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CN1212835C - 含异羟肟酸酯的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

含异羟肟酸酯的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂 Download PDF

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CN1212835C CNB998112518A CN99811251A CN1212835C CN 1212835 C CN1212835 C CN 1212835C CN B998112518 A CNB998112518 A CN B998112518A CN 99811251 A CN99811251 A CN 99811251A CN 1212835 C CN1212835 C CN 1212835C
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Abstract

本发明涉及半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶的含异羟肟酸酯抑制剂。本发明还描述了该蛋白酶抑制剂的使用方法。

Description

含异羟肟酸酯的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本专利申请要求US临时申请系列号60/101,414(1998.9.22申请)的优先权，该申请的公开内容整体引入本发明作为参考。
发明领域
本发明涉及半胱氨酸或丝氨酸蛋白酶的新抑制剂，这里将其称作异羟肟酸酯类化合物。本发明还涉及这些新化合物的制造方法及其使用方法。
发明背景
已经证实人的组织中具有很多半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶。″蛋白酶″是一种将蛋白质降解成较小组分(肽)的酶。术语″半胱氨酸蛋白酶″和″丝氨酸蛋白酶″是指通过半胱氨酸或丝氨酸残基来区别的蛋白酶，所说的半胱氨酸或丝氨酸残基在催化过程中起决定性作用。包括人在内的哺乳动物体系正常情况下要通过各种酶来分解和加工蛋白质，包括半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶。然而，当所存在的含量升高或当不正常失活时，半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶可能会陷于病理生理过程。
例如，钙激活的中性蛋白酶(″需钙蛋白酶″)包括一类细胞内半胱氨酸蛋白酶，其无处不在地表现在哺乳动物组织中。已识别出两种主要的需钙蛋白酶：需钙蛋白酶I和需钙蛋白酶II。尽管需钙蛋白酶II是许多组织中的主导形式，但需钙蛋白酶I被认为是神经组织病理状况的主导形式。半胱氨酸蛋白酶的需钙蛋白酶类与很多疾病和失调有关，包括神经变性、中风、早老性痴呆、肌萎缩、运动神经元损害、急性中枢神经系统损伤、肌肉性营养障碍、骨吸收、血小板聚集、白内障和发炎。钙蛋白酶I与兴奋性氨基酸诱导神经中毒疾病有关，包括局部缺血、低血糖、杭廷顿氏舞蹈病和癫痫。溶酶体性半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B与下列疾病有关：关节炎、发炎、心肌梗塞、肿瘤转移、肌肉营养不良。其它溶酶体性半胱氨酸蛋白酶包括组织蛋白酶C、H、L和S。白介素-1β转化酶(″ICE″)是一种半胱氨酸蛋白酶，其催化白介素-1β的形成。白介素-1β是一种免疫调节蛋白，其与下列疾病有关：发炎、糖尿病、脓毒性休克、类风湿性关节炎和早老性痴呆病。ICE还与神经元的编程性细胞死亡有关，其牵扯到各种神经变性疾病，包括帕金森氏病、局部缺血和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
半胱氨酸蛋白酶还由各种病原体产生。半胱氨酸蛋白酶梭菌蛋白酶由溶组织梭状芽胞杆菌产生。其它蛋白酶由Trpanosoma cruzi、疟疾寄生虫恶性疟原虫和P.vinckei疟原虫以及链球菌属产生。肝炎A病毒蛋白酶HAV C3是一种半胱氨酸蛋白酶，主要用于加工细小核糖核酸病毒结构蛋白质和酶。
与变性疾病有关的丝氨酸蛋白酶的实例包括凝血酶、人白细胞弹性蛋白酶、胰弹性蛋白酶、胃促胰酶和组织蛋白酶G。具体说，凝血酶在血凝固级联中产生，使血纤维蛋白分解成原纤维蛋白并且激活因子VIII；凝血酶与血栓静脉炎、血栓形成和气喘有关。人白细胞弹性蛋白酶涉及组织变性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、支气管炎、胆囊纤维变性和肺气肿。胰弹性蛋白酶与胰腺炎有关。胃促胰酶是一种在血管紧张素合成中重要的酶，它与高血压、心肌梗塞和冠心病有关。组织蛋白酶G涉及异常结缔组织退化，特别是在肺中。
现有技术中描述了与本发明所公开的化合物结构不同的异羟肟酸酯类化合物，作为糖原磷酸化酶(国际专利申请WO 96/39385)和凝血酶(USP 5,563,127)的抑制剂。
由于半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶与各种衰弱性疾病之间具有关系，因此抑制这些蛋白酶的化合物是有用的并且能够推进研究和临床药物。本发明涉及这些以及其它重要的目标。
发明概述
本发明涉及新的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，在这里将其称为异羟肟酸酯类。在优选的实施方案中，所说的新化合物由下列通式I表示：
Figure C9981125100101
其中：
W是A-B-D；
A是芳基(CH2)n、杂芳基(CH2)n、具有1至约14个碳原子的烷基、具有2至约14个碳原子的链烯基、具有3至约10个碳原子的环烷基，所说的A基团选择性地被1个或多个J基团所取代；
B是键、或CO、SO、SO2、OCO、NR5CO、NR5SO2或NR5SO；
D是键、氨基酸残基或由2至约5个氨基酸残基组成的肽，所说的氨基酸残基各自独立地定义为式-NH-**CH(R6)-CO-，其中**表示α氨基酸残基的α碳，该α氨基酸残基当R6不是氢时，具有D-构型、L-构型或D-与L-构型的混合物；
n是0至约6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、具有1至约14个碳原子的烷基、具有3至约10个碳原子的环烷基，所说的烷基和环烷基选择性地被1个或多个J基团所取代；并且
J是卤素、低碳烷基、芳基、杂芳基、卤代芳基、选择性地取代有1至3个芳基或低碳烷基的氨基、胍基、烷氧基羰基、酰氨基、低碳烷基酰氨基、磺酰氨基、低碳烷基磺酰氨基、低碳烷基磺酰基、低碳烷基硫氧基、低碳烷硫基、低碳烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、羟基、羧基、氰基或硝基；并且
*表示α氨基酸残基的α碳，该α氨基酸残基当R2不是氢时，具有D-构型、L-构型或D-与L-构型的混合物。
在一些优选的实施方案中，R1是烷基或者取代有J的烷基，其中J是低碳烷氧基。在更优选的实施方案中，R1是苄基、甲氧基甲基或丁基。
在进一步优选的实施方案中，R2是烷基或者取代有J的烷基，其中J是芳基烷基氧基或芳基。在更优选的实施方案中，R2是异丁基或苄氧基甲基。
在更进一步优选的实施方案中，R3是H。
在一些优选的实施方案中，R4是烷基、取代有J的烷基、环烷基或者取代有J的环烷基，其中J是芳基、卤代芳基、烷基或杂芳基。更优选，R4是甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、(五氟苯基)甲基、叔丁基或4-甲基环己基。
在一些优选的实施方案中，W是苄氧羰基、甲磺酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基-亮氨酰基。
在一些优选的实施方案中，R3是H，并且R1是烷基或取代有J的烷基，其中J是低碳烷氧基。
在进一步优选的实施方案中，R3是H，并且R2是烷基或者取代有J的烷基，其中J是芳基烷氧基或芳基。
在更进一步优选的实施方案中，R3是H，并且R4是烷基、取代有J的烷基、环烷基或者取代有J的环烷基，其中J是芳基、烷基、卤代芳基或杂芳基。
在进一步优选的实施方案中，R3是H；R1是烷基或取代有J的烷基，其中J是低碳烷氧基；并且R2是烷基或者取代有J的烷基，其中J是芳基烷氧基或芳基。
在更进一步优选的实施方案中，R3是H；R1是烷基或取代有J的烷基，其中J是低碳烷氧基；并且R4是烷基、取代有J的烷基、环烷基或者取代有J的环烷基，其中J是芳基、卤代芳基、烷基或杂芳基。
在进一步优选的实施方案中，R3是H；R1是烷基或取代有J的烷基，其中J是低碳烷氧基；R4是烷基、取代有J的烷基、环烷基或者取代有J的环烷基，其中J是芳基、卤代芳基、烷基或杂芳基；并且R2是烷基或者取代有J的烷基，其中J是芳基烷氧基或芳基。
在一些特别优选的实施方案中，R1是苄基、甲氧基甲基或丁基；R2是异丁基或苄氧基甲基；R3是H；R4是甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、(五氟苯基)甲基、叔丁基或4-甲基环己基；并且W是苄氧羰基、甲磺酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基-亮氨酰基。
在进一步的特别优选的实施方案中，R1是苄基；R2是异丁基；*表示具有L-构型的α氨基酸残基的α碳；R3是H；R4是甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、(五氟苯基)甲基、叔丁基或4-甲基环己基；并且W是苄氧羰基或苄氧羰基-亮氨酰基。
在进一步的特别优选的实施方案中，R1是苄基；R2是苄氧基甲基；*表示具有D-构型的α氨基酸残基的α碳；R3是H；R4是甲基、乙基或苄基；并且W是甲磺酰基。
本发明的一些特别优选的实施方案在后面的表1中进行了描述。
本发明还提供含有本发明化合物的用于抑制蛋白酶的组合物，所说的蛋白酶选自由丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶所组成的组中。
本发明还提供抑制蛋白酶的方法，该方法包括将选自丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶的蛋白酶与抑制有效量的本发明化合物相接触；和抑制蛋白酶的方法，该方法包括将选自丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶的蛋白酶与抑制有效量的含有本发明化合物的组合物相接触。
本发明的化合物对抑制半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶是有效的。有益的是，这些化合物在各种用途中都具有实用性。例如，在研究领域，可以使用所要求的化合物来寻找用于治疗与半胱氨酸和/或丝氨酸蛋白酶的异常和/或失常活性有关的疾病的试剂。在临床领域，例如，可以使用这些化合物来缓和、调解、减轻和/或预防与半胱氨酸和/或丝氨酸蛋白酶的异常和/或失常活性有关的疾病。
因此，在一些优选的实施方案中，本发明还提供含有本发明化合物的药物组合物，该组合物优选还含有药用载体。本发明还提供用于治疗疾病的组合物，所说的疾病优选是神经变性、中风、早老性痴呆、肌萎缩、运动神经元损害、急性中枢神经系统损伤、肌肉性营养障碍、骨吸收、血小板聚集、白内障和发炎，所说的组合物含有权利要求1的化合物和药学有效的载体。本发明还提供治疗疾病的方法，所说的疾病优选是神经变性、中风、早老性痴呆、肌萎缩、运动神经元损害、急性中枢神经系统损伤、肌肉性营养障碍、骨吸收、血小板聚集、白内障和发炎，所说的方法包括给需要治疗的患者施用有效量的本发明化合物。
由于本发明的异羟肟酸酯类化合物可以抑制半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶，因而它们可以用于研究和治疗领域。本发明化合物的这些和其它特点将在下面作更详细的描述。
发明详述
本发明提供新的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂。在优选的实施方案中，本发明的化合物具有下式I的结构：
Figure C9981125100141
其中：
W是A-B-D；
A是芳基(CH2)n、杂芳基(CH2)n、具有1至约14个碳原子的烷基、具有2至约14个碳原子的链烯基、具有3至约10个碳原子的环烷基，所说的A基团选择性地被1个或多个J基团所取代；
B是键、或CO、SO、SO2、OCO、NR5CO、NR5SO2或NR5SO；
D是键、氨基酸残基或由2至约5个氨基酸残基组成的肽，所说的氨基酸残基各自独立地定义为式-NH-**CH(R6)-CO-，其中**表示α氨基酸残基的α碳，该α氨基酸残基当R6不是氢时，具有D-构型、L-构型或D-与L-构型的混合物；
n是0至约6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、具有1至约14个碳原子的烷基、具有3至约10个碳原子的环烷基，所说的烷基和环烷基选择性地被1个或多个J基团所取代；并且
J是卤素、低碳烷基、芳基、杂芳基、卤代芳基、选择性地取代有1至3个芳基或低碳烷基的氨基、胍基、烷氧基羰基、酰氨基、低碳烷基酰氨基、磺酰氨基、低碳烷基磺酰氨基、低碳烷基磺酰基、低碳烷基硫氧基、低碳烷硫基、低碳烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、羟基、羧基、氰基或硝基；并且
*表示α氨基酸残基的α碳，该α氨基酸残基当R2不是氢时，具有D-构型、L-构型或D-与L-构型的混合物。
本发明的化合物在各种用途中都是有用的。例如，在研究领域中，可以使用具有确定性质的优选化合物来筛选在抑制蛋白酶活性方面有证据显示具有相似特征的天然和合成化合物。可以通过使用本发明的化合物测量蛋白酶的失活率来测定半胱氨酸蛋白酶或丝氨酸蛋白酶活性的抑制率。还可以使用这些化合物进行体外和体内模型的精制，以便测定特定蛋白酶对特定细胞类型或生物学条件的抑制效果。在治疗领域中，由于半胱氨酸蛋白酶和某些确定疾病、以及丝氨酸蛋白酶与某些确定疾病之间具有联系，因而可以使用本发明的化合物来缓和、调解、减轻和/或预防与半胱氨酸和/或丝氨酸蛋白酶异常和/或失常活性有关的疾病。
这里所说的术语″烷基″，其含义包括直链、支链和环状的烃基，例如乙基和异丙基。优选的烷基具有1至约10个碳原子。术语″低碳烷基″是指1-6个碳原子的烷基。通常来说，术语″低级″指最多6个碳原子的基团。术语″环烷基″是指环状的烷基，如环丙基。术语″链烯基″是指含有至少一个双键的烷基。″芳基″是指芳环化合物，包括但不限于苯基、甲苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基和二甲苯基。优选的芳基包括苯基和萘基。
通常来说，术语″杂″当用作前缀时表示存在一个或多个诸如O、N或S的杂原子。因此，术语″杂环″是指环状基团，其中环部分上含有至少一个杂原子。″杂烷基″是指在其环部分内只含单键的杂环，即饱和杂原子环体系。术语″杂芳基″是指其中环上的至少一个碳被杂原子取代的芳基。术语″卤代芳基″是指带有一个或多个卤原子的芳基。术语″卤素″是指F、Cl、Br和I原子。
这里所说的″烷氧基″是指通过一个氧原子连接的烷基。烷氧基的例子包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OCH2CH3)。通常来说，术语″氧基″当用作后缀时表示通过一个氧原子相连接。因此，烷氧基羰基是含有一个烷氧基取代基的羰基，即通式为-C(＝O)-O-R的基团，其中R是烷基。术语″芳氧基″是指通过一个氧原子连接的芳基。术语″芳基烷基″(或″芳烷基″)表示带有一个芳基取代基的烷基。术语″芳基烷氧基″(或″芳烷氧基″)是指通过一个氧原子连接的芳烷基。
这里所说的术语″氨基酸″表示其分子或残基同时含有氨基和羧基。这里所说的术语″α氨基酸″是指通式为HOOC-CH(侧链)-NH2的氨基酸，或式如-C(＝O)-CH(侧链)-NH-的这种氨基酸的残基。在本发明化合物的优选的实施方案中，构成氨基酸的α碳(即承载侧链的碳)可以是完全的L-构型，完全的D-构型，或者是D和L-构型的混合物。
式I化合物上存在的官能团可以含有保护基。例如，式1化合物的氨基酸侧链取代基可以被诸如苄氧羰基或叔丁氧羰基的保护基取代。保护基是已知的化学官能团，其可以供选择地附加在诸如羟基和羧基的官能团上并且除去。化合物中存在这些基团可使所说的官能团对化合物所处的化学反应条件呈惰性。本发明可以使用各种任何的保护基。一种这样的保护基是苄氧羰基(Cbz；Z)基团。本发明其它优选的保护基可参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.″有机合成中的保护基″第2版，Wiley & Sons，1991。
这里所说的术语″酰氨基″习惯含义是式-C(＝O)-NH-的基团。术语″烷基酰氨基″表示带有一个烷基取代基的酰氨基。术语″磺酰氨基″表示式-SO2-NH-的基团。通常来说，术语″烷基″或″芳基″当用作如″烷基磺酰氨基″、″烷基磺酰基″、″烷基硫氧基″或″烷硫基″的前缀时是指带有一个烷基取代基的磺酰氨基、磺酰基、硫氧基或硫基。
这里所述的式子中表示的一些构成基团可以被取代。这里所说的术语″取代″是指任何被称为″取代″部分上的可利用氢原子可以被所指定的基团替换。
在优选的实施方案中，本发明提供含有本发明化合物的用于抑制丝氨酸蛋白酶或半胱氨酸蛋白酶的组合物。在另外一些优选的实施方案中，本发明提供抑制丝氨酸蛋白酶或半胱氨酸蛋白酶的方法，该方法包括将选自丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶的蛋白酶与抑制有效量的本发明化合物相接触。
本发明所公开的化合物对抑制半胱氨酸蛋白酶和丝氨酸蛋白酶是有效的。这里所说的术语″抑制″和″抑制性″是指对酶活性具有逆作用。抑制有效量是本发明化合物能够有效抑制半胱氨酸和/或丝氨酸蛋白酶的量。
半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂的药用可接受的盐也属于本发明的范围。这里所说的术语″药用可接受的盐″是指无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐和磷盐酸，或者是有机酸加成盐，如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。药用可接受的金属盐的例子是碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐，铝盐和锌盐。药用可接受的铵盐的例子是铵盐和四甲基铵盐。药用可接受的有机胺加成盐的例子是与吗啉和哌啶的盐。药用可接受的氨基酸加成盐的例子是与赖氨酸、甘氨酸和苯丙氨酸的盐。
可以将本发明提供的化合物通过与药用非毒性赋形剂和载体混合配制成药用组合物。如上所述，可以将这些组合物制备成适合肠胃外给药，具体说是制备成液体溶液或悬浮液的形式；或口服给药，具体说是制备成片剂或胶囊剂的形式；或鼻内给药，具体说是制备成粉剂、鼻滴剂或气雾剂的形式；或皮肤给药，例如通过经皮贴剂；或者按其它适宜的方式制备成本领域技术人员显而易见的这些和其它给药形式。
组合物可以方便地以单位剂量的形式给药并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备，例如，在Remongton′s PharmaceuticalSciences(Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)中所述的方法。用于肠胃外给药的制剂中可以含有无菌水或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、油和植物来源物、氢化萘等作为普通的赋形剂。具体说，可生物相容、生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物对控制活性化合物的释放来说可以是有效的赋形剂。其它可能用于这些活性化合物的肠胃外传递体系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入性注入体系和脂质体。用于吸入给药的制剂含有例如乳糖作为赋形剂，或者可以是含有如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或是以鼻滴剂形式给药的油状溶液，或者作为鼻内施用的凝胶。用于肠胃外给药的制剂中还可以含有便于口腔给药的甘氨胆酸盐、便于直肠给药的水杨酸盐或便于阴道给药的柠檬酸。用于经皮贴剂的制剂优选是亲脂性乳液。
本发明的材料可以作为药物中唯一的活性剂使用，也可以与其它活性剂如有助于疾病或病症中神经元存活或轴突再生的其它生长因子结合使用。
本发明所述化合物在治疗组合物中的浓度变化取决于很多因素，包括待用药物的剂量、所用化合物的化学特性(如疏水性)以及给药途径。通常来说，含有约0.1-10％w/v化合物的生理缓冲剂水溶液可以为肠胃外给药提供有效量的本发明化合物。典型的剂量范围为约1mg/kg-约1g/kg体重每天，优选剂量范围为约0.01mg/kg-100mg/kg体重每天。这种制剂一般来说可以提供抑制有效量的本发明化合物。然而，待用药物的优选剂量可能会根据诸如疾病或病症的类型和严重程度、特定患者的全身健康状况、所选化合物的相对生物有效性以及化合物赋形剂的配方及其施用途径这些不定因素而不同。
这里所说的术语″接触″是指直接或间接造成至少两个部分彼此物理性联系。因此接触包括物理作用，如将几个部分一起放入容器，或将几个部分施用给患者。因此，给有证据证明患有与所说蛋白酶异常和/或失常活性有关的疾病或病症的人施用本发明的化合物属于术语″接触″的定义的范围。
本发明还通过以下实施例的方式进一步说明，所说的实施例是为了阐明本发明。这些实施例不用来也不解释为限制本发明公开的范围。
实施例
总法：
使用硅胶涂布的平板(MK6F 60A，大小1×3英寸，层厚250μm，Whatman公司)进行薄层色谱。使用硅胶涂布的平板(大小20×20cm，层厚1000μm，Analtech)进行制备薄层色谱。使用Merck硅胶40-63μm，230-400目进行制备柱色谱。使用四甲基硅烷作为内标在GEQE300 Plus光谱计上记录1H NMR光谱。在VG平台II仪器上(FisonsInstruments)记录电子喷射质谱。
按照总法A或B制备实施例1-15。
本申请中各化学基团缩写具体说明如下：
1)BOP代表“苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐”；
2)HOBt代表“1-羟基苯并三唑水合物”；
3)EDCI代表“1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸酯”；
4)NMM代表“N-甲基吗啉”；
5)Bn代表“苄基”；
6)tBu代表“叔丁基”；
7)Succ代表“琥珀酰基”；
8)MNA代表“间-硝基苯胺”。
                    总法A
Figure C9981125100201
                    总法B
Figure C9981125100211
按照Harbeson等J.Med.Chem，1994，37，2918-2929中的通用过程合成化合物6a、6b以及相关的羟基酸。
实施例1
Cbz-Leu-Phe-CONHOCH3(总法A)
                        化合物5a
向化合物6a(500mg，1.69mmole)的无水甲醇(25ml)冷溶液(0℃)缓慢添加亚硫酰氯(0.37ml，5.08mmole)。然后将混合物在常温下搅拌16小时并且减压浓缩。用乙醚研制得到化合物7，将其干燥并且在下一步骤中直接使用。白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(br，1H)，8.15(br，2H)，7.22(m，10H)，6.52(dd，1H)，4.35(ddd，1H)，3.80(ddd，1H)，3.28(d，3H)，3.08(dd，1H)，2.80(dd，1H)。MS m/e 210(M+H)。
向化合物1a(450mg，1.69mmole)的无水DMF(5ml)溶液添加1-HOBt(229mg，1.69mmole)、BOP(899mg，2.03mmole)和N-甲基吗啉(0.74ml，6.78mmole)。5分钟后，加入溶解于5ml DMF中的化合物7(416mg，1.69mmole)。常温下持续搅拌90分钟。将混合物倾入水(50ml)中，并且萃取到乙酸乙酯中(3×20ml)。将有机层用3％柠檬酸溶液(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。溶液经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩得到700mg粗产物。制备柱色谱(1-5％MeOH/二氯甲烷)得到533mg的化合物2(69％)。白色无定形固体；1H NMR(DMSO-d6)δ8.2(d，2H)，8.0(m，2H)，7.0(s，3H)。MS m/e 457(M+H)。
向化合物2(533mg，1.17mmole)的甲醇(10ml)冷溶液(0℃)缓慢添加1N NaOH溶液(2.92ml，2.92mmole)。然后，在常温下搅拌混合物90分钟，并且减压浓缩。加入水(30ml)并且用二乙醚(30ml)萃取混合物。用固体柠檬酸将含水部分酸化至pH＝4，并且用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。溶液经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩得到439mg化合物3(85％)。不必再进行纯化。白色无定形固体；1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(dd，1H)，7.31(m，10H)，5.07(s，2H)，4.17(m，1H)，4.04(m，2H)，3.41(m，1H)，2.88(m，1H)，2.74(m，2H)，1.58(m，1H)，1.33(m，2H)，0.85(m，6H)。MS m/e 441(M-H)。
向化合物3(125mg，0.283mmole)的无水DMF(5ml)溶液添加1-HOBt(38mg，0.283mmole)、BOP(150mg，0.339mmole)和N-甲基吗啉(0.109ml，0.99mmole)。5分钟后，加入溶解于5ml DMF中的H2NOMe·HCl(27mg，0.283mmole)。常温下持续搅拌90分钟。将混合物倾入水(50ml)中，并且萃取到乙酸乙酯中(3×20ml)。将有机层用3％柠檬酸溶液(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。溶液经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩得到100mg粗产物。用制备薄层平板进行色谱(5％MeOH/二氯甲烷)得到79mg的化合物4a(59％)。白色无定形固体；MS m/e 472(M+H)。
向化合物4a(79mg，0.168mmole)的无水二氯甲烷(10ml)冷溶液(0℃)缓慢添加Dess-Martin periodinane试剂(71mg，0.168mmole)。除去冷却浴并且将混合物再搅拌90分钟。然后将混合物用10％硫代硫酸钠溶液(2×10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。溶液经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩得到60mg化合物5a(76％)。白色无定形固体；1H NMR(CDCl3)δ9.55(brs，1H)，7.20(m，10H)，6.82(d，1H)，5.40(m，1H)，5.03(s，2H)，4.95(brs，1H)，4.14(m，1H)，3.81(s，3H)，3.24(dd，1H)，2.96(dd，1H)，1.52(m，2H)，1.39(m，1H)，0.83(m，6H)。MS m/e 470(M+H)。
实施例2
Cbz-Leu-Phe-CONHOEt
Figure C9981125100241
通过总法A由可市售获得的H2NOEt·HCl制备该化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(d，1H)，7.25(m，10H)，5.13(m，1H)，5.03(s，2H)，4.09(m，1H)，3.83(q，2H)，3.11(dd，1H)，2.87(dd，1H)，1.59(m，1H)，1.38(m，2H)，1.18(t，3H)，0.86(m，6H)。MS m/e 484(M+H)。
实施例3
Cbz-Leu-Phe-CONHOBn
通过总法A由可市售获得的H2NOBn·HCl制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.39(br s，1H)，7.25(m，15H)，6.82(d，1H)，5.45(m，1H)，5.08(s，2H)，5.03(br，1H)，4.99(dd，2H)，4.18(m，1H)，3.32(dd，1H)，3.07(dd，1H)，1.86(m，2H)，1.44(m，1H)，0.85(m，6H)。MS m/e 546(M+H)。
实施例4
Cbz-Leu-Phe-CONHOCH2C6F5
Figure C9981125100251
通过总法A由可市售获得的H2NOCH2C6F5·HCl制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.76(br s，1H)，7.23(m，10H)，6.74(d，1H)，5.42(m，1H)，5.08(m，4H)，5.00(br s，1H)，4.18(m，1H)，3.24(dd，1H)，2.95(dd，1H)，1.60(m，2H)，1.42(m，1H)，0.82(m，6H)。MS m/e 636(M+H)。
实施例5
Cbz-Leu-Phe-CONHOtBu
Figure C9981125100252
通过总法A由可市售获得的H2NOtBu·HCl制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(br s，1H)，7.25(m，10H)，6.62(m，1H)，5.42(m，1H)，5.08(s，2H)，4.18(m，1H)，3.35(dd，1H)，3.10(dd，1H)，1.60(m，3H)，1.38(s，9H)，0.85(m，6H)。MS m/e 512(M+H)。
使用Mavunkel等Eur.J.Med.Chem.1994，29，659-666的工艺制备其它O-取代的羟胺类化合物。
实施例6
Cbz-Leu-Phe-CONHO(4-甲基环己烷)
Figure C9981125100261
通过总法A由[(4-甲基环己基)氧基]胺制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.54(d，1H)，7.25(m，10H)，6.84(m，1H)，5.44(m，1H)，5.22(m，1H)，5.08(dd，2H)，4.18(m，2H)，3.30(m，1H)，3.00(m，1H)，2.04(m，2H)，1.42(m，9H)，0.80(m，9H)。MS m/e 552(M+H)。
实施例7
CH3SO2-D-Ser(Bn)-Ser(Me)-CONHOBn(总法B)
                        化合物5b
向D-Ser(Bn)(2.0g，10.3mmole)的水(10ml)悬浮液添加1N NaOH溶液(20ml)。等固体溶解后，缓慢加入甲基磺酰氯(1.19ml，15.5mmol)。另外的1N NaOH溶液(5ml)加入以便调节至pH＝10。将混合物在常温下搅拌16小时，然后用浓HCl溶液酸化至pH＝2。将混合物萃取到乙酸乙酯(3×50ml)中，并且用盐水(30ml)洗涤。溶液经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩，得到1.9g化合物1b白色固体(68％)。不必再进行纯化。白色无定形固体：1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，5H)，5.30(d，1H)，4.55(s，2H)，4.37(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.00(s，3H)。MS m/e 272(M-H)。
向化合物6b(185mg，0.743mmole)的无水DMF(5ml)溶液添加1-HOBt(100mg，0.743mmole)、BOP(394mg，0.892mmole)和N-甲基吗啉(0.285ml，2.60mmole)。5分钟后，加入溶解于5ml DMF中的H2NOBn·HCl(119mg，0.743mmole)。常温下持续搅拌90分钟。将混合物倾入水(30ml)中，并且萃取到乙酸乙酯中(3×20ml)。将有机层用3％柠檬酸溶液(5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。溶液经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩得到400mg粗产物。用制备薄层平板进行色谱(5％MeOH/二氯甲烷)得到189mg的化合物8(71％)。白色无定形固体；1H NMR(CDCl3)δ7.26(m，5H)，5.30(d，1H)，4.55(s，2H)，4.37(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.00(s，3H)。MS m/e 355(M+H)。
向化合物8(189mg，0.534mmole)的无水乙酸乙酯(10ml)冷溶液(0℃)中，用15秒的时间缓慢添加鼓泡的无水HCl。然后，在常温下搅拌混合物60分钟，并且减压浓缩。用乙醚研制获得化合物9，将其干燥并且在下一步骤中直接使用。白色无定形固体；MS m/e 255(M+H)。
将化合物9(82mg，0.282mmole)和N-甲基吗啉(0.031ml，0.282mmole)的无水DMF(10ml)溶液搅拌5分钟。向该溶液添加化合物1b(77mg，0.282mmole)、1-HOBt(38mg，0.282mmole)和EDCI(65mg，0.338mmole)。常温下持续搅拌16小时，倾入水(30ml)中，并且萃取到乙酸乙酯中(5×20ml)。将有机层用3％柠檬酸溶液(5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。溶液经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩得到50mg粗产物。用制备薄层平板进行色谱(5％MeOH/二氯甲烷)得到25mg的化合物4b(17％)。白色无定形固体；MS m/e 510(M+H)。
向化合物4b(25mg，0.049mmole)的无水二氯甲烷(10ml)冷溶液(0℃)缓慢添加Dess-Martin periodinane试剂(31mg，0.074mmole)。除去冷却浴并且将混合物再搅拌90分钟。然后将混合物用10％硫代硫酸钠溶液(2×5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2ml)和盐水(2ml)洗涤。溶液经MgSO4干燥、过滤并且减压浓缩得到14mg化合物5b(56％)。白色无定形固体；1H NMR(CDCl3)δ9.09(br，1H)，7.25(m，11H)，5.45(m，1H)，5.28(m，1H)，4.94(dd，2H)，4.55(dd，2H)，4.15(m，2H)，3.88(m，1H)，3.66(m，2H)，3.23(s，3H)，2.95(s，3H)。MS m/e 508(M+H)。
实施例8
CH3SO2-D-Ser(Bn)-Phe-CONHOBn
Figure C9981125100281
通过总法A制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.53(m，1H)，7.25(m，16H)，5.49(m.1H)，4.92(m，2H)，4.40(dd，2H)，4.18(m，2H)，3.55(m，2H)，2.81(s，3H)，2.72(m，2H)。MS m/e 554(M+H)。
实施例9
CH3SO2-D-Ser(Bn)-Ser(Me)-CONHOEt
Figure C9981125100282
通过总法A制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.38(d，1H)，7.21(m，11H)，5.49(m，1H)，5.37(m，1H)，4.49(dd，2H)，4.09(q，2H)，3.82(m，1H)，3.61(m，1H)，3.35(m，1H)，3.18(m，1H)，2.93(s，3H)，1.38(t，3H)。MS m/e 492(M+H)。
实施例10
Cbz-Val-Phe-CONHOBn
通过总法B制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.34(br s，1H)，7.25(m，15H)，6.82(d，1H)，5.45(m，1H)，5.08(s，2H)，5.03(br，1H)，4.99(dd，2H)，4.18(m，1H)，3.32(dd，1H)，3.07(dd，1H)，1.44(m，1H)，0.87(m，6H)。MS m/e 532(M+H)。
实施例11
Cbz-Val-Nle-CONHOBn
Figure C9981125100292
通过总法B制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.46(br s，1H)，7.20(m，10H)，6.85(d，1H)，5.45(m，1H)，5.11(s，2H)，5.01(br，1H)，4.92(m，1H)，4.15(m，1H)，3.20(br，2H)，1.40(m，15H)。MS m/e 498(M+H)。
实施例12
Cbz-Leu-Leu-Phe-CONHOCH3
Figure C9981125100301
通过总法A制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.48(s，1H)，7.24(m，10H)，6.92(d，1H)，6.50(d，1H)，5.38(m，1H)，5.09(s，2H)，4.39(m， 1H)，4.16(m，2H)，3.78(s，3H)，3.26(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.02(m，1H)，1.42(m，5H)，0.83(m，12H)。MS m/e 583(M+H)。
实施例13
Cbz-Leu-Leu-Phe-CONHOBn
通过总法A制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.48(s，1H)，7.24(m，15H)，6.78(d，1H)，6.58(d，1H)，5.43(m，1H)，5.21(m，1H)，5.09(s，2H)，4.94(dd，2H)，4.42(m，1H)，4.16(m，1H)，3.26(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.02(m，1H)，1.42(m，5H)，0.83(m，12H)。MS m/e 659(M+H)。
实施例14
Cbz-Leu-Phe-CONHOBu
通过总法A制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.21(br s，1H)，7.26(m，10H)，6.82(d，1H)，5.40(m，1H)，5.08(s，2H)，4.14(m，1H)，3.68(m，2H)，3.35(m，1H)，3.02(m，1H)，1.39(m，7H)，0.83(m，9H)。MS m/e 512(M+H)。
实施例15
PhCO-Phe-Nle-CONHOEt
通过总法B制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.12(d，1H)，7.40(m，10H)，6.75(d，1H)，5.38(m，1H)，5.13(m，1H)，4.87(m，1H)，4.25(m，1H)，4.17(m，1H)，4.02(m，2H)，3.20(m，2H)，2.35(m，2H)，1.40(m，8H)。MS m/e 454(M+H)。
实施例16
需钙蛋白酶的抑制
为评价抑制活性，用100％无水DMSO制备各个化合物的试验用储备溶液(浓缩40倍)，并且5μl各抑制剂制品的等分试样分到96-孔平板上的三个孔的每个孔中。将重组人类需钙蛋白酶稀释到化验用缓冲剂(即50mM Tris、50mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA和5mM β-硫基乙醇，pH7.5，含有0.2mM Succ-Leu-Tyr-MNA)中，其中所说的重组人类需钙蛋白酶通过Meyer等的方法制备(Biochem.J.1996，314：511-519)，并且将175μl等分试样分到含有各自抑制剂储备溶液的相同孔中，以及含有5μl DMSO但不含化合物的阳性对照中。为开始反应，将20μl存在于化验用缓冲剂中的50mM CaCl2添加到平板上的除三个孔以外的所有孔中，将所说的三个孔用作背景信号基准对照。每5分钟检测一次底物水解情况，检测总共30分钟。不含抑制剂的底物水解呈线性，最多15分钟。
需钙蛋白酶I活性的抑制率计算为存在抑制剂时底物水解率比不存在抑制剂时底物水解率的百分减少率。在底物水解呈线性的范围内进行抑制率和对照率之间的比较。根据在5至7种不同浓度试验化合物的存在下底物水解率的百分减少率确定抑制剂的IC50(产生50％抑制率的浓度)。将结果绘制成百分抑制率对log抑制剂浓度的曲线，并且通过使用GraphPad Prism程序(GraphPad软件公司，San Diego，CA)，将数据带入下示的四参数逻辑等式中计算IC50。
             y＝d+[(a-d)/(1+(x/c)b)]
参数a、b、c和d定义如下：a是在存在抑制剂时的％抑制率，b是斜率，c是IC50，且d是不定浓度抑制剂的％抑制率。
结果示于表1，其列出了本发明的实施例。
                      表1  需钙蛋白酶抑制活性
Figure C9981125100331
实施例  W R1   R2   R3     R4 需钙蛋白酶IIC50(nM)
    1  BnOCO Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     CH3     10
    2  BnOCO Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     CH2CH3     19
    3  BnOCO Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     Bn     6
    4  BnOCO Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     CH2C6F5     17
    5  BnOCO Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     tBu     26
    6  BnOCO Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     4-甲基-环己基)     21
    7  CH3SO2 CH2OCH3   D-CH2OBn   H     Bn     152
    8  CH3SO2 Bn   D-CH2OBn   H     Bn     28
    9  CH3SO2 Bn   D-CH2OBn   H     CH2CH3     56
    10  BnOCO Bn   L-CH(CH3)2   H     Bn     12
    11  BnOCO (CH2)3CH3   L-CH(CH3)2   H     Bn     21
    12  Cbz-Leu Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     CH3     20
    13  Cbz-Leu Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     Bn     17
    14  PhCO (CH2)3CH3   L-Bn   H     CH2CH3     193
    15  BnOCO Bn   L-CH2CH(CH3)2   H     (CH2)3CH3     183
在本专利文献中提及的各个专利、申请和公开出版物均以将其整体引入这里作为参考。
如本领域技术人员可以领会的，在不背离本发明的实质的前提下可以对本发明的优选实施方案作出很多变化和改进。所有这些改变均属于本发明的范围。

Claims (23)

1.一种式I的化合物：
其中：
W是A-B-D；
A是芳基(CH2)n或具有1至14个碳原子的烷基，所说的A基团选择性地被J基团所取代；
B是键、或CO、SO、SO2、OCO、NR5CO、NR5SO2或NR5SO；
D是键或氨基酸残基，所说的氨基酸残基各自独立地定义为式-NH-**CH(R6)-CO-，其中**表示α氨基酸残基的α碳，该α氨基酸残基具有D-构型、L-构型或D-与L-构型的混合物；
n是0至6的整数；
R1为具有1至14个碳原子的烷基，所说的烷基选择性地被J基团所取代；
R2为具有1至14个碳原子的烷基，所说的烷基选择性地被J基团所取代；
R3为氢；
R4为具有1至14个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基，所述烷基和环烷基选择性地被J基团所取代；
R5为氢；
R6为具有1至14个碳原子的烷基；以及
J是卤素、C1-C6烷基、芳基、卤代芳基、C1-C6烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基；并且
*表示α氨基酸残基的α碳，该α氨基酸残基具有D-构型、L-构型或D-构型与L-构型的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1是具有1-14个碳原子的烷基或者取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是C1-C6烷氧基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是苄基、甲氧基甲基或丁基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是具有1-14个碳原子的烷基或者取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是芳基烷氧基或芳基。
5.权利要求2的化合物，其中R2是异丁基或苄氧基甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R4是具有1-14个碳原子的烷基、取代有J的具有1-14个碳原子的烷基、具有3-10个碳原子的环烷基或者取代有J的具有3-10个碳原子的环烷基，其中J是芳基、卤代芳基、或C1-C6烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R4是甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、(五氟苯基)甲基、叔丁基或4-甲基环己基。
8.权利要求1的化合物，其中W是苄氧羰基、甲磺酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基-亮氨酰基。
9.权利要求1的化合物，其中R3是H，并且R1是具有1-14个碳原子的烷基或取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是C1-C6烷氧基。
10.权利要求1的化合物，其中R3是H，并且R2是具有1-14个碳原子的烷基或者取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是芳基烷氧基或芳基。
11.权利要求1的化合物，其中R3是H，并且R4是具有1-14个碳原子的烷基、取代有J的具有1-14个碳原子的烷基、具有3-10个碳原子的环烷基或者取代有J的具有3-10个碳原子的环烷基，其中J是芳基、C1-C6烷基或卤代芳基。
12.权利要求1的化合物，其中R3是H；R1是具有1-14个碳原子的烷基或取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是C1-C6烷氧基；并且R2是具有1-14个碳原子的烷基或者取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是芳基烷氧基或芳基。
13.权利要求1的化合物，其中R3是H；R1是具有1-14个碳原子的烷基或取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是C1-C6烷氧基；并且R4是具有1-14个碳原子的烷基、取代有J的具有1-14个碳原子的烷基、具有3-10个碳原子的环烷基或者取代有J的具有3-10个碳原子的环烷基，其中J是芳基、卤代芳基或C1-C6烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R3是H；R1是具有1-14个碳原子的烷基或取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是C1-C6烷氧基；R4是具有1-14个碳原子的烷基、取代有J的具有1-14个碳原子的烷基、具有3-10个碳原子的环烷基或者取代有J的具有3-10个碳原子的环烷基，其中J是芳基、卤代芳基或C1-C6烷基；并且R2是具有1-14个碳原子的烷基或者取代有J的具有1-14个碳原子的烷基，其中J是芳基烷氧基或芳基。
15.权利要求1的化合物，其中R1是苄基、甲氧基甲基或丁基；R2是异丁基或苄氧基甲基；R3是H；R4是甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、(五氟苯基)甲基、叔丁基或4-甲基环己基；并且W是苄氧羰基、甲磺酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基-亮氨酰基。
16.权利要求1的化合物，其中R1是苄基；R2是异丁基；*表示具有L-构型的α氨基酸残基的α碳；R3是H；R4是甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、(五氟苯基)甲基、叔丁基或4-甲基环己基；并且W是苄氧羰基或苄氧羰基-亮氨酰基。
17.权利要求1的化合物，其中R1是苄基；R2是苄氧基甲基；*表示具有D-构型的α氨基酸残基的α碳；R3是H；R4是甲基、乙基或苄基；并且W是甲磺酰基。
18.权利要求1的化合物：
其中W、R1、R2、R3和R4分别如下所示：  W  R1  R2   R3     R4  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     CH3  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     CH2CH3  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     Bn  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     CH2C6F5  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     tBu  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     4-甲基-环己基  CH3SO2  CH2OCH3  D-CH2OBn   H     Bn  CH3SO2  Bn  D-CH2OBn   H     Bn  CH3SO2  Bn  D-CH2OBn   H     CH2CH3  BnOCO  Bn  L-CH(CH3)2   H     Bn  BnOCO  (CH2)3CH3  L-CH(CH3)2   H     Bn  Cbz-Leu  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     CH3  Cbz-Leu  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     Bn  PhCO  (CH2)3CH3  L-Bn   H     CH2CH3  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     (CH2)3CH3
。
19.一种含有权利要求1的化合物的用于抑制蛋白酶的组合物，所说的蛋白酶选自由丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶所组成的组中。
20.权利要求19的组合物，其中所说化合物或其药学上可接受的盐如下式所示：
其中W、R1、R2、R3和R4分别如下所示：  W  R1  R2   R3     R4  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     CH3  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     CH2CH3  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     Bn  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     CH2C6F5  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     tBu  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     4-甲基-环己基  CH3SO2  CH2OCH3  D-CH2OBn   H     Bn  CH3SO2  Bn  D-CH2OBn   H     Bn  CH3SO2  Bn  D-CH2OBn   H     CH2CH3  BnOCO  Bn  L-CH(CH3)2   H     Bn  BnOCO  (CH2)3CH3  L-CH(CH3)2   H     Bn  Cbz-Leu  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     CH3  Cbz-Leu  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     Bn  PhCO  (CH2)3CH3  L-Bn   H     CH2CH3  BnOCO  Bn  L-CH2CH(CH3)2   H     (CH2)3CH3
。
21.一种含有权利要求1-18中之一的化合物和药用载体的药物组合物。
22.权利要求1的化合物，
其中*表示L-构型；
W为苄氧羰基；
R1为苄基；
R2为异丁基或异丙基；
R3为氢；以及
R4选自由甲基、乙基、苄基、(五氟苯基)甲基、叔丁基或4-甲基环己基组成的组中。
23.一种含有权利要求22的化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
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