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CN1213754C - β－咔啉药物组合物 - Google Patents

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CN1213754C CNB008110360A CN00811036A CN1213754C CN 1213754 C CN1213754 C CN 1213754C CN B008110360 A CNB008110360 A CN B008110360A CN 00811036 A CN00811036 A CN 00811036A CN 1213754 C CN1213754 C CN 1213754C
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Abstract

含有PDE5抑制剂、水溶性稀释剂、润滑剂、亲水性粘结剂、崩解剂和任选微晶纤维素和/或润湿剂的药物制剂及其用于治疗性功能障碍的用途。

Description

β-咔啉药物组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求1999年8月3日提交的美国临时专利申请序列号60/146,924的权益。
发明领域
本发明涉及包含β-咔啉化合物的药物和有机化学。此类化合物可用于治疗希望抑制5型cGMP-特异磷酸二酯酶的各种医学症状。更具体说，以一种能够提供均匀药效和所需稳定性及生物可利用率特性的方式来配制β-咔啉化合物药剂。
发明背景
环状乌苷3′，5′-单磷酸酯特异磷酸二酯酶(cGMP-特异性PDE)抑制剂的生物化学、生理学和临床效果表明其在各种需要调节平滑肌、肾、炎症和/或内分泌功能的疾病中的应用。5型cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)是血管平滑肌中的主要cGMP水解酶，其在阴茎主体的海棉体中的表达已有报导(A.Taher等人，J.Urol.，149，285A页(1993))。因此，PDES是性功能障碍治疗中的一种具有吸引力的靶(K.J.Murray，DN&P 6(3)，pp 150-56(1993))。
Daugan的美国专利5,859,006公开了一类β-咔啉化合物及其药物组合物，可用于治疗需要抑制PDE5的疾病。也请参阅PCT公开WO97/03675，该文献公开了这类β-咔啉用于治疗性功能障碍的用途。
用作PDE5抑制剂的许多β-咔啉化合物的不良溶解性促进了共沉淀制剂的研究，如Butler的美国专利5,985,326所述。简单地说，先制备β-咔啉化合物与聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的共沉淀物，然后进行研磨，与赋形剂混合，以及压制成供口服给药的片剂。但是，研究表明在生产可精确再现的一批共沉淀产物中存在一些困难，从而使得共沉淀物在药物制剂方面的应用比理想的少。
此外，涉及含有这种共沉淀物的片剂给药的临床研究表明β-咔啉在血中的最大浓度在3-4小时内达到，但治疗作用开始的平均时间尚还未准确地测出。当用于治疗性功能障碍，例如男性勃起功能障碍或女性性欲激发障碍时，喜欢更快达到治疗效果的患者需要更迅速地达到最大血浓度和迅速开始治疗作用的更大前景。因此，目前本技术中不断需要口服剂型的β-咔啉化合物及其药物组合物，用于治疗需要对PDE5进行有利抑制的疾病。
发明简述
本发明提供包含结构式(I)化合物及其可药用盐和溶剂合物的药物制剂：
该化合物命名为(6R-反式)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，或者也可命名为(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，
其中该化合物优选以游离药物形式提供，
该制剂掺混了稀释剂、润滑剂；选自纤维素衍生物、聚维酮(即聚乙烯基吡咯烷酮)及其混合物的亲水性粘接剂；选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠及其混合物的崩解剂；以及任选地，微晶纤维素和/或润湿剂。任选地，该制剂还可包含一种第二稀释剂。
本发明的最优选的药物制剂包含：(a)约1-约5重量％，更优选约2-约4重量％的以上游离药物形式提供的结构式(I)的化合物；(b)约50-约85重量％，更优选约50-约75重量％的乳糖；(c)约0.25-约2重量％的硬脂酸镁；(d)约1-约5重量％的羟丙基纤维素；(e)约3-约15重量％的交联羧甲基纤维素钠；(f)0-约40重量％的微晶纤维素；和(g)0-约5重量％的月桂基硫酸酯钠。
具体说，本发明涉及以下内容：
1.一种药物制剂，其中包含具有如下结构式的一种活性化合物
Figure C0081103600071
其中所述化合物以游离药物提供；一种选自乳糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精及其混合物的水溶性稀释剂；一种润滑剂；一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮及其混合物的亲水性粘结剂；和一种选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其混合物的崩解剂；其中水溶性稀释剂的存在量为50％-85％重量，其中亲水性粘结剂的存在量为1％-5％重量。
2.上述1的制剂，其中还包含微晶纤维素。
3.上述1的制剂，其中还包含一种润湿剂。
4.上述1的制剂，其中该活性化合物的存在量为0.5％-10％重量。
5.上述1的制剂，其中润滑剂的存在量为0.25％～2％重量。
6.上述1的制剂，其中润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶体二氧化硅、硅酸钙、淀粉、矿物油、蜡、甘油山萮酸酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂基富马酸酯钠、氢化植物油及其混合物。
7.上述1的制剂，其中崩解剂的存在量为3％-10％重量。
8.上述2的制剂，其中微晶纤维素的存在量为5％-40％重量。
9.上述3的制剂，其中润湿剂的存在量为0.1％-5％重量。
10.上述9的制剂，其中润湿剂选自月桂基硫酸酯钠、磺基琥珀酸双(2-乙基己基)酯钠、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇甘油酯、乙酰基化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、单甘油酯、乙氧基化单甘油酯、双甘油酯、乙氧基化双甘油酯以及它们的混合物。
11.上述10的制剂，其中润湿剂选自月桂基硫酸酯钠、吐温80及其混合物。
12.上述1的制剂，其中活性化合物以颗粒形式的游离药物提供，其中至少有90％的颗粒的粒度小于40微米。
13.上述1的制剂，其中活性化合物以颗粒形式的游离药物提供，其中至少有90％的颗粒的粒度小于10微米。
14.上述1的制剂，其中包含：
(a)1％-4％重量的活性化合物；
(b)50％-75％重量的乳糖；
(c)0.25％-2％重量的硬脂酸镁；
(d)1％-5％重量的羟丙基纤维素；和
(e)3％-10％重量的交联羧甲基纤维素钠。
15.上述13的制剂，其中还包含5％-40％重量的微晶纤维素。
16.上述13的制剂，其中还包含0.1％-5％重量的月桂基硫酸酯钠。
17.包含上述1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为1-20mg/每片。
18.包含上述1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为5-15mg/每片。
19.包含上述1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为5-10mg/每片。
20.一种包含硬壳的胶囊，其中所述硬壳包封了呈干燥的能自由流动的颗粒形式的上述1的制剂，其中活性化合物的存在量为1-20mg/每个胶囊。
本发明还涉及这样的制剂用于治疗性功能障碍，例如男性勃起功能障碍和女性性欲激发障碍的用途。该制剂可以经口给药，其形式为压缩片剂或包装在硬壳如明胶壳中的干态自由流动的颗粒，即胶囊剂。
发明详述
就这里所公开的和要求保护的本发明而言，下列术语和缩略语具有如下含义。
术语“治疗”的定义包括预防、减轻、停止或倒转正在被治疗的病情和症状的进展和严重性。因此，本发明包括医学治疗和/或预防给药。
术语“有效量”是对病情和症状的治疗有效的药物制剂的量。治疗男性性功能障碍的结构式(I)化合物的有效量是指能足以提供和维持能透入他的伴侣的勃起的量。治疗女性性功能障碍，特别是女性性欲激发障碍的结构式(I)化合物的有效量是指能足以增强患者达到和维持性欲激发状态的量。
术语“游离药物”是指主要由结构式(I)化合物组成的固体颗粒，与紧密嵌埋在聚合物的共沉淀物中的化合物不同。
术语“润滑剂”是指在固体药物制剂配制中通常在本技术中用作润滑剂或爽滑剂的药物上可接受的试剂。有代表性的润滑剂包括，但不限于例如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶体二氧化硅、硅酸钙、淀粉、矿物油、蜡、甘油山  酸酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂基富马酸酯钠和氢化植物油。优选，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂基富马酸酯钠和硬脂酸。更优选，润滑剂是硬脂酸镁。
术语“溶剂合物”是指与化合物的分子缔合的1个或多个溶质分子，例如与1个水或乙酸分子缔合的结构式(I)的化合物。
术语“固体口服剂型”的一般意义是指经口给药的固体药品。按本领域技术人员的常识，固体口服剂型包括例如片剂和胶囊这样的剂型。
术语“水溶性稀释剂”是指在药品配制中典型地用来赋予实际尺寸的药片制造体积的化合物。水溶性稀释剂包括，但不限于糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括dextrate和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)和环糊精。
术语“润湿剂”是指阴离子、阳离子和非离子表面活性剂。非限制性的有代表性的润湿剂包括月桂基硫酸酯钠、磺基琥珀酸双(2-乙基己基)酯钠、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇甘油酯、乙酰基化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、单甘油酯及其乙氧基化衍生物以及双甘油酯及其乙氧基化衍生物。优选，表面活性剂是月桂基硫酸酯钠或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，特别是吐温80。
描述粒度的术语在这里通常称为“d90”。d90为40表示至少有90％的颗粒的粒度小于40微米。
如上所述，本发明提供含有如Daugan的美国专利5,859,006中所公开的结构式(I)的化合物及其药物上可接受的溶剂合物。适合于制备结构式(I)化合物的优选溶剂包括乙酸。
申请人已发现，通过作为活性化合物的(6R-反式)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(即结构式(I)的化合物，这里也称为化合物A)与药物赋形剂按特定的组合进行配制可以提高剂量均匀性、稳定性和生物可利用率。本发明的制剂包含活性化合物与水溶性稀释剂、润滑剂、亲水性粘结剂、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，以及任选地，微晶纤维素和/或润湿剂的混合物。
药物制剂中活性化合物A的总量为制剂重量的约0.1％-约45％，优选约0.5％-约10％。在更优选的具体方案中，活性化合物的存在量为制剂重量的约1％-约4％，更优选为约2％-约4％。结构式(I)的化合物可按照成熟的方法制造，例如Daugan的美国专利5,859,006所公开的方法，该专利并入本文作为参考。
也已发现活性化合物的粒度能提高本发明制剂的生物可利用率和可处理性。因此，在配制药剂之前要通过研磨原料化合物(呈结晶、无定形沉淀物或其混合物形式)来控制结构式(I)化合物的粒度，使得至少有90％的颗粒的粒度小于约40微米(d90＝40)，优选小于约30微米。更优选，至少有90％的颗粒的粒度小于约25微米，还更优选，小于约15微米，最优选小于约10微米。
测定颗粒尺寸的方法在本技术中是已知的。可以采用下面美国专利4,605,517公开的非限制性方法，该专利并入本文作为参考。特别是，激光扫描粒度分布分析法对于悬浮于约180ml分散剂溶液中的少量物质的小样品而言是有效的。将样品加入到分散剂中直至达到可接受的激光阴暗水平为止，此时就测得了粒度分布。在样品悬浮之前，通过制备0.1％SPAN80(脱水山梨糖醇油酸酯)在用该化合物饱和了的环己烷中的溶液而制备分散剂溶液。将该分散剂溶液通过0.2微米的微孔膜过滤器过滤以提供所需的不含颗粒的悬浮分散剂。进行三次重复测量作为(a)产生更可靠的测量和(b)核对悬浮物料的等量取样的最低要求。结果被自动记录并以曲线图显示出来，得列样品的筛底料累积％与直径的关系曲线和频率百分数与直径的关系曲线。从该数据一起得出中值当量球形体积直径值和d90(90％筛底料值)以及按上面计算出的分布的标准偏差。
制剂中水溶性稀释剂以足以为该制剂提供足够的体积和足以进行片剂制造的量存在。优选的水溶性稀释剂是乳糖，其存在量为约50％-约85％，优选约50％-约75％重量。
亲水性粘结剂以足以起到将药片中的化合物A与赋形剂粘结在一起的粘合剂作用的量提供。亲水性粘结剂也存在于装入到硬明胶壳中的粉末制剂中。在干粉制剂中，亲水性粘结剂有利于粉末的制造和处理，并能提高活性化合物的稳定性。
优选的亲水性粘结剂是一种纤维素衍生物，包括例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。其它亲水性纤维素衍生物包括，但不限于羟乙基纤维素和羟丁基甲基纤维素。另一种非限制性亲水性粘结剂是聚乙烯基吡咯烷酮，即聚维酮。优选，亲水性粘结剂在制剂中的存在量为制剂重量的约1％-约5％。
虽然聚维酮之类的粘结剂能提供适当的粘结特性，但还发现，粘结剂对于β-咔啉化合物的稳定性是重要的。羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素能提供可接受的粘着力，同时还能避免由聚维酮引起的氧化不稳定性，因此，它们是优选的粘结剂。
交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮能促进制剂、尤其片剂在给药后及与水接触时的崩解作用。交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮当以制剂重量的约3％-约15％、尤其约3％-约10％的量使用时是特别有利的。交联羧甲基纤维素钠是优选的崩解剂、交联聚维酮是交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
润滑剂以能足以减少在将配方压成药片过程中的模壁摩擦的量提供。优选的润滑剂是硬脂酸镁，其存在量为制剂重量的约0.25％-约2.0％。润滑剂也有利于干粉形式制剂的处理。
微晶纤维素以0-约40％重量存在于本发明的组合物中。微晶纤维素在制剂中起着多种功能的作用，例如崩解剂和/或除水溶性稀释剂以外的第二稀释剂。
如需要的话，润湿剂以能足以降低药物颗粒与溶解介质(例如胃液)之间的界面张力的量提供，从而提高药物的溶解性和吸收率。优选的表面活性剂是月桂基硫酸酯钠或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，特别是吐温80，其含量为制剂重量的0％-约5％，优选约0.1％-约5％。
其它任选成分，如着色剂或香味剂可加入到制剂中，其量应能足以达到其预期的功能，而不应对用该配方制造的粉剂或片剂产生负面影响。
在优选的具体实施方案中，制剂中各成分的相对百分数(重量)如下：
含量(重量％)
结构式(I)化合物 1-4
乳糖(稀释剂) 50-85
亲水性粘结剂 1-5
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) 3-15
月桂基硫酸酯钠(润湿剂) 0-5
微晶纤维素(稀释剂/崩解剂) 0-40
硬脂酸镁(润滑剂) 0.25-2
本发明的制剂可用本技术中各种已知技术制备。这类技术包括例如湿态造粒，接着干燥、研磨及压制成有或没有薄膜包衣的片剂；干态造粒，接着研磨、压制成有或没有薄膜包衣的片剂；干混，接着压制成有或没有薄膜包衣的片剂；模制片剂；湿态造粒，干燥后填充到明胶胶囊中；干混后填充到明胶胶囊中，或者悬浮液或溶液填充到明胶胶囊中。通常，组合物具有刻在或印在表面上的识别标记。
除了改善的溶解性和在体内的吸收率外，另一个重要的物理性能是稳定性。本发明提供具有比先前的制剂改善了稳定性的制剂。
按照本发明给药的化合物A的具体剂量由具体情况决定，包括例如给药途径、剂型、患者的状况以及要治疗的病理情况。典型的日剂量为约1-约20mg/天结构式(I)化合物。优选的日剂量是约1-约10mg/天，特别是约5mg或约10mg片剂或胶囊，每天给药1次。最优选的剂型是片剂。可采用多剂量以达到总剂量最高为20mg/天结构式(I)化合物。剂量水平的选择由负责医生决定。
一种有用剂型是硬胶囊，包含充填在水溶性硬壳中的粉末形式的制剂。按照本发明硬胶囊是一种固体剂型，其中，干态自由流动颗粒形式的药物制剂填充在一个硬容器或硬壳中，所述硬容器或硬壳包含明胶、淀粉或本领域技术人员熟知的其它胶囊材料。明胶具有独特的性能，使得明胶成为制造硬胶囊壳层的主要材料。有用的胶囊材料的另一个例子是土豆淀粉。
硬胶囊具有优于其它固体剂型如片剂的某些优点。例如许多患者偏爱胶囊，因为胶囊易于溶胀。因此，除了片剂以外，胶囊形式的药物也是通常容易得到的。
硬胶囊有一个完全包围干制剂的硬壳。通常，将干的药物制剂加入到胶囊的第一部分，然后将胶囊的第二部分滑移盖过第一部分的开口端，以包住药剂。硬壳的大小和形状可以不同，但一般是两端为圆形的圆柱体。胶囊的大小与包封在壳内的药物的剂量水平有关，也与具体的药剂有关。
硬胶囊口服剂型典型地按这样的方式制备，使得在摄取后5-10分钟内囊壳破裂或溶解以释放出包在其中的药剂。壳和胶囊的制造按照本技术中熟知的方法进行。
下列制剂实施例只是说明性的，无意用于限制本发明的范围。具体说，下列实施例虽然涉及片剂，但呈干燥、自由流动颗粒或粉末形式的相同的药剂也可用于硬胶囊中。
实施例1
用以28-30kg/小时的速率进料并有足够研磨压力的一台12英寸扁平型喷射磨制造化合物A的批料1，以产生d90为4微米的材料。
按下面的配方从批料1的材料制备成品剂型，即含有10mg化合物A的片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A(d90＝4) 10.0
乳糖一水合物 153.8
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.0
羟丙基纤维素 4.0
交联羧甲基纤维素钠 9.0
羟丙基纤维素(EF) 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.7
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.5
交联羧甲基纤维素钠 7.0
硬脂酸镁(植物性的) 1.25
合计 250mg
在片剂制造中使用纯化水，USP。在加工过程中除去水，成品中留下最低水平。
片剂用湿式造粒工艺制造。该工艺逐步描述如下：将化合物A和赋形剂可靠地过筛。将选择性PDE5抑制剂(即化合物A)与乳糖一水合物(经喷雾干燥)、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和乳糖一水合物进行干混。用一台Powrex或其它适用的高剪切造粒机用羟丙基纤维素和月桂基硫酸酯钠将所得粉末共混物进行造粒。可以加入额外的水以达到所要求的终点。可用研磨机将湿造粒物团块研碎以利于干燥。湿造粒物用流动床干燥机或干燥炉进行干燥。物料干燥后可进行过筛分级以除去大的团块。
将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁可靠地过筛，然后加入到干燥过筛后的颗粒中。用转鼓仑、螺条混合机或其它合适的混合设备将这些赋形剂与干燥颗粒进行混合直至均匀。混合工艺可分为2个阶段：(a)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和干燥后的造粒物加入到混合机中并进行共混，接着(b)将硬脂酸镁加入到该造粒物中并进行第二混合阶段。
然后用一台旋转压片机将混合后的造粒物压制成片剂。如希望的话，可将芯片置于涂布盘(例如Accela Cota)中用适当的有色混合物的水悬浮液进行薄膜涂布。涂布后的片剂可略为撒上一点滑石粉以改善片剂的处置特性。
该片剂可装入塑料容器中(30片/每个容器)，并附上描述化合物安全性和功效的包装说明字条。
实施例2
按照类似的程序用如下配方制备含有5mg批料1的化合物A的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A(d90＝4) 5.00
乳糖一水合物 109.655
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 17.50
羟丙基纤维素 2.80
交联羧甲基纤维素钠 6.30
羟丙基纤维素(EF) 1.225
月桂基硫酸酯钠 0.49
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 26.25
交联羧甲基纤维素钠 4.90
硬脂酸镁(植物性的) 0.88
合计 175mg
实施例3
按照类似的程序用如下配方制备含有2.5mg化合物A的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 2.50
乳糖一水合物 79.395
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 12.50
羟丙基纤维素 2.00
交联羧甲基纤维素钠 4.50
羟丙基纤维素(EF) 0.875
月桂基硫酸酯钠 0.35
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 18.75
交联羧甲基纤维素钠 3.5
硬脂酸镁(植物性的) 0.63
合计 125mg
实施例4
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 153.80
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.00
羟丙基纤维素 4.00
交联羧甲基纤维素钠 9.0
羟丙基纤维素(EF) 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.70
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.50
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酸(粉末) 3.75
合计 252.5mg
实施例5
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 153.80
甘露糖醇 25.00
羟丙基纤维素 4.00
交联羧甲基纤维素钠 9.00
羟丙基纤维素(EF) 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.70
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.50
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酸镁(植物性的) 1.25
合计 250mg
实施例6
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 153.80
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.00
聚维酮 4.00
交联羧甲基纤维素钠 9.00
聚维酮 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.70
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.50
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酸镁(植物性的) 1.25
合计 250mg
实施例7
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 153.80
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.00
聚维酮 4.00
交联羧甲基纤维素钠 9.00
聚维酮 1.75
吐温80 0.70
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.50
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酸镁(植物性的) 1.25
合计 250mg
实施例8
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 157.80
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.00
交联羧甲基纤维素钠 9.00
羟丙基甲基纤维素 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.70
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.50
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酸镁(植物性的) 1.25
合计 250mg
实施例9
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 153.80
蔗糖 25.00
羟丙基纤维素 4.00
交联羧甲基纤维素钠 9.00
羟丙基纤维素(EF) 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.70
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.50
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酸镁(植物性的) 1.25
合计 250mg
实施例10
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 153.80
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.00
羟丙基纤维素 4.00
交联羧甲基纤维素钠 9.00
羟丙基纤维素(EF) 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.70
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.50
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂基富马酸酯钠 1.25
合计 250mg
实施例11
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 153.80
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.00
羟丙基纤维素 4.00
交联羧甲基纤维素钠 9.00
羟丙基纤维素(EF) 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.70
外部粉末
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酸镁(植物性的) 1.25
合计 212.50mg
实施例12
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 153.80
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.00
羟丙基纤维素 4.00
交联聚维酮 27.00
羟丙基纤维素(EF) 1.75
月桂基硫酸酯钠 0.70
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 19.50
交联聚维酮 7.00
硬脂酸镁(植物性的) 1.25
合计 250mg
实施例13
按照类似的程序用如下配方制备含有10mg化合物A、不带薄膜包衣的成品片剂。
成分 量(mg)
造粒
化合物A 10.00
乳糖一水合物 154.50
乳糖一水合物(经喷雾干燥) 25.00
羟丙基纤维素 4.00
交联羧甲基纤维素钠 9.00
羟丙基纤维素(EF) 1.75
外部粉末
微晶纤维素(粒状-102) 37.50
交联羧甲基纤维素钠 7.00
硬脂酸镁 1.75
合计 250.0mg
在上面的说明书中已经描述了本发明的原理、优选具体实施方案和操作方式。但是希望在这里保护的本发明并不限于所公开的具体形式，因为这些形式只是说明性的，而不是限制性的。本领域的技术人员可以作出各种变换和改变而不会背离本发明的精神。

Claims (20)

1.一种药物制剂，其中包含具有如下结构式的一种活性化合物
Figure C008110360002C1
其中所述化合物以游离药物提供；一种选自乳糖、蔗糖、右旋糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精及其混合物的水溶性稀释剂；一种润滑剂；一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮及其混合物的亲水性粘结剂；和一种选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮及其混合物的崩解剂；其中水溶性稀释剂的存在量为50％-85％重量，其中亲水性粘结剂的存在量为1％-5％重量。
2.权利要求1的制剂，其中还包含微晶纤维素。
3.权利要求1的制剂，其中还包含一种润湿剂。
4.权利要求1的制剂，其中该活性化合物的存在量为0.5％-10％重量。
5.权利要求1的制剂，其中润滑剂的存在量为0.25％～2％重量。
6.权利要求1的制剂，其中润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶体二氧化硅、硅酸钙、淀粉、矿物油、蜡、甘油山萮酸酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂基富马酸酯钠、氢化植物油及其混合物。
7.权利要求1的制剂，其中崩解剂的存在量为3％-10％重量。
8.权利要求2的制剂，其中微晶纤维素的存在量为5％-40％重量。
9.权利要求3的制剂，其中润湿剂的存在量为0.1％-5％重量。
10.权利要求9的制剂，其中润湿剂选自月桂基硫酸酯钠、磺基琥珀酸双(2-乙基己基)酯钠、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇甘油酯、乙酰基化单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、单甘油酯、乙氧基化单甘油酯、双甘油酯、乙氧基化双甘油酯以及它们的混合物。
11.权利要求10的制剂，其中润湿剂选自月桂基硫酸酯钠、吐温80及其混合物。
12.权利要求1的制剂，其中活性化合物以颗粒形式的游离药物提供，其中至少有90％的颗粒的粒度小于40微米。
13.权利要求1的制剂，其中活性化合物以颗粒形式的游离药物提供，其中至少有90％的颗粒的粒度小于10微米。
14.权利要求1的制剂，其中包含：
(a)1％-4％重量的活性化合物；
(b)50％-75％重量的乳糖；
(c)0.25％-2％重量的硬脂酸镁；
(d)1％-5％重量的羟丙基纤维素；和
(e)3％-10％重量的交联羧甲基纤维素钠。
15.权利要求13的制剂，其中还包含5％-40％重量的微晶纤维素。
16.权利要求13的制剂，其中还包含0.1％-5％重量的月桂基硫酸酯钠。
17.包含权利要求1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为1-20mg/每片。
18.包含权利要求1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为5-15mg/每片。
19.包含权利要求1的制剂的片剂，其中活性化合物的存在量为5-10mg/每片。
20.一种包含硬壳的胶囊，其中所述硬壳包封了呈干燥的能自由流动的颗粒形式的权利要求1的制剂，其中活性化合物的存在量为1-20mg/每个胶囊。
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