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CN1863517A - 快速崩解制剂 - Google Patents

快速崩解制剂 Download PDF

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CN1863517A CNA200480029351XA CN200480029351A CN1863517A CN 1863517 A CN1863517 A CN 1863517A CN A200480029351X A CNA200480029351X A CN A200480029351XA CN 200480029351 A CN200480029351 A CN 200480029351A CN 1863517 A CN1863517 A CN 1863517A
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Abstract

本发明涉及一种快速崩解口服给药制剂，其包含一种不溶于水或微溶于水的神经学药物，以及制备该快速崩解制剂的方法，其中所述制剂被设计成在患者的口腔中溶解。

Description

快速崩解制剂
技术领域
本发明涉及口服给药方式这一领域，特别是能在口腔唾液中快速崩解并且通过或不通过饮水就能很容易地被吞咽的快速崩解口服给药制剂这一领域。在本申请所用的术语″快速崩解″指的是给药制剂在5分钟之内即溶解于水性介质中，优选在小于2分钟内，最优选在小于1分钟内。在本发明的一个实施例中，给药形式中的药物或活性药物成分是一种微溶于水或不溶于水的神经学药物，例如一种安定或精神病理药物。
背景技术
快速崩解口服给药制剂在本领域内是已知的。一些快速崩解给物制剂公开在美国专利US.4,371,516；5,178,878；5,298,261；5,464,632、5,587,180；5,720,974；5,807,576；5,866,163；5,869,098、6,024,981、6,048,541、6,149,938和6,316,029中，这些文献在此引入作为参考。先有技术中的快速崩解制剂通常要求复杂的加工技术，例如冻干、发泡技术或特殊的赋形剂例如发泡剂、高级微粒化试剂，等等。这些先有技术的快速崩解片剂一般是总重量超过500mg或更多的大片剂，并且经常由于其尺寸原因而使嘴不舒服。
在上述先有制剂中的一个被公开在Wehling等人的美国专利U.S.5,178,878中，该文献公开了一种快速崩解口服制剂，该制剂需要与掺入到片剂化基质中的发泡剂相结合的超颗粒化微粒子活性以便实现其快速的口腔崩解。这些实施例的结果是片剂的总重量大于500mg。Khankari等人的美国专利U.S.6,024,981公开了一种快速口腔崩解片剂，其最低限度地需要由润滑剂和非直接压制的填充剂组成的基质，(该文献作为参考公开物)，该发明优于直接压制的填充剂例如商品化的最少至少大约80％平均粒径超过100微米的甘露醇。其实施例的结果是片剂总重量正好超过500mg。
一些商业可得到的含有不溶于水的或微溶于水的神经学药物的快速崩解片剂是ZYPREXAZYDIS，其为包含药物奥氮平和防腐剂对羟基苯甲酸甲酯钠及对羟基苯甲酸丙酯钠的快速崩解片剂；RISPERDALM-TAB，其为包含药物利培酮和一种载体树脂(AMBERLITE)的快速崩解片剂；REMERON SOLTAB是包含药物米氮平和发泡剂重碳酸钠的快速崩解片剂；以及，PARACOPA，其为包含卡比多巴和左旋多巴的药物组合物的快速口服崩解片剂。商业可得的口服快速崩解制剂的另一个例子包括著名的CLARTINREDITABS，其包含药物氯雷他定。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种能很经济制备的安全而有效的快速崩解口服给药制剂。
本发明另一目的是提供一种能快速崩解口服给药制剂，其重量小于500mg，优选小于400mg，最优选是小于300mg。
本发明另一目的是为微溶或不溶于水的活性药物成分提供一种快速崩解给药制剂。
本发明进一步目的是提供一种包含神经学药物例如安定、精神调节药物和抗抑郁药物的快速崩解口服给药形式。
本发明还有一个目的是提供一种能通过直接压制而无需特别的制造技术例如冻干或特殊的赋形剂例如带电树脂(chargedresins)、防腐剂或发泡剂就能制造的快速崩解口服给药制剂。
发明概述
前述和其他目的由本发明实现。本发明是一种用于不溶于水的或微溶的药物活性成分的快速口服崩解药物固体给药形式。活性药物成分包括一种或多种对患者具有药学影响的化合物(即药物)。快速口服崩解固体药物给药形式在本领域中典型的限定为在与病人口腔中存在的唾液或其它液体接触时能溶解的固体，下面将进一步对其进行描述。一些优选的不溶于水的或微溶于水的药物成分是神经学药物，其包括安定类和已知的作为精神调节药物的精神病理药物，例如抗精神病药和抗抑郁药，其能采用常规药物成片技术被压制成总片剂重量小于500mg，优选小于400mg，最优选小于300mg的片剂。
不溶于水或微溶的药学活性成分与常规药物赋形剂相结合，所示赋形剂为例如填充剂，优选为直接可压缩的填充剂、结合剂、味觉增强剂、分解剂和稳定剂，然后采用常规药物成片技术压制成片剂。优选地，活性成分在一种聚合物的存在下被颗粒化，其中聚合物的重量相对于颗粒的总重量的百分比小于30。在更优选的实施例中，聚合物选自任何本领域已知的水可溶的或水可分散聚合物。本发明的最终片剂总重量小于500mg，优选小400mg，而最优选小于300mg。
本发明的快速崩解口服给药剂型还可包括常规加工助剂如增溶剂、助流剂、润滑剂、染料和颜料。这些常规的加工助剂对于本领域技术人员是公知的并且使用的量对给药制剂的最终特性没有实质性的影响。
本发明的快速崩解口服给药制剂可采用本领域公知的常规加工技术进行制备，然而，优选的方法包括活性成分的颗粒化和随后将所得颗粒制成片剂。最优选的方法包括：a)制备药物和一种结合剂，优选水溶性的聚合的结合剂、直接可压缩的填充剂、味觉增强剂、崩解剂和任选的稳定剂的湿润颗粒；b)将来自步骤(a)的颗粒与添加的填充剂、味觉增强剂、崩解剂和任选的稳定剂共混；以及c)将来自步骤(b)的共混物压制成片剂。本发明中所用的优选的结合剂、填充剂和崩解剂全部是水溶性的，从而减少采用水不可溶性材料时往往会产生的令人不愉快的沙粒。而且，如果在本发明中采用甘露醇，则优选的是甘露醇的总重量小于片剂总重量的50wt％，最优选的是在颗粒中不采用甘露醇。
本发明的详细描述
在本发明的快速口服崩解固体给药制剂的更优选实施方案中，其包括以下各种成分：
  成分   优选的   最优选的
  活性成分填充剂结合剂味觉增强试剂分解剂稳定剂   0.1-20％40-95％0.5-20％0.5-15％0.5-20％0-15％   0.25-10％60-90％1.0-10％1.0-10％1.0-15％0.5-10％
上表中的所有百分比都是以最终给药制剂的总重量计。
在本发明可选择的实施例中包含颗粒和片剂赋形剂的混合物。颗粒将包含以下成分：
  成分   优选的   最优选的
  活性成分填充剂结合剂味觉增强试剂分解剂稳定剂   1.0-45％30-80％0.1-30％0.5-20％0.1-15％0-25％   2.5-35％40-75％0.5-25％1.0-15％0.5-10％1.0-15％
上表中的所有百分比是以最终颗粒的总重量计。
片剂赋形剂将包含以下成分：
  成分   优选的   最优选的
  填充剂结合剂味觉增强试剂分解剂稳定剂润滑剂/润滑物   50-98％0.1-20％0.5-15％0.5-25％0-15％0.25-10％   65-95％0.5-15％1.0-10％1.0-20％0.5-10％0.5-5％
上表中的所有百分比是以最终片剂赋形剂的总重量计。
这里所用的术语″微溶″指的是溶解1份药物需要100至1000份的水，术语″不溶″指的是溶解1份或更少量的药物需要大于1000份的水。
优选地，不溶于水或微溶药物是神经学药物，其包括安定类和精神病理药物例如抗精神病药物和抗抑郁药物。一些常见的精神病理药物在Remington，The Science and Practice of Pharmacy20th ed中公开，该文献在此引入作为参考。精神药物调节药物包括：抗焦虑药、抗抑郁药、抗狂躁药、抗恐慌药、抗精神病药或吩噻嗪类药物，或它们的组合。用于本发明中的抗精神病药物的一些例子是氟非那嗪、癸酸酯、氟哌啶醇、洛沙平琥珀酸盐、替沃噻吨，、氯氮平、奥氮平或利司培酮。用于本发明中的抗抑郁药的一些例子是氯氧平、氟伏沙明顺丁烯二酸盐、丙米嗪双羟萘酸盐、米氮平、曲唑酮盐酸盐或曲米帕明顺丁烯二酸盐。
适合于本发明的安定的例子包括脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴和左旋多巴以及儿茶酚甲基转移酶抑制剂例如安托卡朋。而且，本发明将如推测的那样包括所有前述药物药学上可接受的盐、同分异构体、代谢物和多态形式，只要它们微溶于或不溶于水。
在组合中所用的填充剂可以是任何药物可接受的填充剂或稀释剂。一些优选的填充剂是乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、高岭土、微结晶纤维素、粉末状纤维素或前述物质的任意组合。在本发明的一个优选实施例中，填充剂由水溶性填充剂的混合物组成的，以减少当片剂溶解在患者口腔中时产生的令人不愉快的沙粒。最优选地，填充剂是一种可直接压制的糖例如糖果商的糖、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘露醇、聚合葡萄糖、山梨醇或其他糖或糖的衍生物。
结合剂可以是任何药学上可接受的结合剂。结合剂优选一种选自以下的水可溶性聚合物：聚乙烯乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟甲基纤维素或前述物质的任意组合。聚乙烯吡咯烷酮是最优选的结合剂。
本发明中所用的崩解剂选自谷物淀粉、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮(polyplasdone XL-10)、淀粉羟乙酸钠盐(EXPLOTAB或PRIMOJEL)或前述物质的任意组合。最优选的崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮或淀粉羟乙酸钠。
优选的调味剂是味觉增强剂，包括人造的甜味剂，例如阿巴斯糖、糖精、二甘草酸钾、甜菊、超甜定(thaumatin)或调味剂例如拧檬酸、薄荷油、白珠树油、薄荷醇、拧檬、莱姆树果、橙子、葡萄、樱桃或香草提取物。其它的味觉增强剂公开在美国专利US6,027,746中，该文献在此引入作为参考。在本发明的一个优选实施方案中，调味剂优选是一种味觉增强剂并且可以包括人造甜味剂和调味剂如阿巴斯糖和薄荷油或葡萄提取物的混合物。
在本发明中所用的稳定剂可以是工业上常用的稳定剂，且其选择取决于在药物制剂中所采用的药物的特性。例如，如果药物对碱性环境敏感，就应该采用一种酸性稳定剂例如拧檬酸、延胡索酸或酒石酸。类似地，如果药物对酸性环境敏感，就应该采用一种碱性稳定剂，例如磷酸二氢钠、碳酸钙或碳酸镁、精氨酸、赖氨酸或密胺(maglamine)。一系列可行的稳定剂在药物赋形剂手册以及美国专利US6,316,029进行了描述，这些文献在此引入作为参考。
本发明还可以包括常规的加工助剂例如片剂润滑剂(硬酯酸镁，硬酯酸钠)、润滑物(二氧化硅胶体)和湿润剂或溶化剂(月桂硫酸钠，聚山梨醇酯)。加工助剂一般以很少的量加入到给药制剂中(小于制剂总重量的5％)并且不会实质地影响最终给药制剂的特性。前述赋形剂中的一些可以在制剂中具有一个以上的功能。例如，甘油基山嵛酸盐和硬酯酰延胡羧酸钠既可以作为一种润滑剂也可以作为一种稳定剂。这种多功能赋形剂在本领域中是已知的。
以下实施例说明了本发明，并且不限制本发明的范围。
实施例
                    实施例1
一种包含利司培酮的抗精神病片剂根据以下步骤来制备：
阶段I：颗粒化
通过在装配有机械搅拌的不锈钢容器中放置14.96kg乙醇SDA 3a 190标准酒精(乙醇)来制备16kg利司培酮颗粒。将0.159kg薄荷油加入到乙醇中并搅拌大约5分钟。将2.672kg纯水伴加入到乙醇和薄荷油中，然后加入1.618kg L-酒石酸NF。所得混合物再搅拌10分钟。在搅拌的同时，将0.8006kg利司培酮加入到混和物中并再搅拌10分钟。然后，将2.418kg聚维酮USP(Kollidon K-30)加入到混和物中并搅拌直至聚维酮完全溶解，大约30分钟。
将1.618kg阿巴斯糖、0.098kg二氧化硅胶体、NF(CAB-O-SILM-5)、0.338kg聚乙烯聚吡咯烷酮、NF(polyplassdone XL-10)、11.597kg含水葡萄糖结合剂NF(EMDEX)装入一个GPCG 15Glatt流化床包衣器中。然后，采用以下的目标参数将上述制备的利司培酮混和物喷洒在流化床包衣器的内含物上：
喷洒位置：顶部喷射
插入尺寸：45L
过滤器：2.5微米
筛选尺寸：200目
喷嘴顶端直径：1.5mm
过滤袋振动周期：每30秒中3秒
进口空气体积：400SCFM(200-600SCFM)
雾化压：3.0bar(2.0-4.0bar)
喷洒速率：100-400mL/min
成品温度：35℃(25-55℃)
管尺寸：24mm
一旦利司培酮混和物消耗光，就将所得颗粒在流化床上干燥直至干燥失重小于5％。将干燥的颗粒从流化床中取出并且采用带有a#1143筛选和间隔子的Comil进行筛选。随后，将筛选好的颗粒放置在一个2cu.ft.V-共混器中并在最大速度下共混大约7分钟。
阶段II：片剂化
每片包含0.5mg、1mg和2mg利司培酮的片剂制备如下：
A)0.5mg片剂：
一批要进行片剂化的18.00KG材料制备如下：
通过在塑料包中放置大约10g葡萄糖结合剂、含水的NF(EMDEX)，然后装入42g薄荷油来制备调料混合物，将包中的内容物混合大约5分钟，然后采用带有30目筛选子而无间隔子的Comil进行筛选。向筛选过的材料中加入大约50g葡萄糖结合剂、含水的NF(EMDEX)和27克FD&C红#40HT铝色淀，并混合大约5分钟。混合后，将113g二氧化硅胶体、NF(CAB-O-SIL M-5)加入到已经被染色的调料混合物中，再混合2分钟。
以下材料采用带有30目不锈钢筛选子而无间隔子的Comil进行筛选：
7,752.0g甘露醇(PEARLITOL SD-100)
以上制备的调料混和物
600g L-酒石酸
600g阿巴斯糖，NF
900g聚维酮USP(KOLLIDON K-30)
1350g聚乙烯聚吡咯烷酮，NF(POLYPLASSDONE XL-10)
4,922g葡萄糖结合剂，含水NF(EMDEX)
将上述筛选过的材料装入到带有1,545g在阶段I制备的利司培酮颗粒的2cu.Ft.混合器中。利司培酮颗粒的量根据颗粒的实际检测值来调节，其为97.1％。相应地，甘露醇的量根据利司培酮颗粒的实际重量采用以下公式调节：9.297kg-(利司培酮颗粒的实际重量)＝甘露醇的量。将所述材料混合大约20分钟然后筛选并再混合20分钟，之后加入90g筛选的硬酯酸镁，NF至共混器中并再共混5分钟。
最终混合的材料随后采用Health Star高速压制机压制成大约150,000个片剂，条件如下：
孔径：0.3125圆形
个体重量：120mg(110.4mg-129.6mg)
硬度：1.7kp(0.7-2.7kp)
厚度：0.115-0.135英寸
所得片剂采用不带有圆盘的USP 25中描述的步骤<701>和在1000ml低形烧杯中，及使用纯水在37±2℃下进行崩解检测。在第一次试验中，全部六个片剂在17秒之内崩解，第二次试验全部六个片剂在15秒之内崩解而在第三次试验，全部六个片剂在16秒之内崩解。
B)1.0mg片剂
1.0mg片剂根据在以上A部分阶段II中所描述的步骤来制备，除了没有向调料混和物中加入染料。该批产品具有以下组成：
利司培酮颗粒                                 3.090kg
酒石酸，NF                                   0.450kg
聚维酮USP(Kollidon K-30)                     0.675kg
阿巴斯糖，NF                                 0.450kg
薄荷油，NF                                   0.030kg
聚乙烯聚吡咯烷酮，NF(Polyplassdone XL-10)    1.320kg
甘露醇(pearlitol SD-100)                     7.659kg
葡萄糖结合剂*，含水的NF(Emdex)              4.131kg
二氧化硅胶体(Cab-O-Sil M-5)                  0.105kg
硬酯酸镁，NF                                 0.090kg
*这个量包括用于制备调料混和物的60g。
甘露醇的量根据所检测颗粒的实际量采用以下公式进行调节：
10.749kg-(利司培酮颗粒的实际重量)。
所得片剂根据以上公开的步骤进行崩解检测，结果如下：全部六个片剂在第一次试验中在49秒之内崩解；全部六个片剂在第二次试验中在27秒之内崩解；全部六个片剂在第三次试验中在33秒之内崩解。
C)2.0mg片剂
2.0mg片剂根据在以上A部分阶段II中公开的步骤来制备
该批产品具有以下组成：
利司培酮颗粒                                 6.179kg
酒石酸，NF                                   0.150kg
聚维酮USP(Kollidon K-30)                     0.225kg
阿巴斯糖，NF                                 0.150kg
薄荷NF                                       0.006kg
聚乙烯聚吡咯烷酮，NF(Polyplassdone XL-10)    1.260kg
甘露醇(pearlitol SD-100)                     7.393kg
葡萄糖结合剂*，含水的NF(Emdex)              2.430kg
二氧化硅胶体(Cab-O-Sil M-5)                    0.090kg
硬酯酸镁，NF                                   0.090kg
D&C黄#10HT铝色淀                               0.027kg
*这个量包括用于制备调料混和物的60g。
甘露醇的量可以采用根据以下公式确定的所检测的颗粒的实际量来调节：
13.572kg-(利司培酮颗粒的实际重量)。
所得片剂根据以上公开的步骤进行崩解检测，结果如下：全部六个片剂在第一次试验中在45秒之内崩解；全部六个片剂在第二次试验中在42秒之内崩解；并且全部六个片剂在第三次试验中在39秒之内崩解。
                    实施例2
一种含有15mg米氮平的抗抑郁片剂通过首先制备一种颗粒化药物然后使颗粒与片剂赋形剂混合并压制成片剂来制备。
颗粒具有如下组成：
米氮平                                     15.0mg/单位
葡萄糖结合剂，含水的NF(EMDEX)              33.0mg/单位
交联羧甲纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)            0.5mg/单位
阿巴斯糖，NF                               1.0mg/单位
聚维酮USP(Kollidon K-30)                   0.375mg/单位
二氧化硅胶体，NF(Cab-O-Sil)                0.125mg/单位
颗粒通过在纯水中溶解聚维酮来制备。将米氮平、葡萄糖结合剂、交联羧甲纤维素钠和阿巴斯糖筛选后放置在一台高剪切粒化器中并和聚维酮溶液一起颗粒化。所得颗粒在干燥器中干燥，随后通过一打磨机并与二氧化硅胶体混合。干燥后，颗粒与二氧化硅胶体混合，它们随后与以下赋形剂在混合器中混合：
PHARMBURST*B1                              1241mg/单位
交联羧甲纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)        3.5mg/单位
二氧化硅胶体，NF(Cab-O-Sil)            1.3mg/单位
人造的葡萄调料                         6.2mg/单位
硬酯酸镁，NF                           8.0mg/unit
*PHARMABURST是一种可以从SPI Pharma，Inc得到的商业化产品，其是淀粉和多元醇的专利混合物。
一旦赋形剂与颗粒混合，采用高速压制机将它们压制成片剂。片剂的目标硬度为2至5kp，优选硬度为3.5kp。
                    实施例3
一种包含15mg米氮平的抗抑郁片剂通过首先制备一种颗粒化药物然后使颗粒与片剂赋形剂混合并压制成片剂来制备。
颗粒具有如下组成：
米氮平                                   48％
葡萄糖结合剂，含水的NF(EMDEX)            48％
交联羧甲纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)          1％
阿巴斯糖，NF                             2.0％
聚维酮USP(Kollidon K-30)                 0.75％
二氧化硅胶体，NF(Cab-O-Sil)              0.25％
颗粒通过在纯水中溶解聚维酮来制备。将米氮平、葡萄糖结合剂、交联羧甲纤维素钠和阿巴斯糖筛选后放置在一台高剪切粒化器中并和聚维酮溶液一起颗粒化。所得颗粒在干燥器中干燥，随后通过一打磨机并与二氧化硅胶体混合。干燥后，颗粒与二氧化硅胶体混合，它们随后与以下赋形剂在混合器中混合：
米氮平颗粒                              10.08％
PHARMBURST*B1                          84.03％
交联羧甲纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)         1.0％
二氧化硅胶体，NF(Cab-O-Sil)               0.39％
人造的葡萄调料                            2.0％
硬酯酸镁，NF                              2.5％
一旦赋形剂与颗粒混合，就采用高速压制机压将它们制成片剂。所得片剂的目标硬度为2至5kp，优选硬度为3.5kp。
虽然为了公开本发明而描述了一些优选和特定的实施例，但是本领域人员可以对公开的实施例进行修饰。相应地，附加的权利要求的目的是覆盖本发明所有的实施例和在不背离本发明精神和范围的情况下覆盖对其进行的修饰。
                    实施例4
含5mg、7.5mg、10mg、15mg和20mg奥氮平的片剂可以根据以上实施例1或2中的步骤来制备。
                    实施例5
一种包含10mg卡比多巴和100mg左旋多巴的片剂可以根据以上实施例1或2中的步骤来制备。

Claims (17)

1.一种快速崩解口服药物给药制剂，其包含：不溶于水或微溶于水的神经学药物，其中片剂的总重量小于500mg。
2.根据权利要求1所述的快速崩解药物给药制剂，其中片剂的总重量小于400mg。
3.根据权利要求1所述的快速崩解药物给药制剂，其中片剂的总重量小于300mg。
4.根据权利要求1所述的快速崩解药物给药制剂，其中神经学药物是抗精神病药物。
5.根据权利要求4所述的快速崩解药物给药制剂，其中抗精神病药物是奥氮平。
6.根据权利要求4所述的快速崩解药物给药制剂，其中抗精神病药物是利培酮。
7.根据权利要求1所述的快速崩解药物给药制剂，其中神经学药物是一种抗抑郁药物。
8.根据权利要求7所述的快速崩解药物给药制剂，其中抗抑郁药物是米氮平。
9.根据权利要求1所述的快速崩解药物给药制剂，所述制剂进一步包含填充剂、结合剂、味觉增强剂、崩解剂以及任选地，稳定剂。
10.根据权利要求1所述的快速崩解药物给药制剂，所述制剂其包含(a)颗粒和(b)片剂赋形剂，其中所述颗粒包含精神病理药物、填充剂、结合剂、味觉增强剂、崩解剂和任选地，稳定剂；和(b)片剂赋形剂包含填充剂、崩解剂和味觉增强剂。
11.一种制备快速崩解药物给药制剂的方法，包含以下步骤：(a)制备包含不溶于水的或微溶于水的神经学药物、填充剂、结合剂、崩解剂、味觉增强剂和任选地，稳定剂的颗粒；(b)将步骤(a)中制备的颗粒与片剂赋形剂共混；以及(c)将步骤(b)中所得的共混物压制成片剂。
12.根据权利要求11中所述的方法，其中所述片剂赋形剂选自填充剂、味觉增强剂、崩解剂或稳定剂。
13.根据权利要求11中所述的方法，其中神经学药物是抗精神病药物。
14.根据权利要求13中所述的方法，其中抗精神病药物是奥氮平。
15.根据权利要求13中所述的方法，其中抗精神病药物是利培酮。
16.根据权利要求11中所述的方法，其中神经学药物是抗抑郁药物。
17.根据权利要求16中所述的方法，其中抗抑郁药物是米氮平。
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