于1；及
(d)-CH(φ)CH2C(O)O-Q，其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；
X′是氢，羟基或氟；
X″是氢，羟基或氟，或者X′和X″一起形成氧基，
Z选自共价连接R1与-CX′X″-的键，氧和硫；及
条件是，如果R1是苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
则(ⅰ)R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢，及(ⅱ)R5,R5’,R9,R9’是氢，R6是甲氧基；
还一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是1且p是1,R7是亚乙基及W是
Figure A9719998800172
则R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢；及
再一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
Figure A9719998800181
以及R5’,R9,R9’是氢，则R5和R6不能与它们相连的苯环稠合成苯二酰亚氨基。
25．根据权利要求24的药物组合物，其中R1是未取代的芳基。
26．根据权利要求25的药物组合物，其中未取代的芳基R1选自苯基，1-萘基和2-萘基。
27．根据权利要求24的药物组合物，其中R1是取代的芳基。
28．根据权利要求27的药物组合物，其中取代的芳基是由下面定义的取代的苯基：
(a)在2,3或4位有单个取代基的单取代苯基，每个取代基分别由Ra,Rb和Rc基团代表；
(b)在2,3-位，2,4-位，2,5-位，2,6-位，3,4-位，3,5-位或3,6-位有两个取代基的二取代苯基，每个取代基分别由Ra,Ra’,Rb,Rb’和Rc基团代表；及
(c)在2,3,4-位，2,3,5-位，2,3,6-位，3,4,5-位或3,4,6-位有三个取代基的三取代苯基，每个取代基分别由Ra,Ra’,Rb,Rb’和Rc基团代表。
29．根据权利要求28的药物组合物，其中取代的苯基选自4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-硝基苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-硫代甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-羟基苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，3,4-二氯苯基，3,4-亚甲基二氧基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
30．根据权利要求24的药物组合物，其中R1是烷芳基。
31．根据权利要求30的药物组合物，其中烷芳基R1选自苄基，苯乙基，3-苯基-正丙基和4-苯基-正丁基。
32．根据权利要求24的药物组合物，其中R1选自烷基，链烯基，环烷基和环烯基。
33．根据权利要求32的药物组合物，其中R1是烷基。
34．根据权利要求32的药物组合物，其中R1是环烷基。
35．根据权利要求32的药物组合物，其中R1是链烯基。
36．根据权利要求32的药物组合物，其中R1是环烯基。
37．根据权利要求32的药物组合物，其中烷基，环烷基，链烯基和环烯基R1选自仲丁基，环丙基，环丁基，环己基，环戊基，环己-1-烯基，-CH2-环丙基，-CH2-环丁基，-CH2-环己基，-CH2-环戊基，-CH2CH2-环丙基，-CH2CH2-环丁基，-CH2CH2-环己基和-CH2CH2-环戊基。
38．根据权利要求24的药物组合物，其中R1选自杂芳基和取代的杂芳基。
39．根据权利要求38的药物组合物，其中杂芳基和取代的杂芳基R1选自吡啶-3-基，吡啶-4-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，苯并噻唑-4-基，2-苯基苯并噁唑-5-基，呋喃-2-基，苯并呋喃-2-基，硫代萘-2-基，2-氯噻吩-5-基，3-甲基异噁唑-5-基，2-(硫代苯基)噻吩-5-基，6-甲氧基硫代萘-2-基，3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
40．根据权利要求24的药物组合物，其中R2选自有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基和有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基。
41．根据权利要求40的药物组合物，其中R2选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和-CH2CH2SCH3。
42．根据权利要求26的药物组合物，其中X′和X″都是氢，且Z是连接R1至-CX′X″-的共价键。
43．根据权利要求42的药物组合物，其中R3是氢，而R3’选自3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，3-乙氧羰基苯基，正己基，正辛基，4-乙氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-氯苯基，3-氰基苯基，3,5-二氯苯基，-CH(CH3)φ(R立体异构体)，-CH(CH3)φ(S立体异构体)，酞-6-基，2-羟基吡啶-3-基，2-(甲氧羰基甲基)苄基，3-(甲氧羰基)苄基，2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基和2-苯基苄基。
44．根据权利要求24的药物组合物，其中式Ⅰ化合物选自：
N-(3-羟基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-乙氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(正己基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(正辛基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3,5-二氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-氰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(酞-6-基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(4-甲氧羰基苯基)甲基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(1-氰基-1-苯基甲基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(R)-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(S)-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-羟基吡啶-3-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-甲氧羰基-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[α-吡啶-2-基-苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[1-(N-邻苯二甲酰氨基)戊-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-(甲氧羰基甲基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[3-(甲氧羰基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-苯基苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺。
45．式Ⅰ化合物，
其中，R1选自
(a)烷基，链烯基，烷芳基，烷基环烷基，芳基，环烷基，环烯基，杂芳基和杂环，其中杂芳基或杂环可以任意被1-3个下列基团取代：烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，卤素，硝基，硫代烷氧基和硫代芳氧基；
(b)式(Ⅱ)取代的苯基，
Figure A9719998800221
其中R是有1-8个碳原子的亚烷基，
m是0或1，
Ra和Ra’独立地选自氢，羟基，氟和甲基；
Rb和Rb’独立地选自氢，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，氰基，环烷基，卤素，杂芳基，杂芳氧基，杂环，硝基，三卤代甲基，硫代烷氧基，硫代芳氧基，硫代杂芳氧基及-C(O)R4，其中R4选自烷基，芳基，烷氧基和芳氧基；及
Rc选自氢，烷基，芳基，氰基，卤素，硝基，而且Rb和Rc与苯环一起被稠合成亚甲基二氧基环；及
如果Rb和/或Rb’和/或Rc是氟，氯，溴和/或硝基，则Ra和/或Ra’也可以是氯；及
(c)在5,6,7和/或8位被1-4个下列取代基取代的1-或2-萘基：烷基，烷氧基，卤素，氰基，硝基，三卤代甲基和硫代烷氧基；
R2选自氢，有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基，有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基；及
R3和R3’独立地选自
(a)氢，条件是R3和R3’不能同时为氢；
(b)烷基，条件是，如果R3是氢，则R3’烷基是从氮原子算起至少有5个碳原子链长的直链，且该链可以任意被一个或多个烷基取代，还一个条件是，如果R3和R3’均为烷基，则至少其中一个烷基的链长至少有5个碳原子，且该链可以任意被一个或多个烷基取代；
(c)-(R7)n(W)p，其中R7是亚烷基，W选自
(ⅰ)下式
Figure A9719998800231
其中R5,R5’,R9和R9’独立地选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环；及
R6选自氢，羟基，烷基，取代的烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，酰基，酰基氨基，酰氧基，烷氧基，取代的烷氧基，氨基酰基，氰基，环烷基，卤素，羧基，羧基酯，杂芳基和杂环，且R6与R5或R5’之一稠合成有4-10个原子的杂环，其中1-3个杂原子选自氧，氮和硫；
条件是，如果n是0，则R9和R9’是氢；
(ⅱ)杂芳基；及
(ⅲ)N-杂环，条件是，如果W是N-杂环，则n非0；及
n是0或1，及
p是1-3的整数，条件是，如果n是0，则p等于1；及
(d)-CH(φ)CH2C(O)O-Q，其中Q选自烷基，芳基，杂芳基和杂环；
X′是氢，羟基或氟；
X″是氢，羟基或氟，或者X′和X″一起形成氧基，
Z选自共价连接R1与-CX′X″-的键，氧和硫；及
条件是，如果R1是苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
则(ⅰ)R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢，及(ⅱ)R5,R5’,R9,R9’是氢，R6是甲氧基；
还一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是1且p是1,R7是亚乙基及W是
Figure A9719998800242
则R5,R5’,R9,R9’和R6不都是氢；及
再一个条件是，如果R1是3,5-二氟苯基，R2是甲基，X′和X″是氢，Z是共价连接R1与-CX′X″-的键，m是0,R3是氢，R3’是-(R7)n(W)p，其中n是0且p是1，及W是
Figure A9719998800243
以及R5’,R9,R9’是氢，则R5和R6不能与它们相连的苯环稠合成苯二酰亚氨基。
46．根据权利要求45的化合物，其中R1是未取代的芳基。
47．根据权利要求45的化合物，其中未取代的芳基R1选自苯基，1-萘基和2-萘基。
48．根据权利要求45的化合物，其中R1是取代的芳基。
49．根据权利要求48的化合物，其中取代的芳基是由下面定义的取代的苯基：
(a)在2,3或4位有单个取代基的单取代苯基，每个取代基分别由Ra,Rb和Rc基团代表；
(b)在2,3-位，2,4-位，2,5-位，2,6-位，3,4-位，3,5-位或3,6-位有两个取代基的二取代苯基，每个取代基分别由Ra,Ra’,Rb,Rb’和Rc基团代表；及
(c)在2,3,4-位，2,3,5-位，2,3,6-位，3,4,5-位或3,4,6-位有三个取代基的三取代苯基，每个取代基分别由Ra,Ra’,Rb,Rb’和Rc基团代表。
50．根据权利要求49的化合物，其中取代的苯基选自4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-硝基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-硝基苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-硫代甲氧基苯基，3-甲基苯基，3-三氟甲基苯基，2-羟基苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，3,4-二氯苯基，3,4-亚甲基二氧基苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
51．根据权利要求45的化合物，其中R1是烷芳基。
52．根据权利要求51的化合物，其中烷芳基R1选自苄基，苯乙基，3-苯基-正丙基和4-苯基-正丁基。
53．根据权利要求45的化合物，其中R1选自烷基，链烯基，环烷基和环烯基。
54．根据权利要求53的化合物，其中R1是烷基。
55．根据权利要求53的化合物，其中R1是环烷基。
56．根据权利要求53的化合物，其中R1是链烯基。
57．根据权利要求53的化合物，其中R1是环烯基。
58．根据权利要求53的化合物，其中烷基，环烷基，链烯基和环烯基R1选自仲丁基，环丙基，环丁基，环己基，环戊基，环己-1-烯基，-CH2-环丙基，-CH2-环丁基，-CH2-环己基，-CH2-环戊基，-CH2CH2-环丙基，-CH2CH2-环丁基，-CH2CH2-环己基和-CH2CH2-环戊基。
59．根据权利要求45的化合物，其中R1选自杂芳基和取代的杂芳基。
60．根据权利要求59的化合物，其中杂芳基和取代的杂芳基R1选自吡啶-3-基，吡啶-4-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，苯并噻唑-4-基，2-苯基苯并噁唑-5-基，呋喃-2-基，苯并呋喃-2-基，硫代萘-2-基，2-氯噻吩-5-基，3-甲基异噁唑-5-基，2-(硫代苯基)噻吩-5-基，6-甲氧基硫代萘-2-基，3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
61．根据权利要求45的化合物，其中R2选自有1-4个碳原子的烷基，有1-4个碳原子的烷基烷氧基和有1-4个碳原子的烷硫基烷氧基。
62．根据权利要求61的化合物，其中R2选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和-CH2CH2SCH3。
63．根据权利要求45的化合物，其中X′和X″都是氢，且Z是连接R1和-CX′X″-的共价键。
64．根据权利要求45的化合物，其中R3是氢，而R3’选自3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，3-乙氧羰基苯基，正己基，正辛基，4-乙氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-氯苯基，3-氰基苯基，3,5-二氯苯基，-CH(CH3)φ(R立体异构体)，-CH(CH3)φ(S立体异构体)，酞-6-基，2-羟基吡啶-3-基，2-(甲氧羰基甲基)苄基，3-(甲氧羰基)苄基，2-(2’-甲氧羰基甲基苯基)苄基和2-苯基苄基。
65．根据权利要求24的化合物，其中式Ⅰ化合物选自：
N-(3-羟基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-乙氧基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(正己基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(正辛基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(4-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-乙氧羰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-氯苯基)-N’-( 3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3,5-二氯苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(3-氰基苯基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(酞-6-基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(4-甲氧羰基苯基)甲基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-(1-氰基-1-苯基甲基)-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(R)-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[(S)-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-羟基吡啶-3-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-甲氧羰基-1-苯乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[α-吡啶-2-基-苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[1-(N-邻苯二甲酰氨基)戊-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[2-(甲氧羰基甲基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
N-[3-(甲氧羰基)苄基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸酰胺
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