CN1224618C - 一类取代哌嗪化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种通式为：右式的哌嗪类化合物的一种简便制备方法，其中R1代表H、取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、烷基或芳基酰基、烷基或芳基磺酰基；R2代表H、取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基；R3代表苯基或取代的苯基、具有芳香性的杂环及由α-卤代芳酸酯和二乙胺缩合得化合物，再与卤苄或取代卤苄反应，再经还原、甲基化、脱苄基得目的物。
Description
技术领域
本发明涉及哌嗪类化合物及制备哌嗪类化合物的改进方法，更具体地说涉及取代哌嗪类化合物的制备方法改进。
背景技术
米氮平(US 4062848)是美国Organon公司开发的抗抑郁药物，它是选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。哌嗪衍生物1-甲基-3-苯基哌嗪是制备米氮平的关键中间体，但现有方法存在成本高、反应收率低、后处理及分离复杂等缺点。如Roderick，W.R.et al.J.Med.Chem 1966，9，181-185和Schmiesing，R.J.Hetercycles 1989，29，359-363最后一步用碘甲烷甲基化，成本高，副产物多，产物难于纯化。WO 00163185反应步骤较长。
发明内容
本发明的目的是提供一条原料廉价、反应收率高、分离纯化简便的制备取代哌嗪化合物包括1-甲基-3-苯基哌嗪的新方法。本发明所涉及的化合物可由下式表示：
其中：
R1代表H、烷基、苄基、烷氧基；
R2代表H、烷基、苄基、烷氧基；
R3代表苯基或取代的苯基。这些化合物是制备代表许多有用药物如抗抑郁药物米氮平的重要中间体。
本发明的化合物通过以下主要步骤实施：
X为氯、溴等离去基团。
A.在醇钠或醇钾等强碱条件下α-卤代芳酸酯和二乙胺在极性质子或非质子溶剂中缩合得到化合物1。
B.化合物1与卤苄或取代的卤苄在非极性溶剂，如甲苯、苯；有机碱，如三乙胺、吡啶等或无机碱，如碳酸钾、碳酸钠中反应得化合物2。
C.化合物2在无水非极性溶剂中，如四氢呋喃，乙醚等，用四氢铝锂等负氢离子还原剂还原得到化合物3。
D.化合物3用甲醛与甲酸回流甲基化得化合物4。
E.化合物4用钯碳或Raney-Ni做催化剂在醇或乙酸或水中催化氢解脱掉苄基或取代苄基得化合物5。
本发明通过以下更详细步骤实施
步骤A.
R3可以是苯基或取代得苯基，具有芳香性的杂环，X＝Cl、Br。反应溶剂为极性质子性溶剂如乙醇，甲醇，异丙醇等，最好是乙醇。反应采用的强碱是醇钠或醇钾，最好是乙醇钠。反应温度从室温到溶剂回流温度，优选的温度是60-70℃，反应时间一般为3-10小时。重结晶可选用丙酮、乙酸乙酯或他们的混合溶剂，优选的溶剂是丙酮。
步骤B.
R2代表取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基，X＝Cl、Br。反应溶剂可使用苯、甲苯、丙酮等，最好是甲苯。碱可以用有机碱如三乙胺、吡啶、二乙胺等，无机碱如碳酸钾、碳酸钠等，最佳的是三乙胺。反应温度从室温到溶剂回流温度均可，最好在溶剂回流温度。反应时间3-10小时，优选5-6小时。
步骤C.
还原剂为负氢离子还原剂如四氢铝锂、硼氢化钾或硼氢化钠加氯化锌等，优选四氢铝锂。溶剂为无水惰性醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氧六环等，最好是无水四氢呋喃。反应温度从0℃到溶剂回流温度，最佳的反应温度是溶剂回流温度。反应时间从1小时到48小时。化合物3不需要精制即可用于下步反应。
步骤D.
化合物3的甲基化选择甲醛/甲酸方法，该方法和用碘甲烷甲基化相比可以避免生成季胺盐等副反应，反应收率提高。反应温度由室温到甲醛/甲酸混合溶剂的回流温度。产物纯化是用37％的浓盐酸成盐，除去溶剂后粗产品盐酸盐用乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或他们的两组分或多组分适当比例的混合溶剂重结晶，优选的重结晶溶剂是乙醇和乙酸乙酯(体积比为1∶1)。化合物3和甲醛/甲酸的摩尔比可由1∶2到1∶20范围之内。
步骤E.
催化氢解的催化剂可选用10％或5％的钯碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，优选的催化剂是10％的钯碳。溶剂可选用低烷基醇如甲醇、乙醇、异丙醇等，也可选用其他溶剂如乙酸或水，最好的是甲醇。反应时间从1小时到不再吸氢气均可。反应温度从室温到40℃均可，最好是室温。反应压力从常压到几十个大气压均可，最好的条件是常压。重结晶溶剂用乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或他们的两组分或多组分适当比例的混合溶剂重结晶，优选的重结晶溶剂是乙醇和乙酸乙酯(体积比为1∶1)。
具体实施方式
以下以实施例说明本发明，但本发明并不局限于此实施例。
熔点用毛细管法测定，温度计未经校正；核磁共振仪为Gemini-2000(300MHz)。
实施例1 2-氧-3-苯基-哌嗪[J.Med.Chem.，9，181]
室温下于乙二胺(68毫升)和-溴苯乙酸乙酯(122克)在乙醇(750毫升)中的混合物中滴加入乙醇钠溶液(11.5克金属钠与100毫升乙醇反应而得)。滴完后在60-70℃反应5小时，减压蒸馏除去乙醇及过量的乙二胺，剩余物用热丙酮萃取四次，合并丙酮溶液用活性碳脱色，浓缩部分丙酮，放置重结晶得到2-氧-3-苯基-哌嗪(35.3克)。收率40％。Mp138-140℃.1H-NMR(CDCl3，δ)：3.06(m，1H)；3.15(m，1H)；3.37(m，1H)；3.52ppm(m，1H)；4.58(s，3H)；7.26-7.43(m，5H).
实施例2 2-氧-3-苯基-4-苄基哌嗪
室温下将3-氧-2-苯基哌嗪(102克)，溴化苄(109.7克)，三乙胺(242毫升)，甲苯(1000毫升)混合，悬浮物加热回流反应6小时后滤集固体。固体悬浮在水(300毫升)中，搅拌1小时后过滤，固体用水洗涤，烘干得到白色粉末状固体(131.3克)。Mp＞210℃。收率85.2％。1H-NMR(CDCl3，δ)：2.53(m，1H)；3.01(m，1H)；3.23(m，2H)；3.54(m，1H)；3.76(m，1H)；4.09(m，1H)；7.19-7.31(m，5H)；7.37-7.40(m，3H)；7.55(d，J＝，2H).
实施例3 1-苄基-2-苯基哌嗪
冰水浴冷却下将氢化铝锂(28.5克)悬浮于干燥的四氢呋喃(600毫升)中，分批加入2-氧-3-苯基-4-苄基哌嗪(80克)，加完后自然恢复至室温，在室温反应1小时然后回流反应20小时。过量的氢化铝锂用水(28.5毫升)和20％氢氧化钠溶液(117毫升)在冰水浴条件下进行分解。过滤，蒸除溶剂后得到2-苯基1-苄基哌嗪粗品。不需精制即可进行下步反应。
实施例4 1-苄基-2-苯基-4-甲基哌嗪盐酸盐
冰水浴冷却下将甲醛(63.4毫升)和甲酸(88.8毫升)加入上述粗品中，加热回流反应12小时到无气泡放出。冷却至室温后滴加入37％浓盐酸(50毫升)。滴完后搅拌反应1小时，减压蒸去甲酸及过量的甲醛，剩余物用乙醇/乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂重结晶。得到白色短针状结晶(89.2克)。Mp＞200℃两步总收率为98％。Mp＞200℃.1H-NMR(CDCl3，δ)：2.17(t，J＝10.8Hz，1H)；2.28(s，3H)；2.30(m，1H)；2.80(m，1H)；2.84-2.90(m，4H)；3.46(dd，J＝2.93Hz，10.52Hz，1H)；3.81(d，J＝13.55Hz，1H)；7.20(m，1H)；7.22-7.30(m，5H)；7.35(t，J＝6.96Hz，2H)；7.50(d，J＝6.59Hz，2H).
实施例5 1-甲基-3-苯基哌嗪盐酸盐
室温下将1-甲基-3-苯基-4-苄基哌嗪盐酸盐(89.2克)，10％钯碳(4.0克)，甲醇(500毫升)混合，相同温度下加氢反应5小时后不再吸氢。过滤，蒸除滤液溶剂得到固体，固体用乙醇/乙酸乙酯＝1∶1混合溶剂重结晶，得到白色短针状固体1-甲基-3-苯基哌嗪盐酸盐(59.7克)。收率95.3％。Mp＞200℃.1H-NMR(CDCl3，δ)：2.38(s，3H)；2.52(m，2H)；2.93(m，2H)；3.08(m，2H)；4.07(dd，J＝10.71Hz，2.74Hz，1H)；7.26-7.34(m，3H)；7.47(m，2H).
Claims (9)
1、一类具有如下通式的取代哌嗪类化合物的制备方法包括如下步骤：
其中：
R1代表H、烷基、苄基、烷氧基；
R2代表H、烷基、苄基、烷氧基；
R3代表苯基或取代的苯基；
化学反应式如下：
A、在醇钠或醇钾强碱条件下α-卤代芳酸酯和二乙胺在极性质子或非质子溶剂中缩合得到化合物1；
B、化合物1与卤苄或取代的卤苄在非极性溶剂，有机碱，或无机碱中反应得化合物2；
C、化合物2在无水非极性溶剂中，用四氢铝锂负氢离子还原剂还原得到化合物3；
D、化合物3用甲醛与甲酸回流甲基化得化合物4；
E、化合物4用钯碳或Raney-Ni做催化剂在醇或乙酸或水中催化氢解脱苄基或取代苄基得化合物5。
2、根据权利要求1所述的一类取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于步骤A反应溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇极性质子性溶剂；反应采用强碱，反应温度从室温到溶剂回流温度。
3、根据权利要求2所述的一类取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于步骤A反应采用强碱为醇钠或醇钾。
4、根据权利要求1所述的一类取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于步骤B反应溶剂为苯、甲苯、丙酮，有机碱选自三乙胺、吡啶、二乙胺、无机碱选自碳酸钾、碳酸钠。
5、根据权利要求1所述的一类取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于步骤C中无水非极性溶剂为四氢呋喃或乙醚。
6、根据权利要求1所述的一类取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于步骤C采用四氢铝锂、硼氢化钾或硼氢化钠加氯化锌为还原剂，溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环无水惰性醚类溶剂；反应温度从0℃到溶剂回流温度，反应时间从1小时到48小时。
7、根据权利要求1所述的一类取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于步骤D甲基化选择甲醛/甲酸作甲基化试剂；化合物3和甲醛/甲酸的摩尔比可由1∶2到1∶20范围之内；反应温度由室温到甲醛/甲酸混合溶剂的回流温度。
8、根据权利要求7所述的一类取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于步骤D所得粗产品制成盐酸盐再用乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或他们的两组分或多组分适当比例的混合溶剂重结晶。
9、根据权利要求1所述的一类取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于步骤E催化氢解的催化剂为钯或碳或其他含钯的催化剂，或Raney-Ni，溶剂为低烷基醇，或乙酸或水；反应压力从常压到几十个大气压。
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