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CN1027507C - 新的磺酰化合物的制备方法 - Google Patents

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CN1027507C CN91103408A CN91103408A CN1027507C CN 1027507 C CN1027507 C CN 1027507C CN 91103408 A CN91103408 A CN 91103408A CN 91103408 A CN91103408 A CN 91103408A CN 1027507 C CN1027507 C CN 1027507C
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Abstract

式I化合物是一种新的有效的支气管扩张药式中取代基的定义参阅说明书。本发明涉及上述化合物及其制备方法和应用,以及含有所述化合物的药物。

Description

本发明涉及新的磺酰化合物及其制备方法和应 用,以及含有该化合物的药物。本发明化合物在制药工业上可用于制备药物。
DE-OS2123328和USP3899494介绍了具有显著抑制血小板凝聚作用的取代的苯并二氮杂萘化合物。在欧洲专利申请247911中介绍了要求保护权的该化合物(建议用国际非专利药名Benafentrin)用作支气管扩张药并用于治疗呼吸道炎症。
现已发现,下面将要详细介绍的化合物具有意想不到的特别有利的性质,该化合物与Benafentrin的区别尤其在于在氨基上由磺酰取代而不是乙酰取代。
本发明的目的之一在于提供式Ⅰ化合物及其盐类:
Figure 911034080_IMG5
式中R1表示氢,1-4C-烷基;
R2表示氢,1-4C-烷基或1-4C-烷氧基;
R3表示氢,1-4C-烷基或1-4C-烷氧基;
R4表示氢,甲基或甲氧基;
R5表示氢,或1-4C-烷基;
R6表示1-4C-烷基,苯基或含有1个或2个相同或不同的1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基和卤原子取代基取代的苯基。
1-4C-烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基残基,例如丁基,异丁基,仲丁基,叔丁基,丙基,异丙基,乙基的残基,尤其是甲基残基。
1-4C-烷氧基表示除了氧原子外,还含有上述1-4C-烷基残基,优选甲氧基残基。
本发明所述卤原子表示溴、氯和氟。
取代的苯基R6系指下列残基:4-甲基苯基,4-叔丁基苯基,4-甲氧基苯基,4-氟苯基,4-氯苯基,2,5-二氯苯基和4-羟苯基。
式Ⅰ化合物的盐优选考虑所有酸加成盐,特别需要提及的是盖伦氏药典中通常所用的药物上相容的无机和有机酸盐。药物上不相容的盐,例如在工业规模上生产本发明化合物时首先产生的那些产物,可按专业人员已知方法将其转化为药物上相容的盐。例如溶于水和不溶于水的酸加成盐,如氢氯酸,氢溴酸,氢碘酸,磷酸,硝酸,硫酸,乙酸,柠檬酸,葡糖酸,苯甲酸,Hibenzat,Fendizoat,丁酸,磺基水杨酸,马来酸,月桂酸,苹果酸,甲酸,琥珀酸,草酸,酒石酸,Amsonat,Embonat,Metembonat,硬脂酸,甲苯磺酸,3-羟基-2-萘甲酸等的盐。
优选的式Ⅰ化合物及其盐是其式中的:
R1表示1-4C-烷基;
R2表示1-4C-烷氧基;
R3表示1-4C-烷氧基;
R4表示氢或甲基;
R5表示氢或1-4C-烷基;
R6表示1-4C-烷基,苯基或含1个1-4C-烷基、1-4C-烷氧基和卤原子取代的苯基。
特别优选的式Ⅰ化合物是其式中的:
R1表示甲基;
R2表示甲氧基;
R3表示甲氧基;
R4表示氢或甲基;
残基-N(R5)SO2R6位于与苯并二氮杂萘环6位相连接的苯基残基的4位;
R5表示氢,甲基或乙基;
R6表示甲基,4-甲基苯基,4-甲氧基苯基,或4-氟苯基。
在苯并二氮杂萘环的4a和10b位上具有2个手性中心,因此本发明包括所有可以设想的对映体、非对映体和外消旋物及其混合物。在所有式Ⅰ化合物中,优选的是在顺式化合物的4a和10b位上具有氢原子。
优选的对映体是纯的相互对映的顺式化合物,它们在(+)-或(-)-方向上转动线性偏振[(+)-对映体和(-)-对映体]。根据专业人员所熟悉的方法,例如欧洲专利申请247971所介绍的方法,可以将反式化合物与(包括非对映体)顺式化合物拆分,如(+)-和(-)-对映体的拆分。
在由式Ⅱ化合物得到的式Ⅰ化合物中,特别优选的化合物具有完全的绝对构型,例如化合物(-)-顺式-6-(4-氨基苯基)-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-6氢-2-甲基-苯并[C][1,6]二氮杂萘,其旋光度[α]22 578Hg=-213℃(C=1,氯仿)。
本发明的目的之二在于提供制备本发明式Ⅰ化合物及其盐类的方法,该方法的特征在于:
a)式Ⅱ化合物与式Ⅲ的磺酰化合物反应:
Figure 911034080_IMG6
式中的R1,R2,R3,R4,R5和R6的定义如上,X为适当的离去基团;或
b)R5为氢的式Ⅰ化合物用式Ⅳ的烷基化剂进行烷基化,制备R5为1-4C-烷基的式Ⅰ化合物:
式中R5表示1-4C-烷基,Y表示离去基团;或
c)将式Ⅴ化合物环缩合,需要时将由a)、b)或c)得到的式Ⅰ化合物转化为其盐,或需要时将所得的式Ⅰ化合物的盐转化为式Ⅰ化合物:
式中R1,R2,R3,R4,R5和R6的定义如上。
式Ⅱ与式Ⅲ化合物的反应是在惰性溶剂中按专业人员已知的方法进行,例如制备氨磺酰化合物方法。离去基团X优选卤原子,尤其是氯原子。反应优选在碱存在下进行,例如在有机胺(如三乙胺或吡啶)或碳酸盐(碳酸钾或碳酸钠)存在下进行。
方法b)的N-烷基化可采用专业人员所熟悉的方法,需要时可在相变条件下进行,优选在适当的碱存在下或将R5为氢的式Ⅰ化合物预先去质子化后进行。
去质子化剂首先考虑的试剂是使氮原子的质子具有足够的酸度,以形成阴离子。值得提及的去质子化剂除了金属有机化合物(例如丁基锂)外,还有金属氢化物,尤其是氢化钠;或碱金属的醇盐,例如乙醇钠或叔丁醇钾;或碱性氢氧化物,例如氢氧化钠或氢氧化钾;或碱性碳酸盐,例如碳酸钠。
式Ⅳ化合物的离去基团Y是在Y-R5反应时很容易用去质子化的式Ⅰ化合物分解的基团,例如卤原子,如氯,溴或碘,或烷基硫酸盐基团。
去质子化和紧接着的N-烷基化是在无水惰性溶剂中进行的,例如适宜使用强去质子化剂,或在水-溶剂混合物中进行,例如用于相变条件下,还可使用开链醚或环醚,例如二乙醚,二噁烷或四氢呋喃;或使用诸如DMF或DMSO一类的溶剂,所述水-溶剂混合物,例如有水与氯仿、二氯甲烷或苯的混合物。反应优选在0℃或0℃以下的温度和温和的反应条件下进行。
方法c)的环缩合可采用专业人员已知的Bischler-Napieralski方法,在适当的缩合剂(例如多磷酸,五氯化磷,五氧化二磷或优选三氯氧化磷)存在下,于适当的惰性溶剂中,例如氯化烃(如甲苯或二甲苯),或常规惰性溶剂(如乙腈),或不用其他溶剂但使用过量的缩合剂,反应优选在高温尤其在所用的溶剂或缩合剂的沸点温度下进行。
R5为氢的式Ⅱ化合物已由DE-OS2123328、USP3899494或EP-A-247971可知,或按类似方法制备,如现有文献所介绍的方法。R5为1-4C-烷基的式Ⅱ化合物可采用专业人员熟知的方法,由R5为氢的式Ⅱ化合物通过烷基化进行制备。
按已知方法,由以下的式Ⅵ和Ⅶ化合物的反应方程制取式Ⅴ化合物
式中R1,R2,R3,R4,R5和R6的定义同上,Y表示适当的离去基团,例如氯原子。
式Ⅵ化合物已由DE-OS    2123328或EP-A-247971可知,或可按类似方法制备。
式Ⅶ化合物同样也是已知的,或可按专业人员所知的方法制备。
制备式Ⅰ纯对映体化合物可采用将反式化合物与顺式化合物分离,最好按EP-A-247971所述的制备式Ⅱ化合物的步骤将(+)-和(-)-对映体分离进行制备。
以下实施例将详细说明而不是限制本发明,实施例中所述通式Ⅰ的各化合物及其盐类均为本发明的最佳实施例。
实施例
1.外消旋顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6(4-甲磺酰氨基苯基)-苯并[C][1,6]二氮杂萘
将0.6ml甲磺酰氯的无水二噁烷(3ml)溶液滴加到2.1g外消旋顺式-6-(4-氨基苯基)-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-苯并[C][1,6]二氮杂萘的无水吡啶(20ml)溶液中,在60℃下搅拌混合物3小时,冷却后将沉淀物倒在100ml冰/水混合物上,用稀氢氧化钠溶液碱化,并用正丁醇提取。蒸去正丁醇后,残留物用二氯甲烷提取,有机相经硫酸钠干燥后浓缩,得到2.4g标题化合物残留物,再用醚化盐酸转化为二盐酸化物,用未经干燥的甲醇重结晶。产率:2.3g标题化合物的二盐酸化物水合物,熔点:239-240℃(分解)。
2.外消旋顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-(对甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘
类似于实施例1的方法,但用对甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯,得到标题化合物,熔点:219-221℃(二盐酸化物水合物)。
3.外消旋顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-甲基-3-对甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘3.9g外消旋顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-甲基-3-(对甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]哌啶在50ml三氯氧化磷中,回流加热3小时至沸腾。蒸馏除去过量的三氯氧化磷后,残留物分布在二氯甲烷和2N氢氧化钠溶液之间,有机相用水洗涤,经硫酸钠干燥后,蒸馏除去二氯甲烷,残留物用硅胶色谱层析纯化。分离的主产物部分浓缩后,固体残留物用乙酸乙酯/石油醚重结晶,得到2.6g淡黄色结晶的标题化合物,熔点:206-210℃(分解)。
4.6g4-甲基-3-(对甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氯与3.0g外消旋顺式-4-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基哌啶和4ml三乙胺在50ml无水二氯甲烷中反应,得到起始化合物外消旋顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[4-甲基-3-(对甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶。与NaHCO溶液一起摇动后,有机相经硫酸钠干燥,浓缩,得到的残留物用甲醇结晶,产率:4.2g,熔点142-146℃。
4.外消旋顺序-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[2-(对甲苯对甲苯磺酰氨基磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]-二氮杂萘
类似实施例3的方法,由4.5g外消旋顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[2-(对甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶和30ml三氯氧化磷制取标题化合物。产率:3.3g浅棕色结晶。
类似实施例3的方法,由2-(对甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氯和相应的哌啶制取起始化合物外消旋顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[2-对甲苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶。产率:70%。
5.外消旋顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6[4-(对甲氧基苯磺酰氨基)-苯基]苯并[C][1,6]二氮杂萘
类似实施例1的方法,使用对甲氧基苯磺酰氯制取标题化合物。产率:66%,熔点:210-217℃(由甲醇结晶得到碳酸盐水合物)。
另一方法是按类似实施例3的方法制取标题化 合物,即将外消旋顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[(4-对甲氧基苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶环缩合。该起始化合物是按类似实施例3的方法,使用4-(对甲氧基苯磺酰氨基)-苯甲酰氯制取。
6.外消旋顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-(对氟苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘
类似实施例3的方法,由外消旋顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-[(对氟苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶制取标题化合物。产率:69%,熔点:163-165℃。
起始化合物按类似实施例3方法,由4-(对氟苯磺酰氨基)-苯甲酰氯制取。产率:60%,熔点:108-113℃。
7.外消旋顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-(对甲苯磺酰基-N-甲基氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘
类似实施例3方法,由外消旋顺式-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-(对甲苯磺酰基-N-甲酰氨基)-苯甲酰氨基]-哌啶制邓标题化合物。产率:53%;熔点:157-158℃(由甲醇/乙醚结晶)。
起始化合物按类似实施例3方法,由4-(对甲苯磺酰-N-甲酰氨基)-苯甲酰氯制取。
8.外消旋顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-(对甲苯磺酰基-N-乙基氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘
按类似前一实施例,由相应的N-乙基-化合物代替N-甲基-制取标题化合物。产率:71%,熔点:160-166℃(碳酸盐)。
9.(-)-顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-(对甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘
类似实施例1的方法,由(-)-顺式-6-(4-氨基苯基)-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-苯并[C][1,6]二氮杂萘[α]22 578Hg=-213°(C=1,CHCl3)与对甲苯磺酰氯反应制取标题化合物。产率:82%,熔点:178-183℃(由乙酸乙酯/甲醇得到浅黄色结晶);[α]22 D=-81.6°,[α]22 578Hg=-81.1°,(均为C=1,甲醇)。
10.(+)-顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-(对甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘
按类似实施例9的方法,由(+)-顺式-6-(4-氨基苯基)-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-苯并[C][1,6]二氮杂萘[α]22 578Hg=+210°(C=1,CHCl3)制取标题化合物。产率:81%,熔点:180-181℃(由乙酸乙酯/甲醇得到浅黄色结晶);[α]22 D=+84.2°,(C=1,甲醇)。
起始化合物(+)-顺式-和(-)-顺式-6-(4-氨基苯基)-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-苯并[C][1,6]二氮杂萘由EP-A-247971可知。
本发明的磺酰化合物具有重要的药物性质,可用作医药。这些性质的特征主要在于治疗不同病因引起的呼吸道疾病。特别是由于本发明化合物具有抗炎和支气管扩张活性,所以能够治疗支气管发炎和变应原引起的支气管病。同时,本发明化合物的特征还在于毒性很低,治疗范围很宽,长效,无明显副作用。此外,本发明磺酰化合物还具有降低血压的性质。
本发明磺酰化合物的支气管扩张和抗炎活性能用作人畜药物,用于防治各种支气管疾病。例如能用于不同病因引起的人和动物的急慢性呼吸道阻塞病(支气管炎,过敏性支气管炎,气喘性支气管炎)。由于具有降低血压的活性,本发明化合物也可治疗不同病因引起的高血压病和伴随其引起的各种疾病。
因此,本发明的目的之三在于提供治疗患有上述疾病的包括人在内的哺乳动物的治疗方法,该方法的特征在于给患病的哺乳动物施用药物上可接受的有效治疗量的一种或多种本发明化合物。
本发明的目的之四在于将本发明化合物用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明还涉及将本发明化合物用于制备治疗和/或预防上述疾病的药物。
此外,本发明的目的还在于提供治疗和/或预防上述疾病的药物,其含有一种或多种本发明化合物和/或其药物上可相容的盐。
本发明的药物可按已知方法制备,包括制剂,剂量和用药方式等,例如可参阅欧洲专利 16965。基于本发明化合物所显示的活性,特别适宜于吸入用药,这对治疗支气管病具有特殊意义。
本发明化合物的支气管解痉作用通过体内外不同模拟试验得到证明。下表列出所研究的化合物,其编号相当于实施例编号。
对麻醉的豚鼠进行气管滴注本发明化合物,证明具有支气管解痉作用。模拟试验详述如下:
试验动物:Dunkin-Hartley,Charles-River/Wiga雄性豚鼠,体重300-450g,每组6头。
试验方法:用氨基甲酸乙酯麻醉,颈静脉注入组胺。插入Y形气管导管,用于测定试验物质的流量和气管滴注量。插入扁平的短胸膜导管,用于测定胸膜压。用Buxco肺功能分析仪测定肺功能参数:顺变性和导电性(=1/电阻),用程序计算机记录测量数据。
用药前20和10分钟和用药后,2,10,30和60分钟,由组胺诱发气管痉挛。用程序计算机记录每次气管痉挛前的底值和气管痉挛时变数百分增量的变化(T=4秒)。这些数据作为以后鉴定的基础。
激发溶液:4或5μg/kg(=22或27nmol/kg)溶于0.9%NaCl溶液,静脉注射量1ml/kg。判断标准:顺变性降低70-90%。将不溶于水的试验化合物进行湿磨,气管滴注量为0.1mg/kg时,剂量为3μmol/kg。将制备的悬浮液与1%Tween80混合。无效剂为不含化合物的10%琥珀明胶和1%Tween80的蒸馏水溶液,使用方法和用量与上相同。
表1表示与无效剂相比,气管滴注3μmol/kg化合物后抑制由组胺诱发的气管缩小的百分率。与相应的无效剂对比,计算得到用药后支气管解痉作用的平均百分率为60分钟(作用0-60),支气管解痉作用最大百分率(作用,最大)和支气管解痉作用的百分率为60分钟(作用60)。
表1:与无效剂相比,气管滴注3μmol/kg化合物后抑制组胺诱发的支气管缩小的百分率
电    导    率    顺    变    性
化合物    作用    作用    作用    作用    作用    作用
编号    0-60    最大    60    0-60    最大    60
1    55%    61%    51%    34%    37%    35%
2    61%    84%    60%    47%    72%    40%

Claims (5)

1、制备式Ⅰ化合物及其盐类的方法,
Figure 911034080_IMG2
式中R1表示1-4C-烷基;
R2表示1-4C-烷氧基;
R3表示1-4C-烷氧基;
R4表示氢或甲基;
R5表示氢或1-4C烷基;
R6表示1-4C-烷基,苯基或带有1个1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤原子取代基的取代苯基,所述方法的特征在于:
a)式Ⅱ化合物与式Ⅲ的磺酰化合物反应:
Figure 911034080_IMG3
式中的R1,R2,R3,R4,R5和R6的定义如上,X为适当的离去基团;或
b)R5为氢的式Ⅰ化合物用式Ⅳ的烷基化剂进行烷基化,制备R5为1-4C-烷基的式Ⅰ化合物:
式中R5表示1-4C-烷基,Y表示离去基团;或
c)将式Ⅴ化合物环缩合,
Figure 911034080_IMG4
式中R1,R2,R3,R4,R5和R6的定义如上;
需要时将由a)、b)或c)得到的式Ⅰ化合物转化为其盐,或需要时将所得的式Ⅰ化合物的盐转化为式Ⅰ化合物。
2、按权利要求1的方法,其中:
R1表示甲基;
R2表示甲氧基;
R3表示甲氧基;
R4表示氢或甲基;
残基-N(R5)SO2R6位于与苯并二氮杂萘环的6位相连接的苯基残基的4位;
R5表示氢,甲基或乙基;
R6表示甲基,4-甲基苯基,4-甲氧基苯基,或4-氟苯基。
3、按权利要求2的方法,其中制备的化合物是外消旋的顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-6-(4-甲磺酰氨基苯基)-2-甲基苯并[C][1,6]二氮杂萘及其盐类。
4、按权利要求2的方法,其中制备的化合物是外消旋的顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-(对甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘及其盐类。
5、按权利要求2的方法,其中制备的化合物是(-)-顺式-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-2-甲基-6-[4-(对甲苯磺酰氨基)-苯基]-苯并[C][1,6]二氮杂萘及其盐类。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0612247A1 (de) * 1991-11-15 1994-08-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Verwendung von sulfonylverbindungen
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
PL189641B1 (pl) * 1996-11-11 2005-09-30 Altana Pharma Ag Benzonaftyrydyny, środki farmaceutyczne je zawierające oraz zastosowanie benzonaftyrydyn
SI0968211T1 (en) * 1997-03-07 2004-02-29 Altana Pharma Ag Tetrazole derivatives
SI0988302T1 (en) * 1997-06-03 2003-08-31 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridines
DE69828284T2 (de) 1997-06-30 2005-12-08 Nippon Kayaku K.K. Naphthyridinderivate oder salze davon
CN1202865C (zh) 1999-08-21 2005-05-25 奥坦纳医药公司 增效组合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006522151A (ja) 2003-04-01 2006-09-28 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8196556B2 (en) * 2009-09-17 2012-06-12 Delphi Technologies, Inc. Apparatus and method for setting mechanical lash in a valve-deactivating hydraulic lash adjuster
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
EP4424697A2 (en) 2013-06-05 2024-09-04 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3884935B1 (en) 2013-08-09 2023-06-14 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899494A (en) * 1970-05-13 1975-08-12 Sandoz Ltd Substituted 6-phenyl benzo-naphthyridines
US4087530A (en) * 1974-02-05 1978-05-02 Sandoz Ltd. Substituted 6-phenyl-octahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridines
DK136189B (da) * 1974-02-05 1977-08-29 Sandoz Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzo(c)(1,6)naphthyridinderivater eller syreadditionssalte deraf.
EP0247971A3 (en) * 1986-05-29 1990-01-17 Sandoz Ag Novel pharmaceutical compositions comprising and use of cis-6-(4-acetanilido)-8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin

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