CN1289498C

CN1289498C - 1－甲基碳青霉素烯衍生物

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Publication number: CN1289498C
Application number: CNB018220703A
Authority: CN
Inventors: 小林庆行; 筱刚; 菅野修
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2006-12-13
Anticipated expiration: 2021-11-14
Also published as: DK1340757T3; HUP0303204A2; AU1521202A; CA2429346A1; EP1340757A1; DE60123827T2; SK5982003A3; BR0115454A; US20040014962A1; KR20030048151A; MXPA03004372A; RU2247725C2; CN1486317A; EP1340757B1; HUP0303204A3; PT1340757E; NO20032198L; EP1340757A4; IL155931A0; KR100832287B1

Abstract

本发明是关于具有良好抗菌活性的1-甲基碳青霉素烯化合物，其可以药用的酯衍生物，其可以药用的盐，含有这些化合物作为有效成份的药物组合物(特别是抗菌药)，这些化合物、酯衍生物或盐用于制造该药物组合物的应用，以及将药理学上有效量的上述化合物、酯衍生物或盐给瘟血动物(特别是人)用药的疾病(特别是细菌感染症)的预防方法或治疗方法。本发明的1-甲基碳青霉素烯化合物是由通式(I)表示式中，R¹表示由式COOR³表示的基(R³是氢原子、C1-C6烷基等)、由式CONR⁴R⁵表示的基(R⁴和R⁵是氢原子、可以被取代的C1-C6烷基等)、氰基、由式CH₂OR⁶表示的基(R⁶是氢原子、C1-C6烷基等)或者由式CH₂NR⁷R⁸表示的基(R⁷是氢原子、C1-C6烷基等、R⁸是氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基等)；R²表示氢原子或C1-C6烷基；n表示1、2或3；X表示硫原子或氧原子。

Description

1-甲基碳青霉素烯衍生物

发明领域

本发明是关于具有良好抗菌活性的1-甲基碳青霉素烯化合物，其可以药用的酯衍生物或盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物(特别是抗菌药)，这些化合物、酯衍生物或盐用于制造该药物组合物的应用，以及将药理学上有效量的这些化合物、酯衍生物或盐给温血动物(尤其是人)用药的疾病(特别是细菌感染症)预防方法或治疗方法。

发明背景

一直以来，人们希望研制出对于广泛的病源性细菌具有强力、平衡的抗菌活性的碳青霉素烯衍生物。在特开平8-53453中公开了一种具有与本发明类似结构的1-甲基碳青霉素烯化合物。

多年来，本发明人对于1-甲基碳青霉素烯化合物进行了各种研究，结果发现，与以往的1-甲基碳青霉素烯衍生物相比，本发明的化合物(I)抗菌活性强，作为治疗或预防(特别是治疗)细菌感染症、尤其是呼吸系统的感染症的抗菌药十分有效，从而完成了本发明。

发明概述

本发明是关于由下面的通式表示的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物。

式中，R¹表示：

(1)由式COOR³表示的基

其中，R³表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

(2)由式CONR⁴R⁵表示的基

其中，R⁴和R⁵是相同的或不同的，表示氢原子、C1-C6烷基(可以被选自下述取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代)、C3-C6环烷基、3至6员杂环基或C6-C10芳基(可以被选自下述取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)，或者表示与它们所结合的氮原子一起形成3至6员含氮杂环的基(可以被选自下述取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)；

(3)氰基；

(4)由式CH₂OR⁶表示的基

其中，R⁶表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或者

(5)由式CH₂NR⁷R⁸表示的基

其中，R⁷表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，R⁸表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、(C6-C10)芳基羰基(可以被选自下述取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)、(C1-C6烷氧基)羰基、5或6员芳香族杂环羰基、C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基，或者，R⁷和R⁸与它们所结合的氮原子一起表示琥珀酰亚胺基(也可以与苯基缩环)；

R²表示氢原子或C1-C6烷基；

n表示1、2或3；

X表示硫原子或氧原子。

取代基组A是由羟基、氨基(可以被1或2个C1-C6烷基取代)、氨基甲酰基(氨基部分可以被1或2个C1-C6烷基取代)、羧基、氰基、C1-C6烷氧基组成的一组取代基。

取代基组B是由羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基(氨基部分可以被1或2个C1-C6烷基取代)、氨基甲酰基(氨基部分可以被1或2个C1-C6烷基取代)、羧基、羟基、氨基(可以被1或2个C1-C6烷基取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基组成的一组取代基。

在上面所述中，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、取代基组A和取代基组B的定义中所述的“C1-C6烷基”表示碳原子数1至6个的直链或支链的饱和烃基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。在R²、R³、R⁶、R⁷、R⁸、取代基组A和取代基组B中，优选的是C1-C3烷基，特别优选的是甲基。在R⁴中，优选的是C1-C3烷基，特别优选的是甲基或异丙基。在R⁵中，优选的是C2-C6烷基，最好是1-甲基-2-甲基丙基。

在R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸的定义中所述的“C3-C6环烷基”表示碳原子数3至6个的环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，优选的是环丙基。

R⁴和R⁵的定义中所述的“3至6员杂环基”是含有1或2个氧、氮和硫原子的饱和杂环基，例如可以举出氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丙烯基、氧杂环丁烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻嗯基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基等，优选的是4至6员含氮杂环基，更优选的是氮杂环丙烯基、吡咯烷基或哌啶基。

在R⁴和R⁵的定义中所述的“C6-C10芳基”以及R8的定义中所述的“(C6-C10芳基)羰基”和“C6-C10芳基磺酰基”中的“C6-C10芳基”部分例如可以举出苯基、茚基、萘基，优选的是苯基。

R⁴和R⁵中的“与它们所结合的氮原子一起形成3至6员含氮杂环的基”中的“含氮杂环”，是含有1或2个氮原子、还可以含有氧或硫原子的饱和杂环基，例如可以举出氮丙啶基、氮丁啶基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪子基、硫代吗啉代基，优选的是4至6员含氮杂环，更优选的是氮丁啶基、哌嗪子基、吗啉代基或硫代吗啉代基。

在R⁸的定义中所述的“C1-C6烷酰基”表示1至6个碳原子的直链或支链的烷酰基，例如可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基，优选的是C1-C3烷酰基，最好是乙酰基。

在R⁸的定义中的“(C1-C6烷氧基)羰基”的“C1-C6烷氧基”部分和取代基组的定义中所述的“C1-C6烷氧基”表示1至6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基，优选的是C1-C3烷氧基，最好是甲氧基。

在R⁸的定义中所述的“5或6员芳香族杂环羰基”中的“5或6员芳香族杂环”部分，是含有1至3个氧、氮和硫原子的芳香族杂环基，例如可以举出吡咯、咪唑、噻唑、_唑、异_唑、呋喃、噻吩、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪等，优选的是呋喃、噻吩或吡啶。

作为取代基组B中的“羟基C1-C4烷基”，例如可以举出羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基，优选的是羟基C1-C2烷基，最好是羟基甲基。

作为取代基组B中的“氨基C1-C4烷基”，例如可以举出氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基，优选的是氨基C1-C2烷基，最好是氨基甲基。

取代基组A优选的是由羟基、氨基(可以被1或2个C1-C3烷基取代)、氨基甲酰基组成的一组取代基，最好是氨基(可以被1或2个甲基或乙基取代)。

取代基组B优选的是由羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基(氨基部分可以被1或2个C1-C3烷基取代)、氨基甲酰基(氨基部分可以被1或2个C1-C3烷基取代)、羟基、氨基(可以被1或2个C1-C3烷基取代)组成的一组取代基，更优选的是由羟基甲基、氨基甲基(氨基部分可以被1或2个甲基或乙基取代)、氨基甲酰基(氨基部分可以被1或2个甲基或乙基取代)、羟基、氨基(可以被1或2个甲基或乙基取代)组成的一组取代基，最好是氨基甲基或者氨基。

所述的化合物(I)的“可以药用的酯衍生物”，是指利用通过在人或动物体内水解等化学或生物学的方法而开裂、生成原来的化合物(I)或其盐的基团，将化合物(I)的羧基或烃基保护起来的酯衍生物。判断是不是这样的衍生物，可以通过对大鼠或小鼠等实验动物经口或静脉注射给药，然后化验动物的体液，根据能否检测出原来的化合物(I)或其盐来确定。

作为在羧基上形成酯衍生物的保护基，例如可以举出C1-C10烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、C2-C10烷酰氧基C1-C4烷基、(C1-C10烷氧基)羰氧基C1-C4烷基、苯基(该苯基也可以被选自卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6烷酰氧基中的1或2个基团取代)、C1-C10烷酰氧基苄基、酞酮基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基等。

作为在羟基上形成酯衍生物的保护基可以举出C1-C10烷酰基、(C6-C10芳基)羰基、(C1-C10烷氧基)羰基、氨基酰基等。

上述的“C1-C10烷基”可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、己基、2-己基、3-己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选的是C1-C6烷基，更优选的是C2-C4烷基，最好是乙基。

作为“C3-C6环烷基”，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基，优选的是环戊基或环己基。

作为“C3-C6环烷基C1-C4烷基”，例如可以举出环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基等，优选的是环丙基甲基。

作为“C2-C10烷酰氧基C1-C4烷基”，例如可以举出乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、1-(乙酰氧基)丙基、1-(乙酰氧基)丁基、丙酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)乙基、异丙酰氧基甲基、1-(异丙酰氧基)乙基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、异丁酰氧基甲基、1-(异丁酰氧基)乙基、三甲基乙酰氧基甲基、1-(三甲基乙酰氧基)乙基、戊酰氧基甲基、1-(戊酰氧基)乙基、异戊酰氧基甲基、1-(异戊酰氧基)乙基、己酰氧基甲基、1-(己酰氧基)乙基、辛酰氧基甲基、1-(辛酰氧基)乙基、癸酰氧基甲基、环戊基羰氧基甲基、1-甲基环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基、1-甲基环己基羰氧基甲基等，优选的是C2-C6烷酰氧基甲基或1-(C2-C6烷酰氧基)乙基。

作为“(C1-C10烷氧基)羰氧基C1-C4烷基”，例如可以举出甲氧基羰氧基甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(乙氧基羰氧基)丁基、丙氧基羰氧基甲基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、异丙氧基羰氧基甲基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基、丁氧基羰氧基甲基、1-(丁氧基羰氧基)乙基、异丁氧基羰氧基甲基、1-(异丁氧基羰氧基)乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、1-(仲丁氧基羰氧基)乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、戊氧基羰氧基甲基、1-(戊氧基羰氧基)乙基、(1-甲基丁氧基羰氧基)甲基、1-(1-甲基丁氧基羰氧基)乙基、(2-甲基丁氧基羰氧基)甲基、1-(2-甲基丁氧基羰氧基)乙基、(3-甲基丁氧基羰氧基)甲基、1-(3-甲基丁氧基羰氧基)乙基、(1-乙基丙氧基羰氧基)甲基、1-(1-乙基丙氧基羰氧基)乙基、己氧基羰氧基甲基、1-(己氧基羰氧基)乙基、(1-甲基戊氧基羰氧基)甲基、1-(1-甲基戊氧基羰氧基)乙基、辛氧基羰氧基甲基、1-(辛氧基羰氧基)乙基、癸氧基羰氧基甲基、1-(癸氧基羰氧基)乙基、环戊基羰氧基甲基、1-(环戊氧基羰氧基)乙基、环己基羰氧基甲基、1-(环己氧基羰氧基)乙基等，优选的是(C1-C6烷氧基)羰氧基甲基或1-((C1-C6烷氧基)羰氧基)乙基。

作为“可以取代的苯基”，例如可以举出苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、3-乙酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基等，优选的是未取代的苯基。

作为“C2-C10烷酰氧基苄基”，例如可以举出2-乙酰氧基苄基、3-乙酰氧基苄基、4-乙酰氧基苄基、3-丙酰基苄基、4-丙酰氧基苄基、4-丁酰氧基苄基、4-戊酰氧基苄基、4-己酰氧基苄基、4-辛酰氧基苄基、4-癸酰氧基苄基等，优选的是3-或4-(C2-C4烷酰氧基)苄基。

作为“C1-C10烷酰基”，例如可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基等，优选的是C2-C6烷酰基。

作为“(C6-C10芳基)羰基”，例如可以举出苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基，优选的是苯甲酰基。

作为“(C1-C10烷氧基)羰基”，例如可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基、癸氧基羰基等，优选的是C2-C6烷氧基羰基。

作为“氨基酰基”，例如可以举出氨基乙酰基、α-氨基丙酰基、β-氨基丙酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、苯基丙氨酰基、组氨酰基、天冬氨酰基、脯氨酰基、赖氨酰基等氨基酸基，优选的是氨基乙酰基。

本发明的化合物(I)及其可药用的酯，可以根据需要形成“可以药用的盐”。

所谓“可以药用的盐”，是指本发明的化合物(I)可以形成盐，这样的盐可以举出：钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐等无机盐、叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐的胺盐；氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。

本发明的化合物(I)、其可以药用的盐以及酯衍生物包括它们的水合物或溶剂合物。

在上述通式(I)所表示的化合物中，优选的是下述化合物。

(1)关于R¹

(1-1)R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基、氰基或由式CH₂NR⁷R⁸表示的基的化合物。

(1-2)R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基、或由式CH₂NR⁷R⁸表示的基的化合物。

(1-3)R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基的化合物。

(2)关于R²

(2-1)R²是氢原子或C1-C3烷基的化合物。

(2-2)R²是氢原子的化合物。

(3)关于R³

(3-1)R³是氢原子或C1-C3烷基的化合物。

(3-2)R³是氢原子、甲基或乙基的化合物。

(4)关于R⁴

(4-1)R⁴是氢原子或C1-C3烷基的化合物。

(4-2)R⁴是氢原子、甲基或异丙基的化合物。

(5)关于R⁵

(5-1)R⁵是氢原子、C1-C6烷基(可以被选自取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代)或4-6员含氮杂环基的化合物。

(5-2)R⁵是氢原子、C1-C6烷基(可以被选自取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基的化合物。

(6)关于R⁴和R⁵

(6-1)R⁴和R⁵是与它们所结合的氮原子一起形成4-6员含氮杂环的基(可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)的化合物。

(6-2)R⁴和R⁵是与它们所结合的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、哌啶子基、吗啉代基或硫代吗啉代基(这些基可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)的化合物。

(7)关于R⁶

(7-1)R⁶是氢原子或C1-C3烷基的化合物。

(7-2)R⁶是氢原子的化合物。

(8)关于R⁷

(8-1)R⁷是氢原子或C1-C3烷基的化合物。

(8-2)R⁷是氢原子或甲基的化合物。

(8-3)R⁷是氢原子的化合物。

(9)关于R⁸

(9-1)R⁸是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷酰基、苯甲酰基(可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)、(C1-C3烷氧基)羰基、噻吩羰基、呋喃羰基或吡啶羰基的化合物。

(9-2)R⁸是氢原子、苯甲酰基(可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)、噻吩-2-羰基、呋喃-2-羰基或吡啶-3-羰基的化合物。

(10)关于n

(10-1)n是1的化合物。

(11)关于X

(11-1)X是氧原子的化合物。

优选的是将2个或2个以上的上述优选取代基任意组合而得到的化合物，例如可以举出下述化合物。

(12)R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基(式中，R⁴是氢原子或C1-C3烷基，R⁵是氢原子、C1-C6烷基(可以被选自取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代)或者4至6员含氮杂环基)，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子的化合物。

(13)R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基(式中，R⁴是氢原子、甲基或异丙基，R⁵是氢原子、C1-C6烷基(可以被选自取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基)，n是1，X是氧原子或硫原子的化合物。

(14)R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基(式中，R⁴和R⁵是与它们所结合的氮原子一起形成4至6员含氮杂环的基(可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代))，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子的化合物。

(15)R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基(式中，R⁴和R⁵与它们所结合的氮原子一起是氮杂环丁烷基、哌啶子基、吗啉代基或硫代吗啉代基(这些基可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代))，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子的化合物。

(16)R¹是氨基，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子的化合物。

(17)R¹是由式CH₂NR⁷R⁸表示的基(式中，R⁷是氢原子或C1-C3烷基，R⁸是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷酰基、苯甲酰基(可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)、(C1-C3烷氧基)羰基、噻吩羰基、呋喃羰基或吡啶羰基)，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子的化合物。

(18)R¹是由式CH₂NR⁷R⁸表示的基(式中，R⁷是氢原子或甲基，R⁸是氢原子、苯甲酰基(可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代)、噻吩-2-羰基、呋喃-2-羰基或吡啶-3-羰基)，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子的化合物。

本发明的化合物(I)，具体地可以例示出表1-5中所示的化合物，但本发明的化合物(I)不限于这些例示的化合物。

在表1-5中，Me表示甲基，Ft表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示异丙基，Bu表示丁基，Pen表示戊基，Hex表示己基，cPr表示环丙基，cBu表示环丁基，cPen表示环戊基，cHex表示环己基，Azt表示氮杂环丁烷基，Pyr表示吡咯烷基，Pip表示哌啶基，Ph表示苯基。另外，位置(position)表示硫原子的结合位置。

[表1]

化合物号	X	n	位置	R²	R³
化合物号	X	n	位置	R²	R³	1234567891011121314151617181920	SSSSSSSSSSSSSSSSSSSS	11111111111111111111	33333333333333333333	HHHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMe	HMeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPencHexHMeEtPriPrBuPenHex

212223242627282930313233343536373839404142434445464748

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

111122222222222222222222222

333333333333333333333333333

MeMeMeMeHHHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

cPrcBucPencHexHMeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPencHexHMeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPen

4951525354555657585960616263646566676869707172737476

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSO

23333333333333333333333331

34444444444444444444444443

MeHHHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeH

cHexHMeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPencHexHMeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPencHexH

7778798081828384858687888990919293949596979899101102103104

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

111111111111111111111112222

333333333333333333333333333

HHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeHHHH

MeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPencHexHMeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPencHexHMeEtPr

105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124126127128129130131132

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

222222222222222222223333333

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iPrBuPenHexcPrcBucPencHexHMeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPencHexHMeEtPriPrBuPen

133134135136137138139140141142143144145146147148149

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44444444444444444

HHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

HexcPrcBucPencHexHMeEtPriPrBuPenHexcPrcBucPencHex

[表2]

化合物号

X

n

位置

R²

R⁴

R⁵

12345678910111213141516171819202122232425262728

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

1111111111111111111111111111

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29303132333435363738394041424344454647484950515253545556

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

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CH(CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)₂)CH₂OHCH₂CH₂NH₂CH(CH₃)CH₂NH₂CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂CH₂COOHCH(CH₃)COOHCH(CH₂OH)COOHCH(CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)₂)COOHCH₂CONH₂CH(CH₃)CONH₂CH(CH₂OH)CONH₂CH(CH₂CH₃)CONH₂CH(CH(CH₃)₂)CONH₂cPrcBucPencHex3-Azt3-Pyr3-Pip4-Pip2-COOH-Ph2-CONH₂-Ph3-COOH-Ph3-CONH₂-Ph

5758	SS	11	33	HH	HH	4-COOH-Ph4-CONH₂-Ph
5758	SS	11	33	HH	HH	4-COOH-Ph4-CONH₂-Ph	5960616263646566676869707172737475767778798081828384	SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS	11111111111111111111111111	33333333333333333333333333	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	-CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂OCH₂CH₂--CH₂CH₂SCH₂CH₂--CH₂CH₂NHCH₂CH₂--CH₂CH(OH)CH₂--CH₂CH(OH)CH₂CH₂--CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(OH)CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

85868788	SSSS	1111	3333	HHHH	-CH₂CH₂CH(COOH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-
85868788	SSSS	1111	3333	HHHH			8990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112	SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS	111111111111111111111111	333333333333333333333333	MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe	HHHHHHMeMeMeMeMeEtEtEtEtPrPrPriPriPrBuHMeEt	HMeEtPriPrBuMeEtPriPrBuEtPriPrBuPriPrBuiPrBuBuCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH₂CH₂OH

113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132133134135136137138139140

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

1111111111111111111111111111

3333333333333333333333333333

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CH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH(CH₃)CH₂OHCH(CH₂OH)CH₂OHCH(CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)₂)CH₂OHCH₂CH₂NH₂CH(CH₃)CH₂NH₂CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂CH₂COOHCH(CH₃)COOHCH(CH₂OH)COOHCH(CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)₂)COOHCH₂CONH₂CH(CH₃)CONH₂CH(CH₂OH)CONH₂CH(CH₂CH₃)CONH₂CH(CH(CH₃)₂)CONH₂cPrcBucPencHex3-Azt3-Pyr3-Pip4-Pip

141142143144145146	SSSSSS	111111	333333	MeMeMeMeMeMe	HHHHHH	2-COOH-Ph2-CONH₂-Ph3-COOH-Ph3-CONH₂-Ph4-COOH-Ph4-CONH₂-Ph
141142143144145146	SSSSSS	111111	333333	MeMeMeMeMeMe	HHHHHH	2-COOH-Ph2-CONH₂-Ph3-COOH-Ph3-CONH₂-Ph4-COOH-Ph4-CONH₂-Ph	147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168	SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS	1111111111111111111111	3333333333333333333333	MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe	-CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂OCH₂CH₂--CH₂CH₂SCH₂CH₂--CH₂CH₂NHCH₂CH₂--CH₂CH(OH)CH₂--CH₂CH(OH)CH₂CH₂--CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(OH)CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂-

169170171172173174175176	SSSSSSSS	11111111	33333333	MeMeMeMeMeMeMeMe	-CH₂CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(COOH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-
169170171172173174175176	SSSSSSSS	11111111	33333333	MeMeMeMeMeMeMeMe			177178179180181182183184185186187188189190191192193194195196	SSSSSSSSSSSSSSSSSSSS	22222222222222222222	33333333333333333333	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHMeMeMeMeMeEtEtEtEtPrPrPriPriPr	HMeEtPriPrBuMeEtPriPrBuEtPriPrBuPriPrBuiPrBu

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2222222222222222222222222222

3333333333333333333333333333

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BuCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH(CH₃)CH₂OHCH(CH₂OH)CH₂OHCH(CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)₂)CH₂OHCH₂CH₂NH₂CH(CH₃)CH₂NH₂CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂CH₂COOHCH(CH₃)COOHCH(CH₂OH)COOHCH(CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)₂)COOHCH₂CONH₂CH(CH₃)CONH₂CH(CH₂OH)CONH₂CH(CH₂CH₃)CONH₂CH(CH(CH₃)₂)CONH₂cPrcBucPencHex

225226227228229230231232233234	SSSSSSSSSS	2222222222	3333333333	HHHHHHHHHH	HHHHHHHHHH	3-Azt3-Pyr3-Pip4-Pip2-COOH-Ph2-CONH₂-Ph3-COOH-Ph3-CONH₂-Ph4-COOH-Ph4-CONH₂-Ph
225226227228229230231232233234	SSSSSSSSSS	2222222222	3333333333	HHHHHHHHHH	HHHHHHHHHH		235236237238239240241242243244245246247248249250251252	SSSSSSSSSSSSSSSSSS	222222222222222222	333333333333333333	HHHHHHHHHHHHHHHHHH	-CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂OCH₂CH₂--CH₂CH₂SCH₂CH₂--CH₂CH₂NHCH₂CH₂--CH₂CH(OH)CH₂--CH₂CH(OH)CH₂CH₂--CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(OH)CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂-

253254255256257258259260261262263264	SSSSSSSSSSSS	222222222222	333333333333	HHHHHHHHHHHH	-CH(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(COOH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-
253254255256257258259260261262263264	SSSSSSSSSSSS	222222222222	333333333333	HHHHHHHHHHHH			265266267268269270271272273274275276277278279280	SSSSSSSSSSSSSSSS	2222222222222222	3333333333333333	MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe	HHHHHHMeMeMeMeMeEtEtEtEtPr	HMeEtPriPrBuMeEtPriPrBuEtPriPrBuPr

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SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

2222222222222222222222222222

3333333333333333333333333333

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337338339340341342343344345346347348349350351352	SSSSSSSSSSSSSSSS	2222222222222222	3333333333333333	MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe	-CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(COOH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH₂C₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-
337338339340341342343344345346347348349350351352	SSSSSSSSSSSSSSSS	2222222222222222	3333333333333333	MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe			353354355356357358359360361362363364	SSSSSSSSSSSS	333333333333	444444444444	HHHHHHHHHHHH	HHHHHHMeMeMeMeMeEt	HMeEtPriPrBuMeEtPriPrBuEt

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SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

3333333333333333333333333333

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PriPrBuPriPrBuiPrBuBuCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH₂CH₂OHCH(CH₃)CH₂OHCH(CH₂OH)CH₂OHCH(CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)₂)CH₂OHCH₂CH₂NH₂CH(CH₃)CH₂NH₂CH(CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)₂)CH₂NH₂CH₂COOHCH(CH₃)COOHCH(CH₂OH)COOHCH(CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)₂)COOHCH₂CONH₂

393394395396397398399400401402403404405406407408409410	SSSSSSSSSSSSSSSSSS	333333333333333333	444444444444444444	HHHHHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHHHHHHHHHH	CH(CH₃)CONH₂CH(CH₂OH)CONH₂CH(CH₂CH₃)CONH₂CH(CH(CH₃)₂)CONH₂cPrcBucPencHex3-Azt3-Pyr3-Pip4-Pip2-COOH-Ph2-CONH₂-Ph3-COOH-Ph3-CONH₂-Ph4-COOH-Ph4-CONH₂-Ph
393394395396397398399400401402403404405406407408409410	SSSSSSSSSSSSSSSSSS	333333333333333333	444444444444444444	HHHHHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHHHHHHHHHH		411412413414415416417418419420	SSSSSSSSSS	3333333333	4444444444	HHHHHHHHHH	-CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂OCH₂CH₂--CH₂CH₂SCH₂CH₂--CH₂CH₂NHCH₂CH₂--CH₂CH(OH)CH₂--CH₂CH(OH)CH₂CH₂--CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(OH)CH₂CH₂-

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	SSSSSSSSSSSSSSSSSSSS	33333333333333333333	44444444444444444444	HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH			441442443444445446447448	SSSSSSSS	33333333	44444444	MeMeMeMeMeMeMeMe	HHHHHHMeMe	HMeEtPriPrBuMeEt

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3333333333333333333333333333

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100910101011101210131014101510161017101810191020102110221023102410251026	OOOOOOOOOOOOOOOOOO	333333333333333333	444444444444444444	MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe	HHHHHHHHHHHHHHHHHH	CH(CH₃)CONH₂CH(CH₂OH)CONH₂CH(CH₂CH₃)CONH₂CH(CH(CH₃)₂)CONH₂cPrcBucPencHex3-Azt3-Pyr3-Pip4-Pip2-COOH-Ph2-CONH₂-Ph3-COOH-Ph3-CONH₂-Ph4-COOH-Ph4-CONH₂-Ph
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10371038103910401041104210431044104510461047104810491050105110521053105410551056	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO	33333333333333333333	44444444444444444444	MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe	-CH(COOH)CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂--CH(COOH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(COOH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(COOH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CONH₂)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂OH)CH₂CH₂--CH₂CH₂CH(CH₂NH₂)CH₂CH₂-
	OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO	33333333333333333333	44444444444444444444	MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe			10571058105910601061106210631064	SSSSSSSS	11111111	33333333	HHHHHHHH	HHHHHHHH	CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OHCH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂CH(CH₂(CH₃)₂)COOHCH(CH₂(CH₃)₂)CONH₂CH(CH₂OH)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)COOH

1065106610671068106910701071	SSSSSSS	1111111	3333333	HHHHHHH	HMeMeMeiPriPriPr	CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CONH₃CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂
1065106610671068106910701071	SSSSSSS	1111111	3333333	HHHHHHH	HMeMeMeiPriPriPr		107210731074	SSS	111	333	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂
107510761077107810791080108110821083108410851086108710881089	SSSSSSSSSSSSSSS	222222222222222	333333333333333	HHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHMeMeMeiPriPriPr	CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OHCH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂CH(CH₂(CH₃)₂)COOHCH(CH₂(CH₃)₂)CONH₂CH(CH₂OH)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂	107210731074	SSS	111	333	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂
	SSSSSSSSSSSSSSS	222222222222222	333333333333333	HHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHMeMeMeiPriPriPr		109010911092	SSS	222	333	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

109310941095109610971098109911001101110211031104110511061107	SSSSSSSSSSSSSSS	333333333333333	444444444444444	HHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHMeMeMeiPriPriPr	CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OHCH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂CH(CH₂(CH₃)₂)COOHCH(CH₂(CH₃)₂)CONH₂CH(CH₂OH)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂
	SSSSSSSSSSSSSSS	333333333333333	444444444444444	HHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHMeMeMeiPriPriPr		110811091110	SSS	333	444	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂
1111111211131114111511161117111811191120	OOOOOOOOOO	1111111111	3333333333	HHHHHHHHHH	HHHHHHHHHMe	CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OHCH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂CH(CH₂(CH₃)₂)COOHCH(CH₂(CH₃)₂)CONH₂CH(CH₂OH)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CONH₂CH₂CH₂NH₂	110811091110	SSS	333	444	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

11211122112311241125	OOOOO	11111	33333	HHHHH	MeMeiPriPriPr	CH₂COOHCH₂CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂
11211122112311241125	OOOOO	11111	33333	HHHHH	MeMeiPriPriPr	CH₂COOHCH₂CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂	112611271128	OOO	111	333	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂
112911301131113211331134113511361137113811391140114111421143	OOOOOOOOOOOOOOO	222222222222222	333333333333333	HHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHMeMeMeiPriPriPr	CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OHCH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂CH(CH₂(CH₃)₂)COOHCH(CH₂(CH₃)₂)CONH₂CH(CH₂OH)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂	112611271128	OOO	111	333	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂
	OOOOOOOOOOOOOOO	222222222222222	333333333333333	HHHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHMeMeMeiPriPriPr		114411451146	OOO	222	333	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂
11471148	OO	33	44	HH	HH	CH(CH₂(CH₃)₂)CH₂OHCH(CH₂(CH₃)₂)CH₂NH₂	114411451146	OOO	222	333	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

1149115011511152115311541155115611571158115911601161	OOOOOOOOOOOOO	3333333333333	4444444444444	HHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHMeMeMeiPriPriPr	CH(CH₂(CH₃)₂)COOHCH(CH₂(CH₃)₂)CONH₂CH(CH₂OH)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂OHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CH₂NH₂CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)COOHCH(CH(CH₃)CH₂CH₃)CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂CH₂CH₂NH₂CH₂COOHCH₂CONH₂
1149115011511152115311541155115611571158115911601161	OOOOOOOOOOOOO	3333333333333	4444444444444	HHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHMeMeMeiPriPriPr		116211631164	OOO	333	444	HHH	CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂CH(OCH₃)CH₂CH₂CH(NCH₃)CH₂CH₂

[表3]

化合物号	X	n	位置	R²
化合物号	X	n	位置	R²	12	SS	11	33	HMe

3456789101112

SSSSOOOOOO

2233112233

3344333344

HMeHMeHMeHMeHMe

[表4]

化合物号	X	n	位置	R²	R⁶
化合物号	X	n	位置	R²	R⁶	12345678	SSSSSSSS	11111111	33333333	HHHHHHHH	HMeEtPriPrBucPrcBu

9101112131415161718192021222324252627282930313233343536

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

1111111111112222222222222222

3333333333333333333333333333

HHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMe

cPencHexHMeEtPriPrBucPrcBucPencHexHMeEtPriPrBucPrcBucPencHexHMeEtPriPrBu

37383940414243444546474849505152535455565758596061626364

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSOOOO

2222333333333333333333331111

3333444444444444444444443333

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cPrcBucPencHexHMeEtPriPrBucPrcBucPencHexHMeEtPriPrBucPrcBucPencHexHMeEtPr

65666768697071727374757677787980818283848586878889909192

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1111111111111111222222222222

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HHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeHHHHHHHHHHMeMe

iPrBucPrcBucPencHexHMeEtPriPrBucPrcBucPencHexHMeEtPriPrBucPrcBucPencHexHMe

93949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

2222222233333333333333333333

3333333344444444444444444444

MeMeMeMeMeMeMeMeHHHHHHHHHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe

EtPriPrBucPrcBucPencHexHMeEtPriPrBucPrcBucPencHexHMeEtPriPrBucPrcBucPencHex

[表5]

化合物号	X	n	位置	R²	R⁷	R⁸
化合物号	X	n	位置	R²	R⁷	R⁸	123456789101112131415161718	SSSSSSSSSSSSSSSSSS	111111111111111111	333333333333333333	HHHHHHHHHHHHHHHMeMeMe	HHHHHHHHHMeEtMeMeMeMeHHH	HMeEtCOCH₃COCH₂CH₃COCH₂CH₂CH₃COPhCOOMeCOOEtMeEtCOCH₃COPhCOOMeCOOEtHMeEt

19202122232425262728293031323334353637383940414243444546

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

1111111111112222222222222222

3333333333333333333333333333

MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeHHHHHHHHHHHHHHHMe

HHHHHHMeEtMeMeMeMeHHHHHHHHHMeEtMeMeMeMeH

COCH₃COCH₂CH₃COCH₂CH₂CH₃COPhCOOMeCOOEtMeEtCOCH₃COPhCOOMeCOOEtHMeEtCOCH₃COCH₂CH₃COCH₂CH₂CH₃COPhCOOMeCOOEtMeEtCOCH₃COPhCOOMeCOOEtH

47484950515253545556575859606162636465666768697071727374

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

2222222222222233333333333333

3333333333333344444444444444

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75767778798081828384858687888990919293949596979899100101102

SSSSSSSSSSSSSSSSOOOOOOOOOOOO

3333333333333333111111111111

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10310410510610710810911O111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

1111111111111111112222222222

3333333333333333333333333333

HHHMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeHHHHHHHHHH

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COPhCOOMeCOOEtHMeEtCOCH₃COCH₂CH₃COCH₂CH₂CH₃COPhCOOMeCOOEtMeEtCOCH₃COPhCOOMeCOOEtHMeEtCOCH₃COCH₂CH₃COCH₂CH₂CH₃COPhCOOMeCOOEtMe

131132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

2222222222222222222233333333

3333333333333333333344444444

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EtCOCH₃COPhCOOMeCOOEtHMeEtCOCH₃COCH₂CH₃COCH₂CH₂CH₃COPhCOOMeCOOEtMeEtCOCH₃COPhCOOMeCOOEtHMeEtCOCH₃COCH₂CH₃COCH₂CH₂CH₃COPhCOOMe

159160161162163164165167168169170171172173174175176177178179180181182183184185186187

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSS

3333333333333333333333111111

4444444444444444444444333333

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COOEtMeEtCOCH₃COPhCOOMeCOOEtHMeEtCOCH₃COCH₂CH₃COCH₂CH₂CH₃COPhCOOMeCOOEtMeEtCOCH₃COPhCOOMeCOOEtCO-cPrCO-cBuCO-cPenCO-cHexCO-2-噻吩基CO-2-呋喃基

188189190191192193194195196197198199200201202203204205206207208209210211212213214215

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

1111111111111111222222222222

3333333333333333333333333333

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CO-2-吡啶基CO-3-吡啶基CO-4-吡啶基SO₂-PhCO-Ph-2-COOHCO-Ph-2-CONH₂CO-Ph-2-CH₂OHCO-Ph-2-CH₂NH₂CO-Ph-3-COOHCO-Ph-3-CONH₂CO-Ph-3-CH₂OHCO-Ph-3-CH₂NH₂CO-Ph-4-COOHCO-Ph-4-CONH₂CO-Ph-4-CH₂OHCO-Ph-4-CH₂NH₂CO-cPrCO-cBuCO-cPenCO-cHexCO-2-噻吩基CO-2-呋喃基CO-2-吡啶基CO-3-吡啶基CO-4-吡啶基SO₂-PhCO-Ph-2-COOHCO-Ph-2-CONH₂

216217218219220221222223224225226227228229230231232233234235236237238239240241242243

SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSS

2222222222333333333333333333

3333333333444444444444444444

HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH

CO-Ph-2-CH₂OHCO-Ph-2-CH₂NH₂CO-Ph-3-COOHCO-Ph-3-CONH₂CO-Ph-3-CH₂OHCO-Ph-3-CH₂NH₂CO-Ph-4-COOHCO-Ph-4-CONH₂CO-Ph-4-CH₂OHCO-Ph-4-CH₂NH₂CO-cPrCO-cBuCO-cPenCO-cHexCO-2-噻吩基CO-2-呋喃基CO-2-吡啶基CO-3-吡啶基CO-4-吡啶基SO₂-PhCO-Ph-2-COOHCO-Ph-2-CONH₂CO-Ph-2-CH₂OHCO-Ph-2-CH₂NH₂CO-Ph-3-COOHCO-Ph-3-CONH₂CO-Ph-3-CH₂OHCO-Ph-3-CH₂NH₂

244245246247248249250251252253254255256257258259260261262263264265266267268269270271

SSSSOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

3333111111111111111111111122

4444333333333333333333333333

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CO-Ph-4-COOHCO-Ph-4-CONH₂CO-Ph-4-CH₂OHCO-Ph-4-CH₂NH₂CO-cPrCO-cBuCP-cPenCO-cHexCO-2-噻吩基CO-2-呋喃基CO-2-吡啶基CO-3-吡啶基CO-4-吡啶基SO₂-PhCO-Ph-2-COOHCO-Ph-2-CONH₂CO-Ph-2-CH₂OHCO-Ph-2-CH₂NH₂CO-Ph-3-COOHCC-Ph-3-CONH₂CO-Ph-3-CH₂OHCO-Ph-3-CH₂NH₂CO-Ph-4-COOHCO-Ph-4-CONH₂CO-Ph-4-CH₂OHCO-Ph-4-CH₂NH₂CO-cPrCO-cBu

272273274275276277278279280281282283284285286287288289290291292293294295296297298299

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

2222222222222222222233333333

3333333333333333333344444444

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CO-cPenCO-cHexCO-2-噻吩基CO-2-呋喃基CO-2-吡啶基CO-3-吡啶基CO-4-吡啶基SO₂-PhCO-Ph-2-COOHCO-Ph-2-CONH₂CO-Ph-2-CH₂OHCO-Ph-2-CH₂NH₂CO-Ph-3-COOHCO-Ph-3-CONH₂CO-Ph-3-CH₂OHCO-Ph-3-CH₂NH₂CO-Ph-4-COOHCO-Ph-4-CONH₂CO-Ph-4-CH₂OHCO-Ph-4-CH₂NH₂CO-cPrCO-cBuCO-cPenCO-cHexCO-2-噻吩基CO-2-呋喃基CO-2-吡啶基CO-3-吡啶基

300301302303304305306307308309310311312313	OOOOOOOOOOOOOO	33333333333333	44444444444444	HHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHHHHHH	CO-4-吡啶基SO₂-PhCO-Ph-2-COOHCO-Ph-2-CONH₂CO-Ph-2-CH₂OHCO-Ph-2-CH₂NH₂CO-Ph-3-COOHCO-Ph-3-CONH₂CO-Ph-3-CH₂OHCO-Ph-3-CH₂NH₂CO-Ph-4-COOHCO-Ph-4-CONH₂CO-Ph-4-CH₂OHCO-Ph-4-CH₂NH₂
300301302303304305306307308309310311312313	OOOOOOOOOOOOOO	33333333333333	44444444444444	HHHHHHHHHHHHHH	HHHHHHHHHHHHHH		314315316317318319320321322323324325	SSSSSSOOOOOO	112233112233	333344333344	HHHHHHHHHHHH	CO-CH₂CH₂-COCO-1，2-Ph-COCO-CH₂CH₂-COCO-1，2-Ph-COCO-CH₂CH₂-COCO-1，2-Ph-COCO-CH₂CH₂-COCO-1，2-Ph-COCO-CH₂CH₂-COCC-1，2-Ph-COCO-CH₂CH₂-COCO-1，2-Ph-CO

在上面的表所例示的化合物中，优选的是下列化合物。

表1：化合物编号1、2、3、13、14、15、26、27、28、38、39、40、51、52、53、63、64、65、76、77、78、88、89、90、101、102、103、113、114、115、126、127、128、138、139、140；

表2：化合物编号1、2、7、22、26、31、32、34、35、39、40、44、49、50、51、52、59、62、63、64、65、89、90、95、110、114、119、120、122、123、127、128、132、137、138、139、140、147、150、151、152、153、177、178、183、198、202、207、208、210、211、215、216、220、225、226、227、228、235、238、239、240、241、265、266、271、286、290、295、296、298、299、303、304、308、313、314、315、316、323、326、327、328、329、353、354、359、374、378、383、384、386、387、391、392、396、401、402、403、404、411、414、415、416、417、441、442、447、462、466、471、472、474、475、479、480、484、489、490、491、492、499、502、503、504、505、529、530、535、550、554、559、560、562、563、567、568、572、577、578、579、580、587、590.591、592、593、617、618、623、638、640、647、648、650、651、655、656、660、665、666、675、678、679、680、681、705、706、711、726、730、735、753、754、755、756、763、766、767、768、769、793、794、799、814、818、823、824、826、827、831、832、836、841、851、854、855、856、857、881、882、887、902、906、911、912、914、915、919、920、924、929、930、931、932、939、942、943、944、945、969、970、975、990、994、999、1000、1002、1003、1007、1008、1012、1017、1018、1019、1020、1027、1030、1031、1032、1033、1057、1058、1059、1060、1063、1064、1065、1066、1067、1068、1069、1070、1071、1072、1073、1074、1075、1076、1077、1078、1081、1082、1083、1084、1085、1086、1087、1088、1089、1090、1091、1092、1093、1094、1095、1096、1099、1100、1101、1102、1103、1104、1105、1106、1107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1117、1118、1119、1120、1121、1122、1123、1124、1125、1126、1127、1128、1129、1130、1131、1132、1135、1136、1137、1138、1139、1140、1141、1142、1143、1144、1145、1146、1147、1148、1149、1150、1153、1154、1155、1156、1157、1158、1159、1160、1161、1162、1163、1164；

表3：化合物编号1、3、5、7、9、11；

表4：化合物编号1、2、11、12、21、22、31、32、41、42、51、52、61、62、71、72、81、82、91、92、101、102、111、112；

表5：化合物编号1、2、4、7、8、10、12、13、14、16、17、19、22、23、25、27、28、29、31、32、34、37、38、40、42、43、44、46、47、49、52、53、55、57、58、59、61、62、64、67、68、70、72、73、74、76、77、79、82、83、85、87、88、89、91、92、94、97、98、100、102、103、104、106、107、109、112、113、115、117、118、119、121、122、124、127、128、130、132、133、134、136、137、139、142、143、145、147、148、149、151、152、154、157、158、160、162、163、164、167、168、170、173、174、176、178、179、180、182、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326；

更优选的是下述化合物。

表1：化合物编号3、28、53、78、103、128；

表2：化合物编号1、2、7、26、31、32、34、35、39、40、44、49、50、51、52、59、62、63、64、65、529、530、535、554、559、560、562、563、567、568、572、577、578、579、580、587、590、591、592、593、1057、1058、1059、1060、1063、1069、1070、1071、1072、1073、1074、1111、1112、1113、1114、1117、1123、1124、1125、1126、1127、1128；

表3：化合物编号1、3、7、11；

表4：化合物编号1、2、21、22、41、42、61、62、81、82、101、102；以及

表5：化合物编号1、2、4、7、8、91、92、94、97、98、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、314、315、320、321。

最优选的是下列化合物。

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯(carbapen-2-em)-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-氨基氮杂环丁烷)羰基-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-氨基氮杂环丁烷)羰基-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷)羰基-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷)羰基-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌嗪-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基乙基)-N-异丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基乙基)-N-异丙基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(N-2-羟乙基)-N-异丙基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰基氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰基氨基甲基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基甲基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

[实施方式]

本发明的由通式(I)表示的1-甲基碳青霉素烯衍生物可以按照下述A法和B法中记载的方法制造。

[A法]

A法是，使由(II)式表示的碳青霉素烯化合物与由(III)式表示的巯基化合物反应，然后进行脱保护反应，制造化合物(I)。

式中，R¹、R²、X和n的含义与上面所述相同，L¹表示离去基，P¹表示羧基的保护基，R¹p表示可以具有保护基的R¹。

所述的P¹“羧基的保护基”例如可以举出苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基或2-硝基苄基等可以具有取代基的苄基(该取代基是硝基、甲基、氯或甲氧基)；二苯甲基；烯丙基、2-氯烯丙基或2-甲基烯丙基等在2位上可以有取代基的烯丙基(该取代基是氯或甲基)；形成可以药用的酯的基。其中，优选的是可以有取代基的苄基(特别是4-硝基苄基)。

L¹“离去基”例如是具有式-OR¹¹或-S(O)R¹²的基。

R¹¹表示甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基等C1-C4烷磺酰基；苯磺酰基、甲苯磺酰基或萘磺酰基等C6-C10芳基磺酰基；二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二丙基磷酰基、二异丙基磷酰基、二丁基磷酰基、二戊基磷酰基或二己基磷酰基等二C1-C6烷基磷酰基或二苯基磷酰基，或者二甲苯基磷酰基等二C6-C10芳基磷酰基，优选的是二苯基磷酰基。

R¹²表示例如甲基、乙基、丙基或异丙基等C1-C4烷基；氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氯乙基、三氟甲基或三氟乙基等卤代C1-C4烷基；2-乙酰基氨基乙基；2-乙酰基氨基乙烯基；可以具有取代基的苯基或萘基等C6-C10芳基(该芳基可以具有1至3个相同或不同的取代基，所述的取代基可以举出氟、氯、溴等卤原子；甲基、乙基、丙基、异丙基等C1-C4烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等C1-C4烷氧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等(C1-C4烷氧基)羰基；氨基甲酰基、一或二(C1-C4烷基)氨基甲酰基；硝基；羟基或氰基)或者可以具有取代基的吡啶基或嘧啶基等可以含有1或2个氮原子的杂芳基(该杂芳基可以具有1至3个相同或不同的取代基，所述的取代基可以举出氟、氯、溴等卤原子；甲基、乙基、丙基、异丙基等C1-C4烷基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等C1-C4烷氧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等(C1-C4烷氧基)羰基；氨基甲酰基、一或二(C1-C4烷基)氨基甲酰基；硝基；羟基或氰基)。

所述的R¹p中包含的“羟基的保护基”例如可以举出苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基等可以被取代的苄氧基羰基(所述的取代基是硝基、甲基、氯或甲氧基)；烯丙氧基羰基、2-氯烯丙氧基羰基、2-甲基烯丙氧基羰基等2位可以被取代的烯丙氧基羰基(该取代基是氯或甲基)；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三C1-C4烷基甲硅烷基；形成上述可以药用的酯的基，优选的是三C1-C4烷基甲硅烷基(特别是叔丁基二甲基甲硅烷基)。

R¹p中包含的“氨基的保护基”，如可以举出烯丙氧基羰基、2-氯烯丙氧基羰基、2-甲基烯丙氧基羰基等2位可以被取代的烯丙氧基羰基(该取代基是氯或甲基)；苄氧基羰基、4-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等可以被取代的苄氧基羰基(该取代基是甲基、甲氧基、氯或硝基)，优选的是烯丙氧基羰基或4-硝基苄氧基羰基，更优选的是4-硝基苄氧基羰基。

R¹p中包含的“羧基的保护基”可以使用作为上述的P¹使用的保护基。

本方法是，在存在碱的条件下使具有(II)式的化合物与具有(III)式的化合物反应，制造具有(IV)式的化合物(第A1工序)，然后进行除去保护基的反应，制造化合物(I)(第A2工序)。在L1是由式-OR¹¹表示的基的场合，作为起始原料的式(II)的化合物可以采用施氏(D.H.Shih et al.，Heterocycles 21，29(1984)中记载)的方法或参照该方法制造。在L¹是由式-S(O)R¹²表示的基的场合，原料化合物(II)可以采用特开昭62-30781中记载的方法或参照该方法制造。下面说明各工序。

(第A1工序)

第A1工序是制造具有通式(IV)的化合物的工序，该工序是通过在惰性溶剂中及存在碱的条件下使化合物(II)与具有通式(III)的硫醇衍生物反应而实现的。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；乙腈等腈类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类；二乙醚、四氢呋喃、二_烷等醚类，优选的是乙腈、二甲基甲酰胺或四氢呋喃，特别优选的是乙腈。

所使用的碱可以举出三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶等有机胺类或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，优选的是有机胺类(特别是二异丙基乙基胺)。

反应通常在-20℃至40℃(优选的是-10℃至20℃)下进行。反应时间是30分钟至108小时(优选的是1小时至18小时)。

反应结束后，采用常规方法从反应混合物中提取本工序的目的化合物(IV)。例如，馏去反应混合液或反应混合液的溶剂，在所得到的残渣中添加不与水混合的有机溶剂，水洗后馏去溶剂即可得到该目的化合物。所得到的目的化合物可以根据需要采用常规方法例如再结晶、再沉淀或色谱等进一步精制。另外，根据需要，也可以不进行离析将目的化合物(IV)直接用于下一道工序。

(第A2工序)

第A2工序是将化合物(IV)转变成化合物(I)的工序，该工序是通过除去化合物(IV)中含有的保护基而实现的。

保护基的去除视保护基的种类而有所不同，一般可以采用有机合成化学领域中惯用的方法(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts著，Protective Groups in Organic Synthesis，Second Edition，JohnWiley & Sns，Inc.1991中记载的方法)进行。

(1)在保护基是可以有取代基的苄基、二苯甲基或可以具有取代基的苄氧基羰基的场合，这些保护基可以通过在溶剂中及存在催化还原催化剂的条件下使氢作用而将其除去。

所使用的催化还原催化剂例如可以举出钯/碳催化剂、铂催化剂、铑/碳催化剂等，优选的是钯/碳催化剂。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如甲醇、乙醇等醇类；四氢呋喃、二_烷等醚类以及这些有机溶剂与水的混合溶剂，优选的是四氢呋喃与水的混合溶剂。

反应温度通常是0℃至50℃(优选的是10℃至40℃)，反应时间根据原料化合物和催化剂的种类而不同，通常是5分钟至12小时(优选的是30分钟至4小时)。

反应结束后，采用常规方法从反应混合物中提取目的化合物。例如从反应混合物中滤去催化剂等不溶物，然后馏去溶剂即可得到目的化合物。所得到的化合物可以根据需要采用常规方法例如再结晶法、分取用膜色谱法、柱色谱法等进行精制。

(2)在保护基是可以被取代的烯丙基或可以被取代的烯丙氧基羰基的场合，这些保护基可以通过在溶剂中及存在钯类的条件下使三C1-C6烷基氢化锡类和有机羧酸碱金属盐类发生作用而将其除去。也可以添加捕捉烯丙基的有机碱或有机物。

所述的钯类，适宜的有双(三苯基膦)氯化钯或四(三苯基膦)钯。所述的三烷基氢化锡，适宜的有三丁基氢化锡。所述的有机羧酸碱金属盐类，适宜的有2-乙基己酸钾或2-乙基己酸钠。所述的捕捉烯丙基的有机碱，适宜的有吗啉，所述的捕捉烯丙基的有机物，适宜的有双甲酮。

适合于作为脱保护剂的组合有，由双(三苯基膦)氯化钯和三丁基氢化锡构成的组合，或者由四(三苯基膦)钯和2-乙基己酸钾构成的组合。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤代烃类；乙酸乙酯等酯类；四氢呋喃、二_烷或1，2-二甲氧基乙烷等醚类；乙腈等腈类；甲醇、乙醇或丙醇等醇类；水或它们的混合溶剂。优选的是二氯甲烷、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。

反应温度没有特别的限制，通常是-20℃至100℃(优选的是0℃至60℃)，反应时间通常是30分钟至48小时(优选的是30分钟至12小时)。

反应结束后，采用常规方法从反应混合物中提取目的化合物。例如从反应混合物中滤去析出的不溶物，然后馏去溶剂即可得到目的化合物。所得到的化合物可以根据需要采用常规方法例如再结晶法、分取用膜色谱法、柱色谱法等进行精制。

(3)在保护基是甲硅烷基类保护基的场合，通过在溶剂中用四丁基氟化铵、氢氟酸、氢氟酸-吡啶、氟化钾等生成氟阴离子的化合物进行处理，或者用醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等有机酸或盐酸等无机酸进行处理，可以除去该保护基。

在利用氟阴离子除去保护基的场合，通过添加甲酸、乙酸、丙酸等有机酸，有时可以使反应在缓和的条件下进行。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二_烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚类；乙腈、异丁腈等腈类；水；乙酸等有机酸以及它们的混合溶剂。

反应温度通常是0℃至100℃(优选的是10℃至30℃)，反应时间没有特别的限制，通常是1至24小时(优选的是1至4小时)。

反应结束后，采用常规方法从反应混合物中提取目的化合物。例如馏去反应混合液或反应混合液的溶剂，在所得残渣中添加不与水混合的有机溶剂，水洗后馏去溶剂即可得到目的化合物。所得到的目的化合物可以根据需要采用常规方法例如再结晶、再沉淀或色谱等方法进一步精制。

(4)在保护基是羧基或者是在羟基上形成可以药用的酯的基的场合，可以通过在水或水与有机溶剂的混合溶剂中使水解酶发生作用将这些保护基除去。

作为与水混合的有机溶剂，适宜的有四氢呋喃、二_烷、甲醇、乙醇、丙醇等与水混合的醚类或醇类。

优选的是，在水或水与有机溶剂的混合溶剂中添加磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠等碱金属盐，或者作为磷酸缓冲液等pH缓冲液将pH维持在6至8。

所述的水解酶，只要能将酯键水解即可，没有特别的限制，例如可以举出由猪肝脏得到的酯酶。

反应时间通常是10分钟至8小时(优选的是30分钟至2小时)。反应温度是10℃至50℃(优选的是30℃至40℃)，

反应结束后，可以通过离子交换色谱、反向柱色谱、再沉淀、再结晶等离析、精制目的化合物。

在化合物(IV)含有2种以上保护基的场合，通过顺次组合进行上述脱保护反应，可以得到目的化合物(I)。另外，在需要化合物(I)的可以药用的酯衍生物的场合，不需要除去作为保护基的形成可以药用的酯的基。

根据需要，这样得到的化合物(I)可以采用医药化学特别是β-内酰胺类抗菌素技术领域中公知的方法或技术转变成可以药用的盐或酯衍生物。

化合物(I)的在羧基上的可以药用的酯衍生物，可以通过在溶剂中及存在碱的条件下使与所希望的酯残基对应的卤化物对化合物(I)发生作用来制造。

所使用的卤化物可以举出氯化物、溴化物或碘化物，优选的是碘化物。在使用氯化物或溴化物的场合，通过在反应液中添加催化量的碘化钠可以促进反应。

所使用的碱例如可以举出三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶等有机胺类；以及碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐类。优选的是有机胺类(特别是4-二甲氨基吡啶)。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出乙腈等腈类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；二氯甲烷等卤代烃类。优选的是酰胺类(特别是二甲基乙酰胺)或腈类(特别是乙腈)。

反应温度通常是-20℃至50℃(优选的是-10℃至20℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

也可以使化合物(I)与碱反应生成盐，预先离析，按上面所述使离析物与卤化物类反应。

另外，还可以在缩合剂和碱存在下，通过使与所希望的酯残基对应的醇发生作用来制造。

所述的缩合剂可以举出偶氮二羧酸二乙酯等光延试剂、二苯基磷酰基叠氮化物等磷酸酯类缩合剂、二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺等碳化二亚胺类缩合剂、碘化-2-氯-1-甲基吡啶_等_类缩合剂等。

所使用的碱可以举出三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶等有机胺类。

其它的添加剂可以举出三苯膦、三丁基膦等膦类、1-羟基苯并三唑等形成活性酯的醇。

作为溶剂可以举出二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；乙腈等腈类；四氢呋喃等醚类。

作为它们适宜的组合可以举出偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦；碘化-2-氯-1-甲基吡啶_和三丁基胺或三乙基胺；1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑。

反应结束后，采用常规方法从反应混合物中提取目的化合物。例如，馏去反应混合液或反应混合液的溶剂，在所得残渣中添加不与水混合的有机溶剂，水洗后馏去溶剂即可得到目的化合物。所得到的目的化合物可以根据需要采用常规方法例如再结晶、再沉淀或色谱等方法进一步精制。

[B法]

B法是制造在A法中用来作为起始原料的化合物(III)的方法。

在上述反应式中，R¹p、R²、X和n的含义与上述相同。P²表示羧基的保护基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等C1-C4烷基；苄基、4-甲氧基苄基等可以被取代的苄基，优选的是C1-C4烷基(特别优选的是乙基)。P³表示羟基的保护基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类保护基，优选的是叔丁基二苯基甲硅烷基。L²表示离去基，例如氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等可以被氟取代的C1-C4烷基磺酰氧基或者可以被烷基取代的苯磺酰氧基，优选的是可以被氟取代的C1-C4烷基磺酰氧基。P⁴表示巯基的保护基，例如；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等C1-C4烷酰基；苯甲酰基、甲苯酰基、茴香酰基等可以被取代的苯甲酰基，优选的是C1-C4烷酰基(特别是乙酰基)。

(第B1工序)

第B1工序是在化合物(V)的氮原子上导入由式C(＝X)NH₂表示的酰胺基而制造化合物(VI)的工序。

(1)本工序是通过在溶剂中使氰酸盐或硫氰酸盐对化合物(V)产生作用而完成的。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出四氢呋喃、二乙醚等醚类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，以及这些溶剂与水的混合溶剂，优选的是醚类与水的混合溶剂(特别是四氢呋喃与水的混合溶剂)。

所述的氰酸或硫氰酸盐例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐或铵盐、三乙铵盐等有机铵盐，优选的是碱金属盐(特别是钾盐)。

另外，为了在系统内将氰酸盐或硫氰酸盐转变成相应的酸，可以使用酸类。这样的酸可以举出醋酸等有机酸、盐酸等无机酸，优选的是醋酸或盐酸。

反应温度通常是-20℃至150℃(优选的是-10℃至100℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(2)本工序还可以采用下述方法完成。该方法是由下列工序组成，即由化合物(V)制造下述化合物(XIII)的工序和由化合物(XIII)制造化合物(VI)的工序。

式中，X、n的含义与上述相同，R⁹表示C1-C4烷基(优选的是乙基)。

由化合物(V)制造化合物(XIII)的工序，是通过在溶剂中使由式X＝C＝N-COOR⁹(式中，X和R⁹的含义与上述相同)表示的化合物对化合物(V)发生作用而完成的。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出四氢呋喃、二乙醚等醚类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，以及这些溶剂与水的混合溶剂，优选的是醚类或醚类与水的混合溶剂(特别是四氢呋喃或四氢呋喃与水的混合溶剂)。

反应温度通常是-20℃至150℃(优选的是-10℃至50℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

由化合物(XIII)制造化合物(VI)的工序，是通过在溶剂中使碱对化合物(XIII)产生作用而完成的。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，以及这些溶剂与水的的混合溶剂，优选的是醇类或醇类与水的混合溶剂(特别是乙醇或乙醇与水的混合溶剂)。

所使用的碱例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，以及甲醇钠、乙醇钠等有机碱，优选的是氢氧化钠。

反应温度通常是-20℃至15℃(优选的是-10℃至100℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(第B2工序)

第B2工序是使化合物(VI)的酰胺基进行闭环反应而制造化合物(VII)的工序。

该工序是通过在溶剂中和碱存在下使由式R²CHL³COCOOP²(式中，R²和P²的含义与上述相同，L³表示离去基)所示的化合物对化合物(VI)发生作用而完成的。作为L³离去基，适宜的有卤原子，优选的是溴原子。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，优选的是醇类(特别是乙醇)。

所使用的碱例如可以举出三乙胺、二异丙基胺等有机碱，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，优选的是有机碱(特别是三乙胺)。

(第B3工序)

第B3工序是在化合物(VII)的羟基上导入保护基P³而制造化合物(VIII)的工序。

该工序可以采用有机合成化学领域中惯用的方法(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts著，Protective Groups in OrganicSynthesis，Second Edition，John Wiley & Sons，Inc.1991中记载的方法)进行。

甲硅烷基类保护基的导入，是通过在溶剂中和碱存在下使具有所希望的取代基的甲硅烷基卤化物类或甲硅烷基三氟甲磺酸酯(シリルトリフラ一ト)类对化合物(VII)产生作用而完成的。

所述的甲硅烷基卤化物类例如可以举出三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯，优选的是叔丁基二苯基甲硅烷基氯。

所述的甲硅烷基三氟酸酯类例如可以举出三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、叔丁基二苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，优选的是叔丁基二苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二甲基甲酰胺等酰胺类，二氯甲烷，二氯乙烷等卤代烃类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，优选的是酰胺类(特别是二甲基甲酰胺)或卤代烃类(特别是二氯甲烷)。

所使用的碱例如可以举出咪唑、三乙胺、二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶等有机碱，优选的是咪唑或2，6-二甲基吡啶。

反应温度通常是-20℃至50℃(优选的是-10℃至40℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(第B4工序)

第B4工序是将化合物(VIII)的由式COOP²表示的基转变成所希望的R¹p而制造化合物(IX)的工序。

该工序可以通过使用有机合成化学领域中通常使用的官能团转换反应来完成，详细的操作过程记载在下述的第C法至第H法中。

(第B5工序)

第B5工序是除去化合物(IX)的羟基的保护基P³而制造化合物(X)的工序。

在羟基的保护基P³是甲硅烷基类保护基的场合，该保护基的去除可以按照与第A2工序(3)中记载的方法同样操作来完成。

(第B6工序)

第B6工序是将化合物(X)的羟基转换成离去基L²而制造化合物(XI)的工序。

(1)离去基L²是各种磺酰氧基的场合

该工序是通过在溶剂中和碱存在下使磺酰化剂对化合物(X)作用而完成的。

所使用的磺酰化剂例如可以举出甲磺酰氯、乙磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等，优选的是甲磺酰氯。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷，二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，优选的是卤代烃类(特别是二氯甲烷)。

所使用的碱例如可以举出三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶等有机碱，优选的是三乙胺。

反应温度通常是-20℃至80℃(优选的是-10℃至40℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(2)离去基L²是卤原子的场合

该工序是通过在溶剂中使卤化剂对化合物(X)产生作用而完成的。

所使用的卤化剂例如可以举出五氯化磷、亚硫酰二氯、磷酰氯、碘、四溴化碳、四氯化碳、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、二乙氨基三氟化硫(ジエチルアミノサルファ-トリフロリド)等，优选的是四溴化碳。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能一定程度溶解起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷，二氯乙烷等卤代烃类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，优选的是卤代烃类(特别是二氯甲烷)。

所使用的添加剂例如可以举出三苯膦、三丁基膦等膦类，优选的是三苯膦。

反应温度通常是-20℃至100℃(优选的是-10℃至50℃)，反应时间通常是10分钟至108小时(优选的是0.5至24小时)。

(第B7工序)

第B7工序是将化合物(XI)的离去基L²转变成被保护的巯基而制造化合物(XII)的工序。

该工序是通过在溶剂中使巯基化剂对化合物(XI)发生作用而完成的。

所使用的巯基化剂例如可以举出硫代乙酸钠、硫代乙酸钾、硫代丙酸钠、硫代苯甲酸钠等硫代羧酸的碱金属盐或4-甲氧基苄基硫醇的碱金属盐，优选的是硫代乙酸钾。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能一定程度溶解起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出四氢呋喃、二_烷等醚类，乙酸乙酯、乙酸甲酯等乙酸酯类，乙腈等腈类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类，优选的是酰胺类(特别是二甲基甲酰胺)。

反应温度通常是-20℃至150℃(优选的是0℃至100℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(第B8工序)

第B8工序是除去化合物(XII)的巯基的保护基P⁴而制造化合物(III)的工序。

(1)保护基P⁴是烷酰基或芳基羰基的场合

该工序是通过在溶剂中使肼化合物的盐对化合物(XII)发生作用而完成的。

所述的肼化合物的盐例如可以使用肼乙酸、N，N-二甲基肼乙酸，优选的是肼乙酸。

所使用的溶剂，可以使用上述第1工序中使用的溶剂。

反应温度没有特别的限制，通常是-10℃至40℃(优选的是10℃至30℃)，反应时间根据溶剂、反应温度和反应试剂的种类而有所不同，通常是30分钟至24小时(优选的是1至8小时)。

另外，在使用肼化合物的盐作为脱保护剂的场合，化合物(III)可以不从反应液中离析，直接用来作为上述第A1工序的原料。

该工序还可以通过在溶剂中使碱对化合物(XII)发生作用而完成。

所使用的碱例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠等碱金属的盐，优选的是甲醇钠。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能一定程度溶解起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，二甲基甲酰胺等酰胺类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，优选的是醇类(特别是甲醇)。

反应温度通常是-20℃至100℃(优选的是-10℃至40℃)，反应时间通常是10分钟至108小时(优选的是0.5至24小时)。

反应结束后，采用常规方法从反应混合物中提取目的化合物。例如馏去反应混合液或反应混合液的溶剂，在所得残渣中添加不与水混合的有机溶剂，中和、水洗后馏去溶剂即可得到目的化合物。所得到的目的化合物可以根据需要采用常规方法例如再结晶、再沉淀或色谱等方法进一步精制。

(2)P4是4-甲氧基苄基的场合

该工序是通过在溶剂中使酸对化合物(XII)产生作用而完成的。

所述的酸可以使用甲磺酸、三氟甲磺酸等磺酸类，优选的是三氟甲磺酸。另外，通过共存苯甲醚或苯硫基甲烷可以促进反应。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能一定程度溶解起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷，二氯乙烷等卤代烃类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，乙酸、三氟乙酸等任选取代的乙酸类，优选的是任选取代的乙酸类(特别是三氟乙酸)。

反应温度通常是-20℃至100℃(优选的是-10℃至80℃)，反应时间通常是10分钟至108小时(优选的是0.5至24小时)。

[C法]

C法是将化合物(VIII)的被保护的羧基转换而制造具有所希望的酯残基的化合物(IX-1)的方法。

在上述反应式中，R²、X、n、P²和P³的含义与上述相同，R^3P表示可以被保护的R³。

(第C1工序)

第C1工序是将化合物(VIII)的羧基酯基还原成羟甲基而制造化合物(XIV)的工序。

该工序是通过在溶剂中使还原剂对化合物(VIII)起作用而完成的。

所使用的还原剂，只要能将羧基酯基还原转变成为羟甲基即可，没有特别的限制，例如可以举出氢化锂铝等碱金属铝氢化物、硼氢化锂、硼氢化钠等碱金属硼氢化物，优选的是氢化锂铝。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能一定程度溶解起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出四氢呋喃、二乙醚等醚类，优选的是四氢呋喃。

反应温度通常是-20℃至100℃(优选的是-10℃至40℃)，反应时间通常是10分钟至24小时(优选的是0.5至24小时)。

(第C2工序)

第C2工序是将化合物(XIV)的羟甲基氧化而制造化合物(XV)的工序。

该工序是通过在溶剂中使氧化剂对化合物(XIV)起作用而完成的，由将羟甲基氧化成醛基的工序和将醛基氧化成羧基的工序组成。

(1)将羟甲基氧化成醛基的工序

所使用的氧化剂，只要能将羟甲基氧化而转变成醛基即可，没有特别的限制，例如可以举出氯铬酸吡啶_、草酰氯-二甲亚砜、三氟乙酸酐-二甲亚砜、活性二氧化锰、德斯-马丁试剂(デスマ-チン试剂)，优选的是活性二氧化锰。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能一定程度溶解起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，优选的是二氯甲烷。

反应温度通常是-100℃至100℃(优选的是-100℃至50℃)，反应时间通常是30分钟至108小时(优选的是1至24小时)。

(2)将醛基氧化成羧基的工序

所使用的氧化剂，只要能将醛基氧化而转变成羧基即可，没有特别的限制，例如可以举出高锰酸钾、四氧化钌、亚氯酸钠-磷酸二氢钠(或钾)-2-甲基-2-丁烯，优选的是亚氯酸钠-磷酸二氢钠-2-甲基-2-丁烯。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能一定程度溶解起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，叔丁醇等醇类以及它们与水的混合溶剂，优选的是四氢呋喃-二氯甲烷-水-叔丁醇的混合溶剂。

反应温度通常是-20℃至50℃(优选的是-10℃至40℃)，反应时间通常是10分钟至108小时(优选的是0.5至24小时)。

(第C3工序)

第C3工序是通过另一途径制造羧基化合物(XV)的工序，该工序是通过除去化合物(VIII)的保护基而完成的。

该工序可以与A法的第A2工序同样进行。

(第C4工序)

第C4工序是将化合物(XV)的羧基酯化而制造化合物(IX-1)的工序。

(1)该工序是通过在溶剂中和存在缩合剂的条件下使所希望的以式R^3POH表示的醇化合物对化合物(XV)起作用而完成的。

所述的缩合剂可以使用在A法第A2工序中记载的酯形成项中举出的缩合剂。另外，还可以经由使用草酰氯的酰基氯来完成。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能一定程度溶解起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，二甲基甲酰胺等酰胺类，乙腈等腈类，优选的是卤代烃类(特别是二氯甲烷)。

反应温度通常是-50℃至100℃(优选的是-20℃至50℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(2)另外，该工序还可以通过在溶剂中及碱存在下使所希望的由式R^3PL³表示的化合物对化合物(XV)起作用而完成。L³表示离去基，优选的是卤原子(特别是碘或溴原子)。

所用的碱可以使用无机碱或有机碱。无机碱例如可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碳酸氢盐，优选的是碳酸铯。有机碱例如可以举出三乙胺、二异丙基乙胺等叔胺，DBU、DBN等二环有机碱，优选的是二异丙基乙胺。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，二甲基甲酰胺等酰胺类，乙腈等腈类，优选的是酰胺类(特别是二甲基甲酰胺)。

反应温度通常是-50℃至100℃(优选的是-20℃至100℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

[D法]

D法是将化合物(XV)的羧基转换而制造具有所希望的酰胺残基的化合物(IX-2)。

在上述中，R²、X、n和P³的含义与上述相同，R^4P和R^5P表示可以被保护的R⁴和R⁵。

(第D1工序)

该工序是通过在溶剂中及存在缩合剂的条件下使具有所希望的式HNR^4PR^5P的化合物对化合物(XV)产生作用而完成的。

该工序可以通过在上述C法的第C4工序中用氨基化合物HNR^4PR^5P代替醇化合物R^3POH来进行。

另外，所述的缩合剂还可以使用二乙基磷酰基氰化物等磷酸酯类缩合剂、羰基二咪唑等碳酸酯类缩合剂，优选的是二乙基磷酰基氰化物、羰基二咪唑。

[E法]

E法是将化合物(VIII)的羧基酯基转换而制造具有所希望的酰胺残基的化合物(IX-2)的方法。

在上述中，R²、X、n、P³、R^4P和R^5P的含义与前面所述相同。P^2a表示在上述羧基的保护基P²中C1-C4的烷基。

(第E1工序)

该工序是通过在溶剂中及存在催化剂的条件下使由式HNR^4PR^5P表示的氨基化合物对化合物(VIII)发生作用而完成的。

所使用的催化剂例如可以举出三甲基铝等三C1-C4烷基铝，优选的是三甲基铝。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出苯、甲苯、_等芳香族类溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，优选的是芳香族类溶剂(特别是苯或甲苯)。

[F法]

F法是将化合物(VIII)的羧基酯基转换而制造氰基化合物(IX-3)的方法。

在上述中，R²、X、n、P³和P^2a的含义与上述相同。

(第F1工序)

该工序是通过在上述E法第E1工序中用铵盐代替氨基化合物、在更高的反应温度下发生作用而完成的。

所述的铵盐适宜的有氯化铵，反应温度是-20℃至150℃(优选的是-10℃至100℃。

[G法]

G法是在化合物(XIV)羟基上导入所希望的取代基R⁶而制造化合物(IX-4)的方法。

该工序是通过在溶剂中及存在碱的条件下使烷基化剂对化合物(XIV)作用，或者在溶剂中及存在酸催化剂的条件下使还原剂和所希望的羰基化合物对化合物(XIV)起作用而完成的。

(1)在碱性条件下的烷基化方法

所使用的溶剂可以举出N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，优选的是酰胺类(特别是N，N-二甲基甲酰胺)。

所使用的碱可以举出氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，三乙胺、三异丙基胺等有机碱，优选的是碱金属氢化物(特别是氢化钠)。

所使用的烷基化剂可以举出甲基碘、乙基碘等烷基卤，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等硫酸二烷基酯，优选的是烷基卤(特别是烷基碘)。

反应温度通常是-50℃至100℃(优选的是-10℃至40℃)，反应时间通常是10分钟至108小时(优选的是0.5至24小时)。

(2)在酸性条件下的烷基化方法

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，优选的是卤代烃类(特别是二氯甲烷)。

作为酸催化剂可以举出三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯等三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，优选的是三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。

所希望的羰基化合物可以举出丙酮、甲基乙基酮、环己酮等酮类，乙醛、丙醛等烷基醛类，优选的是酮类。

作为还原剂可以举出三乙基硅烷、二苯基甲基硅烷等三烷基硅烷，优选的是三烷基硅烷(特别是三乙基硅烷)。

[H法]

H法是将化合物(XIV)的羟基转换成所希望的以式NR^7PR^8P表示的基而制造化合物(IX-5)的方法。

(第H1工序)

第H1工序是在化合物(XIV)中导入离去基L³而制造化合物(XV)的工序，该工序可以与上述B法第B6工序同样操作来完成。

(第H2工序)

第H2工序是由化合物(XV)制造胺化合物(IX-5a)、必要时导入取代基而制造化合物(IX-5b)的工序。

(A)胺化合物(IX-5a)的制造工序

该工序是通过在溶剂中使胺化剂对化合物(XV)作用而完成的，或者也可以通过在溶剂中使叠氮化剂对化合物(XV)作用而制造叠氮化合物、然后使还原剂发生作用而完成的。

(1)使用胺化剂的方法

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二甲基甲酰胺等酰胺类，甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，优选的是酰胺类(特别是二甲基甲酰胺)。

所使用的胺化剂例如可以举出甲胺、乙胺等可以一取代的烷基胺类，苯胺、氨基噻唑等可以被取代的芳香族胺类，甲基乙基胺、二甲基胺等可以二取代的烷基胺类以及这些胺类的盐(例如盐酸盐)。其中，优选的是可以一取代或二取代的烷基胺类及其盐(特别是甲胺盐酸盐或二甲基胺盐酸盐)。

反应温度通常是0℃至150℃(优选的是10℃至100℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(2)使用叠氮化剂和还原剂的方法

作为叠氮化剂可以举出叠氮化钠、叠氮化锂等碱金属叠氮化物，优选的是碱金属叠氮化物叠氮化钠(特别是叠氮化钠)。

所得到的叠氮化合物，通过还原反应可以衍生为胺化合物(IX-5a)。

所使用的还原剂可以举出氢化锂铝等碱金属铝氢化物、三苯膦等膦类，由钯/碳、铂催化剂等金属催化剂得到的催化氢还原剂，优选的是催化氢还原剂(特别是使用钯/碳作为催化剂的场合)。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出四氢呋喃、二乙醚等醚类，甲醇、乙醇等醇类，优选的是醚类(特别是四氢呋喃)。

在催化氢还原的场合，所使用的溶剂可以举出甲醇、乙醇等醇类，优选的是甲醇。

反应温度通常是-10℃至150℃(优选的是0℃至100℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(B)化合物(IX-5b)的制造工序

该工序是根据需要进行的，是在胺化合物(IX-5a)中导入取代基而制造化合物(IX-5b)的工序。

该工序是通过在溶剂中及碱存在下使所希望的酰基化剂、磺酰基化剂、磷酰基化剂、氯甲酸酯作用于胺化合物(IX-5a)而完成的。

所述的酰基化剂可以举出乙酸酐、苯甲酸酐等酸酐，乙酰氯、苯甲酰氯等酰基氯，优选的是酰基氯(特别是乙酰氯)。

所述的磺酰基化剂可以举出甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等酰基氯，甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等酸酐，优选的是酰基氯(特别是甲磺酰氯)。

所述的磷酰基化剂可以举出二乙基磷酰氯、二甲基磷酰氯等酰基氯，优选的是二乙基磷酰氯。

所述的氯甲酸酯可以举出氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯等酯化合物，优选的是氯甲酸酯(特别是氯甲酸甲酯)。

所使用的碱可以举出三乙胺、三异丙基乙胺、吡啶等有机碱，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，优选的是有机碱(特别是三乙胺)。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出四氢呋喃、二乙醚等醚类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，优选的是醚类(特别是四氢呋喃)。

反应温度通常是0℃至100℃(优选的是10℃至50℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

反应结束后，采用常规方法从反应混合物中提取目的化合物。例如，馏去反应混合液或反应混合液的溶剂，在所得残渣中添加不与水混合的有机溶剂，中和、水洗后馏去溶剂即可得到目的化合物。所得到的目的化合物可以根据需要采用常规方法例如再结晶、再沉淀或色谱等方法进一步精制。

(第H3工序)

第H3工序是由化合物(XIV)经过叠氮化物制造胺化合物(IX-5a)、必要时导入取代基而制造化合物(IX-5b)的工序。

(A)叠氮化物的制造工序

该工序是通过在溶剂中使叠氮化剂(特别是三苯基磷酰基叠氮化物)、偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦对化合物(XIV)产生作用而进行的。

所使用的溶剂，只要不妨碍反应并能溶解一定程度的起始物质即可，没有特别的限制，例如可以举出二甲基甲酰胺等酰胺类，四氢呋喃、二乙醚等醚类，优选的是醚类(特别是四氢呋喃)。

反应温度通常是0℃至50℃(优选的是10℃至30℃)，反应时间通常是0.5至108小时(优选的是1至24小时)。

(B)胺化合物的制造工序

该工序是将叠氮化物还原而制造胺化合物(IX-5a)的工序，该工序可以与上述第H2工序(A)(2)的还原工序同样进行。

(C)化合物(IX-5b)的制造工序

该工序是根据需要来进行的，是在胺化合物(IX-5a)中导入取代基而制造化合物(IX-5b)的工序，可以与上述第H2工序(B)同样进行。

在C法至H法中得到的化合物(IX-1)至(IX-5)，可以按照B法的第B5工序以后的工序转变成化合物(I)的2位侧链的原料化合物(III)。

[I法]

I法是另一途径制造在B法的合成中间体化合物(IX)中X是氧原子的化合物(IX-6)的方法

在上述中，R¹p、R²、P³和n的含义与前面所述相同，Z表示氨基的保护基，优选的是苄氧羰基。P⁵是羟基的保护基，优选的是乙酰基、苯甲酰基、三甲基乙酰基等酰基保护基，最好是苯甲酰基。

(第I-1工序)

第I-1工序是将氨基被保护的氨基酸化合物(XVIa)的羧基转变成所希望的R¹p而制造化合物(XVI)的工序。

该工序可以按照从上述C法至H法中选择的方法进行。另外，在起始原料化合物(XVIa)中R²是氢原子的化合物可以由丝氨酸制造，R²是甲基的化合物可以由苏氨酸制造。至于R²是氢原子、甲基以外的化合物，可以按照本技术领域中公知的方法制造。

(第I-2工序)

第I-2工序是在化合物(XVI)的羟基上导入保护基而制造化合物(XVII)的工序。

该工序可以与B法的第B3工序同样进行。作为P³的甲硅烷基保护基优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基。

(第I-3工序)

第I-3工序是除去化合物(XVII)的氨基的保护基而制造化合物(XVIII)的工序。

该工序可以按照A法的第A2工序(1)的方法进行。优选的溶剂是甲醇。

(第I-4工序)

第I-4工序是将化合物(XVIII)的氨基转变成异硫氰酸酯基而制造化合物(XIX)的工序。

该工序是通过在溶剂中和碱存在下使二硫化碳和脱硫化氢剂对化合物(XVIII)发生作用而完成的。

所述的溶剂，适宜的有卤代烃(特别是二氯甲烷)。

所述的脱硫化氢剂，适宜的有卤代甲酸酯(特别是氯甲酸乙酯)或含季氮试剂(特别是碘化2-氯-1-甲基吡啶_或2-氯-1-乙基苯并_唑_四氟硼酸盐)。

所述的碱，适宜的有三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺等叔胺类(特别是三乙胺)。

反应温度通常是-20℃至100℃(优选的是0℃至60℃)，反应时间通常是0.5至48小时(优选的是1至12小时)。

(第I-5工序)

第I-5工序是使所希望的环胺与化合物(XIX)反应而制造化合物(XX)的工序。

该工序可以按照B法的第B1工序进行。

(第I-6工序)

第I-6工序是在化合物(XX)的羟基上导入酰基保护基P⁵、然后除去甲硅烷基保护基P³而制造化合物(XXI)的工序。

(1)酰基保护基P⁵的导入工序

该工序可以按照H法的第H2工序(B)的方法进行。

(2)甲硅烷基保护基P³的除去工序

该工序可以按照A法的第A2工序进行。

(第I-7工序)

第I-7工序是使化合物(XXI)进行闭环反应而制造化合物(XXII)的工序。

该工序是通过在溶剂中和碱存在下使环化试剂(脱硫化氢试剂)对化合物(XXI)发生作用而完成的。

所述的溶剂可以使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类，二氯甲烷等卤代烃类，乙腈等腈类，优选的是乙腈。

所述的碱，适宜的有三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺等叔胺类(特别是三乙胺)。

所述环化(脱硫化氢)试剂，适宜的有氧化汞、氯化汞等汞盐或含季氮试剂(特别是碘化2-氯-1-甲基吡啶_或2-氯-1-乙基苯并_唑_四氟硼酸盐)。

(第I-8工序)

第I-8工序是使化合物(XXII)进行脱氢反应而制造化合物(XXIII)的工序。

该工序是通过在溶剂中使脱氢试剂对化合物(XXII)发生作用而完成的。

所述的溶剂可以使用苯、甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类。

所述的脱氢试剂使用二氧化锰等氧化剂。

反应温度通常是0℃至100℃(优选的是0℃至60℃)，反应时间通常是0.5至48小时(优选的是1至12小时)。

反应结束后，采用常规方法从反应混合物中提取目的化合物。例如，馏去反应混合液或反应混合液的溶剂，在所得残渣中添加不与水混合的有机溶剂，过滤除去不溶物，水洗后馏去溶剂即可得到目的化合物。所得到的目的化合物可以根据需要采用常规方法例如再结晶、再沉淀或色谱等方法进一步精制。

(第I-9工序)

第I-9工序是除去化合物(XXIII)的酰基保护基P⁵，然后导入甲硅烷基保护基P³而制造化合物(IX-6)的工序。

(1)酰基保护基P⁵的除去工序

该工序可以按照B法的第B1工序(2)、由化合物(XIII)制造化合物(VI)的方法进行。

(2)甲硅烷基保护基P³的导入工序

该工序可以按照B法的第B3工序进行。

[J法]

化合物(I)还可以通过与A法不同的途径、采用下述J法制造，这种方法特别适合于制造R¹由式COOR³或式CONR⁴R⁵表示的化合物(I-1)或(I-2)。

在上述中，R¹、R¹p、R²、P¹、P³、X、L¹和n的含义与前面所述相同。P³优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基。

(第J1工序)

第J1工序是使用甲硅烷基保护基P³保护的化合物(II-1)与R¹p是用烯丙基保护的羧基的化合物(III-1)缩合而制造化合物(IV-1)的工序。

该工序可以与上述A法的第A1工序同样进行。起始原料化合物(II-1)可以通过使甲硅烷基化剂对化合物(II)产生作用而制造，其操作可以按照B法的第B3工序进行。化合物(III-1)可以按照B法制造。

(第J2工序)

第J2工序是除去化合物(IV-1)的保护基烯丙基而制造化合物(IV-2)的工序。

该工序可以按照上述A法的第A2工序(2)进行。

(第J3工序)

第J3工序是修饰化合物(IV-2)的羧基而制造化合物(IV-3)的工序。

该工序可以按照上述B法的第B4工序(特别是C法和D法)进行。

(第J4工序)

第J4工序是除去化合物(IV-3)的保护基P³和P¹而制造化合物(I)的工序。

(1)保护基P³的除去

该工序可以按照上述A法的第A2工序(3)进行。

(2)保护基P¹的除去

该工序可以与上述A法的第A2工序同样进行。

本发明的具有通式(I)的化合物或其可以药用的盐，对于包括葡萄球菌(Staphylococcus)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)等革兰氏阳性菌，大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、志贺氏杆菌(Shigella)、变形菌(Proteus vulgaris)、沙雷氏菌(Serratia)、肠杆菌(Enterobacter)、绿浓杆菌(Pseudomonas aerginosa)等革兰氏阴性菌以及脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)等厌氧菌的广泛的病源菌显示出强力、平衡的抗菌活性，特别是对于呼吸系统感染症的病源菌肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)(包括青霉素耐性菌)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)(包括β-内酰胺酶产生菌)具有很强的抗菌活性。本发明的化合物(I)对于包括金属(メタロ-)β-内酰胺酶在内的β-内酰胺酶具有高的稳定性。将本发明的化合物(I)对受体经口或非经口给药时，具有高的最高血中浓度和长的血中浓度半衰期，体内动态良好，与以往的药剂相比，以较少的给药次数和较低的给药量可以预期得到感染治疗效果。本发明的化合物(I)对于肾脏的毒性很低。因此，本发明的具有通式(I)的化合物、其可以药用的盐或酯衍生物可以用来作为药品，特别是可以用来作为治疗或预防(特别是治疗)由各种病源菌引起的细菌感染症、特别是呼吸系统感染症的抗菌药。

将化合物(I)、其可以药用的盐或酯衍生物用作药品、特别是抗菌药的场合，可以使用其本身或者与适宜的药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药，或者制成注射剂非经口给药。

这些制剂可以使用下列添加剂按公知的方法制造，所述的添加剂有：赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；支链淀粉；轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物)、粘结剂(例如上述赋形剂；明胶；聚乙烯吡啶烷酮；聚乙二醇等)、崩解剂(例如上述赋形剂；羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学修饰的淀粉、纤维素衍生物等)、润滑剂(例如滑石；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；改性天然硅酸镁铝、蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；富马酸、己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；上述赋形剂中的淀粉衍生物等)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙基醇等醇类；烷基二甲基苄基氯化铵；苯酚、甲酚等酚类；乙基汞硫代水杨酸钠；乙酸酐；山梨酸等)、矫味矫臭剂(例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、悬浮剂(例如聚山梨酸酯80、羧甲基纤维素钠等)、稀释剂、制剂用溶剂(例如水、乙醇、丙三醇等)。

其用量根据症状和年龄等而有所不同，对于成人，在经口给药的场合，每1次用量的下限是10mg(优选的是50mg)，上限是2000mg(优选的是1000mg)，在静脉内给药的场合，每1次用量的下限是10mg(优选的是100mg)，上限是3000mg(优选的是2000mg)，根据症状每日用药1至6次。

[实施发明的最佳方式]

下面举出实施例、参考例、试验例和制剂例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围不限于这些例子。实施例和参考例中的核磁共振谱，在重水中测定时，是使用三甲基甲硅烷基丙酸钠-d₄作为内标，在其它溶剂中，是使用四甲基硅烷作为内标进行测定的。另外，在重水中测定时不使用内标物质的场合，重水中的质子(HOD)的信号位置为4.65ppm。

实施例1

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例1得到的3-乙酰硫基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷486mg(1.71mmol)溶解在二甲基甲酰胺15ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐171.0mg(1.86mmol)，搅拌1.5小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.02g(1.72mmol)的乙腈30ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.5ml(8.61mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，在反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。所得到的有机层依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体752mg，收率75％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，S)，5.50(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.55(2H，dd，J＝14.4，8.0Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.20(3H，m)，4.20-4.05(2H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.7，2.4Hz)，3.20(1H，dq，J＝10.3，8.3Hz)，1.82(1H，br s)，1.42(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)质谱(FAB⁺)：589[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例1(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯744mg(1.26mmol)溶解在四氢呋喃46ml、蒸馏水23ml中，在20％氢氧化钯736mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠106mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～7％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体376mg，收率63％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.68(1H，s)，4.50(2H，t，J＝12.6Hz)，4.40-4.10(5H，m including q.at 4.30ppm，J＝8.4Hz)，4.10-3.95(2H，m)，3.45-3.35(1H，m)，3.30-3.25(1H，m)，1.30(3H，t，J＝8.4Hz)，1.25(3H，d，J＝6.7Hz)，1.15(3H，d，J＝9.2Hz).

IR(KBr)：1749，1720，1602，1544，1395，1316cm^-1

质谱(FAB⁺)：476[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：476.0938[M+H]⁺，计算值：476.0912(C₁₉H₂₃O₆N₃S₂Na)

实施例2

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-对硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例2得到的3-乙酰硫基-1-(4-对硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷380mg(1.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺15ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐115mg(1.25mmol)，搅拌3小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯695mg(1.17mmol)的乙腈30ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.84ml(4.82mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-对硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的褐色泡沫状固体336mg，收率50％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.6Hz)，8.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.43(2H，s)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.56(2H，dd，J＝15.7，8.7Hz)，4.31-4.20(3H，m)，4.19-4.05(3H，m)，3.29(1H，dd，J＝7.1，2.9Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.2，7.4Hz)，1.38(3H，d，J＝6.5Hz)，1.27(3H，d，J＝7.2Hz).

质谱(FAB⁺)：696[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

将实施例2(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-对硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯330mg(0.474mmol)溶解在四氢呋喃16ml、蒸馏水8ml中，在20％氢氧化钯325mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠45mg。向该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐的白色固体86mg，收率41％。

¹H-NM R(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.10(1H，s)，4.35(2H，t，J＝8.0Hz)，4.20-4.10(1H，m)，4.10-4.00(2H，m)，3.90-3.80(2H，m)，3.25-3.20(1H，m)，3.15-3.00(1H，m)，1.12(3H，d，J＝6.0Hz)，1.00(3H，d，J＝9.2Hz).

IR(KBr)：1745，1594，1541，1400，1316，1282cm^-1.

质谱(FAB⁺)：470[M+H]⁺

实施例3

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例3得到的3-乙酰硫基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.13g(4.39mmol)溶解在二甲基甲酰胺57ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐485mg(5.27mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯2.61g(4.39mmol)的乙腈130ml溶液，随后添加二异丙基乙胺3.1ml(17.6mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌3小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷～3％甲醇-二氯甲烷～6％甲醇-二氯甲烷～9％甲醇-二氯甲烷)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体2.61g，收率94％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，s)，6.99(1H，br s)，5.55(1H，bs)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.50(2H，dd，J＝16.0，8.0Hz)，4.31-4.20(3H，m)，4.10-4.00(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，3.21(1H，dq，J＝10.6，8.0Hz)，1.83(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：566[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例3(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯2.2g(3.93mmol)溶解在四氢呋喃110ml、蒸馏水110ml中，在10％钯碳2.2g存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠330mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体1.12g，收率64％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.54(1H，s)，4.56(2H，t，J＝8.6Hz)，4.40-4.30(1H，m)，4.52(1H，quintet，J＝6.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，4.07(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝6.2，2.5Hz)，4.07(2H，dt，J＝8.6，4.2Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.2，2.5Hz)，3.26(1H，dd，J＝9.1，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1749，1671，1598，1546，1394，1287cm^-1

质谱(FAB⁺)：447[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值447.0734[M+H]⁺，计算值447.0773(C₁₇H₂₀O₅N₄S₂Na)

实施例4

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例4得到的3-乙酰硫基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷760mg(3.18mmol)溶解在二甲基甲酰胺38ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐351mg(3.81mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.89g(3.18mmol)的乙腈95ml溶液，随后添加二异丙基乙胺2.21ml(12.7mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌4小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1/4～乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体1.65g，收率96％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，5.51(1H，d，13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.54(2H，dd，J＝16.0，8.0Hz)，4.36-4.24(3H，m)，4.12-4.04(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.6，2.9Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.4，7.3Hz)，1.80(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：542[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例4(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯600mg(1.11mol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在10％钯碳600mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠93mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水～18％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体285mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.68(1H，s)，4.57(2H，t，J＝8.2Hz)，4.44-4.32(1H，m)，4.25(1H，quintet，J＝6.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，4.07(2H，dt，8.2，4.7Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.2，2.3Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：2231.1750，1599，1549，1470，1397，1307cm^-1

质谱(FAB⁺)：429[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：429.0662[M+H]⁺，计算值：429.0668(C₁₇H₁₈O₄N₄S₂Na)

实施例5

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例5得到的3-乙酰硫基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷570mg(2.10mmol)溶解在二甲基甲酰胺28ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐291mg(3.16mmol)，搅拌2小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.25g(2.10mol)的乙腈25ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.83ml(10.5mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶3)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体774mg，收率64％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.14(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，4.48(2H，dd，J＝17.2，8.9Hz)，4.35-4.20(3H，m)，4.10-4.00(2H，m)，3.35-3.15(2H，m)，2.96(3H，d，J＝5.1Hz)，1.70(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：574[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例5(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯768mg(1.34mmol)溶解在四氢呋喃38ml、蒸馏水19ml中，在20％氢氧化钯757mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠115mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体392mg，收率64％。

¹H-NM R(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.30(1H，s)，4.40(2H，t，J＝8.0Hz)，4.30-4.18(1H，m)，4.18-4.00(2H，m)，3.90-3.85(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.3，3.8Hz)，3.20-3.05(1H，m)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，1.06(3H，d，J＝7，2Hz)

IR(KBr)：1749，1650，1599，1552，1397，1316cm^-1

质谱(FAB⁺)461[M+H]⁺

实施例6

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例6得到的3-乙酰硫基-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷563mg(1.49mmol)溶解在二甲基甲酰胺28ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐264mg(2.87mmol)，搅拌3小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.15g(1.94mmol)的乙腈23ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.7ml(9.76mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶3)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体777mg，收率68％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，s)，5.50(1H，d，J＝13.5Hz)，5.25(1H，d，J＝13.5Hz)，4.60-4.40(2H，m)，4.35-4.20(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.32-3.25(1H，m)，3.25-3.12(4H，m)，3.05(3H，br s)，1.57(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25(3H，d，J＝7.1Hz)

质谱(FAB+)：588[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例6(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯772mg(1.31mmol)溶解在四氢呋喃38ml、蒸馏水19ml中，在20％氢氧化钯768mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠112mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体375mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.00(1H，s)，4.56-4.36(2H，m)，4.31-4.21(1H，m)，4.21-4.06(2H，m)，4.01-3.91(2H，m)，3.41-3.32(1H，m)，3.21-3.11(1H，m)，3.00(3H，s)，2.91(3H，s)，1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，1.11(3H，d，J＝7.1Hz)

IR(KBr)：1750，1610，1540，1397，1305cm^-1

质谱(FAB⁺)：475[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：475.1085[M+H]⁺，计算值：475.1087(C₁₉H₂₄O₅N₄S₂Na)

实施例7

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例7得到的3-乙酰硫基-1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷450mg(1.58mmol)溶解在二甲基甲酰胺23m l中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐174mg(1.89mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯939mg(1.58mmol)的乙腈47ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.10ml(6.31mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～10％甲醇-乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体753mg，收率81％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.12(1H，t，J＝5.1Hz)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.49(2H，dd，J＝16.1，8.1Hz)，4.32-4.20(3H，m)，4.10-4.00(2H，m)，3.44(2H，dq，J＝7.3，5.0Hz)，3.29(1H，dd，J＝7.3，2.9Hz)，3.21(1H，dq，J＝8.9，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：588[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例7(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯750mg(1.23mmol)溶解在四氢呋喃38ml、蒸馏水38ml中，在10％钯碳750mg存在下，在室温下进行氢催化还原1.7小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠103mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加3％乙腈～21％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体384mg，收率66％。

¹H-NM R(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.45(1H，s)，4.60-4.48(2H，m)，4.40-4，29(1H，m)，4.25(1H，quintet，J＝6.2Hz)，4.20(1H，dd，J＝9.1，2.3Hz)，4.12-4.00(2H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.2，2.3Hz)，3.37(3H，q，J＝7.2Hz)，3.32-3.18(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1750，1659，1604，1548，1394，1315cm^-1

质谱(FAB⁺)：475[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：475.1070[M+H]⁺，计算值：475.1086(C₁₉H₂₄O₅N₄S₂Na)

实施例8

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例8得到的3-乙酰硫基-1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷460mg(1.65mmol)溶解在二甲基甲酰胺23ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐182mg(1.98mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯981mg(1.65mmol)的乙腈49ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.15ml(6.60mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～5％甲醇-乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体790mg，收率80％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，5.51(1H，d，J＝13.6Hz)，5.25(1H，d，J＝13.6Hz)，4.49(2H，dd，J＝14.6，8.1Hz)，4.32-3.40(5H，m)，3.30(1H，dd，J＝7.3，2.9Hz)，3.21(1H，dq，J＝8.8，7.3Hz)，1.60(1H，br s)，1.38(1H，d，J＝6.6Hz)，1.30-1.20(9H，m)

质谱(FAB⁺)：602[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例8(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯790mg(1.13mmol)溶解在四氢呋喃40ml、蒸馏水40ml中，在10％钯碳790mg存在下，在室温下进行氢催化还原1.7小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠110mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加4％乙腈～20％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体389mg，收率61％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.45(1H，s)，4.55(2H，t，J＝8.4Hz)，4.40-4.30(1H，m)，4.25(1H，quintet，J＝6.3Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，4.14-4.03(3H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(6H，d，J＝6.7Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1751，1657，1548，1492，1469，1393，1303，1263cm^-1

质谱(FAB⁺)：489[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：489.1234[M+H]⁺，计算值：489.1242(C₂₀H₂₆O₅N₄S₂Na)

实施例9

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例9得到的3-乙酰硫基-1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷550mg(1.67mmol)溶解在二甲基甲酰胺28ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐187mg(2.03mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯993mg(1.67mmol)的乙腈50ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.16ml(6.68mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体346mg，收率33％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，S)，7.05(1H，bd，J＝8.0Hz)，5.51(1H，d，J＝13.6Hz)，5.26(1H，d，J＝13.6Hz)，4.49(2H，dd，J＝15.6，8.1Hz)，4.38-4.24(3H，m)，4.10-4.00(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.2，2.1Hz)，3.22(1H，dq，J＝9.4，8.3Hz)，2.12-2.00(2H，m)，1.81(1H，br s)，1.78-1.44(6H，m)，1.38(3H，d，J＝5.8Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：628[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例9(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯340mg(0.542mmol)溶解在四氢呋喃17ml、蒸馏水17ml中，在10％钯碳340mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠46mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加4％乙腈～28％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体159mg，收率57％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.45(1H，s)，4.55(1H，dt，J＝8.1，1.3Hz)，4.40-4.30(1H，m)，4.30-4.16(3H，m including q at 4.25，J＝6.3Hz，and dd at 4.19，J＝9.1，2.6Hz)，4.12-4.00(2H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.6Hz)，3.24(1H，dq，J＝9.1，7.3Hz)，2.06-1.94(2H，m)，1.80-1.50(6H，m)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.19(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：1751，1658，1605，1547，1393，1315cm^-1

质谱(FAB⁺)：515[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：515.1398[M+H]⁺，计算值：515.1399(C₂₂H₂₈O₅N₄S₂Na)

实施例10

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例10得到的3-乙酰硫基-1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷121mg(1.09mmol)溶解在二甲基甲酰胺19ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐121mg(1.31mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯648mg(1.09mmol)的乙腈32ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.759ml(4.36mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4～乙酸乙酯～5％甲醇-乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体598mg，收率86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.5Hz)，5.25(1H，d，J＝13.5Hz)，4.49(2H，dd，J＝15.4，8.8Hz)，4.32-4.20(3H，m)，4.11-4.00(2H，m)，3.96-3.80(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，3.21(1H，dq，J＝8.8，7.3Hz)，2.01-1.18(16H，m including 3H，d at 1.38，J＝5.9Hz and 3H，d at 1.28，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：642[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例10(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯590mg(0.919mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在10％钯碳590mg存在下，在室温下进行氢催化还原3小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠77mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层后，减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加4％乙腈～28％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体318mg，收率66％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.45(1H，s)，4.55(2H，dt，J＝8.5，1.9Hz)，4.40-4.30(1H，m)，4.25(1H，quintet，J＝6.3Hz)，4.19(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，4.10-4.00(2H，m)，3.80-3.70(1H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.24(1H，dq，J＝9.0，7.1Hz)，1.96-1.84(2H，m)，1.83-1.70(2H，m)，1.69-1.58(1H，m)，1.46-1.10(11H，m including 3H，d，at 1.30，J＝6.3Hz，and 3H，d，at 1.19，J＝7.1Hz)

IR(KBr)：1751，1660，1605，1545，1492，1393，1310，1296cm^-1

质谱(FAB⁺)：529[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：529.1575[M+H]⁺，计算值：529.1555(C₂₃H₃₀O₅N₄S₂Na)

实施例11

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例11得到的3-乙酰硫基-1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷410mg(1.50mmol)溶解在二甲基甲酰胺20ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐138mg(1.50mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯743mg(1.25mmol)的乙腈37ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.873ml(5.01mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～10％甲醇-乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体485mg，收率62％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.50(2H，ddd，J＝13.9，8.1，2.2Hz)，4.35-4.20(3H，m)，4.10-4.00(2H，m)，3.95-3.60(8H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，3.20(1H，dq，J＝8.8，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：630[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例11(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯480mg(0.762mmol)溶解在四氢呋喃24ml、蒸馏水24ml中，在10％钯碳480mg存在下，在室温下进行氢催化还原1.3小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠64mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加3％乙腈～15％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体236mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.15(1H，s)，4.56(2H，dt，J＝8.4，0.9Hz)，4.42-4.32(1H，m)，4.25(1H，quintet，J＝6.3Hz)，4.21(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，4.05(2H，m)，3.90-3.60(8H，m)，3.44(1H，dd，J＝6.3，2.3Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.3Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：1799，1608，1536，1392，1311，1236，1113cm^-1

质谱(FAB⁺)：517[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：517.1186[M+H]⁺，计算值：517.1192(C₂₁H₂₆O₆N₄S₂Na)

实施例12

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例13得到的4-乙酰硫基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶400mg(1.27mmol)溶解在二甲基甲酰胺12ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐152mg(1.65mmol)，搅拌2.5小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯755mg(1.27mmol)的乙腈21ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.11ml(6.37mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和食盐水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体296mg，收率38％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，s)，5.56(1H，d，J＝13.7Hz)，5.28(1H，d，J＝13.7Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39-4.30(2H，m)，4.10-4.00(2H，m)，3.60-3.20(5H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.90-1.70(3H，m)，1.43(3H，d，J＝6.5Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(7.2Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例12(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯291mg(0.578mmol)溶解在四氢呋喃14ml、蒸馏水7ml中，在20％氢氧化钯291mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠42mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层后，减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～7％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体69mg，收率29％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.69(1H，s)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30-4.20(2H，m including dd at 4.23，J＝9.2，2.5Hz)，4.00-3.85(2H，m)，3.55-3.20(5H，m)2.20-2.05(2H，m)，1.75-1.60(2H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.23(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1750，1729，1603，1540，1448，1385，1337，1265，1223，1210cm^-1

质谱(FAB⁺)：504[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：504.1246[M+H]⁺，计算值：504.1239(C₂₁H₂₇O₆N₃S₂Na)

实施例13

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-对硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例14得到的4-乙酰硫基-1-(4-对硝基苄基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶150mg(0.353mmol)溶解在二甲基甲酰胺7.5ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐46mg(0.49mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯200mg(0.353mmol)的乙腈3.0ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.09ml(0.517mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-对硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体220mg，收率89％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.6Hz)，8.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.43(2H，s)，5.22(1H，d，J＝13.8Hz)，4.35-4.20(2H，m)，4.05-3.90(2H，m)，3.50-3.10(6H，m)，2.20-1.95(2H，m)，1.90-1.50(3H，m)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.31(3H，d，J＝7.2Hz)

质谱(FAB⁺)：724[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

将实施例13(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-对硝基苄氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯570mg(0.788mmol)溶解在四氢呋喃38ml、蒸馏水19ml中，在20％氢氧化钯572mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠132mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层后，减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐的白色固体285mg，收率76％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.22(1H，s)，4.30-4.10(2H，m)，4.00-3.78(2H，m)，3.60-3.05(5H，m)，2.15-2.00(2H，m)，1.80-1.55(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1747，1597，1532，1397，1289cm^-1

实施例14

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例15得到的4-乙酰硫基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶400mg(1.40mmol)溶解在二甲基甲酰胺20ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐142mg(1.54mmol)，搅拌2小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.25g(2.10mmol)的乙腈37ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.61ml(3.50mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体348mg，收率42％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，s)，6.99(1H，br s)，5.56(1H，br s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.24(1H，d，J＝13.8Hz)，4.35-4.20(2H，m including dd at 4.28，J＝9.7，2.9Hz)，4.04-3.85(3H，m)，3.50-3.10(6H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.95-1.70(3H，m)，1.39(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB+)：587[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例14(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯493mg(0.839mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水15ml中，在20％氢氧化钯0.50g存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠71mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层后，减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体127mg，收率32％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.70(1H，s)，4.50-4.35(2H，m includingdd at 4.18，J＝9.2，2.8Hz)，4.00-3.80(2H，m)，3.50-3.10(5H，m)，2.15-1.95(2H，m)，1.75-1.55(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，d，J＝9.0Hz)

IR(KBr)：1749，1667.1594.1547，1386cm^-1

质谱(FAB⁺)：475[M+H]⁺

实施例15

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例16得到的4-乙酰硫基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.21g(4.04mmol)溶解在二甲基甲酰胺36ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐408mg(4.43mmol)，搅拌1.5小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯3.12g(5.25mmol)的乙腈72ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.76ml(10.1mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体1.336g，收率55％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，s)，7.19(1H，br s)，5.50(1H，d，J＝12.8Hz)，5.22(1H，d，J＝12.8Hz)，4.40-4.20(2H，m)，4.00-3.80(2H，m)，3.50-3.10(5H，m)，2.95(3H，d，J＝6.4Hz)，2.15-1.90(3H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝9.6Hz)

质谱(FAB⁺)：602[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例15(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯857mg(1.424mol)溶解在四氢呋喃40ml、蒸馏水20ml中，在20％氢氧化钯853mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠120mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层后，减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水～逐次增加2％乙腈～9％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体317mg，收率46％。

¹H-NM R(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.34(1H，s)，4.25-4.10(2H，m includingdd at 4.16，J＝9.2，2.2Hz)，3.95-3.80(2H，m)，3.50-3.10(5H，m)，2.84(3H，s)，2.15-1.95(2H，m)，1.75-1.50(2H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.17(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：1750，1654，1602，1553，1385，1266cm^-1

质谱(FAB⁺)：489[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：489.1255[M+H]⁺，计算值：489.1242(C₂₀H₂₆O₅N₄S₂Na)

实施例16

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6～[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例17得到的4-乙酰硫基-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶620mg(1.98mmol)溶解在二甲基甲酰胺35ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐201mg(2.18mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯2.35g(3.96mmol)的乙腈65ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.40ml(8.04mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体495mg，收率41％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.23(1H，d，J＝13.8Hz)，4.35-4.20(2H，m)，4.00-3.85(2H，m)，3.50-3.00(12H，m including 3H x2，eachbr s at 3.22and 3.07)，2.20-1.95(2H，m)，1.93-1.70(3H，m)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.31(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：616[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例16(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯487mg(0.791mmol)溶解在四氢呋喃22ml、蒸馏水11ml中，在20％氢氧化钯485mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠67mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层后，减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～7％乙腈-蒸馏水～9％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体183mg，收率46％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.00(1H，s)，4.30-4.10(2H，m includingdd at 4.17，J＝9.0，2.3Hz)，3.95-3.75(2H，m)，3.50-3.10(5H，m)，3.07(3H，s)，3.00(3H，s)，2.15-1.95(2H，m)，1.80-1.50(2H，m)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.18(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1750，1612，1538，1395cm^-1

质谱(FAB⁺)：503[M+H]⁺

实施例17

(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例18得到的(3S)-3-乙酰硫基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷210mg(0.721mmol)溶解在二甲基甲酰胺10ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐80mg(0.865mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯429mg(0.721mmol)的乙腈20ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.502ml(2.88mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷～10％甲醇-二氯甲烷)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体412mg，收率100％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，s)，7.03(1H，br s)，5.50(1H，d，J＝13.6Hz)，5.48(1H，br s)，5.22(1H，d，J＝13.6Hz)，4.36-4.25(2H，m including dd at 4.32，J＝9.5，2.2Hz)，3.71-3.60(1H，m)，3.60-3.49(2H，m)，3.40(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，2.60-2.45(1H，m)，2.40-2.05(1H，m)，1.77(1H，d，J＝4.4Hz)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.31(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB⁺)：574[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例17(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯410mg(0.715mmol)溶解在四氢呋喃15ml、蒸馏水15ml中，在10％钯碳410mg存在下，在室温下进行氢催化还原1.7小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠60mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加3％乙腈～12％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体150mg，收率46％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.41(1H，s)，4.35-4.20(2H，m)，4.05(1H，quintet，J＝5.2Hz)，3.90(1H，dd，J＝10.8，5.9Hz)，3.75-3.65(1H，m)，3.60-3.40(4H，m)，2.60-2.45(1H，m)，2.20-2.15(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.25(3H，d，J＝8.9Hz)

IR(KBr)：1749，1669，1599，1557，1391，1289cm^-1

质谱(FAB⁺)：461[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：461.0926[M+H]⁺，计算值：461.0929(C_l8H₂₂O₆N₄S₂Na)

实施例18

(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例19得到的(3S)-3-乙酰硫基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷137mg(0.541mmol)溶解在二甲基甲酰胺7ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐60mg(0.649mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯322mg(0.541mmol)的乙腈16ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.376ml(2.16mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌2小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体251mg，收率84％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，s)，5.50(1H，d，J＝13.6Hz)，5.22(1H，d，J＝13.9Hz)，4.35-4.24(2H，m)，3.90(2H，m)，3.74-3.45(3H，m)，3.38(1H，dq，J＝9.4，4.7Hz)，3.30(1H，dd，J＝7.3，2.9Hz)，2.60-2.48(1H，m)，2.24-2.10(1H，m)，1.62-1.50(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.31(3H，d，J＝7.3Hz)

质谱(FAB+)：556[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例18(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯250mg(0.450mmol)溶解在四氢呋喃12ml、蒸馏水12ml中，在10％钯碳250mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠38mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加3％乙腈～15％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[(3S)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体128mg，收率64％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.56(1H，s)，4.32-4.22(2H，m)，4.10-4.00(1H，m)，3.88(1H，dd，J＝10.8，5.9Hz)，3.74-3.62(1H，m)，3.62-3.53(1H，m)，3.52-3.38(3H，m)，2.60-2.48(1H，m)，2.19-2.08(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：2229，1751，1604，1560，1391，1310cm^-1

质谱(FAB⁺)：443[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：443.0799[M+H]⁺，计算值：443.0824(C₁₈H₂₀O₄N₄S₂Na)

实施例19

(1R，5S，6S)-2-[(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例20得到的(3R)-3-乙酰硫基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷500mg(1.84mmol)溶解在二甲基甲酰胺25ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐204mg(2.21mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.09g(1.84mmol)的乙腈55ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.28ml(7.36mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯甲烷-9％甲醇-二氯甲烷)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体917mg，收率87％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(1H，s)，7.05(1H，br s)，5.55(1H，br s)，5.51(1H，d，J＝14.1Hz)，5.24(1H，d，J＝14.1Hz)，4.35-4.25(2H，m)，4.05-3.90(2H，m)，3.70-3.60(1H，m)，3.60-3.40(4H，m)，3.31(1H，dd，J＝6.9，2.9Hz)，2.60-2.40(1H，m)，2.20-2.05(1H，m)，1.95(1H，br s)，1.39(3H，d，J＝5.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)

质谱(FAB⁺)：574[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例19(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯917mg(1.60mmol)溶解在四氢呋喃45ml、蒸馏水45ml中，在10％钯碳917mg存在下，在室温下进行氢催化还原1.7小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠134mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加2％乙腈～16％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体338mg，收率46％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.41(1H，s)，4.35-4.20(2H，m)，4.10-4.00(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝11.2，6.7Hz)，3.70-3.60(1H，m)，3.58-3.40(4H，m)，2.60-2.45(1H，m)，2.20-2.10(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：1748，1608，1597，1559，1391，1289cm^-1

质谱(FAB⁺)：461[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：461.0938[M+H]⁺，计算值：461.0929(C₁₈H₂₂O₅N₄S₂Na)

实施例20

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例12得到的3-乙酰硫基-1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷415mg(1.16mmol)溶解在二甲基甲酰胺20.8ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐137.0mg(1.39mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯690mg(1.16mmol)的乙腈34.4ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.34ml(7.69mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的黄色糖浆状物719mg，收率94％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，6.48(1H，s)，5.50(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.66(2H，s)，4.46(2H，dd，J＝15.4，8.1Hz)，4.32-4.20(3H，m)，4.08-4.00(2H，m)，3.28(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，3.21(1H，d，dq，J＝9.1，7.3Hz)，1.95(1H，brs)，1.37(3H，d，J＝5.9Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)，0.94(9H，s)，0.10(6H，s)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例20(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯719mg(1.09mmol)溶解在无水四氢呋喃36ml中，在冰冷却下依次添加乙酸0.19ml(3.3mmol)、四正丁基氟化铵-四氢呋喃溶液3.3ml(3.3mmol)，在室温下搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)精制所得到的残渣，得到目的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的黄色糖浆状物426.2mg，收率是72％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66(2H，d，J＝8.1Hz)，6.50(1H，s)，5.54(1H，d，J＝13.6Hz)，5.27(1H，d，J＝13.6Hz)，4.56(1H，d，J＝13.6Hz)，4.53(1H，d，J＝13.6Hz)，4.47(1H，t，J＝8.5Hz)，4.41(1H，t，J＝8.5Hz)，4.32(1H，quintet，J＝6.4Hz)，4.28-4.20(2H，m)，4.08(1H，dd，J＝8.5，5.4Hz)，3.88(1H，dd，J＝5.4，8.5Hz)，3.304(1H，dd，6.2，2.7Hz)，3.204(1H，dq，J＝9.2，7.3Hz)，1.35(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25(3H，d，J＝7.3Hz)

(3)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例20(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯426.2mg(0.78mmol)溶解在四氢呋喃20ml、蒸馏水10ml中，在20％氢氧化钯530mg存在下，在室温下进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠65.5mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体156mg，收率46％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)6.50(1H，s)，4.36-4.28(4H，m)，4.19-4.10(1H，m)，4.10-3.98(2H，m including 1H，dd at 4.01，J＝8.0，3.0Hz)，3.88-3.68(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝6.6，2.9Hz)，3.12-3.00(1H，m)，1.11(3H，d，J＝5.9Hz)，1.00(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：3357，1748，1600，1528，1470，1396，1311cm^-1

质谱(FAB⁺)：434[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：434.0796[M+H]⁺，计算值：434.0820(C₁₇H₂₁O₅N₃S₂Na)

实施例21

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例21得到的3-乙酰硫基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷142mg(0.56mmol)溶解在二甲基甲酰胺7ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐62mg(0.67mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯333mg(0.56mmol)的乙腈7ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.39ml(2.24mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体274mg，收率88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，6.78(1H，brs)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，4.51(2H，q，J＝8.1Hz)，4.30-4.21(3H，m)，4.08(2H，dd，J＝5.9，8.1Hz)，3.30(1H，dd，J＝2.9，7.3Hz)，3.24-3.16(1H，m)，2.94(3H，d，J＝5.1Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.26(3H，d，J＝7.4Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例21(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯344mg(0.62mmol)溶解在四氢呋喃17ml、蒸馏水9ml中，在20％氢氧化钯344mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠52m8。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：5％乙腈/蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体166mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.73(1H，s)，4.44(2H，t，J＝8.1Hz)，4.20-4.13(1H，m)，4.10(1H，t，J＝6.6Hz)，4.05(1H，d，J＝9.5Hz)，3.94(2H，quint.，J＝4.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.2，5.9Hz)，3.09(1H，quint.，J＝7.3Hz)，2.73(3H，s)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz).1.04(3H.d.J＝7.3Hz)

IR(KBr)：3415，1750，1625，1531，1388cm^-1

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：445.1162[M+H]⁺，计算值：445.1157(C₁₈H₂₂O₆N₄SNa)

实施例22

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例22得到的3-乙酰硫基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷275mg(1.14mmol)溶解在二甲基甲酰胺14ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐126mg(1.37mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯677mg(1.14mmol)的乙腈14ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.79ml(4.56mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈∶甲醇＝10∶10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体313mg，收率51％。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)8.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，5.32(1H，d，J＝13.9Hz)，5.14(1H，d，J＝13.9Hz)，4.43(2H，t，J＝8.8Hz)，4.28-4.20(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.9，9.5Hz)，4.00(1H，t，J＝6.6Hz)，3.90(2H，dt，.J＝4.4，9.5Hz)，3.23-3.18(2H，m)，1.18(3H，d，J＝5.9Hz)，1.09(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例22(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯313mg(0.582mmol)溶解在四氢呋喃16ml、蒸馏水8ml中，在20％氢氧化钯313mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠49mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：5％乙腈/蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体110mg，收率44％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.79(1H，s)，4.46(2H，t，J＝8.1Hz)，4.20-4.16(1H，m)，4.10(1H，t，J＝5.9Hz)，4.06(1H，dd，J＝2.9，9.5Hz)，3.95(2H，quint，J＝4.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.9，5.9Hz)，3.12-3.08(1H，m)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：3360，1749，1671，1625，1384，1275cm^-1

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：431.1008[M+H]⁺、计算值：431.0992

实施例23

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例23得到的3-乙酰硫基-1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷156mg(0.70mmol)溶解在二甲基甲酰胺8ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐77mg(0.84mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯416mg(0.70mmol)的乙腈8m l溶液，随后添加二异丙基乙胺0.49ml(2.80mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体309mg，收率84％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，4.56(2H，q，J＝8.1Hz)，4.29-4.22(3H，m)，4.15-4.10(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝2.9，7.3Hz)，3.19(1H，dt，J＝7.3，9.5Hz)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例23(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯(21)309mg(0.59mmol)溶解在四氢呋喃16ml、蒸馏水8ml中，在20％氢氧化钯309mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠450mg。在该反应液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：5％乙腈/水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体150mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.92(1H，s)，4.45(2H，t，J＝8.8Hz)，4.20-4.16(1H，m)，4.09(1H，t，J＝6.6Hz)，4.05(1H，d，J＝8.8Hz)，3.95(2H，quint.，J＝4.4Hz)，3.28(1H，d，J＝6.6Hz)，3.08(1H，quint.，J＝8.1Hz)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：3372，1750，1628，1394，1283cm^-1

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：413.0921[M+H]⁺计算值：413.0860(C₁₇H₁₈O₅N₄SNa)

实施例24

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例24得到的3-乙酰硫基-1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷247mg(0.83mmol)溶解在二甲基甲酰胺12ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐92mg(1.0mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯493mg(0.83mmol)的乙腈25ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.58ml(3.32mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：10％甲醇-乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体321mg，收率65％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.56(2H，t，J＝7.4Hz)，4.50-4.40(2H，m)，4.35-4.10(5H，m including 2H，t at 4.17，J＝7.4Hz)，4.04(1H，t，J＝5.4Hz)，4.02(1H，t，J＝5.4Hz)，3.29(1H，dd，J＝7.0，2.5Hz)，3.18(1H，dq，J＝8.9，7.3Hz)，2.30(2H，quintet，J＝7.4Hz)，1.95-1.50(dulls including 1H of OH group)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)质谱(FAB⁺)：600[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例24(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯321mg(0.54mmol)溶解在四氢呋喃15ml、蒸馏水15ml中，在10％钯碳321mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠45mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加5％乙腈～15％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体162mg，收率65％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.34(1H，s)，4.95-4.65(4H，m)，4.40-4.30(1H，m)，4.30-4.13(4H，m including 1H，quintet at 4.25，J＝6.3Hz，and 1H，dd，at 4.19，J＝14.4，7.2Hz)，4.10-4.00(2H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.5Hz)，3.26(1H，quintet，J＝7.2Hz)，2.37(2H，quintet，J＝7.9Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1750，1607，1538，1455，1435，1393，1308，1292cm^-1

质谱(FAB⁺)：487[M+H]⁺

实施例25

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例25得到的3-乙酰硫基-1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷207mg(0.62mmol)溶解在二甲基甲酰胺8ml中，在氮气氛中和0℃下添加肼乙酸盐68.4mg(0.74mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯370.5mg(0.62mmol)的乙腈16ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.43ml(2.48mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：5％甲醇-乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(1，3-噻唑-4-硫代吗啉代羰基-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体246mg，收率61％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，4.60-4.40(2H，m)，4.35-4.22(3H，m)，4.10-4.00(2H，m)，4.00-3.90(4H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.4，2.6Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.2，7.3Hz)，2.80-2.60(4H，m)，1.80-1.50(dulls including 1H of OH group)，1.38(3H，d，J＝6.4Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)质谱(FAB⁺)：646[M+H]⁺

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例25(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯543mg(0.84mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在10％钯碳543mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠70.6mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～逐次增加5％乙腈～20％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体277mg，收率62％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.10(1H，s)，4.56(2H，t，J＝8.0Hz)，4.42-4.30(1H，m)，4.25(1H，quintet，J＝6.3Hz)，4.21(2H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，4.12-4.02(2H，m)，3.96-3.85(2H，m)，3.85-3.75(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.26(1H，dq，J＝8.9，7.8Hz)，2.86-2.70(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝7.8Hz)

IR(KBr)：1749，1608，1535，1454cm^-1

质谱(FAB⁺)：533[M+H]⁺

实施例26

乙基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例3得到的(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐357mg(0.80mmol)溶解在二甲基甲酰胺5ml中，在氮气氛中和0℃下添加乙基碘374mg(2.40mmol)，搅拌1小时。一面缓慢升温至室温，一面搅拌2小时。反应结束后，添加乙酸乙酯，依次用10％食盐水、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～20％乙腈-乙酸乙酯～40％乙腈-乙酸乙酯～60％乙腈-乙酸乙酯)精制所得到的残渣。将所得到的精制物溶解在二氯甲烷中，然后依次添加二乙醚、己烷使之粉末化，得到乙基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的无色粉末387mg，收率95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.48(1H，s)，6.99(1H，br s)，5.61(1H，br s)，4.48(2H，q，J＝8.5Hz)，4.19-4.43(4H，m)，4.02-4.13(2H，m)，3.26(2H，dd，J＝7.1，2.7Hz)，3.10(1H，dq，J＝9.0，7.3Hz)，2.07(1H，d，J＝4.8Hz)，1.37(3H，d，J＝6.9Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1770，1669，1602，1543，1324，1283cm^-1

质谱(FAB⁺)：453[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：453.1235[M+H]⁺，计算值：453.1267(C₁₉H₂₅O₅N₄S₂)

实施例27

苯基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例3得到的(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐162mg(0.36mmol)溶解在水1ml和四氢呋喃1ml中，在0℃下添加1M盐酸0.33ml(0.33mmol)，减压浓缩反应液。将所得到的残渣溶解在乙腈10ml中，在室温下添加苯酚102mg(1.1mmol)、二甲氨基吡啶22mg(0.18mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐139mg(0.73mmol)，搅拌30分钟后追加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐139mg(0.73mmol)，再搅拌30分钟。向反应液中添加乙酸乙酯，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～20％乙腈-乙酸乙酯～40％乙腈-乙酸乙酯～60％乙腈-乙酸乙酯)精制所得到的残渣。得到苯基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的无色粉末66mg，收率36％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.48(1H，s)，7.38-7.43(2H，m)，7.23-7.28(3H，m)，6.99(1H，br s)，5.60(1H，br s)，4.40-4.55(2H，m)，4.24-4.36(3H，m)，4.03-4.13(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝7.0，2.6Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.2，7.3Hz)，2.09(1H，br)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：1771，1668，1542，1195cm^-1

质谱(FAB⁺)：501[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：501.1266[M+H]⁺，计算值：501.1266(C₂₃H₂₅O₆N₄S₂)

实施例28

新戊酰氧基甲基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例3得到的(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐402mg(0.90mmol)溶解二甲基乙酰胺5ml中，在氮气氛中和0℃下添加碘化新戊酸甲酯261mg(1.08mmol)，搅拌1小时。反应结束后添加乙酸乙酯，依次用10％食盐水、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。在所得到的残渣中添加二乙醚使之粉末化，得到新戊酰氧基甲基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的无色粉末450mg，收率93％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆：δ(ppm)7.47(1H，s)，7.43(1H，br s)，7.32(1H，br s)，5.89(1H，d，J＝5.9Hz)，5.74(1H，d，J＝5.9Hz)，5.09(1H，d，J＝5.2Hz)，4.42-4.58(3H，m)，4.20(1H，dd，J＝9.4，2.4Hz)，3.89-4.02(3H，m)，3.37(1H，dq，J＝9.1，7.4Hz)，3.26(1H，dd，J＝6.3，2.6Hz)，1.14(3H，d，J＝7.4Hz)，1.13(9H，s)，1.11(3H，d，J＝6.5Hz)

IR(KBR)：1778，1754，1602，1545，1282，1118cm^-1

质谱(FAB⁺)：539[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：539.1634[M+H]⁺，计算值：539.1634(C₂₃H₃₁O₇N₄S₂)

实施例29

1-(异丙氧基羰氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例3得到的(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐245mg(0.55mmol)溶解在二甲基乙酰胺5ml中，在氮气氛中和0℃下添加1-碘乙基-异丙基碳酸酯317mg(1.21mmol)，搅拌1.5小时，一面缓慢升温至室温，一面搅拌1.5小时。反应结束后添加乙酸乙酯，依次用10％食盐水、0.1M盐酸、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～20％乙腈-乙酸乙酯～40％乙腈-乙酸乙酯～60％乙腈-乙酸乙酯)精制所得到的残渣。将所得到的精制物溶解在二氯甲烷中，然后依次添加二乙醚、己烷使之粉末化，得到1-(异丙氧基羰氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的无色粉末266mg，收率88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.48(1H，s)，7.00(1H，br s)，6.82-6.92(1H，m)，5.65(1H，br s)，4.84-4.97(1H，m)，4.43-4.52(2H，m)，4.18-4.39(3H，m)，4.02-4.07(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝7.0，2.5Hz)，3.17(1H，dq，J＝9.3，7.3Hz)，2.16(1H，br s)，1.61(³/₂H，d，J＝5.5Hz)，1.59(³/₂H，d，J＝5.5Hz)，1.18-1.39(12H，m).

IR(KBr)：1763，1669，1542，1276，1074cm^-1

质谱(FAB⁺)：555[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：计算值：C₂₃H₃₁O₈N₄S₂555.1584，实测值：555.1570[M+H]⁺

实施例30

1-(3-戊氧基羰氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例3得到的(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐402mg(0.90mmol)溶解二甲基乙酰胺8ml中，在氮气氛中和0℃下添加1-碘乙基-3-戊基碳酸酯568mg(1.98mmol)，搅拌1小时。一面缓慢升温至室温，一面搅拌2小时。反应结束后添加乙酸乙酯，依次用10％食盐水、0.1M盐酸、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～20％乙腈-乙酸乙酯～40％乙腈-乙酸乙酯～60％乙腈-乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到1-(3-戊氧基羰氧基)乙基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的无色非晶形物506mg，收率96％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.48(1H，s)，7.00(1H，br s)，6.85-6.93(1H，m)，5.58(1H，br s)，4.57-4.66(1H，m)，4.42-4.52(2H，m)，4.15-4.32(3H，m)，4.02-4.10(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝7.1，2.6Hz)，3.17(1H，dq，J＝9.3，7.4Hz)，2.00(1H，br s)，1.50-1.72(7H，m)，1.34(³/₂H，d，J＝6.5Hz)，1.36(³/₂H，J＝6.5Hz)，1.24，(³/₂H，d，J＝7.3Hz)1.25(³/₂H，d，J＝7.3Hz)，0.84-0.98(6H，m).

IR(KBr)：1761，1671，1542，1268，1074cm^-1

质谱(FAB⁺)：583[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：计算值：C₂₅H₃₅O₈N₄S₂ 583.1896，实测值：583.1907[M+H]⁺

实施例31

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吡咯烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吡咯烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例26得到的3-乙酰硫基-1-(4-吡咯烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷235mg(0.84mmol)溶解在二甲基甲酰胺12ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐103mg(110mmol)，搅拌3小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯499mg(0.84mmol)的乙腈25ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.56ml(3.36mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吡咯烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体240mg，收率46％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，4.49(2H，dd，J＝14.6，8.5Hz)，4.35-4.20(3H，m)，4.05(1H，t，J＝6.1Hz)，4.04(1H，t，J＝6.1Hz)，3.78(2H，t，J＝6.5Hz)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝7.2，2.5Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.0，7.3Hz)，1.82-1.98(4H，m)，1.38(3H，d，J＝6.1Hz)，1.27(3H，d，J＝7.2Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吡咯烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例31(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吡咯烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯240mg(0.39mmol)溶解在四氢呋喃12ml、蒸馏水12ml中，在7.5％钯碳240mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠33mg。在该反应液中添加乙酸和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吡咯烷羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体113mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.40(1H，s)，4.56(2H，t，J＝8.6Hz)，4.43-4.30(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，4.10-3.98(2H，m)，3.62(2H，t，J＝6.6Hz)，3.54(2H，t，J＝6.6Hz)，3.26(1H，dq，J＝8.9，7.4Hz)，3.43(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，2.05-1.85(4H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.27(3H，d，J＝7.4Hz)

IR(KBr)：3375.7，1605.9，1537，4，1468.9，1423.6，1396.6，1298.2cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：501[M+H]⁺

实施例32

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例27得到的3-乙酰硫基-1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷276mg(0.85mmol)溶解在二甲基甲酰胺20ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐94mg(1.02mmol)，搅拌2小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯505mg(0.85mmol)的乙腈20ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.59ml(3.40mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体464mg，收率87％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.26(1H，d，J＝13.7Hz)，4.51(1H，t，J＝8.1Hz)，4.50(1H，t，J＝8.1Hz)，4.32-4.20(3H，m including 4.25(1H，dd，J＝8.0，2.5Hz))，4.07(1H，t，J＝5.7Hz)，4.05(1H，t，J＝5.7Hz)，3.72-3.58(4H，m)，3.28(1H，dd，J＝6.8，2.5Hz)，3.20(1H，dq，J＝8.4，7.3Hz)，1.80-1.45(6H，m)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，d，J＝7.1Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例32(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯464mg(0.74mmol)溶解在四氢呋喃20ml、蒸馏水20ml中，在7.5％钯碳464mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠62mg。在该反应液中添加乙酸和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～20％乙腈-蒸馏水～30％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-哌啶羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体171mg，收率45％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.04(1H，s)，4.10-4.00(2H，m)，4.42-4.30(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，4.05(2H，ddd，J＝8.3，5.4，2.7Hz)，3.62(2H，t，J＝5.3Hz)，3.49(2H，t，J＝5.3Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.2，2.4Hz)，3.26(1H，dq，J＝7.7，7.4Hz)，1.70-1.60(4H，m)，1.60-1.50(2H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.27(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：3382.5，1747.7，1605.9，1538.4，1400.4，1310.7，1249.0cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：515[M+H]⁺

实施例33

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例28得到的3-乙酰硫基-1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷342mg(1.15mmol)溶解在二甲基甲酰胺12ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐127mg(1.38mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯684mg(1.15mmol)的乙腈25ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.80ml(4.60mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M食盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体606mg，收率88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，s)，7.23(1H，br s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.49(2H，dd，J＝14.3，7.6Hz)，4.37-4.19(3H，m)，3.98-4.12(3H，m)，3.30(1H，dd，J＝9.2，7.3Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.2，7.3Hz)，2.80-2.94(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.4Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，0.85(1H，t，J＝5.5Hz)，0.83(1H，t，J＝5.5Hz)，0.58-0.70(2H，m)，

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例33(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯606mg(1.01mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在7.5％钯碳606mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠85mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体275mg，收率56％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.46(1H，s)，4.54(2H，t，J＝8.2Hz)，4.38-4.30(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.19(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，4.10-4.19(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，3.43.(1H，dd，J＝.6.3，2.4Hz)，3.24(1H，dq，J＝8.9，7.3Hz)，2.78-2.70(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4H2)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz)，0.85(1H，t，J＝5.2Hz)，0.84(1H，t，J＝5.2Hz)，0.73-0.61(2H，m)

IR(KBr)：3397.0，1750.1，1603.5，1545.7，1489.7，1470.5，1393.3，1312.3cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：465[M+H]⁺

实施例34

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例29得到的3-乙酰硫基-1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷398mg(1.28mmol)溶解在二甲基甲酰胺15ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐141mg(1.53mmol)，搅拌2.5小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯761mg(1.28mmol)的乙腈30ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.88ml(5.12mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M食盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体578mg，收率74％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.60-4.42(3H，m including 4.52(2H，quint.，J＝7.8Hz))，4.36-4.20(3H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.9，2.5Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.2，7.4Hz)，2.47-2.33(2H，m)，2.10-1.92(2H，m)，1.85-1.65(2H，m)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例34(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯578mg(0.94mol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在7.5％钯碳578mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠79mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体322mg，收率68％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.45(1H，s)，4.56(2H，t，J＝8.0Hz)，4.44-4.29(2H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，4.12-4.00(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝6.3，2.5Hz)，3.26(1H，dq，J＝8.8，7.4Hz)，2.41-2.28(2H，m)，2.15-2.00(2H，m)，1.87-1.72(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：3395.1，1750.1，1659.4，1604.5，1545.7，1490.7，1470.5，1393.8，1310.4，1251.6cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：501[M+H]⁺

实施例35

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例30得到的3-乙酰硫基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷1.35g(3.97mmol)溶解在二甲基甲酰胺40ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐438mg(4.76mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯2.36g(3.97mmol)的乙腈40ml溶液，随后添加二异丙基乙胺2.77ml(15.9mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝1∶5)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体828mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，4.50(1H，t，J＝4.9Hz)，4.49(1H，t，J＝4.9Hz)，4.33-4.20(3H，m)，4.06(1H，t，J＝4.9Hz)，4.05(1H，t，J＝4.9Hz)3.99-3.73(4H，m)，3.29(1H，dd，J＝7.0，2.5Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.1，7.3Hz)，2.74-2.48(4H，m)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例35(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯500mg(0.78mmol)溶解在四氢呋喃25ml、蒸馏水25ml中，在7.5％钯碳500mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～12％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体192mg，收率49％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.24(1H，s)，4.57(2H，t，J＝8.4Hz)，4.39-4.30(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，4.15-3.05(12H，m including 4.04(2H，dd，J＝8.4，4.9Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.3，2.6Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.0Hz))，2.88(3H，s)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.1Hz)

IR(KBr)：3397.0，1757.8，1606.4，1536.0，1457.9，1429.0，1383.7，1312.3cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：508[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：

实测值：508.1680[M+H]⁺，计算值：508.1688(C₂₂H₃₀N₅O₅S₂Na)

实施例36

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例31得到的3-乙酰硫基-1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷350mg(1.07mmol)溶解在二甲基甲酰胺18ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐118mg(1.28mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯636mg(1.07mmol)的乙腈32ml溶液，随后添加二异丙基乙胺746μl(4.28mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌6小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5～9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体636mg，收率94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，4.75-4.69(1H，m)，4.51-4.43(2H，m)，4.42-4.37(1H，m)，4.32-4.20(5H，m)，4.04(2H，dt，J＝8.1，5.1Hz)，3.33(3H，s)，3.29(1H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.2，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例36(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯630mg(1.00mmol)溶解在四氢呋喃32ml、蒸馏水32m l中，在10％钯碳630mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠84mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝92∶8)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体239mg，收率46％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.39(1H，s)，4.76-4.69(1H，m)，4.56(2H，d，J＝8.1Hz)，4.44-4.31(4H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.1，6.4Hz)4.20(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，4.09-3.99(3H，m)，3.43(1H，dd，J＝2.4，6.1Hz)，3.37(3H，s)，3.26(1H，dq，J＝9.1，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1750，1607，1538，1449，1395，1306cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：539[M+Na]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：

实测值：539.1026[M+Na]⁺，计算值：539.0111(C₂₁H₂₅N₄O₆S₂Na₂)元素分析：C₂₁H₂₅N₄O₆S₂Na-3/2H₂O

实测值：C，46.48％ H，5.53％ N，10.60％ S，11.66％

计算值：C，46.40％ H，5.19％ N，10.31％ S，11.80％

实施例37

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例32得到的3-乙酰硫基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷893mg(2.68mmol)溶解在二甲基甲酰胺40ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐296mg(3.21mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.59g(3.21mmol)的乙腈53ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.87ml(10.7mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体1.2g，收率71％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.29-8.18(2H，m)，7.73-7.62(4H，m)，7.62-7.50(1H，m)，7.42-7.82(2H，m)，7.18-7.09(1H，m)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，4.54(2H，dd，J＝15.6，7.8Hz)，4.40-4.21(3H，m)，4.21-4.08(2H，m)，3.31(1H，dd，J＝6.9，2.5Hz)，3.23(1H，dq，J＝9.1，7.3Hz)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)，1.29(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例37(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯400mg(0.63mmol)溶解在四氢呋喃120ml、蒸馏水120ml中，在7.5％钯碳400mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠53mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～12％乙腈-蒸馏水～16％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体211mg，收率64％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.60-7.51(3H，m)，7.54-7.42(2H，m)，7.36-7.27(1H，m)，4.63-4.52(2H，m)，4.29-4.39(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，4.09(1H，t，J＝8.8Hz)，4.08(1H，t，J＝8.8Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.6，1.9Hz)，3.25(1H，dq，J＝6.3，5.9Hz)，1.3(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，dd，J＝7.2，2.4Hz).

IR(KBr)：3368.1，1750.1，1676.8，1598.7，1538.9，1506.1，1470.5，1440.6，1394.3，1324.9，1295.9.1245.8cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：501[M+H]⁺

实施例38

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例33得到的3-乙酰硫基-1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷398.2mg(0.96mmol)溶解在二甲基甲酰胺20ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐110mg(1.19mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯561.4mg(0.94mmol)的乙腈38ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.7ml(4.02mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(-1{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色糖浆状物605.3mg，收率80％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，t，J＝5.8Hz)，7.42(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.26(1H，d，J＝13.7Hz)，4.48(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，4.45(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，4.32-4.23(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝8.3，5.9Hz)，4.03(1H，dd，J-8.3，5.9Hz)，3.76(2H，t，J＝5.8Hz)，3.52(2H，q，J＝5.8Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，3.208(1H，dq，J＝9.0，7.4Hz)，1.95(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝5.7Hz)，1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(9H，s)，0.07(6H，s)

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例38(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯605.3mg(0.84mmol)溶解在四氢呋喃30ml中，在冰冷却下依次添加乙酸0.15ml(2.6mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液2.5ml(2.5mmol)，在室温下搅拌一天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶3)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体383.7mg，收率75％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝7.9Hz)，7.66(2H，d，J＝7.9Hz)，7.53(1H，t，J＝5.3Hz)，7.45(1H，s)，5.508(1H，d，J＝13.7Hz)，5.255(1H，d，J＝13.7Hz)，4.50(1H，t，J＝8.6Hz)，4.48(1H，t，J＝8.6Hz)，4.32-4.24(3H，m)，4.07(1H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，4.05(1H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，3.807(2H，t，J＝5.3Hz)，3.58(2H，q，J＝5.3Hz)，3.295(1H，dd，J＝7.6，2.3Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.1，7.6Hz)，2.78(1H，br s)，1.92(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝7.6Hz)

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例38(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯383.7mg(0.64mmol)溶解在四氢呋喃20ml、蒸馏水9.6ml中，在20％氢氧化钯-碳400mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原1小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠53.4mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～3％乙腈-蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体152.2mg，收率49％。

¹H-NM R(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.29(1H，s)，4.36(2H，t，J＝8.4Hz)，4.20-4.10(1H，m)，4.05(1H，quintet，J＝6.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝10.9，2.2Hz)，3.90-3.83(2H，m)，3.55(2H，t，J＝5.5Hz)，3.32(2H，t，J＝5.5Hz)，3.24(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，3.06(1H，dq，J＝10.9，8.6Hz)，1.11(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝8.6Hz)

IR(KBr)：3396，1748，1649，1599，1551，1395，1315，1265cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z 491[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：

实测值：491.1024[M+H]⁺，计算值：491.1035(C₁₉H₂₃N₄S₂O₆Na)

实施例39

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例34得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷610mg(1.37mmol)溶解在二甲基甲酰胺30ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐152mg(1.65mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯814mg(1.37mmol)的乙腈40ml溶液，随后添加二异丙基乙胺955μl(5.48mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体928mg，收率89％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，s)，7.42-7.38(1H，br d，J＝9.5Hz)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.50(1H，t，J＝8.1Hz)，4.45(1H，t，J＝8.1Hz)，4.31-4.23(2H，m)，4.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，4.07-4.01(2H，m)，4.00-3.94(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝10.3，2.6Hz)，3.65(1H，dd，J＝10.3，4.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝7.3，2.6Hz)，3.21(1H，dq，J＝8.8，6.6Hz)，1.72-1.56(2H，m)，1.38(3H，d，J＝5.7Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，0.90(9H，s)，0.06(6H，s).

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例39(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯920mg(1.23mmol)溶解在四氢呋喃46ml中，在冰冷却下依次添加乙酸208μl(3.63mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液3.63ml(3.63mol)，在室温下搅拌2天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体437mg，收率56％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，7.24-7.19(1H，br d，J＝7.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.26(1H，d，J＝13.7Hz)，4.50(2H，dt，J＝8.8，4.9Hz)，4.32-4.24(3H，m)，4.07(2H，dt，J＝8.8，5.9Hz)，4.01-3.93(1H，m)，3.81-3.75(1H，m)，3.71-3.64(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.8，2.9Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.0，6.8Hz)，1.75-1.66(1H，m)，1.65-1.55(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)1.28(3H，d，J＝7.8Hz)1.00(3H，t，J＝7.8Hz)

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例39(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯430mg(0.681mmol)溶解在四氢呋喃22ml、蒸馏水22ml中，在10％钯碳430mg存在下，在室温下进行氢催化还原4小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠57mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水：乙腈＝94∶6)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体212mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.49(1H，s)，4.59-4.52(2H，m)，4.39-4.31(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.8，6.3Hz)，4.21(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，4.10-4.03(2H，m)，4.01-3.93(1H，m)，3.71(1H，dd，J＝11.7，4.5Hz)，3.64(1H，dd，J＝11.7，6.8Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.26(1H，dq，J＝8.8，7.2Hz)，1.73-1.62(1H，m)，1.57-1.44(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz).

IR(KBr)：1750，1650，1602，1547，1393，1313cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：519[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：

实测值：519.1339[M+H]⁺，计算值：519.1348

元素分析：C₂₁H₂₇N₄O₆S₂Na·7/4H₂O

实测值：C，46.07％ H，5.78％ N，10.29％ S，11.61％

计算值：C，45.85％ H，5.59％ N，10.18％ S，11.66％

实施例40

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例35得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷645mg(1.50mmol)溶解在二甲基甲酰胺32ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐166mg(1.80mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯892mg(1.50mmol)的乙腈45ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.05ml(6.0mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体949mg，收率86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.38(1H，br d，J＝5.9Hz)，7.42(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.52-4.42(2H，m)，4.33-4.22(3H，m)，4.22-4.14(1H，m)，4.04(2H，ddd，J＝14.0，5.9，2.9Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.3，2.9Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，3.21(1H，dq，J＝7.3，6.6Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(9H，s)，0.07(6H，s).

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例40(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯940mg(1.28mmol)溶解在四氢呋喃47ml中，在冰冷却下依次添加乙酸221μl(3.85mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液3.85ml(3.85mmol)，在室温下搅拌3天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1～9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体462mg，收率58％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，7.23-7.19(1H，br d，J＝7.3Hz)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.52-4.46(2H，m)，4.31-4.24(2H，m)，4.27(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，4.22-4.15(1H，m)，4.06(2H，dt，J＝8.1，5.1Hz)，3.79-3.71(1H，m)，3.66-3.59(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.28(6H，d，J＝7.3Hz).

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例40(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯460mg(0.745mmol)溶解在四氢呋喃23ml、蒸馏水23ml中，在10％钯碳460mg存在下，在室温下进行氢催化还原3小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠63mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝82∶12)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体179mg，收率48％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.48(1H，s)，4.56(2H，dd，J＝8.3，8.3Hz)，4.39-4.32(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.3，6.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，4.18-4.11(1H，m)，4.10-4.03(2H，m)，3.68(1H，dd，J＝11.6，4.8Hz)，3.61(1H，dd，J＝11.6，6.7Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.26(1H，dq，J＝9.1，6.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.22(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz).

IR(KBr)：1749，1650，1602，1547，1393，1313，1295cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：505[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：

实测值：505.1196[M+H]⁺，计算值：505.1191(C₂₀H₂₆N₄O₆S₂Na)

元素分析：C₂₀H₂₅N₄O₆S₂Na·4/3H₂O

实测值：C，45.63％ H，5.35％ N，10.66％ S，11.91％

计算值：C，45.45％ H，5.28％ N，10.60％ S，12.13％

实施例41

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例36得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷500mg(1.09mmol)溶解在二甲基甲酰胺25ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐121mg(1.31mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯648mg(1.09mmol)的乙腈33ml溶液，随后添加二异丙基乙胺759μl(4.36mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体694mg，收率84％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.52(1H，br d，J＝9.8Hz)，7.43(1H，s)，5.52(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.51(1H，t，J＝7.8Hz)，4.45(1H，t，J＝7.8Hz)，4.28(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，4.31-4.25(2H，m)，4.05(2H，ddd，J＝7.8，5.6，1.2Hz)，3.86-3.80(2H，m)，3.62(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，3.22(1H，dq，J＝9.3，6.8Hz)，2.05-1.95(1H，m)，1.39(3H，d，J＝5.9Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(9H，s)，0.06(6H，s).

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例41(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯690mg(0.914mmol)溶解在四氢呋喃35ml中，在冰冷却下依次添加乙酸157μl(2.74mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液2.74ml(2.74mmol)，在室温下搅拌2天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基_}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体388mg，收率66％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，7.33-7.28(1H，br d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.50(2H，ddd，J＝8.1，8.1，3.7Hz)，4.32-4.24(2H，m)，4.27(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，3.88-3.76(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝11.0，6.6Hz)，3.30(1H，dd，J＝7.0，2.5Hz)，3.22(1H，dq，J＝7.2，7.3Hz)，2.06-1.95(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz)，1.02(3H，d，J＝7.3Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz).

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例41(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯380mg(0.588mmol)溶解在四氢呋喃19ml、蒸馏水19ml中，在10％钯碳380mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠49mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝76∶24)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体164mg，收率52％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.49(1H，s)，4.61-4.53(2H，m)，4.39-4.31(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.2，6.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，4.11-4.04(2H，m)，3.87-3.83(1H，m)，3.80(1H，dd，J＝3.8，11.7Hz)，3.71(1H，dd，J＝7.5，11.7Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.4，6.2Hz)，3.26(1H，dq，J＝9.1，7.2Hz)，1.97-1.84(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝6.9Hz).

IR(KBr)：1749，1651，1600，1547，1493，1470，1393，1315cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：555[M+Na]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：计算值：C₂₂H₃₀O₆N₄S₂Na 533.1505，实测值：533.1497[M+H]⁺

元素分析：计算值：C₂₂H₂₉O₆N₄S₂Na.5/3H₂O

C：46.96％；H：5.79％；N：9.96％；S：11.40％

实测值：C：46.89％；H：5.86％；N：10.41％；S：11.15％

实施例42

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例37得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷450mg(0.954mmol)溶解在二甲基甲酰胺23ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐105mg(1.14mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯567mg(0.954mmol)的乙腈28ml溶液，随后添加二异丙基乙胺665μl(3.82mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体645mg，收率87％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，s)，7.35-7.30(1H，br d，J＝9.5Hz)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.50(1H，dd，J＝8.1Hz)，4.45(1H，dd，J＝8.1Hz)，4.31-4.24(3H，m)，4.21-4.13(1H，m)，4.06(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，4.03(1H，dd，J＝5.9，2.2Hz)，3.66(2H，d，J＝2.9Hz)，3.30(1H，dd，J＝7.3，2.9Hz)，3.21(1H，dq，J＝6.6，7.3Hz)，1.68-1.57(1H，m)，1.52(1H，ddd，J＝14.6，8.8，5.9Hz)，1.44(1H，ddd，J＝14.6，8.8，5.9Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz)，0.95(6H，t，J＝6.6Hz)，0.91(9H，s)，0.05(6H，s).

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例42(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯640mg(0.827mmol)溶解在四氢呋喃32ml中，在冰冷却下依次添加乙酸142μl(2.48mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液2.48ml(2.48mmol)，在室温下搅拌2天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体302mg，收率55％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，7.18-7.14(1H，br d，J＝7.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.26(1H，d，J＝13.7Hz)，4.53-4.47(2H，m)，4.31-4.25(3H，m)，4.20-4.13(1H，m)，4.07(2H，ddd，J＝8.8，4.9，4.9Hz)，3.80-3.74(1H，m)，3.66-3.60(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.8，2.9Hz)，3.22(1H，dq，J＝6.8，6.8Hz)，2.79-2.74(1H，bt，J＝5.9Hz)，1.74-1.65(1H，m)，1.51(1H，ddd，J＝14.7，8.8，5.9Hz)，1.43(1H，ddd，J＝14.7，8.8，5.9Hz)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝4.9Hz)，0.95(3H，d，J＝4.9Hz).

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例42(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯300mg(0.455mmol)溶解在四氢呋喃15ml、蒸馏水15ml中，在10％钯碳300mg存在下，在室温下进行氢催化还原2.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠38mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝76∶24)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羟甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体131mg，收率53％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.45(1H，s)，4.60-4.53(2H，m)，4.39-4.31(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.0，6.4Hz)，4.19(1H，dd，J＝2.0，9.1Hz)，4.19-4.13(1H，m)，4.06(2H，dd，J＝4.9，8.4Hz)，3.68(1H，dd，J＝4.7，11.6Hz)，3.59(1H，dd，J＝6.7，11.6Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，3.26(1H，dq，J＝9.1，7.2Hz)，1.69-1.57(1H，m)，1.50(1H，ddd，J＝4.5，9.2，14.1Hz)，1.39(1H，ddd，J＝4.5，9.2，14.1Hz)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，0.91(6H，t，J＝6.2Hz).

IR(KBr)：1750，1651，1604，1547，1492，1470，1390，1311cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：547[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：计算值：C₂₃H₃₂O₆N₄S₂Na 547.1661，实测值：547.1674[M+H]⁺

实施例43

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S、2S)-1-羟甲基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S、2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例38得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(1S、2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷910mg(1.93mmol)溶解在二甲基甲酰胺46ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐213mg(2.31mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.15g(1.93mmol)的乙腈58ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.34ml(7.72mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶4)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S、2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[[R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体765mg，收率51％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.45(1H，br d，J＝9.5Hz)，7.42(1H，s)，5.66(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.50(1H，t，J＝8.1Hz)，4.44(1H，t，J＝8.1Hz)，4.32-4.24(2H，m)，4.27(1H，dd，J＝2.6，9.7Hz)，4.07-4.02(2H，m)，3.91-3.85(1H，m)，3.83(1H，dd，J＝2.9，10.3Hz)，3.63(1H，dd，J＝3.7，10.3Hz)，3.30(1H，dd，J＝2.6，7.0Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.7，6.6Hz)，1.88-1.84(1H，brs)，1.80-1.70(1H，m)，1.58-1.50(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.22-1.10(1H，m)，0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，0.91(9H，s)，0.05(6H，s).

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S、2S)-1-羟甲基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例43(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S、2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯760mg(0.982mmol)溶解在四氢呋喃38ml中，在冰冷却下依次添加乙酸169μl(2.95mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液2.95ml(2.95mmol)，在室温下搅拌3天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S、2S)-1-羟甲基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体390mg，收率60％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，7.33-7.29(1H，br d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，4.53-4.46(2H，m)，4.31-4.28(2H，m)，4.28(1H，dd，J＝9.5，2.2Hz)，4.10-4.03(2H，m)，3.94-3.87(1H，m)，3.85-3.79(1H，m)，3.78-3.72(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝7.0，2.2Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，1.83-1.72(1H，m)，1.61-1.48(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz)，1.26-1.14(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz).

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S、2S)-1-羟甲基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例43(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S、2S)-1-羟甲基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯390mg(0.591mmol)溶解在四氢呋喃20ml、蒸馏水20ml中，在10％钯碳390mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠50mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝76∶24)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S、2S)-1-羟甲基-2-甲基-丁基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体136mg，收率42％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.49(1H，s)，4.61-4.53(2H，m)，4.39-4.31(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.2，6.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，4.11-4.04(2H，m)，3.91(1H，ddd，J＝7.4，3.6，3.6Hz)，3.81(1H，dd，J＝11.8，3.6Hz)，3.72(1H，dd，J＝11.8，7.4Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.2，2.3Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.76-1.64(1H，m)，1.55-1.44(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，1.22-1.11(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz).

IR(KBr)：1750，1651，1602，1547，1493，1470，1394，1311cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：547[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：计算值：C₂₃H₃₂O₆N₄S₂Na 547.1661；

实测值：547.1647[M+H]⁺

实施例44

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例39得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷770mg(1.45mmol)溶解在二甲基甲酰胺39ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐160mg(1.74mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯862mg(1.45mmol)的乙腈43ml溶液，随后添加二异丙基乙胺1.01ml(5.79mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体951mg，收率76％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57-7.52(1H，br d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，s)，5.52(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.47(1H，t，J＝8.1Hz)，4.44(1H，t，J＝8.1Hz)，4.26(1H，dd，J＝3.6，9.2Hz)，4.31-4.23(2H，m)，4.09-3.99(3H，m)，3.86-3.81(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝6.6，9.5Hz)，3.30(1H，dd，J＝2.6，7.0Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.2，6.6Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(9H，s)，0.07(6H，s).

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例44(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯950mg(1.10mmol)溶解在四氢呋喃48ml中，在冰冷却下依次添加乙酸378μl(6.60mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液6.60ml(6.60mmol)，在室温下搅拌3天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1～85∶15)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体499mg，收率72％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73，(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，5.46(1H，d，J＝13.9Hz)，5.31(1H，d，J＝13.9Hz)，5.09(1H，d，J＝4.4Hz)，4.85-4.77(2H，m)，4.57-4.42(3H，m)，4.22(1H，dd，J＝1.7，8.8Hz)，4.01-3.95(2H，m)，3.89-3.82(1H，m)，3.56-3.50(2H，m)，3.49-3.41(2H，m)，3.41-3.27(2H，m)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz).

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例44(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯490mg(0.773mmol)溶解在四氢呋喃25ml、蒸馏水25ml中，在10％钯碳490mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠65mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝9∶1)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体187mg，收率47％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.51(1H，s)，4.56(2H，t，J＝8.2Hz)，4.39-4.31(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.3，6.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，4.19-4.14(1H，m)，4.06(2H，ddd，J＝3.6，4.9，8.6Hz)，3.78(2H，dd，J＝5.1，11.7Hz)，3.72(2H，dd，J＝6.6，11.7Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.4，6.3Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1748，1649，1599，1547，1393，1313cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：521[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：521.1155[M+H]⁺，计算值：521.1141(C₂₀H₂₈N₄O₇S₂Na)

元素分析：C₂₀H₂₅N₄O₇S₂Na·4/3H₂O

实测值：C，44.21％ H，5.12％ N，10.31％ S，11.46％

计算值：C，44.11％ H，5.12％ N，10.29％ S，11.78％

实施例45

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(N-2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{2-[(N-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例40得到的3-乙酰硫基-1-(4-{2-[(N-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷384mg(0.89mmol)溶解在二甲基甲酰胺11ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐99mg(1.07mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯5.29mg(0.89mmol)的乙腈22ml溶液，随后添加二异丙基乙胺0.62ml(3.56mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{2-[(N-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体263mg，收率50％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14(0.6H，s)，7.03(0.4H，s)，5.48(1H，d，J＝1.3Hz)，5.25(1H，d，J＝1.3Hz)，4.50(1H，t，J＝8.0Hz)，4.23(2H，t，J＝9.0Hz)，4.31-4.18(3H，m)，4.05(1H，dd.，J＝8.3，5.4Hz)，3.89-3.80(1H，m)，3.80-3.72(1H，m)，3.72-3.63(1H，m)，3.63-3.51(1H，m)，3.26(1H，dd，J＝7.1，2.5Hz)，3.26(1.8H，s)，3.18(1H，dq，J＝8.3，7.5Hz)，3.07(1.2H，s)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，0.86(9H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，0.27(6H，dd，J＝12.4，3.2Hz)

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例45(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{2-[N-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯622mg(0.85mmol)溶解在四氢呋喃30ml中，在冰冷却下依次添加乙酸0.15ml(2.55mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液2.55ml(2.55mmol)，在室温下搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体263mg，收率50％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(1H，s)，5.50(1H，d，J＝1.4Hz)，5.26(1H，d，J＝1.4Hz)，4.62-4.40(2H，m)，4.36-4.20(3H，m)，4.08(1H，t.，J＝9.1Hz)，4.06(1H，t.，J＝9.1Hz)，3.84(2H，t.，J＝4.9Hz)，3.63(2H，dd.，J＝4.9Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.4，2.6Hz)，3.21(1H，quint.，J＝7.5Hz)，3.08(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)

(3)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例45(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯401mg(0.65mmol)溶解在四氢呋喃20ml、蒸馏水20ml中，在7.5％钯碳401mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠5mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(2-羟乙基)-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体134mg，收率41％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.31(0.6H，s)，7.11(0.4H，s)，4.56(2H，t，J＝8.2Hz)，4.41-4.31(2H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz)，4.12-4.00(2H，m)，3.85(1H，t，J＝5.4Hz)，3.74(1H，t，J＝5.4Hz)，3.70-3.60(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝6.2，2.4Hz)，3.26(1H，dq，J＝9.1，7.4Hz)，3.07(1.2H，s)，3.08(1.8H，s)，1.30(3H，d，J＝6.5Hz)，1.20(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：3397.0，1749.1，1606.4，1538.9，1469.5，1398.1，1311.4，1266.0cm^-1质谱(FAB⁺)：m/z：505[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：505.1185[M+Na]⁺，计算值：505.1191(C₂₀H₂₅N₄O₆S₂Na₂)

实施例46

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(羧甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(对硝基苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例41(10)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(对硝基苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯209.7mg(0.24mmol)溶解在四氢呋喃10ml中，在冰冷却下依次添加乙酸0.042ml(0.7mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液0.72ml(0.72mmol)，在室温下搅拌4天。确认反应结束后，向系统内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(对硝基苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体94.5mg，收率53％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝7.9Hz)，8.22(2H，d，J＝7.9Hz)，7.66(2H，d，J＝7.9Hz)，7.60(1H，t，J＝6.6Hz)，7.54(2H，d，J＝7.9Hz)，7.47(1H，s)，5.505(1H，d，J＝13.8Hz)，5.30(2H，s)，5.255(1H，d，J＝13.8Hz)，4.50(1H，t，J＝8.3Hz)，4.40(1H，t，J＝8.3Hz)，4.32-4.24(4H，m)，4.06(1H，dd，J＝8.3，6.2Hz)，4.05(1H，dd，J＝8.3，6.2Hz)，3.30(1H，dd，J＝7.0，3.1Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.0，7.4Hz)，1.98(1H，br s)，1.38(3H，J＝5.7Hz)，1.27(3H，d，J＝7.4Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(羧甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

将实施例46(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(对硝基苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯330.4mg(0.38mmol)溶解在四氢呋喃16.5ml、蒸馏水8.3ml中，在20％氢氧化钯-碳350mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠63.9mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(羧甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐的白色固体158.7mg，收率79％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.83(1H，s)，4.45(1H，t，J＝8.3Hz)，4.43(1H，t，J＝8.3Hz)，4.28-4.21(1H，m)，4.124(1H，quintet，J＝5.8Hz)，4.08(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，3.99-3.92(2H，m)，3.80(2H，s)，3.31(1H，dd，J＝5.9，2.0Hz)，3.14(1H，dq，J＝8.8，6.8Hz)，1.18(3H，d，J＝5.9Hz)，1.08(3H，d，J＝6.8Hz)

IR(KBr)：3388，1748，1602，1550，1398，1314，1267cm^-1

质谱(FAB⁺)：527[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：[M+H]⁺，计算值：(C₁₉H₂₁N₄O₇S₂Na)

实施例47

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例42(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯850mg(0.878mmol)溶解在四氢呋喃43ml中，在冰冷却下依次添加乙酸301μl(5.27mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液5.27ml(5.27mmol)，在室温下搅拌1天。确认反应结束后，向系统内添加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5～二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体355mg，收率66％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.82-4.77(1H，m)，4.71-4.65(1H，m)，4.51-4.36(4H，m)，4.31-4.23(3H，m)，4.07-3.96(3H，m)，3.29(1H，dd，J＝2.4，7.0Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.2，7.1Hz)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，d，J＝7.1Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例47(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯350mg(0.568mmol)溶解在四氢呋喃18ml、蒸馏水18ml中，在10％钯碳350mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠48mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝9∶1)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体118mg，收率42％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.33(1H，s)，4.78-4.67(2H，m)，4.56(2H，t，J＝8.0Hz)，4.45-4.31(3H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.3，6.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝2.3，9.0Hz)，4.10-4.03(2H，m)，3.97(1H，dd，J＝3.7，11.5Hz)，3.44(1H，dd，J＝2.3，6.3Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1749，1603，1540，1452，1394，1306cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：503([M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：503.1040[M+H]⁺，计算值：503.1035(C₂₀H₂₄N₄O₆S₂Na)

元素分析：C₂₀H₂₃N₄O₆S₂Na·8/3H₂O

实测值：C，44.04％ H，4.93％ N，9.86％ S，11.30％

计算值：C，43.63％ H，5.19％ N，10.18％ S，11.65％

实施例48

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-羧甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-甲基-N-对硝基苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例43(3)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-甲基-N-对硝氧苄基羰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯997mg(1.15mmol)溶解在四氢呋喃50ml中，在冰冷却下依次添加乙酸0.2ml(3.44mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液3.44ml(3.44mmol)，在室温下搅拌2天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-甲基-N-对硝基苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体413mg，收率47％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.32-8.10(4H，m)，7.75-7.60(2H，m)，7.60-7.45(2H，m)，7.75(0.5H，s)，7.41(0.5H，s)，5.51(1H，d，J＝13.6Hz)，5.38-5.20(3H，m including 5.26(1H，d，J＝13.6Hz))，4.75-3.71(9H，m including 4.36(1H，s)，4.56-4.46(1H.m)，3.93-3.83(1H，m))，3.45-3.05(4H，m including 3.36(0.9H，s)，3.16(2.1H，s))，3.29(1H，d，J＝6.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.1Hz)，1.33-1.20(3H，m)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-羧甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

将实施例48(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-甲基-N-对硝基苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯413mg(0.54mmol)溶解在四氢呋喃20ml、蒸馏水20ml中，在7.5％钯碳413mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠91mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-羟甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体126mg，收率43％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.18(0.6H，s)，7.03(0.4H，s)，4.41-4.32(0.2H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.15-3.98(4H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.2Hz)，3.26(1H，quint.，J＝8.2Hz)，3.11(1.2H，s)，3.06(1.8H，s)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，7.1Hz)

IR(KBr)：3389.3，1748.2，1605.4，1541.8，1469.5，1394.3cm^-1

质谱(ESI⁺)：m/z：519[M-Na+2H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：519.0956[M-Na+2H]⁺，计算值：519.0984(C₂₀H₂₄N₄O₇S₂Na)

实施例49

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-N-氨基甲酰基甲基-N，-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例44(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯932mg(1.27mmol)溶解在四氢呋喃50ml中，在冰冷却下依次添加乙酸0.22ml(3.81mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液3.81ml(3.81mmol)，在室温下搅拌2天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体424mg，收率53％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)8.23(2H，d，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)，7.36(0.2H，s)，7.24(0.8H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.59-4.39(2H，m)，4.39-3.94(7H，m)，3.36(0.6H，s)，3.29(1H，dd，J＝6.9，3.3Hz)，3.25-3.14{1H，m)，3.11(2.4H，s)，1.38(3H，d，J＝6.1Hz)，1.26(3H，d，J＝7.1Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例49(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯424mg(0.67mmol)溶解在四氢呋喃20ml、蒸馏水20ml中，在7.5％钯碳424mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠57mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体115mg，收率33％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.22(0.5H，s)，7.20(0.5H，s)，4.55(2H，dd，J＝17.4，8.4Hz)，4.41-4.32(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.23-4.18(3H，m including 4.22(2H，s))，4.05(2H，ddd，J＝17.3，8.8，4.9Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.2，2.4Hz)，3.31-3.20(1H，m)，3.18(1.5H，s)，3.09(1.5H，s)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，7.1Hz)

IR(KBr)：3384.5，1748.2，1681.6，1603.5，1539.9，1469.5，13972，1310.4cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：518[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：518.1168[M+H]⁺，计算值：518.1144(C₂₀H₂₅N₅O₆S₂Na)

实施例50

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例45(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯428.6mg(0.6mmol)溶解在四氢呋喃21ml中，在冰冷却下依次添加乙酸0.11ml(1.9mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液1.8ml(1.8mmol)，在室温下搅拌3天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体310.5mg，收率85％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₈)：δ(ppm)8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，t，J＝5.7Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，s)，7.40(1H，br s)，7.08(1H，br s)，5.46(1H，d，J＝13.9Hz)，5.32(1H，d，J＝13.9Hz)，5，09(1H，d，J＝5.1Hz)，4.58-4.40(3H，m)，4.22(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，4.01-3.96(3H，m)，3.81(2H，d，J＝5.7Hz)，3.44-3.30(2H，m)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例50(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯310.5mg(0.5mmol)溶解在四氢呋喃15.5ml、蒸馏水7.8ml中，在20％氢氧化钯-碳360mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠42.3mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体157mg，收率62％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.43(1H，s)，4.45(2H，t，J＝7.8Hz)，4.28-4.18(1H，m)，4.13(1H，quintet，J＝5.9Hz)，4.08(1H，dd，J＝9.3，2.3Hz)，4.00-3.92(4H，m)，3.31(1H，dd，J＝5.9，2.3Hz)，3.14(1H，dq，J＝9.3，7.8Hz)，1.13(3H，d，J＝5.9Hz)，1.08(3H，d，J＝7.8Hz)

IR(KBr)：3384，1748，1660，1600，1549，1492，1471，1394，1315，1264cm^-1

质谱(FAB⁺)：504[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：504.1018[M+H]⁺，计算值：504.0988(C₁₉H₂₃O₆N₆S₂Na)

实施例51

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-羧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-甲基-1-(对硝基苄氧羰基)-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例46(3)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-甲基-1-(对硝基苄氧羰基)-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2～烯-3-羧酸酯1.15g(1.29mmol)溶解在四氢呋喃58ml中，在冰冷却下依次添加乙酸222μl(3.87mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液3.87ml(3.87mmol)，在室温下搅拌2天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-甲基-1-(对硝基苄氧羰基)-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1～羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体377mg，收率37％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Kz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58-7.55(1H，br s)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.5Hz)，5.28(2H，s)，5.26(1H，d，J＝13.5Hz)，4.74(1H，dd，J＝5.1，8.8Hz)，4.53-4.47(2H，m)，4.32-4.26(3H，m)，4.10-4.05(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝2.9，6.6Hz)，3.22(1H，dq，J＝9.5，6.6Hz)，2.32-2.24(1H，m)，1.39(3H，d，J＝5.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝7.3Hz)，0.97(3H，d，J＝7.3Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4～((1S)-1-羧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

将实施例51(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(1S)-2-甲基-1-(对硝基苄氧羰基)-丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1～羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯370mg(0.465mmol)溶解在四氢呋喃19ml、蒸馏水19ml中，在10％钯碳370mg存在下，在室温下进行氢催化还原3小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠80mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝96∶4)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(1S)-1-羧基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐的白色固体165mg，收率63％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.51(1H，s)，4.59(2H，dt，J＝8.0，5.6Hz)，4.40-4.34(1H，m)，4.29-4.23(2H，m)，4.20(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，4.10(2H，dt，J＝9.0，5.2Hz)，3.44(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，3.27(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，2.28-2.16(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz).

IR(KBr)：1749，1599，1547，1491，1471，1400，1314，1292，1264cm^-1

质谱(ESI⁺)：m/z：591[M+Na]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：591.0952[M+Na]⁺，计算值：591.0936(C₂₂H₂₆N₄O₇S₂Na₂)

元素分析：C₂₂H₂₆N₄O₇S₂Na₂·8/3H₂O

实测值：C，42.78％ H，5.33％ N，9.14％ S，10.12％

计算值：C，42.85％ H，5.12％ N，9.09％ S，10.40％

实施例52

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例47(3)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯930mg(1.20mmol)溶解在四氢呋喃47ml中，在冰冷却下依次添加乙酸206μl(3.60mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液3.60ml(3.60mmol)，在室温下搅拌2天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体383mg，收率48％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.56(1H，br d，J＝9.5Hz)，6.05-6.01(1H，br s)，5.51(1H，d，J＝13.5Hz)，5.43-5.39(1H，br s)，5.26(1H，d，J＝13.5Hz)，4.54-4.47(2H，m)，4.38-4.33(1H，m)，4.32-4.25(2H，m)，4.10-4.04(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝6.6，2.9Hz)，3.22(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，2.33-2.24(1H，m)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，10.1(3H，d，J＝6.6Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例52(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯380mg(0.577mmol)溶解在四氢呋喃19ml、蒸馏水19ml中，在10％钯碳380mg存在下，在室温下进行氢催化还原3小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠48mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝81∶9)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体170mg，收率54％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.55(1H，s)，4.58(2H，t，J＝8.2Hz)，4.40-4.34(1H，m)，4.29(1H，d，J＝6.9Hz)，4.25(1H，dq，J＝6.2，6.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，4.09(2H，dt，J＝9.0，4.6Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.4，6.2Hz)，3.26(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，2.26-2.16(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，0.20(3H，d，J＝7.2Hz)，1.02(6H，d，J＝6.8Hz).

IR(KBr)：1749，1662，1603，1545，1490，1471，1394，1316，1293，1260cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：546[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：568.1271[M+Na]⁺，计算值：568.1276

C₂₂H₂₈N₅O₆SNa₂)

元素分析：C₂₂H₂₈N₅O₆SNa·3H₂O

实测值：C，44.17％ H，6.18％ N，11.84％ S，10.67％

计算值：C，44.07％ H，5.72％ N，11.68％ S，10.69％

实施例53

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-羧甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

(1)将参考例48得到的3-乙酰硫基-1-{4-[N-异丙基-N-(对硝基苄氧羰基甲基)-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷312mg(0.63mmol)溶解在二甲基甲酰胺9ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐70mg(0.76mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯452mg(0.76mmol)的乙腈20ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.44ml(2.52mmol)，搅拌4小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-异丙基-N-(对硝基苄氧羰基-甲基)-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体193mg，收率39％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(4H，d，J＝8.9Hz)，7.66(2H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.32(1.4H，m)，7.15(0.6H，br s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.28(1.2H，br s)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，5.20(0.8H，br s)，5.05-4.65(0.4H，m)，4.85-4.65(0.6H，m)，4.65-3.95(8H，m including 4.50(2H，t.，J＝7.4Hz)，4.11(2H，t.，J＝7.4Hz))，3.93-3.75(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.6，2.0Hz)，3.25-3.08(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.4Hz)，1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，1.20(6H，br s)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-羧甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐

将实施例53(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-异丙基-N-(对硝基苄氧羰基甲基)-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯193mg(0.24mmol)溶解在四氢呋喃9ml、蒸馏水9ml中，在7.5％钯碳193mg存在下，在35℃水浴中进行氢催化还原3小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠40mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-羧甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸二钠盐的白色固体63mg，收率45％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.08(0.6H，br s)，7.04(0.4H，br s)，4.70-4.69(0.2H，m)，4.53(2H，d，J＝8.0Hz)，4.42-4.31(1H，m)，4.18-4.09(0.8H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.4Hz)，4.20(1H，d，J＝9.1Hz)，4.09-4.02(2H，m)，3.95(2H，d，J＝5.8Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.4，0.8Hz)，3.26(1H，quint.，J＝7.6Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.26-1.10(9H，m)

IR(KBr)：3398.0，1749.1，1603.5，1539.9，1467.，1453.1，1392.4，1310.4，1277.6cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：569[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：569.1119[M+H]⁺，计算值：569.1116(C₂₂H₂₇O₇N₄S₂Na₂)

实施例54

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例49得到的3-乙酰硫基-1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷347mg(0.97mmol)溶解在二甲基甲酰胺10ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐10gmg(1.17mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯696mg(1.17mmol)的乙腈20ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.68ml(3.88mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体359mg，收率56％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：6(ppm)8.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05-6.72(1H，m)5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(11H，d，J＝13.8Hz)，4.80-4.45(1H，m)，4.45-4.35(2H，m)，4.35-4.17(3H，m)，4.03(4H，m)，3.29(1H，dd，J＝7.0，2.5Hz)，3.25-3.05(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.33-0.98(9H，m including 1.25(3H，d，J＝7.1Hz))

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例54(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯359mg(0.55mmol)溶解在四氢呋喃12ml、蒸馏水12ml中，在7.5％氢氧化钯359mg存在下，在35℃水浴中进行氢催化还原3小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠46mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体195mg，收率65％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.17(0.2H，br s)，7.12(0.8H，br s)，4.56(2H，dd，J＝17.4，9.0Hz)，4.42-4.16(4H，m including 4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.21(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，4.09-3.97(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝6.3，2.5Hz)，3.26(1H，quint.，J＝8.4Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.25-1.08(9H，m including 1.19(3H，d，J＝6.7Hz))

IR(KBr)：3404.7，1749.1，1681.6，1605.4，1538.0，1468.5，1448.3，1395.2，1306.5，1277.6cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：546[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：546.1458[M+H]⁺，计算值：546.1457(C₂₂H₂₉N₅O₆S₂Na)

实施例55

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氰甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氰甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例50得到的3-乙酰硫基-1-[4-(N-氰甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷344mg(1.01mmol)溶解在二甲基甲酰胺10ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐112mg(1.22mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯725mg(1.22mmol)的乙腈20ml溶液，接着添加二异丙基二异丙基乙胺0.70ml(4.04mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氰甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体245mg，收率39％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.6(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48-7.15(1H，m)，5.51(1H，d，J＝14.0Hz)，5.26(1H，d，J＝14.0Hz)，4.86(1H，quint.，J＝6.5Hz)，4.72-3.76(9H，m including 4.52(2H，t，J＝8.1Hz)，4.27(2H，dd，J＝6.6，2.5Hz))，3.29(1H，dd，J＝6.9，2.5Hz)，3.21(1H，quint.，J＝9.3，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.35-1.20(9H，m including 1.25(3H，d，J＝7.3Hz)).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氰甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例55(1)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氰甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯245mg(0.39mmol)溶解在四氢呋喃12ml、蒸馏水12ml中，在7.5％钯碳245mg存在下，在35℃水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠33mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(N-氰甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体87mg，收率42％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.20(1H，br s)，4.58(2H，t，J＝8.0Hz)，4.49-4.31(3H，mincluding 4.41(2H，s))，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.21(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，4.19-3.80(3H，m including 4.07(2H，dd，J＝8.6，4.9Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.26(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.43-1.25(9H，m including 1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)).IR(KBr)：3398.0，1750.1，1606.4，1537.0，1468.5，1426.1，1401.0，1373.1，1332.6，1311.4，1274.7cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：550[M+Na]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：计算值：C₂₂H₂₆N₅O₅S₂Na₂：550.1171，实测值：550.1179[M+Na]⁺

实施例56

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[1-(对硝基苄氧羰基)哌啶-4-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例51得到的3-乙酰硫基-1-{4-[1-(对硝基苄氧羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷260mg(0.500mmol)溶解在二甲基甲酰胺13ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐55mg(0.600mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯297mg(0.500mmol)的乙腈15ml溶液，接着添加二异丙基乙胺348μl(2.00mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[1-(对硝基苄氧羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体348mg，收率85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(4H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.05-7.01(1H，br d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，5.23(2H，s)，4.52-4.46(2H，m)，4.31-4.25(3H，m)，4.23-4.04(3H，m)，4.05(2H，dt，J＝8.8，5.9Hz)，3.30(1H，dd，J＝2.4，7.3Hz)，3.21(1H，dq，J＝6.8，8.8Hz)，3.11-2.95(2H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.55-1.41(2H，m)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝5.9Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例56(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[1-(对硝基苄氧羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯340mg(0.414mmol)溶解在四氢呋喃17ml、蒸馏水17ml中，在10％钯碳340mg存在下，在室温下进行氢催化还原4.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～-蒸馏水∶乙腈＝8∶2)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体70mg，收率33％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.50(1H，s)，4.55(2H，t，J＝8.2Hz)，4.36-4.29(1H，m)，4.24(1H，dq，J＝6.2，6.4Hz)，4.17(1H，dd，J＝2.2，9.1Hz)，4.17-4.08(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝5.0，8.3Hz)，3.53(2H，dt，J＝13.3，3.1Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.2，6.2Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.1，7.2Hz)，3.17(2H，dt，J＝12.8，2.9Hz)，2.20(1H，dd，J＝2.9，14.2Hz)，1.93-1.80(2H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1754，1658，1602，1545，1385，1315cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：508[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：508.1693[M+H]⁺，计算值：508.1688(C₂₂H₃₀N₅O₅S₂)

元素分析：C₂₂N₅O₅S₂·3H₂O

实测值：C，47.07％ H，6.38％ N，12.37％ S，11.14％

计算值：C，47.05％ H，6.28％ N，12.47％ S，11.42％

实施例57

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例52得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(3S)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷280mg(0.554mmol)溶解在二甲基甲酰胺14ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐61mg(0.665mmol)，搅拌2小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯329mg(0.554mmol)的乙腈16ml溶液，接着添加二异丙基乙胺356μl(2.22mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体399mg，收率89％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝8.8，13.7Hz)，7.45(1H，s)，7.17-7.12(1H，br t，J＝7.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，5.30-5.18(2H，m)，4.68-4.59(1H，m)，4.54-4.46(2H，m)，4.32-4.24(3H，m)，4.09-4.00(2H，m)，3.84-3.76(1H，m)，3.65-3.53(2H，m)，3.46-3.40(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝2.9，6.8Hz)，3.22(1H，dq，J＝8.8，6.6Hz)，2.32-2.22(1H，m)，2.09-1.94(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例57(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(3S)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯390mg(0.483mmol)溶解在四氢呋喃20ml、蒸馏水20ml中，在20％氢氧化钯/炭390mg存在下，在室温下进行氢催化还原4.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝76∶24)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体90mg，收率38％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.52(1H，s)，4.69-4.62(1H，m)，4.59-4.50(2H，m)，4.37-4.39(1H，m)，4.22(1H，dq，J＝6.4，6.4Hz)，4.11(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，4.07-4.01(2H，m)，3.65-3.55(2H，m)，3.48-3.39(3H，m)，3.21(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，2.50-2.40(1H，m)，2.23-2.14(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1754，1654，1597，1545，1386，1313cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：494[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：494.1529[M+H]⁺，计算值：494.1532(C₂₁H₂₈N₅O₅S₂)

元素分析：C₂₁H₂₇N₅O₅S₂·7/3H₂O

实测值：C，47.04％ H，5.95％ N，13.04％ S，11.83％

计算值：C，47.09％ H，5.96％ N，13.08％ S，11.97％

实施例58

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例53得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷280mg(0.554mmol)溶解在二甲基甲酰胺14ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐61mg(0.665mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯329mg(0.554mmol)的乙腈16ml溶液，接着添加二异丙基乙胺386μl(2.22mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体416mg，收率93％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝8.8，15.6Hz)，7.45(1H，s)，7.17-7.11(1H，br s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.30-5.18(3H，m)，4.67-4.58(1H，m)，4.53-4.47(2H，m)，4.32-4.23(3H，m)，4.06(2H，dt，J＝8.8，5.9Hz)，3.81-3.76(1H，m)，3.65-3.53(2H，m)，3.47-3.40(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝2.9，6.8Hz)，3.22(1H，dq，J＝8.8，7.8Hz)，2.32-2.25(1H，m)，2.09-1.95(1H，m)，1.39(3H，d，J＝5.9Hz)，1.28(3H，d，J＝7.8Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例58(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯410mg(0.508mmol)溶解在四氢呋喃21ml、蒸馏水21ml中，在20％氢氧化钯/炭410mg存在下，在室温下进行氢催化还原4.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝76∶24)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体101mg，收率41％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.52(1H，s)，4.69-4.62(1H，m)，4.60-4.52(2H，m)，4.38-4.30(1H，m)，4.24(1H，dq，J＝6.3，6.3Hz)，4.16(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，4.09-4.02(2H，m)，3.67-3.54(2H，m)，3.49-3.40(3H，m)，3.24(1H，dq，J＝8.9，7.2Hz)，2.49-2.40(1H，m)，2.24-2.14(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1756，1656，1598，1544，1384，1313cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：494[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：494.1519[M+H]⁺，计算值：494.1532(C₂₁H₂₈N₅O₅S₂)

元素分析：C₂₁H₂₇N₅O₅S₂·3H₂O

实测值：C，46.35％ H，5.75％ N，12.82％ S，11.68％

计算值：C，46.06％ H，6.07％ N，12.79％ S，11.71％

实施例59

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[1-(对硝基苄氧羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例54得到的3-乙酰硫基-1-{4-[1-(对硝基苄氧羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷400mg(0.814mmol)溶解在二甲基甲酰胺20ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐90mg(0.977mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯484mg(0.814mmol)的乙腈25m l溶液，接着添加二异丙基乙胺568μl(3.26mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[1-(对硝基苄氧羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体496mg，收率77％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.54(1H，s)，8.23(4H，d，J＝8.8Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52-7.47(1H，m)，7.45(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.90-4.80(1H，m)，4.54-4.47(2H，m)，4.47-4.38(2H，m)，4.42(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.13-4.25(2H，m)，4.27(1H，dd，J＝2.2，9.5Hz)，4.09-3.96(4H，m)，3.30(1H，dd，J＝2.2，7.0Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.5，6.6Hz)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝5.9Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例59(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[1-(对硝基苄氧羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯490mg(0.617mmol)溶解在四氢呋喃25ml、蒸馏水25ml中，在20％氢氧化钯/炭490mg存在下，在室温下进行氢催化还原4.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝76∶24)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体143mg，收率49％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.54(1H，s)，4.97-4.87(1H，m)，4.60-4.54(2H，m)，4.44(2H，dd，J＝11.9，8.4Hz)，4.39-4.30(3H，m)，4.23(1H，qd，J＝6.4，6.2Hz)，4.15(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，4.10-4.03(2H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.23(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1753，1655，1600，1545，1387，1314cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：480[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：480.1391[M+H]⁺，计算值：480.1375(C₂₀H₂₅N₅O₆S₂)

元素分析：C₂₀H₂₅N₅O₅S₂·9/4H₂O

实测值：C，46.06％ H，5.38％ N，13.70％ S，12.33％

计算值：C，46.19％ H，5.72％ N，13.47％ S，12.33％

实施例60

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(4-对硝基苄氧羰基)-哌嗪-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例55得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(4-对硝基苄氧羰基)-哌嗪-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷546mg(1.07mmol)溶解在二甲基甲酰胺15ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐118mg(1.29mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯636mg(1.07mmol)的乙腈30ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.22ml(1.29mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(4-对硝基苄氧羰基)-哌嗪-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体215mg，收率29％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(4H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)7.22(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(2H，s)，4.50(1H，t，J＝8.0Hz)，4.49(1H，t，J＝8.0Hz)，4.35-4.20(3H，m)，4.04(1H，t，J＝8.5Hz)，4.31(1H，t，J＝8.5Hz)，3.98-3.69(4H，m)，3.69-3.48(4H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.8，2.6Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.2，7.2Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(3H，d，J＝7.5Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌嗪-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例60(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(4-对硝基苄氧羰基)-哌嗪-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯539mg(0.79mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在7.5％钯碳539mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，向该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～13％乙腈-蒸馏水～16％乙腈-蒸馏水-20％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌嗪-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体107mg，收率27％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.23(1H，s)，4.56(2H，t，J＝8.4Hz)，4.40-4.30(1H，m)，4.24(1H，quint.，J＝6.2Hz)，4.20(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，4.03(2H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，3.95(4H，t，J＝5.2Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.2，2.4Hz)，3.40-3.29(4H，m)，3.z4(1H，dq，J＝8.7，7.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.19(3H，d，J＝7.9Hz)

IR(KBr)：3415.3，1759.7，1620.9，1536.0，1456.0，1431.9，1384.6，1313.3，1246.8cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：494[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：494.1529[M+H]⁺，计算值：494.2532(C₂₁H₂₈N₅O₅S₂)

实施例61

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例56得到的3-乙酰硫基-1-{4-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷330.6mg(0.68mmol)溶解在二甲基甲酰胺17ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐82mg(0.89mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯426mg(0.72mmol)的乙腈21ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.5ml(2.9mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶2)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体348.1mg，收率66％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝7.8Hz)，8.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7，38(1H，t，J＝6.3Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.61(1H，t，J＝6.3Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，5.18(2H，s)，4.48(1H，t，J＝8.3Hz)，4.46(1H，t，J＝8.3Hz)，4.32-4.24(3H，m)，4.05(1H，dd，J＝8.3，5.6Hz)，4.03(1H，dd，J＝8.3，5.6Hz)，3.55(2H，d，6.3Hz)，3.44(2H，q，6.3Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.9，1.9Hz))，3.22(1H，dq，J＝8.8，6.5Hz)，1.73(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝6.5Hz)，1.28(3H，d1J＝6.5Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例61(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯328.4mg(0.42mmol)溶解在四氢呋喃16.4ml、蒸馏水8.2ml中，在20％氢氧化钯-碳328.4mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～15％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体96.4mg，收率49％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.37(1H，s)，4.42(1H，t，J＝8.4Hz)，4.42(1H，t，J＝8.4Hz)，4.24-4.16(1H，m)，4.10(1H，quintet，J＝6.6Hz)，4.00(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，3.94(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，3.90(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，3.57(2H，t，J＝5.9Hz)，3.26(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)，3.12(2H，t，J＝5.9Hz)，3.08(1H，dq，J＝8.9，7.3Hz)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05(3H，d，J＝7.3Hz)

IR(KBr)：3383，1755，1652，1599，1547，1387，1314cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z 468[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：468.1365[M+H]⁺，计算值：468.1366(C₁₉H₂₅O₅N₅S₂)

实施例62

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[3-(对硝基苄氧羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例57得到的3-乙酰硫基-1-{4-[3-(对硝基苄氧羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷390mg(0.793mmol)溶解在二甲基甲酰胺20ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐88mg(0.952mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯471mg(0.793mmol)的乙腈24ml溶液，接着添加二异丙基乙胺552μl(3.17mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝93∶7)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[3-(对硝基苄氧羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体587mg，收率93％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(4H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(2H，s)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.40-5.37(1H，m)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，5.21(2H，s)，4.92-4.86(1H，m)，4.59-4.42(4H，m)，4.40-4.32(1H，m)，4.30-4.23(3H，m)，4.04-3.92(3H，m)，3.30(1H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，3.21(1H，dq，J＝7.3，9.0Hz)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例62(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[3-(对硝基苄氧羰基)-氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯580mg(0.731mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在10％钯碳580mg存在下，在室温下进行氢催化还原5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝8∶2)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体135mg，收率39％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.45(1H，s)，4.98-4.85(1H，m)，4.64-4.49(4H，m)，4.38-4.30(1H，m)，4.31-4.17(4H，m)，4.07-4.00(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝2.0，5.9Hz)，3.24(1H，qd，J＝7.2，8.5Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1756，1607，1537，1449，1387，1309，1291，1261cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：502[M+Na]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：502.1179[M+Na]⁺，计算值：502.1195(C₂₀H₂₅N₅O₅S₂Na)

元素分析：C₂₀H₂₅N₅O₅S₂·3H₂O

实测值：C，44.27％ H，5.28％ N，13.26％ S，12.68％

计算值：C，45.02％ H，5.86％ N，13.12％ S，12.02％

实施例63

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{N-甲基-N-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例58得到的3-乙酰硫基-1-(4-{N-甲基-N-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷348.9mg(0.71mmol)溶解在二甲基甲酰胺17.5ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐85.2mg(0.93mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯420.3mg(0.71mmol)的乙腈21ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.49ml(2.8mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶2)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{N-甲基-N-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体267.5mg，收率47％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(4H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.46(3H，m including 2H，d，at 7.49ppm，J＝8.8Hz)，7.22(0，7H，s)，7.21(0.3H，s)，5.52(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，5.172(2H，s)，4.52-4.38(2H，m)，4.32-4.10(3H，m)，4.10-3.98(2H，m)，3.74-3.58(2H，m)，3.56-3.40(2H，m)，3.30-3.26(1H，m)，3.16-3.06(1H，m)，3.24(0.9H，s)，3.04(2.1H，s)，1.77(1H，d，J＝4.4Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.22(3H，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基-乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例63(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{N-甲基-N-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基]氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯267.5mg(0.33mmol)溶解在四氢呋喃14ml、蒸馏水6.7ml中，在20％氢氧化钯-碳300mg存在下，在30℃的水浴中进行氢催化还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)溶液和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～5％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～15％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基-乙基)N-甲基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体81.6mg，收率51％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.11(0.4H，s)，7.05(0.6H，s)，4.43(2H，.t，J＝8.8Hz)，4.26-4.18(1H，m)，4.12(1H，quintet，J＝5.9Hz)，4.08(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，3.91(2H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，3.70(2H，t，5.9Hz)，3.31(1H，dd，J＝5.9，2.3Hz)，3.23-3.16(2H，m)，3.12(1H，dq，J＝8.8，7.8Hz)，3.00(1.8H，s)，2.94(1.2H，s)，1.17(3H，d，J＝5.9Hz)，1.07(3H，d，J＝7.8Hz)

IR(KBr)：3419，2966，1754，1607，1540，1470，1391，1315cm^-1Massスペクトル(FAB⁺)：m/z 482[M+H]⁺

实施例64

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟基-乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例59得到的3-乙酰硫基-1-(4-{N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷618mg(1.35mmol)溶解在二甲基甲酰胺30ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐149mg(1.62mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯963mg(1.62mmol)的乙腈60ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.94ml(5.40mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌8小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{[1-(4-{N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体310mg，收率30％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-6.90(1H，m)，5.45(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.69-4.18(6H，m inluding 4.45(2H，dd，J＝7.9，6.5Hz)，4.24(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.22(1H，dd.，J＝9.0，2.5Hz))，3.89-3.72(1H，m)，3.72-3.46(2H，m)，3.46-3.32(1H，m)，3.26(1H，dd，J＝6.3，2.5Hz)，3.17(1H，dq，J＝9.0，7.3Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31-1.09(9H，m including 1.25(3H，d，J＝7.2Hz))，0.87(9H，s)，0.06(6H，d，J＝2.9Hz)

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟基-乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例64(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯4.47g(5.88mmol)溶解在四氢呋喃220ml中，在冰冷却下依次添加乙酸0.40ml(7.06mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液7.06ml(7.06mmol)，在室温下搅拌一天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体1.79g，收率47％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(0.6H，br s)，7.09(0.4H，br s)，5.50(1H，d，J＝13.8Hz)，5.26(1H，d，J＝13.8Hz)，4.62-4.18(6H，m including 4.49(2H，t.，J＝8.4Hz)，4.26(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz))，4.04(2H，dd，J＝8.4，5.4Hz)，3.80(2H，br s)，3.56(2H，br s)，3.28(1H，dd，J＝7.5，2.5Hz)，3.19(1H，br s)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.35(3.6H，br s)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(2.4H，br s)

(3)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟基-乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例64(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.79g(2.77mmol)溶解在四氢呋喃90ml、蒸馏水90ml中，在7.5％钯碳1.79g存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠233mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体897mg，收率61％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.08(0.2H，s)，7.02(0.8H，s)，4.5δ(2H，t，J＝8.0Hz)，4.50-4.40(0.3H，m)，4.40-4.30(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.5Hz)，4.21(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，4.16-4.06(0.7H，m)，4.05(2H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，3.84-3.76(1H，m)，3.69-3.60(0.5H，m)，3.60-3.52(0.5H，m)，3.52(2H，t，J＝6.3Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.5，2.4Hz)，3.25(1H，quint.，J＝8.4Hz)，1.42-1.07(6H，m)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.20(3H，d，J＝7.1Hz)).

IR(KBr)：3382.5，1750.1，1603.5，1537.0，1468.5，1452.1，1396.2，1312.3，1284.4cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：533[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：计算值：C₂₂H₂₉N₄O₅S₂Na：533.1504，实测值：533.1489[M+H]⁺

实施例65

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基-乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{N-异丙基-N-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基]-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例60得到的3-乙酰硫基-1-(4-{N-异丙基-N-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基]-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷746mg(1.43mmol)溶解在二甲基甲酰胺22ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐158mg(1.72mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.02g(1.72mmol)的乙腈45ml溶液，接着添加二异丙基乙胺1.00ml(5.72mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌3小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{N-异丙基-N-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基]-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体610mg，收率52％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(4H，dd，J＝11.0，8.δHz)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-6.95(1H，m)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，5.19(2H，s)，4.63-3.88(8H，m)，3.91-3.35(4H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.8，2.2Hz)，3.25-3.08(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.31(3H，br s)，1.25(3H，d，J＝7.3Hz)，1.21(3H，br s)

(2)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基-乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例65(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{N-异丙基-N-[2-(对硝基苄氧羰基氨基)-乙基]-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯610mg(0.74mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在7.5％钯碳610mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～12％乙腈-蒸馏水～14％乙腈-蒸馏水～16％乙腈-蒸馏水～18％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基-乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体104mg，收率28％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.06(1H，s)，4.56(2H，t，J＝8.4Hz)，4.41-4.31(1H，m)，4.29-4.09(3H，m including 4.24(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz))，4.03(2H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.37-3.16(3H，m including 3.25(1H，dq，J＝8.9，7.4Hz))，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.25-1.15(9H，m including1.19(3H，d，J＝7.0Hz))

IR(KBr)：3381.6，1759.7，1597.7，1537.0，1469.5，1424.2，1388.5，1371.1，1314.3，1282.4cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：510[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：510.1826[M+H]⁺，计算值：510.1845(C₂₂H₃₂N₅O₅S₂Na)

实施例66

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲基-2-甲基-丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{(1S)-2-甲基-[1-(对硝基苄氧羰基氨基)甲基]-丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例61得到的3-乙酰硫基-1-(4-{(1S)-2-甲基-[1-(对硝基苄氧羰基氨基)甲基]-丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷780mg(1.50mmol)溶解在二甲基甲酰胺40ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐166mg(1.80mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯892mg(1.50mmol)的乙腈45ml溶液，接着添加二异丙基乙胺1.05ml(6.00mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{(1S)-2-甲基-[1-(对硝基苄氧羰基氨基)甲基]-丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体950mg，收率77％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，br d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.2Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，5.23(1H，d，J＝13.2Hz)，5.05(1H，d，J＝13.2Hz)，4.51(1H，t，J＝8.1Hz)，4.44(1H，t，J＝8.1Hz)，4.32-4.25(3H，m)，4.06-3.96(3H，m)，3.45-3.32(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，3.21(1H，dq，J＝7.3，9.5Hz)，1.93-1.84(1H，m)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.28(3H，d，J＝7.3Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝7.3Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例66(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-{(1S)-2-甲基-[1-(对硝基苄氧羰基氨基)甲基]-丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯950mg(1.15mmol)溶解在四氢呋喃48ml、蒸馏水48ml中，在10％钯碳950mg存在下，在室温下进行氢催化还原3小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。用上述混合溶剂洗涤水层，然后减压浓缩，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水∶乙腈＝76∶24)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体103mg，收率18％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)8.18-8.03(1H，m)，7.51(1H，s)，4.47(2H，t，J＝8.1Hz)，4.24-4.14(1H，m)，3.99-3.85(4H，m)，3.84-3.77(1H，m)，3.09-2.88(4H，m)，1.94-1.84(1H，m)，1.14(3H，d，J＝6.2Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，

IR(KBr)：1752，1660，1605，1545，1494，1471cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：510[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：510.1846[M+H]⁺，计算值：510.1845(C₂₂H₃₂N₅O₆S₂)

元素分析：C₂₂H₃₁N₆O₆S₂·13/7H₂O

实测值：C，48.92％ H，6.29％ N，12.60％ S，12.04％

计算值：C，48.65％ H，6.44％ N，12.90％ S，11.81％

实施例67

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(对硝基苄基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例62得到的3-乙酰硫基-1-[4-(对硝基苄基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷265.2mg(0.63mmol)溶解在二甲基甲酰胺14ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐76.4mg(0.5mmol)，搅拌0.5小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯390mg(0.66mmol)的乙腈19ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.44ml(2.5mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶3)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(对硝基苄基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体268.4mg，收率59％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(4H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.45(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.37(1H，br s)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，5.21(2H，s)，4.48(1H，t，J＝7.8Hz)，4.46(1H，t，J＝7.8Hz)，4.35-4.20(5H，m)，4.03(2H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.2，2.5Hz)，3.22(1H，dq，J＝8.9，7.3Hz)，1.80(1H，d，J＝4.4Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸

将实施例67(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(对硝基苄基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯660mg(0.89mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在7.5％钯碳606mg存在下，在35℃的水浴下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～13％乙腈-蒸馏水～15％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸的白色固体123mg，收率34％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)6.85(1H，s)，4.54(2H，t，J＝8.1Hz)，4.38-4.30(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.25(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，4.07(2H，s)，4.02(2H，dd，J＝8.1，4.0Hz)，3.44(1H，dd，J＝6.3，2.5Hz)，3.25(1H，dq，J＝8.9，7.3Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：3362.3，1756.8，1589.1，1527.3，1469.5，1386.6，1309.4，1286.3，1259.3cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：411[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：411.1173[M+H]⁺，计算值：411.4161(C₁₇H₂₃N₄O₄S₂)

实施例68

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例63得到的3-乙酰硫基-1-[4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷441mg(1.39mmol)溶解在二甲基甲酰胺13ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐154mg(1.67mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯993mg(1.67mmol)的乙腈26ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.97ml(5.56mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌30分钟。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体307mg，收率53％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，6.45(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.26(1H，d，J＝13.7Hz)，4.48(2H，t，J＝8.0Hz)，4.43-4.18(5H，m)，4.09-3.99(2H，m)，4.09-3.99(2H，m)，3.69(3H，s)，3.29(1H，dd，J＝6.7，2.7Hz)，3.21(1H，dq，J＝9.0，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.1Hz)，1.25(3H，d，J＝7.3Hz)，

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例68(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯307mg(0.52mmol)溶解在四氢呋喃15ml、蒸馏水15ml中，在7.5％钯碳307mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠44mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体135mg，收率53％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)6.59(1H，s)，4.51(2H，t，J＝8.1Hz)，4.38-4.29(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.2Hz)，4.20(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，4.19(2H，s)，4.05-3.98(2H，m)，3.68(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝6.2，2.4Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.1，7.4Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：3355.5，1748.2，1725.1，1600.6，1525.4，1470.5，1395.2，1311.4，1290.1，1254.5cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：513[M+Na]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：513.0850[M+Na]⁺，计算值：513.0855(C₁₉H₂₃N₄O₅S₂Na₂)

实施例69

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-1，3～噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例64得到的3-乙酰硫基-1-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷698mg(2.01mmol)溶解在二甲基甲酰胺20ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐222mg(2.41mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.43g(2.41mmol)的乙腈40ml溶液，接着添加二异丙基乙胺1.40ml(8.94mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌2.5小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体851mg，收率65％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.81(2H，d，J＝7.3Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)7.56-7.38(3H，m)，6.79(1H，bs)，6.52(1H，s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.53(2H，dd，J＝5.3，2.9Hz)，4.47(2H，t，J＝8.3Hz)，4.33-4.22(3H，m)，4.10-3.95(2H，m)，3.28(1H，dd，J＝6.7，2.6Hz)，3.19(1H，dq，J＝7.9，6.4Hz)，1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例69(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯851mg(1.31mmol)溶解在四氢呋喃40ml、蒸馏水40ml中，在7.5％钯碳851mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠110mg。在该反应液中添加乙酸和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～15％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体144mg，收率20％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.81(2H，d，J＝7.4Hz)，7.70-7.55(3H，m)，6.62(1H，d，J＝8.6Hz)，4.52(2H，t，J＝7.9Hz)，4.47(2H，s)，4.37-4.28(1H，m)，4.24(1H，quint.，J＝6.2Hz)，4.19(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，4.05-3.97(2H，m)，3.43(1H，dd，J＝6.2，2.2Hz)，3.26(1H，dq，J＝8.8，7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：3336.2，1750.2，1645.9，1601.6，1526.4，1488.8，1470.5，1396.2，1308.5，1294.0cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：537[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：537.1246[M+H]⁺，计算值：537.1243(C₂₄H₂₆N₄O₅S₂Na)

实施例70

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例65得到的3-乙酰硫基-1-[4-(苯磺酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷1.00g(2.68mmol)溶解在二甲基甲酰胺30ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐296mg(3.21mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.75g(2.94mmol)的乙腈60ml溶液，接着添加二异丙基乙胺1.87ml(10.7mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌3小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体1.13g，收率61％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.83(2H，d，J＝7.5Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)7.60-7.43(3H，m)，6.33(1H，s)，5.58(1H，br s)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.26(1H，d，J＝13.7Hz)，4.48(2H，t，J＝7.8Hz)，4.44(2H，t，J＝7.8Hz)，4.36-4.18(3H，m)，4.13(1H，quint.，J＝7.2Hz)，4.08(1H，dd，J＝12.7，6.0Hz)，4.01(1H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，3.94(1H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.7，2.6Hz)，3.21(1H，dq，J＝8.9，7.4Hz)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.23(3H，dd，J＝7.2，1.2Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例70(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.13g(1.65mmol)溶解在四氢呋喃55ml、蒸馏水55ml中，在7.5％钯碳1.13g存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠139mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水-12％乙腈-蒸馏水～16％乙腈-蒸馏水～20％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体627mg，收率66％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.71-7.68(3H，m)，7.61-7.52(2H，m).，6.52(1H，s)，4.35-4.18(5H，m including 4.22(1H，dd，J＝9.1，2.4Hz))，4.12(2H，s)，3.78-3.65(2H，m)，3.36(1H，dd，J＝6.2，2.4Hz)，3.23(1H，dq，J＝8.8，7.2Hz)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：3293.8，1748.2，1597.7，1528.3，1470.5，1447.3，1397.2，1314.3cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：573[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：573.0911[M+H]⁺，计算值：573.0093(C₂₃H₂₆N₄O₆S₂Na)

实施例71

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例66得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷490mg(1.52mmol)溶解在二甲基甲酰胺15ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐169mg(1.83mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.09g(1.83mmol)的乙腈30ml溶液，接着添加二异丙基乙胺1.06ml(0.68mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌2.5小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体997mg，收率100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.0Hz)，8.02(2H，s)，7.66(2H，d，J＝8.0Hz)7.47(1H，d，J＝5.2Hz)，7.07(1H，d，J＝4.2Hz)，6.55(1H，s)，5.50(1H，d，J＝13.7Hz)，5.26(1H，d，J＝i3.7Hz)，4.67-4.55(2H，m)，4.51(2H，d，J＝5.3Hz)，4.35-4.22(2H，m)，4.22-4.03(3H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.8，2.6Hz)，3.18(1H，dq，J＝9.0，7.5Hz)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例71(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯997mg(1.52mmol)溶解在四氢呋喃35ml、蒸馏水35ml中，在7.5％钯碳997mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠128mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～12％乙腈-蒸馏水～15％乙腈-蒸馏水～20％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体287mg，收率35％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.73(2H，d，J＝2.7Hz)，7.19(1H，t，J＝4.4Hz)，6.59(1H，d，J＝0.7Hz)，4.49(2H，t，J＝7.5Hz)，4.43(2H，s)，4.35-4.27(1H，m)，4.24(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.18(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，3.99(1H，t，J＝4.7Hz)，3.97(1H，t，J＝4.7Hz)，3.42(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.22(1H，quint.，J＝8.3Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，d，J＝7.1Hz)

IR(KBr)：3324.7，1749.1，1599.7，1530.2，1469.5，1418.4，1396.2cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：521[M-Na+2H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：521.0992[M-Na+2H]⁺，计算值：521.0942C₂₂H₂₅N₄O₅S₃)

实施例72

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例67得到的3-乙酰硫基-1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷341mg(1.12mmol)溶解在二甲基甲酰胺10ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐123mg(1.34mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯797mg(1.34mmol)的乙腈20ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.78ml(4.48mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌3小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体641mg，收率89％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)8.22(2H，d，J＝7.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)7.45(1H，s)，7.13(1H，d，J＝3.5Hz)，6.53(1H，s)，6.49(1H，d，J＝5.1Hz)，5.48(1H，d，J＝13.7Hz)，5.26(1H，d，J＝13.7Hz)，4.60-4.40(4H，m including 4.51(2H，d，J＝5.6Hz))，4.35-4.20(2H，m)，4.20-4.00(3H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.9，2.5Hz)，3.19(1H，dq，J＝9.3，7.3Hz)，1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例72(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯640mg(1.00mmol)溶解在四氢呋喃32ml、蒸馏水32ml中，在7.5％钯碳640mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠84mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈

-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～15％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(呋喃-2-羰基-氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体218mg，收率41％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.69(1H，dd，J＝1.7，0.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝3.6，0.7Hz)，6.64(1H，dd，J＝3.6，1.7Hz)，4.51(2H，t，J＝8.2Hz)，4.44(2H，s)，4.38-4.28(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.19(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，4.02(1H，dd，J＝5.0，3.2Hz)，4.00(0H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.5Hz)，3.24(1H，dq，J＝8.9，7.1Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.1Hz)

IR(KBr)：3367.1，1749.1，1653.7，1594.8，1524.5，1472.4，1395.2cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：505[M-Na+2H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：505.1208[M-Na+2H]⁺，计算值：505.1216(C₂₂H₂₅N₄O₆S₂)

实施例73

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例68得到的3-乙酰硫基-1-(4-苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷599mg(1.60mmol)溶解在二甲基甲酰胺18ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐177mg(1.92mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.14g(1.92mmo1)的乙腈36ml溶液，接着添加二异丙基乙胺1.11ml(6.40mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌30分钟。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体640mg，收率59％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.73(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz)，6.41(1H，s)，5.49(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.80(2H，s)，4.46(1H，t，J＝8.1Hz)，4.43(1H，t，J＝8.1Hz)，4.32-4.18(3H，m，including 4.24(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz))，4.02(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，4.00(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，3.26(1H，dd，J＝6.9，2.5Hz)，3.19(1H，dq，J＝9.2，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25(3H，dd，J＝7.3，2.1Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例73(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯640mg(0.95mmol)溶解在四氢呋喃32ml、蒸馏水32ml中，在7.5％钯碳640mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠80mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水～6％乙腈-蒸馏水～8％乙腈-蒸馏水～10％乙腈-蒸馏水～15％乙腈-蒸馏水～20％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体202mg，收率38％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.90-7.78(4H，m)，6.56(1H，d，J＝2.7Hz)，4.70(2H，s)，4.43(1H，t，J＝7.9Hz)，4.42(1H，t，J＝7.9Hz)，4.31-4.19(2H，m including 4.24(1H，quint.，J＝6.3Hz))，4.17(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，3.94(1H，t，J＝7.9Hz)，3.92(1H，t，J＝7.9Hz)，3.18(1H，dq，J＝8.7，7.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.15(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：3409.5，1768.4，1750.1，1717.3，1601.6，1528.3，1425.1，1393.3，1313.3cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：563[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：585.0865[M+Na]⁺，计算值：585.0864(C₂₅H₂₃N₄O₆S₂Na₂)

实施例74

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例69得到的3-乙酰硫基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷238mg(0.73mmol)溶解在二甲基甲酰胺7ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐81mg(0.88mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯523mg(0.88mmol)的乙腈14ml溶液，接着添加二异丙基乙胺0.51ml(2.92mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌2小时。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体211mg，收率46％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，6.42(1H，s)，5.50(1H，d，J＝13.8Hz)，5.25(1H，d，J＝13.8Hz)，4.61(2H，s)，4.46(1H，t，J＝8.0Hz)，4.45(1H，t，J＝8.0Hz)，4.32-4.18(3H，m，including 4.25(1H，dd，J＝9.1，2.3Hz))，4.02(1H，t，J＝4.8Hz)，4.00(1H，dd，J＝4.8，3.7Hz)，3.28(1H，dd，J＝6.9，2.5Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.1，7.3Hz)，2.76(4H，s)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例74(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯211mg(0.34mmol)溶解在四氢呋喃10ml、蒸馏水10ml中，在7.5％钯碳211mg存在下，在35℃的水浴中进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠29mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～2％乙腈-蒸馏水～4％乙腈-蒸馏水)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体115mg，收率66％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)6.59(1H，s)，4.57(2H，s)，4.50(2H，t，J＝8.1Hz)，4.38-4.29(1H，m)，4.25(1H，quint.，J＝6.3Hz)，4.20(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，4.01(1H，t，J＝4.2Hz)，3.99(1H，t，J＝4.2Hz)，3.43(1H，dd，J＝6.3，2.4Hz)，3.24(1H，dq，J＝8.7，7.4Hz)，2.48(4H，s)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：3381.6，1749.1，1794.8，1601.6，1526.4，1470.5，1424.2，1399.1，1312.3，1295.0，1168.7cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：515[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：515.1034[M+H]⁺，计算值：515.1035(C₂₁H₂₄N₄O₆S₂Na)

实施例75

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例71得到的3-乙酰硫基-1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-唑-2-基)氮杂环丁烷330mg(1.17mmol)溶解在二甲基甲酰胺17ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐130mg(1.41mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯696mg(1.17mmol)的乙腈35ml溶液，接着添加二异丙基乙胺815μl(4.68mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体605mg，收率89％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.9Hz)，5.25(1H，d，J＝13.9Hz)，4.54-4.47(4H，m)，4.29-4.12(2H，m)，4.26(1H，dd，J＝2.2，9.5Hz)，4.09(2H，t，J＝8.8Hz)，4.07(2H，t，J＝8.8Hz)，3.29(1H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，3.19(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，2.37-2.27(2H，m)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例75(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯600mg(1.03mmol)溶解在四氢呋喃30ml、蒸馏水30ml中，在10％钯碳600mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠86mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝9∶1)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体278mg，收率58％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.80(1H，s)，4.59(2H，t，J＝8.3Hz)，4.45(2H，t，J＝7.8Hz)，4.35-4.27(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.2，6.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，4.16(2H，t，J＝7.8Hz)，4.08(2H，dt，J＝9.2，4.6Hz)，3.43(1H，dd，J＝2.4，6.2Hz)，3.24(1H，dq，J＝9.1，7.2Hz)，2.39(1H，quintet，J＝7.8Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1750、1619、1468、1443、1383cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：493[M+Na]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：493.1167[M+Na]⁺，计算值：493.1133(C₂₀H₂₃N₄O₆SNa₂)

元素分析：C₂₀H₂₃N₄O₆Sna·H₂O

实测值：C，49.04％H，5.46％N，11.57％S，6.29％

计算值：C，49.18％H，5.16％N，11.47％S，6.56％

实施例76

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例72得到的3-乙酰硫基-1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷260mg(0.835mmol)溶解在二甲基甲酰胺13ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐92mg(1.00mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯496mg(0.835mmol)的乙腈25ml溶液，接着添加二异丙基乙胺582μl(3.34mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体552mg，收率100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.2Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，4.52(2H，q，J＝8.1Hz)，4.31-4.20(3H，m)，4.13-4.06(2H，m)，3.76-3.65(8H，brs)，3.29(1H，dd，J2.5，7.0Hz)，3.19(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例76(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯550mg(0.835mmol)溶解在四氢呋喃28ml、蒸馏水28ml中，在10％钯碳550mg存在下，在室温下进行氢催化还原2.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠70mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝9∶1)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体193mg，收率46％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.77(1H，s)，4.60(2H，t，J＝8.2Hz)，4.36-4.28(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.1，6.3Hz)，4.21(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，4.09(1H，dt，J＝8.9，4.5Hz)，3.90-3.66(8H，m)，3.43(1H，dd，J＝2.2，6.1Hz)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1750、1618、1459、1443、1385、1304cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：523[M+Na]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：523.1238[M+Na]⁺，计算值：523.1240(C₂₁H₂₅N₄O₇SNa₂)

元素分析：C₂₁H₂₅N₄O₇SNa/H₂O

实测值：C，48.45％H，5.41％N，10.45％S，5.55％

计算值：C，48.64％H，5.25％N，10.81％S，6.18％

实施例77

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例73得到的3-乙酰硫基-1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷330mg(1.06mmol)溶解在二甲基甲酰胺17ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐117mg(1.27mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯630g(1.06mmol)的乙腈32ml溶液，接着添加二异丙基乙胺739μl(4.24mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5～9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体550mg，收率85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，5.55(1H，d，J＝13.2Hz)，5.25(1H，d，J＝13.2Hz)，4.71-4.63(1H，m)，4.51(2H，q，J＝8.1Hz)，4.38-4.20(6H，m)，4.10-4.05(2H，m)，4.04-3.98(1H，m)，3.32(3H，s)，3.29(1H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.2，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例77(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯550mg(0.896mmol)溶解在四氢呋喃28ml、蒸馏水28ml中，在10％钯碳550mg存在下，在室温下进行氢催化还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠75mg。在该反应液中添加乙酸和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝92∶8)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体276mg，收率62％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.84(1H，s)，4.66(1H，dd，J＝6.4，10.3Hz)，4.60(2H，t，J＝8.3Hz)，4.46-4.30(4H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.2，6.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，4.09(2H，quintet，J＝4.5Hz)，4.04-3.98(1H，m)，3.43(1H，dd，J＝2.4，6.2Hz)，3.37(3H，s)，3.25(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1750，1622，1457，1385cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：523[M+Na]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：523.1227[M+Na]⁺，计算值：523.1239(C₂₁H₂₅N₄O₇SNa₂)

元素分析：C₂₁H₂₅N₄O₇Sna·4/3H₂O

实测值：C，48.07％H，5.61％N，10.78％S，6.03％

计算值：C，48.09％H，5.32％N，10.68％S，6.11％

实施例78

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

(1)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-基羰基]-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将参考例74得到的3-乙酰硫基-1-{4-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-基羰基]-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷860mg(1.61mmol)溶解在二甲基甲酰胺43ml中，在氮气氛中和室温下添加肼乙酸盐178mg(1.93mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气氛中、冰冷却下向系统内滴加对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯957mg(1.61mmol)的乙腈48ml溶液，接着添加二异丙基乙胺1.12ml(6.44mmol)，一面缓慢升温至室温，一面搅拌一夜。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-基羰基]-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体1.20g，收率89％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64-7.59(4H，m)，7.47-7.36(6H，m)，5.51(1H，d，J＝13.5Hz)，5.25(1H，d，J＝13.5Hz)，4.65-4.59(1H，m)，4.69-4.50(1H，m)，4.50(2H，q，J＝8.1Hz)，4.39-4.32(1H，m)，4.30-4.20(2H，m)，4.26(1H，dd，J＝2.9，9.5Hz)，4.18-3.99(4H，m)，3.29(1H，dd，J＝2.9，7.3Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.5Hz)，1.27(3H，d，J＝7.3Hz)，1.06(9H，s).

(2)对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯

将实施例78(1)得到的化合物对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-基羰基]-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯1.20g(1.43mmol)溶解在四氢呋喃60ml中，在冰冷却下依次添加乙酸240μl(4.30mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液4.30ml(4.30mmol)，在室温下搅拌4天。确认反应结束后，向反应系内添加乙酸乙酯和饱和食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤所得到的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5～9∶1)精制所得到的残渣，得到对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯的浅黄色固体325mg，收率38％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，4.80-4.68(2H，m)，4.50(2H，q，J＝8.0Hz)，4.43-4.29(2H，m)，4.29-4.20(3H，m)，4.13-4.05(2H，m)，4.02-3.95(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝2.7，6.9Hz)，3.20(1H，dq，J＝9.3，7.3Hz)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz).

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐

将实施例78(2)得到的对硝基苄基(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸酯320mg(0.534mmol)溶解在四氢呋喃16ml、蒸馏水16ml中，在10％钯碳320mg存在下，在室温下进行氢催化还原5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，向滤液中添加碳酸氢钠45mg。在该反应液中添加乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。减压浓缩水层，使用Cosmosil柱色谱(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝9∶1)精制，冷冻干燥后得到目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-羧酸钠盐的白色固体144mg，收率56％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O，TSP)：δ(ppm)7.84(1H，s)，4.75-4.66(2H，m)，4.60(2H，t，J＝8.2Hz)，4.44-4.38(1H，m)，4.35-4.23(3H，m)，4.20(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，4.09(2H，dt，J＝8.9，4.5Hz)，3.98-3.93(1H，m)，3.43(1H，dd，J＝2.4，6.2Hz)，3.24(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1750，1621，1470，1385，1294，1277cm^-1

质谱(ESI⁺)：m/z：509[M+Na]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：509.1102[M+Na]⁺，计算值：509.1083

元素分析：实测值：C，46.25％H，6.23％N，11.07％S，5.90％

计算值：C，49.38％H，4.77％N，11.52％S，6.59％

实施例79

(1R，5S，6S)-2-(1-〔4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸

(1)(1R，5S，6S)-2-{1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-基羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例75得到的3-乙酰基硫-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-基羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷190mg(0.383mmol)溶解于二甲基甲酰胺10ml中，在氮气环境中、室温下加入肼盐酸盐42mg(0.460mmol)，保持这种状态搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气环境中，冰冷条件下，在体系内滴加(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯228mg(0.383mmol)的乙腈11ml溶液，接着加入二异丙基乙胺268μl(1.53mmol)，在保持这种状态缓慢升温至室温的同时，搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝93∶7)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(1R，5S，6S)-2-{1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-基羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯257mg，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(4H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.34-5.31(1H，m)，5.25(1H，d，J＝13.7Hz)，5.21(2H，s)，4.87-4.82(1H，m)，4.60-4.42(2H，m)，4.49(2H，q，J＝8.8Hz)，4.38-4.30(1H，m)，4.28-4.20(3H，m)，4.06(2H，dt，J＝8.8，4.9Hz)，4.00-3.93(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝2.9，6.8Hz)，3.18(1H，dq，J＝9.0，6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.26(3H，d，J＝6.8Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-2-甲酸

将实施例79(1)得到的(1R，5S，6S)-2-{1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-基羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯250mg(0.321mmol)溶解于四氢呋喃13ml、蒸馏水13ml中，在10％钯碳250mg存在下，在室温下进行催化加氢还原3.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，在滤液中加入乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。在减压条件下浓缩水层，通过使用Cosmosil色谱法(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝82∶18)精制，冷冻干燥，得到白色固体状的目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-2-甲酸68mg，收率为46％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.88(1H，s)，4.60(2H，t，J＝8.2Hz)，4.57-4.49(2H，m)，4.35-4.16(6H，m)，4.08(2H，dt，J＝8.6，4.5Hz)，3.44(1H，dd，J＝2.5，6.2Hz)，3.24(1H，dq，J＝9.0，7.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1754，1624，1457，1380cm^-1

质谱(ESI⁺)：m/z：486[M+Na]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：464.1609[M+H]⁺，计算值：464.1603(C₂₀H₂₆N₅O₆S)

元素分析：C₂₀H₂₆H₅O₆S·10/3H₂O

实测值：C，45.85％H，5.69％N，13.62％S，6.18％

计算值：C，45.88％H，6.10％N，13.38％S，6.12％

实施例80

(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸

(1)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例76得到的3-乙酰基硫-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷530mg(1.08mmol)溶解于二甲基甲酰胺27ml中，在氮气环境中、室温下加入肼盐酸盐120mg(1.30mmol)，保持这种状态搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气环境中，冰冷条件下，在体系内滴加(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯642mg(1.08mmol)的乙腈32ml溶液，接着加入二异丙基乙胺753μl(4.32mmol)，在保持这种状态缓慢升温至室温的同时，搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯652mg，收率为76％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(4H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，t，J＝8.8Hz)，6.82-6.78(1H，m)，5.51(1H，d，J＝13.6Hz)，5.25(1H，d，J＝13.6Hz)，5.30-5.18(2H，m)，4.66-4.58(1H，m)，4.57-4.46(2H，m)，4.11-4.20(2H，m)，4.26(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，4.14-4.04(2H，m)，3.82-3.74(1H，m)，3.64-3.55(2H，m)，3.46-3.40(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，3.20(1H，dq，J＝8.8，7.2Hz)，2.30-2.20(1H，m)，2.10-1.92(1H，m)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝7.2Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸

将实施例80(1)得到的化合物(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯650mg(0.821mmol)溶解于四氢呋喃33ml、蒸馏水33ml中，在10％钯碳650mg存在下，在室温下进行催化加氢还原4.5小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，在滤液中加入乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。在减压条件下浓缩水层，通过使用Cosmosil色谱法(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝76∶24)精制，冷冻干燥，得到白色固体状的目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸129mg，收率为33％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.94(1H，s)，4.68-4.60(1H，m)，4.60(2H，t，J＝8.2Hz)，4.35-4.28(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.2，6.4Hz)，4.19(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，4.09(2H，dt，J＝8.9，4.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝7.0，12.6Hz)，3.58(1H，dt，J＝12.0，7.6Hz)，3.50-2.98(3H，m)，3.24(1H，dq，J＝9.1，7.2Hz)，2.49-2.39(1H，m)，2.22-2.13(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz).

IR(KBr)：1755，1626，1543，1386cm^-1

质谱(FAB⁺)：m/z：478[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：478.1768[M+H]⁺，计算值：478.1761(C₂₁H₂₈N₅O₆S)

元素分析：C₂₁H₂₇N₅O₆S·3H₂O

实测值：C，47.33％H，5.52％N，12.9％S，5.97％

计算值：C，47.45％H，6.26％N，13.17％S，6.06％

实施例81

(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸

(1)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例77得到的3-乙酰基硫-1-〔4-((3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷280mg(0.572mmol)溶解于二甲基甲酰胺14ml中，在氮气环境中、室温下加入肼盐酸盐63mg(0.686mmol)，保持这种状态搅拌1小时。确认反应结束后，在氮气环境中，冰冷条件下，在体系内滴加(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯340mg(0.572mmol)的乙腈17ml溶液，接着加入二异丙基乙胺399μl(2.29mmol)，在保持这种状态缓慢升温至室温的同时，搅拌4.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用10％食盐水、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(1R，5S，6S)-2-1-〔4-((3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯323mg，收率为73％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.22(2H，dd，J＝8.8，12.7Hz)，7.77(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，dd，J＝8.8，12.7Hz)，6.82-6.78(1H，bt，J＝6.8Hz)，5.51(1H，d，J＝13.7Hz)，5.23(1H，d，J＝13.7Hz)，5.25-5.19(2H，m)，4.66-4.58(1H，m)，4.56-4.49(2H，m)，4.30-4.21(3H，m)，4.13-4.04(2H，m)，3.80-3.74(1H，m)，3.64-3.53(2H，m)，3.44-3.39(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝2.9，6.8Hz)，3.20(1H，dq，J＝7.8，7.8Hz)，2.30-2.20(1H，m)，2.10-1.94(1H，m)，1.38(3H，d，J＝5.9Hz)，1.27(3H，d，J＝7.8Hz).

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸

将实施例81(1)得到的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((3R)-1-(对硝基苄氧羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯320mg(0.404mmol)溶解于四氢呋喃16ml、蒸馏水16ml中，在10％钯碳320mg存在下，在室温下进行催化加氢还原4小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，在滤液中加入乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液操作。在减压条件下浓缩水层，通过使用Cosmosil色谱法(洗脱溶剂：蒸馏水～蒸馏水∶乙腈＝79∶21)精制，冷冻干燥，得到白色固体状的目的化合物(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸88mg，收率为46％。

¹H-NMR(400MHz，D₂O)：δ(ppm)7.94(1H，s)，4.67-4.60(1H，m)，4.60(2H，t，J＝8.3Hz)，4.35-4.28(1H，m)，4.25(1H，dq，J＝6.2，6.4Hz)，4.20(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，4.08(2H，dt，J＝8.8，4.5Hz)，3.63(1H，dd，J＝7.0，12.6Hz)，3.57(1H，dt，J＝12.0，7.6Hz)，3.49-3.37(3H，m)，3.24(1H，dq，J＝9.1，7.2Hz)，2.49-2.38(1H，m)，2.22-2.13(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.4Hz)，1.19(3H，d，J＝7.2Hz)

IR(KBr)：1758，1625，1543，1385cm^-1

质谱(ESI⁺)：m/z：478[M+H]⁺

高分辨质谱(ESI⁺)：实测值：478.1739[M+H]⁺，计算值：478.1760(C₂₁H₂₈N₅O₆S)

元素分析：C₂₁H₂₇N₅O₆S·3H₂O

实测值：C，47.30％H，5.88％N，13.14％S，6.01％

计算值：C，47.45％H，6.26％H，13.179％S，6.03％

参考例1

3-乙酰基硫-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)(3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基(カルボチオイル))氨基甲酸乙酯

将N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷20g(83.6mmol)溶解于甲醇600ml中，在10％钯碳20g存在下，在1个大气压下、50℃水浴中进行催化加氢还原2小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，除去催化剂后，在减压条件下浓缩得到的滤液。在残渣中加入乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液萃取，用蒸馏水再次萃取有机层。在减压条件下浓缩得到的水层，得到红褐色油状产物。接着，将上述化合物减压干燥后，溶解于四氢呋喃180ml、蒸馏水60ml，在冰冷条件下，加入乙氧羰基异硫氰酸酯19.7ml(167mmol)，10分钟后恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和食盐水，进行分液萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到黄色油状的(3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯7.4g，收率为43％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.63(1H，br s)，4.80-4.50(3H，m)，4.40-4.00(4H，m including 2H，q，at 4.18，J＝7.3Hz)，2.28(1H，br s)，1.29(3H，t，7.3Hz)

(2)1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例1(1)得到的(3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯14.4g(70.5mmol)溶解于乙醇72ml、蒸馏水72ml中，在溶液中加入氢氧化钠14.1g(353mmol)，加热回流16小时。确认反应结束后，将反应液冷却至室温，然后在冰冷条件下，加入4N氯化氢气体-二氧六环溶液88ml。接着，在体系内加入2-溴丙酮酸乙酯17.7ml(141mmol)和三乙胺19.8ml(141mmol)，再加热回流1小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷8.5g，收率为53％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.46(1H，s)，4.88-4.78(1H，m)，4.42-4.32(4H，m)，4.02(2H，ddd，J＝10.3，5.6，1.5Hz)，2.05(1H，br s)，1.37(3H，t，7.3Hz)

(3)1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例1(2)得到的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷676mg(2.96mmol)溶解于二氯甲烷20.5ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.28ml(3.63mmol)、三乙胺0.495ml(3.56mmol)，10分钟后，将反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下在体系内加入乙醇，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷748mg，收率为82％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.52(1H，s)，5.50-5.30(1H，m)，4.51(2H，dd，J＝9.9，6.7Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32(2H，dd，J＝10.1，3.7Hz)，3.09(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例1(3)得到的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷742mg(2.42mmol)溶解于二甲基甲酰胺37ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.11g(9.72mmol)，在80℃油浴中搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷494mg，收率为71％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.49(1H，s)，4.58(2H，t，J＝8.3Hz)，4.50-4.30(3H，m，including 2H，q，at 4.36，J＝7.2Hz)，4.03(2H，dd，J＝8.3，5.7Hz)，2.36(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)

质谱(FAB⁺)：287[M+H]⁺

参考例2

3-乙酰基硫-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例1(2)得到的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷8.5g(37.2mmol)溶解于二甲基甲酰胺255ml中，在冰冷条件下加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯19.4ml(74.5mmol)、咪唑5.07g(74.5mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入乙醇2.59ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷14.85g，收率为86％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.64-7.58(4H，m)，7.50-7.36(6H，m)，7.43(1H，s)，4.79-4.50(1H，m)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，4.13(2H，dd，J＝9.0，6.6Hz)，4.06(2H.dd，J＝9.0，5.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.06(9H，s)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷5.0g(10.7mmol)溶解于无水四氢呋喃100ml中，在氮气环境中，冰冷条件下滴加到预先配制的氢化铝锂1.22g(32.1mmol)的无水四氢呋喃250ml悬浊液中，滴加结束后，在相同条件下搅拌1.5小时。确认反应结束后，在相同条件下向体系内缓慢加入硫酸镁10水合物，不再由体系内发泡后，在室温下搅拌1小时。然后在体系内缓慢加入乙酸乙酯，接着加入饱和食盐水。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用无水硫酸钠干燥得到的有机层后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷3.88g，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.66-7.58(4H，m)，7.50-7.38(6H，m)，6.40(1H，s)，4.78-4.70(1H，m)，4.53(2H，s)，4.10(2H，dd，J＝9.2，6.6Hz)，4.01(2H，ddd，J＝9.2，5.1，1.3Hz)，2.24(1H，br s)，1.06(9H，s)

(3)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷3.88g(9.15mmol)溶解于无水二氯甲烷194ml中，在溶液中加入活性二氧化锰19.4g，在室温下搅拌7小时。确认反应结束后，过滤反应液，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷3.54g，收率为92％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)9.69(1H，s)，7.64-7.59-(4H，，m)，7.50-7.36(7H，m)，4.80-4.72(1H，m)，4.16(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.08(2H，ddd，J＝9.5，5.1，1.5Hz)，1.06(9H，s)

(4)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(3)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷3.5g(8.28mmol)溶解于无水二氯甲烷21ml中，在体系内加入叔丁醇105ml、2M 2-甲基-2-丁烯四氢呋喃溶液41.4ml。接着，在冰冷条件下向体系内滴加次氯酸钠1.88g(16.6mmol)、磷酸二氢钠1.99g(16.6mmol)的21ml水溶液，搅拌1小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、1M-盐酸水溶液(pH：2至3)。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～5％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到褐色糖浆状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.43g，收率为67％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.62-7.56(4H，m)，7.50(1H，s)，7.49-7.36(6H，m)，4.81-4.72(1H，m)，4.16-4.08(2H，m)，4.04(2H，dd，J＝9.5，5.1Hz)，2.00(1H，br s)，1.07(9H，s)

(5)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-对硝基苯甲氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷224.8mg(0.51mmol)溶解于无水二氯甲烷11.2ml中，在冰冷条件下，向体系内加入草酰氯0.067ml(0.76mmol)、催化剂量的二甲基甲酰胺0.022ml。2小时后，在减压条件下浓缩反应液，将残渣在减压条件下干燥1小时。将该残渣再次溶解于无水二氯甲烷11.2ml中，在冰冷条件下，加入对硝基苯甲醇157mg(1.0mmol)、三乙胺0.14ml(1.0mmol)，搅拌1小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色糖浆状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-对硝基苯甲氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷93mg，收率为32％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64-7.56(4H，m)，7.50(1H，s)，7.48-7.36(6H，m)，5.42(2H，s)，4.79-4.72(1H，m)，4.16(2H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，4.07(2H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，1.06(9H，s)

(6)1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例2(5)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-对硝基苯甲氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷93mg(0.16mmol)溶解于无水四氢呋喃4.7ml中，在冰冷条件下加入乙酸0.028ml(0.49mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液0.48ml(0.48mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷42.4mg，收率为81％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，5.40(2H，s)，4.90-4.78(1H，m)，4.39-(2H，dd，J＝9.7，7.2Hz)，4.03(2H，dd，J＝9.7，5.1Hz)，2.28(1H，d，J＝6.2Hz).

(7)1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例2(6)得到的1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷648mg(1.93mmol)溶解于无水二氯甲烷20ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.31ml(3.95mmol)、三乙胺0.55ml(3.95mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。将残渣用正己烷-乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到白色固体状的1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷789mg，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8，7Hz)，5.50-5.40(3H，m including 1H，s at5.44)，4.52(2H，dd，J＝10.3，6.6Hz)，4.32(2H，dd，J＝10.3，4.1Hz)，3.10(3H，s)

(8)3-乙酰基硫-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(7)得到的1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷776mg(1.88mmol)溶解于二甲基甲酰胺35ml中，在室温下加入硫代乙酸钾860mg(7.53mmol)，在90℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷73.8mg，收率为11％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，s)，5.43(2H，s)，4.59(2H，t，J＝8.5Hz)，4.50-4.40(1H，m)，4.04(2H，dd，J＝8.5，5.7Hz)，2.36(3H，s)

参考例3

3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷5.85g(12.5mmol)溶解于苯290ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M氯化铵-三甲基铝-苯溶液56.4ml，在40℃的水浴中搅拌17小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯50ml，在室温下搅拌2小时。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝3∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷4.97g，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.66-7.58(4H，m)，7.50-7.38(7H，m)，6.99(1H，bs)，5.48(1H，br s)，4.80-4.72(1H，m)，4.10(2H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.01(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，1.07(9H，s)

(2)1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例3(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷6.7g(15.3mmol)溶解于无水四氢呋喃200ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液18.4ml，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～10％甲醇-乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷2.78g，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43(1H，s)，7.05(1H，br s)，5.47(1H，br s)，4.90-4.80(1H，m)，4.35(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，3.97(2H，dd，J＝9.5，4.4Hz)，2.31(1H，d，J＝9.6Hz)

(3)1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例3(2)得到的1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷1.0g(5.02mmol)溶解于二氯甲烷30ml、吡啶5ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.967ml(12.5mmol)、三乙胺1.75ml(12.5mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇0.405ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入异丙基醚，过滤，得到淡黄色固体状的1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.30g，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.50(1H，s)，6.99(1H，br s)，5.60-5.40(2H，m)，4.46(2H，ddd，J＝9.5，6.6，1.5Hz)，4.28(2H，ddd，J＝9.5，4.4，1.5Hz)，3.11(1H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例3(3)得到的1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷3.04g(11.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺152ml中，在室温下加入硫代乙酸钾7.5g(65.8mmol)，在80℃的油浴中搅拌10小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～4％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.97g，收率为70％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.46(1H，s)，7.00(1H，br s)，5.55(1H，br s)，4.53(2H，t，J＝8.1Hz)，4.50-4.40(1H，m)，3.99(2H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，2.37(3H，S)

参考例4

3-乙酰基硫-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷7.73g(16.6mmol)溶解于苯370ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M氯化铵-三甲基铝-苯溶液75ml，在50℃的水浴中搅拌17小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml，接着再向反应体系内加入乙酸乙酯，在室温下搅拌30分钟。进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷6.98g，收率为76％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.64(4H，m)，7.50-7.37(6H，m)，7.20(1H，s)，4.80-4.74(1H，m)，4.13(2H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，4.04(2H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，1.07(9H，s)

IR(KBr)：2230，1535，1465，1310，1114cm^-1

质谱(FAB⁺)：420[M+H]⁺

(2)1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例4(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.36g(5.62mmol)溶解于无水四氢呋喃115ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液6.7ml(6.7mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)精制残渣，得到白色固体1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷0.78g，收率为77％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.26(1H，s)，4.92-4.86(1H，m)，4.37(2H，dd，J＝9.8，6.8Hz)，4.02(2H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，2.34(1H，d，J＝5.9Hz)

(3)1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例4(2)得到的1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷0.78g(4.3mmol)溶解于二氯甲烷40ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯1.0ml(12.9mmol)、三乙胺1.8ml(12.9mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌40分钟。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.12g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.31(1H，s)，5.50-5.40(1H，m)，4.50(2H，dd，J＝9.9，6.6Hz)，4.31(2H，dd，J＝9.9，4.4Hz)，3.11(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例3(3)得到的1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.12g(4.32mmol)溶解于二甲基甲酰胺56ml中，在室温下加入硫代乙酸钾3.89g(27.0mmol)，在80℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷0.767g，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.28(1H，s)，4.57(2H，t，J＝8.3Hz)，4.50-4.40(1H，m)，4.03(2H，dd，J＝8.3，5.5Hz)，2.39(3H，s)

参考例5

3-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，2-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷(5)500mg(1.07mmol)溶解于苯25ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M甲胺盐酸盐-三甲基铝-苯溶液3.21ml，加热回流1.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液25ml和乙酸乙酯50ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷479mg，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.65-7.59(4H，m)，7.50-7.34(7H，m)，7.14(1H，br s)，4.80-4.70(1H，m)，4.09(2H，t，J＝8.8Hz)，4.00(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，2.95(3H，d，J＝5.1Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例5(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷4.74g(10.5mmol)溶解于无水四氢呋喃240ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液12.6ml(12.6mmol)，直接搅拌30分钟。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷2.10g，收率为96％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.34(2H，s)，7.20(1H，br s)，4.85-4.75(1H，m)，4.31(2H，dd，J＝9.7，6.4Hz)，3.94(2H，dd，J＝9.7，5.5Hz)，3.10(1H，br s)，2.96(3H，d，J＝5.1Hz)

质谱：213[M⁺]

(3)1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例5(2)得到的1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷2.15g(10.1mmol)溶解于二氯甲烷45ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯3.12ml(40.3mmol)、三乙胺7.04ml(50.5mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌1.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色泡沫状固体1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(11C)2.95g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44(1H，s)，7.18(1H，br s)，5.50-5.39(1H，m)，4.45(2H，dd，J＝9.7，6.6Hz)，4.26(2H，dd，J＝9.7，4.3Hz)，3.11(3H，s)，2.97(3H，d，J＝5.1Hz).

质谱(FAB⁺)：292[M+H]⁺

(4)3-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例5(3)得到的1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷3.0g(10.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺150ml中，在室温下加入硫代乙酸钾7.07g(61.9mmol)，在80℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4～1∶10)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.41g，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44(1H，s)，7.18(1H，br s)，4.53(2H，t，J＝8.0Hz)，4.50-4.40(1H，m)，4.50-3.95(2H，m)，2.95(3H，d，J＝6.0Hz)，2.38(3H，s)

质谱(FAB⁺)：272[M+H]⁺

参考例6

3-乙酰基硫-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷500mg(1.07mmol)溶解于苯25ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M二甲胺盐酸盐-三甲基铝-苯溶液3.21ml，加热回流2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯50ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷500mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70-7.60(4H，m)，7.52-7.40(6H，m)，7.00(1H，s)，4.79-4.70(1H，m)，4.11(2H，dd，J＝9.5，7.5Hz)，4.02(2H，dd，J＝9.5，5.0Hz)，3.19(3H，s)，3.05(3H，s)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例6(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷5.13g(10.7mmol)溶解于无水四氢呋喃250ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液12.0ml(12.0mmol)，直接搅拌30分钟。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到无色透明糖浆状的1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷2.42g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.03(1H，s)，4.90-4.70(1H，m)，4.32(2H，t，J＝8.2Hz)，3.95(2H，dd，J＝8.2，4.5Hz)，3.20(3H，br s)，3.05(3H，br s)，2.85(1H，br s)

质谱：227[M⁺]

(3)1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例6(2)得到的1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷2.56g(10.7mmol)溶解于二氯甲烷50ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯2.4ml(31.0mmol)、三乙胺7.4ml(53.1mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色油状的1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷3.28g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.13(1H，s)，5.50-5.38(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝9.7，6.6Hz)，4.26(2H，dd，J＝9.7，4.3Hz)，3.21(3H，br s)，3.10(3H，s)，3.07(3H，br s)

质谱(FAB⁺)：306[M+H]⁺

(4)3-乙酰基硫-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例6(3)得到的1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷3.40g(11.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺170ml中，在室温下加入硫代乙酸钾7.62g(66.7mmol)，在80℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1～5∶1～7∶1)精制得到的残渣，得到褐色糖浆状的3-乙酰基硫-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.71g，收率为85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.09(1H，s)，4.53(2H，dd，J＝9.0，7.9Hz)，4.50-4.40(1H，m)，3.99(2H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，3.20(3H，br s)，3.06(3H，br s)，2.36(3H，s)

参考例7

3-乙酰基硫-1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.0g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M乙胺盐酸盐-三甲基铝-苯溶液6.42ml，加热回流2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷997mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.66-7.58(4H，m)，7.50-7.37(6H，m)，7.35(1H，s)，7.14(1H，br s)，4.80-4.76(1H，m)，4.16-4.06(2H，m)，4.01(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，3.43(2H，dq，J＝7.3，5.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.3Hz)，1.07(9H，s)

(2)1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例7(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷990mg(2.14mmol)溶解于无水四氢呋喃30ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.56ml(2.56mmol)，直接搅拌1.3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～5％甲醇-乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷461mg，收率为95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(1H，s)，7.20(1H，br s)，4.90-4.78(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.0，7.3Hz)，3.96(2H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，3.44(2H，dq，J＝7.2，5.4Hz)，2.61(1H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.2Hz)

(3)1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例7(2)得到的1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷460mg(2.02mmol)溶解于二氯甲烷23ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.469ml(6.06mmol)、三乙胺0.849ml(6.06mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌1.3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷598mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44(1H，s)，7.13(1H，br s)，5.48-5.38(1H，m)，4.46(2H，ddd，J＝9.5，6.6，1.5Hz)，4.27(2H，ddd，J＝9.5，4.4，1.5Hz)，3.45(2H，dq，J＝7.3，5.0Hz)，3.10(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例7(3)得到的1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷590mg(1.93mmol)溶解于二甲基甲酰胺30ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.32g(11.6mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-N-乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷453mg，收率为82％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.40(1H，s)，7.14(1H，br s)，4.53(2H，t，J＝8.8Hz)，4.48-4.38(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，3.44(2H，dq，J＝7.3，5.9Hz)，2.37(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)

参考例8

3-乙酰基硫-1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.0g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M异丙胺盐酸盐-三甲基铝-苯溶液6.42ml，回流2.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.01g，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.66-7.58(4H，m)，7.50-7.36(6H，m)，7.34(1H，s)，6.98(1H，br d，J＝8.1Hz)，4.80-4.70(1H，m)，4.26-4.16(1H，m)，4.11(2H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，4.02(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，1.24(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(9H，s)

(2)1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例8(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.01g(2.11mmol)溶解于无水四氢呋喃30ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.53ml(2.53mmol)，直接搅拌30分钟。

确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷681mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(1H，s)，7.00(1H，br d，J＝8.0Hz)，4.90-4.78(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.9，8.7Hz)，3.97(2H，ddd，J＝9.9，7.3，1.7Hz)，2.55(1H，d，J＝8.0Hz)，1.25(6H，d，J＝6.6Hz)

(3)1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例8(2)得到的1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷490mg(2.03mmol)溶解于二氯甲烷15ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.471ml(6.09mmol)、三乙胺0.854ml(6.09mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌1.5小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷681mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44(1H，s)，7.00(1H，br d，J＝8.0Hz)，5.48-5.38(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.32-4.18(3H，m including2H，dd，at 4.28，J＝9.5，5.1Hz)，3.11(3H，s)，1.25(6H，d，J＝6.6Hz)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例8(3)得到的1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷680mg(2.03mmol)溶解于二甲基甲酰胺35ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.39g(12.2mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-N-异丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷461mg，收率为81％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.40(1H，s)，6.98(1H，br s)，4.54(2H，t，J＝8.8Hz)，4.50-4.40(1H，m)，4.26-4.16(1H，m)，3.99(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，2.37(3H，s)，1.24(6H，d，J＝5.9Hz)

参考例9

3-乙酰基硫-1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.0g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M环戊胺-三甲基铝-苯溶液6.42ml，回流5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.07g，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.66-7.60(4H，m)，7.50-7.38(6H，m)，7.34(1H，s)，7.08(1H，br d，J＝8.1Hz)，4.80-4.70(1H，m)，4.38-4.26(1H，m)，4.11(2H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，4.02(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，2.12-2.20(2H，m)，1.80-1.40(6H，m)，1.07(9H，s)

(2)1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例9(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.07g(2.12mmol)溶解于无水四氢呋喃32ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.54ml(2.54mmol)，直接搅拌40分钟。确认反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷528mg，收率为93％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(1H，s)，7.11(1H，d，J＝4.4Hz)，4.88-4.78(1H，m)，4.40-4.25(3H，m)，3.96(2H，dd，J＝9.5，4.4Hz)，2.54(1H，d，J＝6.0Hz)，2.12-2.00(2H，m)，1.80-1.44(6H，m)

(3)1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例9(2)得到的1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷520mg(1.95mmol)溶解于二氯甲烷16ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.452ml(5.84mmol)、三乙胺0.818ml(5.84mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷691mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43(1H，s)，7.07(1H，br d，J＝8.1Hz)，5.48-5.38(1H，m)，4.46(2H，ddd，J＝9.9，6.6，1.5Hz)，4.40-4.20(3H，mincluding 2H，ddd，J＝9.9，4.9，1.5Hz)，3.11(3H，s)，2.15-1.98(2H，m)，1.80-1.40(6H，m)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例9(3)得到的1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷670mg(1.95mmol)溶解于二甲基甲酰胺34ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.34g(11.7mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-N-环戊基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷550mg，收率为87％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.40(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，4.53(2H，dd，J＝9.2，6.9Hz)，4.48-4.38(1H，m)，4.38-4.26(1H，m)，3.99(2H，dd，J＝9.2，4.6Hz)，2.36(3H，s)，2.12-2.06(2H，m)，1.80-1.40(6H，m)

参考例10

3-乙酰基硫-1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.0g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M环己胺-三甲基铝-苯溶液6.42ml，回流2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.09g，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.66-7.58(4H，m)，7.50-7.38(6H，m)，7.34(1H，s)，7.04(1H，br d，J＝8.8Hz)，4.80-4.70(1H，m)，4.11(2H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.02(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，3.98-3.80(1H，m)，2.02-1.94(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.70-1.10(6H，m)，1.07(9H，s)

(2)1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例10(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.09g(2.10mmol)溶解于无水四氢呋喃55ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.52ml(2.52mmol)，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色固体1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷570mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，4.99-4.78(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝9.0，7.3Hz)，4.00-3.80(3H，m including2H，dd，J＝9.0，4.4Hz)，2.56(1H，d，J＝8.3Hz)，2.02-1.92(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.70-1.10(6H m)

(3)1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例10(2)得到的1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷570mg(2.03mmol)溶解于二氯甲烷17ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.471ml(6.08mmol)、三乙胺0.852ml(6.08mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌17小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入异丙基醚，过滤，得到淡黄色固体状的1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷739mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43(1H，s)，7.02(1H，br d，J＝8.1Hz)，5.48-5.39(1H，m)，4.46(2H，ddd，J＝9.5，6.6，1.5Hz)，4.27(2H，dd，J＝9.5，5.1Hz)，3.98-3.84(1H，m)，3.11(3H，s)，2.01-1.94(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.70-1.10(6H，m)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例10(3)得到的1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷730mg(2.03mmol)溶解于二甲基甲酰胺37ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.39g(12.2mmol)，在80℃的油浴中搅拌15小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-N-环己基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷372mg，收率为54％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.40(1H，s)，7.06(1H，br d，J＝8.0Hz)，4.53(1H，dd，J＝9.5，8.2Hz)，4.48-4.40(1H，m)，3.99(2H，dd，J＝9.5，3.7Hz)，3.95-3.85(1H，m)，2.37(3H，s)，2.01-1.96(2H，m)，1.80-1.10(8H，m)

参考例11

3-乙酰基硫-1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.0g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M吗啉-三甲基铝-苯溶液6.42ml，回流2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.05g，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.64-7.58(4H，m)，7.50-7.36(6H，m)，7.12(1H，s)，4.80-4.70(1H，m)，4.10(2H，dd，J＝9.6，8.0Hz)，4.00(2H，dd，J＝9.6，4.8Hz)，3.96-3.60(8H，m)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例11(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.05g(2.07mmol)溶解于无水四氢呋喃32ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.48ml(2.48mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～10％甲醇-乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷542mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.15(1H，s)，4.90(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，3.95(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，4.00-3.60(8H，m)，2.45(1H，br s)

(3)1-(4-N-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例11(2)得到的1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷540mg(2.01mmol)溶解于二氯甲烷27m l中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.467ml(6.03mmol)、三乙胺0.845ml(6.03mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：5％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氨杂环丁烷688mg，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.23(1H，s)，5.45-5.40(1H，m)，4.45(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.26(2H，ddd，J＝9.5，4.4，1.5Hz)，4.00-3.60(8H，m)，3.10(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例11(3)得到的1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷680mg(1.96mmol)溶解于二甲基甲酰胺20ml中，在室温下加入硫代乙酸钾671mg(5.87mmol)，在80℃的油浴中搅拌18小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷411mg，收率为64％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.20(1H，s)，4.52(2H，t，J＝8.8Hz)，4.48-4.38(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，4.00-3.60(8H，m)，2.36(3H，s)

参考例12

3-乙酰基硫-1-(4-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例2(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷548.9mg(1.29mmol)溶解于无水四氢呋喃28ml中，在冰冷条件下加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.56ml(1.56mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷230mg，收率为96％。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)6.54(1H，s)，4.76-4.68(1H，m)，4.46(2H，s)，4.32-4.24(2H，m)，3.88-3.82(2H，m)

(2)1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例12(1)得到的1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷226.5mg(1.22mmol)溶解于二甲基甲酰胺11.5ml中，在冰冷条件下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯220mg(1.46mmol)、咪唑120mg(1.76mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇2ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷300.4mg，收率为82％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.43(1H，s)，4.86-4.78(1H，m)，4.66(2H，s)，4.30(2H，dd，J＝9.5，7.0Hz)，3.93(2H，dd J＝9.5，4.4Hz)，2.80(1H，br s)，0.94(9H，S)，0.10(6H，s)

(3)1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例12(2)得到的1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷300.4mg(1.00mmol)溶解于二氯甲烷15ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.2ml(2.49mmol)、三乙胺0.35ml(2.51mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到黄色糖浆状的1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷326.5mg，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.50(1H，s)，5.44-5.38(1H，m)，4.43(2H，dd，J＝9.9，5.5Hz)，4.23(2H，dd，J＝9.9，4.1Hz)，3.10(3H，s)，0.90(9H，s)，0.10(6H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例12(3)得到的1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷326.5mg(0.86mmol)溶解于二甲基甲酰胺16ml中，在室温下加入硫代乙酸钾780mg(5.41mmol)，在80℃的油浴中搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色糖浆状的3-乙酰基硫-1-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷191mg，收率为62％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.45(1H，s)，4.66(2H，s)，4.50(2H，t，J＝8.6Hz)，3.95(2H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，2.35(3H，s)，0.93(9H，s)，0.10(6H，s)

参考例13

4-乙酰基硫-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

(1)(4-羟基哌啶-1-硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯

将3-羟基哌啶1.0g(9.89mmol)溶解于四氢呋喃50ml中，在冰冷条件下加入乙氧羰基异硫氰酸酯1.4ml(11.9mmol)，10分钟后恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和食盐水，进行分液萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到黄色油状的(3-羟基哌啶-1-硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯2.3g，收率为100％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.26(1H，br s)，4.19(2H，q，J＝8.3Hz)，4.06(1H，m)，4.0-3.4(3H，dull s)，2.10(2H，m)，1.80-1.60(4H，m)，1.29(3H，t，J＝8.3Hz)

(2)1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶

将参考例13(1)得到的(4-羟基哌啶-1-硫代甲酰基)氨基甲酸乙酯2.3g(9.89mmol)溶解于乙醇23ml、蒸馏水23ml中，在溶液中加入氢氧化钠1.98g(49.5mmol)，加热回流15小时。确认反应结束后，将反应液冷却至室温，然后在冰冷条件下，加入4N氯化氢气体-二氧六环溶液12.4ml。接着，在体系内加入2-溴丙酮酸乙酯2.5ml(19.8mmol)、三乙胺2.8ml(20.1mmol)，再加热回流1小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色糖浆状的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶0.99g，收率为39％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.46(1H，s)，4.35(2H，q，J＝7.8Hz)，3.96(1H，m)，3.88(2H，dt，J＝13.5，3.0Hz)，3.31(2H，ddd，J＝13.5，9.0，3.0Hz)，2.04-1.96(2H，m)，1.74-1.56(3H，m)，1.37(3H，t，J＝7.8Hz)

质谱：256[M⁺]

(3)1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶

将参考例13(2)得到的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶128mg(0.50mmol)溶解于二氯甲烷6.5ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.043ml(0.56mmol)、三乙胺0.084ml(0.60mmol)，10分钟后，将反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌30分钟。确认反应结束后，在冰冷条件下在体系内加入乙醇1ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用乙酸乙酯-正己烷＝5∶1重结晶，得到白色固体状的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶81.0mg，收率为49％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.49(1H，s)，5.01-4.90(1H，m)，4.45(2H，q，J＝8.0Hz)，3.80(2H，ddd，J＝12.6，8.4，4.2Hz)，3.52(2H，ddd，J＝12.6，8.4，4.2Hz)，3.05(3H，s)，2.20-1.90(4H，m)，1.36(3H，t，J＝8.0Hz)

质谱：334[M⁺]

(4)4-乙酰基硫-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例13(3)得到的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶76mg(0.23mmol)溶解于二甲基甲酰胺4.0ml中，在室温下加入硫代乙酸钾145mg(1.3mmol)，在90℃油浴中搅拌8小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的4-乙酰基硫-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶67mg，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.45(1H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)3.88(2H，dt，J＝13.4，3.2Hz)，3.80-3.60(1H，m)，3.33(ddd，J＝13.6，8.5，3.2Hz)，2.33(3H，s)，2.15-1.95(2H，m)，1.85-1.65(2H，m)，1.37(3H，t，7.1Hz)

质谱：314[M⁺]

参考例14

4-乙酰基硫-1-(4-对硝基苯甲基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

(1)4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例13(2)得到的1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶1.00g(3.90mmol)溶解于二甲基甲酰胺50ml中，在冰冷条件下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯1.2g(7.96mmol)、咪唑0.6g(8.8mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌18小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入乙醇，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.38g，收率为95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.42(1H，s)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.03-3.89(1H，m)，3.70(2H，ddd，J＝12.4，8.5，3.7Hz)，3.46(2H，ddd，12.4，8.5，3.7Hz)，1.90-1.77(2H，m)，1.71-1.59(2H，m)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，0.90(9H，s)，0.08(6H，s)

质谱：370[M⁺]

(2)4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例14(1)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.0g(2.7mmol)溶解于乙醇20ml中，在冰冷条件下加入1N氢氧化钠水溶液5.4ml(5.4mmol)，然后在室温下搅拌3.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下加入2N盐酸水溶液1.8ml。(体系内pH：6-5)然后在体系内缓慢加入乙酸乙酯，接着加入饱和食盐水。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用无水硫酸镁干燥得到的有机层后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体状的1次晶体471mg。接着，浓缩母液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶2-丙醇∶水＝10∶4∶1～5∶2∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶440mg，合计911mg，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃+D₂O)：δ(ppm)7.35(1H，s)，4.10-3.85(1H，m)，3.75-3.50(2H，m)，3.50-3.25(2H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.70-1.50(2H，m)，0.90(9H，s)，0.07(6H，m)

质谱(FAB⁺)：343[M+H]⁺

(3)4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例14(2)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶902mg(2.63mmol)溶解于无水二氯甲烷40ml中，在氮气环境中，在冰冷条件下，加入羟基苯并三唑710mg(5.3mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)1.254g(6.6mmol)、对硝基苯甲醇788mg(5.2mmol)，在室温下搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体状的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶916mg，收率为73％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，s)，5.42(2H，s)，4.05-3.95(1H，m)，3.70(2H，ddd，J＝12.6，8.6，3.9Hz)，3.48(2H，ddd，J＝12.6，6.2，4.2Hz)，1.92-1.76(2H，m)，1.75-1.50(2H，m)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)

质谱(FAB⁺)：478[M+H]⁺

(4)1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶

将参考例14(3)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-对硝基苯甲基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶300mg(0.628mmol)溶解于无水四氢呋喃15ml中，在冰冷条件下加入乙酸0.22ml(3.84mmol)、1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液3.76ml(3.76mmol)，在室温下搅拌21小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶123mg，收率为54％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃+D₂O)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，s)，5.42(2H，s)，4.02-3.94(1H，m)，3.89(2H，dt，J＝12.0，4.0Hz)，3.33(2H，ddd，J＝12.0，8.0，4.0Hz)，2.05-1.94(2H，m)，1.75-1.55(2H，m)

质谱：363[M⁺]

(5)4-甲磺酰氧基-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例14(4)得到的1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶0.75g(2.06mmol)溶解于无水二氯甲烷38ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.18ml(2.33mmol)、三乙胺0.35ml(2.51mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到无色固体状的4-甲磺酰氧基-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶0.87g，收率为96％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，s)，5.42(2H，s)，5.05-4.95(1H，m)，3.79(2H，ddd，J＝12.2，7.6，4.0Hz)，3.55(2H，ddd，J＝12.2，7.2，4.0Hz)，3.07(3H，s)，2.18-2.06(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)

质谱(FAB⁺)：441[M+H]⁺

(6)4-乙酰基硫-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例14(5)得到的4-甲磺酰氧基-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.2g(2.72mmol)溶解于二甲基甲酰胺60ml中，在室温下加入硫代乙酸钾625mg(5.47mmol)，在90℃的油浴中搅拌3.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的4-乙酰基硫-1-(4-对硝基苯甲氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶769mg，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，s)，5.42(2H，s)，3.95-3.80(2H，m)，3.80-3.60(1H，m)，3.34(2H，ddd，J＝13.1，9.9，3.1Hz)，2.34(3H，s)，2.25-1.95(2H，m)，1.85-1.65(2H，m)

质谱(FAB⁺)：422[M+H]⁺

参考例15

4-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

(1)4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例14(2)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶4.99g(14.6mmol)溶解于二氯甲烷150ml中，在氮气环境中，室温下加入羰基二咪唑2.80g(17.3mmol)，在相同条件下搅拌1.5小时。确认原料消失后，接着在体系内加入28％氨水8.7ml，在室温下搅拌30分钟。接着，将反应液减压浓缩后，在残渣中加入乙酸乙酯、饱和食盐水进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶2.90g，收率为59％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.39(1H，s)，7.03(1H，br s)，5.50(1H，br s)，4.05-3.95(1H，m)，3.66(2H，ddd，J＝12.5，8.6，3.7Hz)，3.43(2H，ddd，J＝12.5，6.5，4.2Hz)，1.92-1.75(2H，m)，1.75-1.55(2H，m)，0.90(9H，s)，0.08(6H，s)

质谱(FAB⁺)：342[M+H]⁺

(2)1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶

将参考例15(1)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.226g(3.59mmol)溶解于无水四氢呋喃30ml中，在冰冷条件下，加入乙酸1.85ml(32.3mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液32.3ml(32.3mmol)，直接搅拌24小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到白色固体1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶0.82g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.38(1H，s)，3.95-3.80(1H，m)，3.40-3.20(2H，m)，2.00-1.85(2H，m)，1.75-1.50(2H，m)

质谱(FAB⁺)：228[M+H]⁺

(3)1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶

将参考例15(2)得到的1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶1.93g(8.49mmol)溶解于二氯甲烷100ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯10.0ml(129mmol)、三乙胺18.0ml(129mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌24小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶1.59g，收率为61％。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.42(1H，s)，5.10-4.90(1H，m)，3.77(2H，ddd，J＝13.0，7.4，4.0Hz)，3.53(2H，ddd，J＝13.0，7.7，4.0Hz)，3.12(3H，s)，2.18-2.07(2H，m)，2.00-1.89(2H，m)

质谱：305[M⁺]

(4)4-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例15(3)得到的1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶1.59g(5.21mmol)溶解于二甲基甲酰胺80ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.19g(10.4mmol)，在90℃的油浴中搅拌2.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝10∶1)精制得到的残渣，得到褐色固体状的4-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.01g，收率为68％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.41(1H，s)，7.00(1H，br s)，5.55(1H，br s)，3.90-3.78(2H，m)，3.78-3.64(1H，m)，3.35-3.25(2H，m)，2.32(3H，s)，2.10-2.00(2H，m)，1，80-1.65(2H，m)

质谱(FAB⁺)：285[M+H]⁺

参考例16

4-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

(1)4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例14(2)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶200mg(0.584mmol)溶解于二甲基甲酰胺6.0ml中，在氮气环境中，室温下加入羰基二咪唑114mg(0.703mmol)，在50℃的油浴中搅拌3小时。确认原料消失后，接着在体系内加入40％甲胺水溶液0.23ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯、饱和食盐水进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用无水硫酸镁干燥得到的有机层后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶4)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶202.5mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(1H，s)，7.20(1H，br s)，4.10-3.98(1H，m)，3.68(2H，ddd，J＝12.6，8.5，3.7Hz)，3.45(2H，ddd，J＝12.6，6.4，4.2Hz)，2.99(3H，d，J＝4.8Hz)，1.95-1.78(2H，m)，1.78-1.60(2H，m)，0.93(H，s)，0.11(6H，s)

质谱(FAB⁺)：356[M+H]⁺

(2)1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例16(1)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.69g(4.75mmol)溶解于无水四氢呋喃85ml中，在冰冷条件下，加入乙酸1.36ml(23.8mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液23.8ml(23.8mmol)，在50℃的油浴中搅拌14.5小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶1.48g，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.35(1H，s)，7.18(1H，br s)，4.05-3.90(1H，m)，3.74(2H，ddd，J＝12.7，4.7Hz)，.3.28(2H，ddd，J＝12.7，9.0，3.6Hz)，2.10-1.90(2H，m)，1.80-1.50(3H，m)

质谱：241[M⁺]

(3)4-甲磺酰氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例16(2)得到的1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶1.143g(4.74mmol)溶解于二氯甲烷35ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.44ml(5.68mmol)、三乙胺0.86ml(5.68mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌4小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯，过滤，得到淡黄色固体状的4-甲磺酰氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.438g，收率为95％。

¹H-NM R(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.38(1H，s)，7.14(1H，br s)，5.06-4.93(1H，m)，3.74(2H，ddd，J＝13.2，7.5，4.2Hz)，3.48(2H，ddd，J＝13.2，7.2，4.2Hz)，3.07(3H，s)，2.97(3H，d，J＝5.1Hz)，2.20-1.90(4H，m)

质谱(FAB⁺)：320[M+H]⁺

(4)4-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例16(3)得到的4-甲磺酰氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.438g(4.50mmol)溶解于二甲基甲酰胺72ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.03g(9.00mmol)，在90℃的油浴中搅拌2.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝10∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的4-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶1.22g，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.38(1H，s)，7.15(1H，br s)，3.82(2H，dt，J＝12.7，4.8Hz)，3.78-3.63(1H，m)，3.30(2H，ddd，J＝12.7，11.1，4.7Hz)，2.95(3H，d，J＝6.4Hz)，2.35(3H，s)，2.15-1.95(2H，m)，1.85-1.35(2H，m)

质谱(FAB⁺)：300[M+H]⁺

参考例17

4-乙酰基硫-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

(1)4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例14(2)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)哌啶0.98g(2.86mmol)溶解于二甲基甲酰胺30ml中，在氮气环境中，室温下加入羰基二咪唑559mg(3.45mmol)，在50℃的油浴中搅拌3小时。确认原料消失后，接着在体系内加入50％二甲胺水溶液100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯进行分液操作。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶995mg，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.04(1H，s)，4.05-3.95(1H，m)，3.67(2H，ddd，J＝12.6，8.4，4.3Hz)，3.41(2H，ddd，J＝12.6，7.0，4.3Hz)，3.26(3H，br s)，3.07(3H，br s)，1.92-1.75(2H，m)，1.72-1.50(2H，m)，0.90(9H，s)，0.08(6H，s)

质谱(FAB⁺)：370[M+H]⁺

(2)1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶

将参考例17(1)得到的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶2.13g(5.76mmol)溶解于无水四氢呋喃85ml中，在冰冷条件下，加入乙酸1.65ml(28.8mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液28.8ml(28.8mmol)，在50℃的油浴中搅拌1.5小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶1.47g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.07(1H，s)，4.03-3.89(1H，m)，3.83(2H，ddd，J＝12.0，5.0Hz)，3.35-3.20(5H，m)，3.08(3H，br s)，2.05-1.90(2H，m)，1.90-1.55(3H，m)

质谱：255[M⁺]

(3)1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶

将参考例17(2)得到的1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-羟基哌啶1.47g(5.76mmol)溶解于二氯甲烷60ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.82ml(10.6mmol)、三乙胺1.48ml(10.6mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，，得到淡黄色固体状的1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶1.38g，收率为72％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.12(1H，s)，5.05-4.90(1H，m)，3.85-3.65(2H，m)，3.60-3.40(2H，m)，3.23(3H，br s)，3.08(6H，br s)2.20-1.90(4H，m)

质谱(FAB⁺)：334{M+H]⁺

(4)4-乙酰基硫-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶

将参考例17(3)得到的1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲磺酰氧基哌啶1.33g(3.99mmol)溶解于二甲基甲酰胺66ml中，在室温下加入硫代乙酸钾940mg(8.23mmol)，在90℃的油浴中搅拌3.0小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1～7∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的4-乙酰基硫-1-(4-N，N-二甲基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)哌啶629mg，收率为50％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.07(1H，s)，3.90-3.78(3H，m)，3.75-3.60(2H，m)，3.40-3.15(5H，m)，3.08(3H，br s)，2.32(3H，s)，2.12-1.98(2H，m)，1.82-1.60(2H，m)

质谱(FAB⁺)：314[M+H]⁺

参考例18

(3S)-3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

(1){(3R)-3-羟基吡咯烷-1-硫代甲酰基}氨基甲酸乙酯

将(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐15g(121.4mmol)溶解于四氢呋喃450m l中，在冰冷条件下加入乙氧羰基异硫氰酸酯15.7ml，10分钟后恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和食盐水，进行分液萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，过滤，减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂重结晶后，过滤收集，得到黄色晶体状的{(3R)-3-羟基吡咯烷-1-硫代甲酰基}氨基甲酸乙酯24.62g，收率为93％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.38-7.25(1H，br s)，4.35-3.63(5H，m)，4.16(2H，q，J＝6.8Hz)，2.19-2.05(2H，m)，1.30(3H，，t，J＝6.8Hz)

(2)(3R)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷

将参考例18(1)得到的{(3R)-3-羟基吡咯烷-1-硫代甲酰基}氨基甲酸乙酯24.6g(113mmol)溶解于乙醇125ml、蒸馏水125ml中，在溶液中加入氢氧化钠31.6g(789mmol)，加热回流过夜。确认反应结束后，将反应液冷却至室温，然后在冰冷条件下，加入4N氯化氢气体-二氧六环溶液达到pH7。接着，在体系内加入2-溴丙酮酸乙酯28.4ml(226mmol)、三乙胺31.7ml(226mmol)，再加热回流1小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3R)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷19.26g，收率为70％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.39(1H，s)，4.66-4.61(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，3.72-3.65(2H，m)，3.62-3.56(2H，m)，2.23-2.15(1H，m)，2.14-2.07(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)

(3)(3R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例18(2)得到的(3R)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷3.0g(12.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺90ml中，在冰冷条件下加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯6.45ml(24.8mmol)、咪唑1.69g(24.8mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入乙醇0.86ml，在室温下搅拌2小时。

接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷5.85g，收率为90％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.69-7.60(4H，m)，7.48-7.35(6H，m)，7.39(1H，s)，4.56-4.50(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.3Hz)，3.77-3.70(1H，m)，3.56-3.46(3H，m)，2.06-1.90(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，1.05(9H，s)

(4)(3R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例18(3)得到的(3R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷300mg(0.624mmol)溶解于乙醇12ml、蒸馏水3ml中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液1.56ml(1.56mmol)，然后在室温下搅拌6小时。确认反应结束后，在冰冷条件下加入1N盐酸水溶液。(体系内pH：4-5)然后在体系内缓慢加入乙酸乙酯，接着加入饱和食盐水。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用无水硫酸钠干燥得到的有机层后，过滤，在减压条件下浓缩滤液，得到白色固体状的(3R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷305mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.68-7.60(4H，m)，7.48-7.35(6H，m)，7.40(1H，s)，4.57-4.50(1H，m)，3.72-3.62(1H，m)，3.50-3.36(3H，m)，2.10-1.92(2H，m)，1.05(9H，s)

(5)(3R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例18(4)得到的(3R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷910mg(2.01mmol)溶解于二甲基甲酰胺30ml中，在氮气环境中，室温下加入羰基二咪唑652mg(4.02mmol)，在50℃的油浴中搅拌4小时。确认原料消失后，接着在体系内加入28％氨水2.7ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷730mg，收率为80％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.71-7.64(4H，m)，7.48-7.38(6H，m)，7.09-7.05(1H，br s)，5.50-5.44(1H，br s)，4.57-4.52(1H，m)，3.72-3.66(1H，m)，3.51-3.45(1H，m)，3.45-3.43(2H，m)，2.09-2.02(1H，m)，2.08-1.93(1H，m)，1.08(9H，s)

(6)(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷

将参考例18(5)得到的(3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷950mg(2.10mmol)溶解于无水四氢呋喃20ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.52ml(2.52mmol)，恢复到室温，搅拌1.3小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～10％甲醇-乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷428mg，收率为96％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)7.42-7.36(1H，br s)，7.30-7.23(1H，br s)，7.27(1H，s)，5.08(1H，d，J＝3.7Hz)，4.42-4.37(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝11.0，4.4Hz)，3.90-3.43(2H，m)，3.30-3.27(1H，m)，2.14-2.01(1H，m)，1.99-1.86(1H，m)

(7)(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷以及(3R)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷

将参考例18(6)得到的(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷290mg(1.36mmol)悬浊于二氯甲烷9ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.684ml(8.85mmol)、三乙胺1.24ml(8.85mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇0.33ml，在室温下搅拌30分钟。

在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：5％甲醇-乙酸乙酯～10％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷130mg，收率为45％，淡黄色固体状的(3R)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷148mg，收率为40％。

(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷

(a)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.41(1H，s)，7.10-6.98(1H，bs)，5.60-5.52(1H，br s)，5.50-5.40(1H，m)，3.88-3.76(2H，m)，3.65-3.60(2H，m)，3.08(3H，s)，2.50-2.41(1H，m)，2.39-2.32(1H，m)

(3R)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷

(b)¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.23(1H，s)，5.45-5.42(1H，m)，3.88-3.76(2H，m)，3.69-3.62(2H，m)，3.08(3H，s)，2.55-2.47(1H，m)，2.43-2.32(1H，m)

(8)(3S)-3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例18(7)得到的(3R)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷190mg(0.652mmol)溶解于乙腈6ml中，在室温下加入硫代乙酸钾223mg(1.96mmol)，加热回流4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～2％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3S)-3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷135mg，收率为77％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.37(1H，s)，7.08-7.02(1H，br s)，5.50-5.44(1H，br s)，4.26-4.12(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝11.0，6.6Hz)，3.62-3.50(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝11.0，5.1Hz)，2.54-2.45(1H，m)，2.36(3H，s)，2.13-2.04(1H，m)

参考例19

(3S)-3-乙酰基硫-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例18(7)得到的(3R)-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷300mg(1.10mmol)溶解于乙腈9ml中，在室温下加入硫代乙酸钾376mg(3.30mmol)，加热回流5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3S)-3-乙酰基硫-1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷137mg，收率为50％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.19(1H，s)，4.19-4.12(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝11.0，6.6Hz)，3.64-3.53(2H，m)，3.43(1H，dd，J＝11.0，5.1Hz)，2.55-2.48(1H，m)，2.36(3H，s)，2.15-2.06(1H，m)

参考例20

(3R)-3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

(1)(3R)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷

将参考例18(2)得到的(3R)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷970mg(4.00mmol)溶解于二氯甲烷30ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯1.24ml(16.0mmol)、三乙胺2.24g(16.0mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入乙醇0.81ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝4∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(3R)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷1.00g，收率为78％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43(1H，s)，5.44-5.41(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，3.92(1H，dd，J＝12.5，1.5Hz)，3.85(1H，dd，J＝12.5，3.7Hz)，3.72-3.65(2H，m)，3.06(3H，s)，2.52-2.46(1H，m)，2.40-2.31(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，

(2)(3S)-3-乙酰基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例20(1)得到的(3R)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷1.0g(3.12mmol)溶解于二甲基甲酰胺30ml中，在室温下加入乙酸钾919mg(9.36mmol)，然后在80℃的油浴中搅拌5.5小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3S)-3-乙酰基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷877mg，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.41(1H，s)，5.45-5.41(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，3.44(1H，dd，J＝11.7，5.1Hz)，3.70-3.60(3H，m)，2.35-2.17(2H，m)，2.05(3H，s)，1.38(3H，t，7.3Hz)

(3)(3S)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷

将实施例20(2)得到的(3S)-3-乙酰基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷5.0g(17.6mmol)溶解于乙醇150ml中，在室温下向体系内加入60mg(0.879mmol)的乙醇钠，在相同条件下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环0.22ml进行中和，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶1～1∶2)精制得到的残渣后，得到白色固体状的(3S)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷4.16g，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.39(1H，s)，4.67-4.61(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，3.72-3.56(4H，m)，2.24-2.07(2H，m)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)

(4)(3S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例20(3)得到的(3S)-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷4.1g(16.9mmol)溶解于二甲基甲酰胺120ml中，在冰冷条件下加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯8.8ml(33.8mmol)、咪唑2.3g(33.8mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入乙醇1.18ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷7.60g，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.68-7.61(4H，m)，7.52-7.35(6H，m)，7.37(1H，s)，4.56-4.51(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，3.77-3.69(1H，m)，3.58-3.48(3H，m)，2.05-1.88(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.05(9H，s)

(5)(3S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例20(4)得到的(3S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷5.0g(10.4mmol)溶解于乙醇200ml和蒸馏水50ml中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液26.0ml(26.0mmol)，直接搅拌7.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下加入1N盐酸水溶液。(体系内pH：4-5)然后在体系内缓慢加入乙酸乙酯，接着加入饱和食盐水。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用无水硫酸钠干燥得到的有机层后，过滤，在减压条件下浓缩滤液，得到白色固体状的(3S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷4.71g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70-7.52(4H，m)，7.52-7.25(6H，m)，7.40(1H，s)，4.57-4.40(1H，m)，3.68-3.55(1H，m)，3.48-3.24(3H，m)，2.04-1.86(2H，m)，1.07(9H，s)

(6)(3S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例20(5)得到的(3S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷4.7g(10.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺140ml中，在氮气环境中，室温下加入羰基二咪唑3.37g(20.8mmol)，在50℃的油浴中搅拌3.5小时。确认原料消失后，接着在体系内加入28％氨水14ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝4∶1～2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3S)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷3.14g，收率为67％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.68-7.62(4H，m)，7.48-7.36(6H，m)，7.34(1H，s)，7.08-7.05(1H，br s)，5.49-5.44(1H，br s)，4.57-4.51(1H，m)，2.10-1.93(2H，m)，1.06(9H，s)

(7)(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷

将参考例20(6)得到的(3S)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷3.1g(6.86mmol)溶解于无水四氢呋喃90ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液8.24ml(8.24mmol)，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～10％甲醇-乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷1.42g，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)7.43-7.36(1H，br s)，7.74-7.22(1H，br s)，7.27(1H，s)，5.09(1H，d，J＝3.7Hz)，4.44-4.38(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝11.0，4.4Hz)，3.49-3.42(2H，m)，3.33-3.28(1H，m)，2.15-2.02(1H，m)，1.97-1.89(1H，m)

(8)(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷

将参考例20(7)得到的(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基吡咯烷1.42g(6.66mmol)悬浊于二氯甲烷40ml、吡啶9ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯2.58ml(33.3mmol)、三乙胺4.67ml(33.3mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇1.2ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：5％甲醇-乙酸乙酯～10％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷1.15g，收率为60％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.41(1H，s)，7.08-7.02(1H，br s)，5.57-5.46(1H，br s)，5.45-5.43(1H，m)，3.86(1H，dd，J＝12.5Hz)，3.80(1H，dd，J＝12.5，4.4Hz)，3.68-3.60(2H，m)，3.08(3H，s)，2.52-2.40(1H，m)，2.39-2.31(1H，m)

(9)(3R)-3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷

将参考例20(8)得到的(3S)-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷1.15g溶解于乙腈35ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.35g(11.8mmol)，加热回流6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～2％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(3R)-3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷962mg，收率为90％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.37(1H，s)，7.13-6.99(1H，br s)，5.59-5.45(1H，br s)，4.19-4.09(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝11.0，6.6Hz)，3.61-3.50(2H，m)，3.44(1H，dd，J＝11.0，5.1Hz)，2.54-2.45(1H，m)，2.37(3H，s)，2.14-2.05(1H，m)

参考例21

3-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)1-氨基甲酰基-3-羟基氮杂环丁烷

将N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷5.36g(22.4mmol)溶解于甲醇250ml中，在10％氢氧化钯5.36g存在下，在1个大气压下、50℃水浴中进行催化加氢还原1小时。确认反应结束后，过滤反应混合物，除去催化剂后，在减压条件下浓缩得到的滤液。在残渣中加入乙酸乙酯和蒸馏水，进行分液萃取，用蒸馏水再次萃取有机层。在减压条件下浓缩得到的水层，得到红褐色油状产物。接着，将上述化合物减压干燥后，溶解于乙酸10ml、蒸馏水20ml，在室温下，加入氰酸钠2.91g的水溶液20ml，搅拌2小时。确认反应结束后，浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷/甲醇＝5∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的1-氨基甲酰基-3-羟基氮杂环丁烷。

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)：δ(ppm)4.54-4.50(1H，m)，4.16-4.12(2H，m)，3.74(2H，dd，J＝4.4，9.7Hz)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-氨基甲酰基氮杂环丁烷

将参考例21(1)得到的1-氨基甲酰基-3-羟基氮杂环丁烷溶解于二甲基甲酰胺100ml中，在冰冷条件下加入叔丁基二苯基甲硅烷基氮18.0ml(66.9mmol)、咪唑4.55g(66.9mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入乙醇1ml，在室温下搅拌30分钟。

接着，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-氨基甲酰基氮杂环丁烷1.45g，2步总收率为18％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.60(4H，d，J＝8.1Hz)，7.46-7.36(6H，m)，4.59-4.54(1H，m)，4.26(2H，br s)，3.96(2H，t，J＝8.8Hz)，3.91(2H，dd，J＝5.1，8.8Hz)，1.06(9H，s)

(3)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例21(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-氨基甲酰基氮杂环丁烷3.47g(9.79mmol)溶解于二氯甲烷170ml中，在溶液中加入碳酸氢钠4.11g(48.95mmol)、2-溴丙酮酸乙酯2.5ml(19.58mmol)，加热回流8小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷2.96g，收率为45％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.76(1H，s)，7.60(4H，d，J＝7.8Hz)，7.46-7.37(6H，m)，4.71-4.67(1H，m)，4.34(2H，q，J＝6.8Hz)，4.14(2H，t，J＝8.8Hz)，4.09(2H，dd，J＝5.9，9.8Hz)，1.34(3H，t，J＝6.8Hz)，1.05(9H，s)

(4)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例21(3)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷325mg(0.72mmol)溶解于苯7ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M甲胺-三甲基铝-苯溶液2.7ml，加热回流1小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液20ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷236mg，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.72(1H，s)，7.61(4H，d，J＝7.8Hz)，7.47-7.38(6H，m)，6.88(1H，br s)，4.74-4.68(1H，m)，4.10(2H，t，J＝8.7Hz)，4.04(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，2.92(3H，d，J＝5.0Hz)，1.06(9H，s)

(5)1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例21(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷662mg(1.52mmol)溶解于无水四氢呋喃33ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.5ml(1.5mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷210mg，收率为70％。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.83(1H，s)，4.86-4.66(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝6.6，8.1Hz)，3.93(2H，dd，J＝5.1，8.8Hz)，2.85(3H，s)

(6)1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例21(5)得到的1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷209mg(1.06mmol)溶解于二氯甲烷5ml、吡啶15ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.41ml(5.30mmol)、三乙胺0.74ml(5.30mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇1ml，在室温下搅拌30分钟。

确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体状的1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷253mg，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.78(1H，s)，6.80(1H，br s)，5.41-5.35(1H，m)，4.48(2H，dd，J＝6.6，10.3Hz)，4.30(2H，dd，J＝4.4，10.3Hz)，3.10(3H，s)，2.94(3H，d，J＝5.1Hz)

(7)3-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例21(6)得到的1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷252mg(0.92mmol)溶解于二甲基甲酰胺12ml中，在室温下加入硫代乙酸钾0.63g(5.52mmol)，在80℃的油浴中搅拌7小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-N-甲基氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷136mg，收率为58％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.75(1H，s)，6.79(1H，br s)，4.55(2H，t，J＝8.4Hz)，4.43-4.37(1H，m)，4.02(2H，dd，J＝5.8，8.9Hz)，2.94(3H，d，J＝5.1Hz)，2.36(3H，s)

参考例22

3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例21(3)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.70g(3.77mmol)溶解于苯38ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M甲胺-三甲基铝-苯溶液13.7ml，在50℃的水浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷0.83g，收率为52％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.75(1H，s)，7.61(4H，d，J＝6.7Hz)，7.47-7.36(6H，m)，6.72(1H，br s)，5.69(1H，br s)，4.74-4.69(1H，m)，4.12(2H，t，J＝6.7Hz)，4.05(2H，dd，J＝5.0，7.8Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.30g(3.08mmol)溶解于四氢呋喃60ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液3.1ml，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷0.43g，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.87(1H，s)，4.70-4.65(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝6.6，9.5Hz)，3.94(2H，dd，J＝5.9，9.5Hz)

(3)1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例22(2)得到的1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷423mg(2.31mmol)溶解于二氯甲烷10ml、吡啶30ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.90ml(11.55mmol)、三乙胺1.60ml(11.55mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇1ml，在室温下搅拌30分钟。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体状的1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷470mg，收率为78％。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.91(1H，s)，5.45-5.42(1H，m)，4.51(2H，dd，J＝6.6，9.5Hz)，4.28(2H，dd，J＝4.4，9.5Hz)，3.16(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例22(3)得到的1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷469mg(1.80mmol)溶解于二甲基甲酰胺23ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.23g(10.80mmol)，在80℃的油浴中搅拌8小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷275mg，收率为63％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.79(1H，s)，6.69(1H，br s)，5.60(1H，br s)，4.56(2H，t，J＝8.8Hz)，4.44-4.37(1H，m)，4.03(2H，dd，J＝5.1，8.8Hz)，2.36(3H，s)

参考例23

3-乙酰基硫-1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例21(3)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷357mg(0.79mmol)溶解于苯8ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M甲胺-三甲基铝-苯溶液2.8ml，在60℃的水浴中搅拌7小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液10ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷130mg，收率为41％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.66(1H，s)，7.60(4H，d，J＝8.1Hz)，7.48-7.38(6H，m)，4.73-4.70(1H，m)，4.14(2H，dd，J＝6.6，8.8Hz)，4.08(2H，dd，J＝5.1，9.5Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例23(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷0.61g(1.51mmol)溶解于四氢呋喃30ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.5ml，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷0.21g，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70(1H，s)，4.83-4.81(1H，m)，4.40(2H，dd，J＝6.6，9.5Hz)，4.06(2H，dd，J＝4.4，8.8Hz)，2.26(1H，d，J＝5.9Hz)

(3)1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例23(2)得到的1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷214mg(1.30mmol)溶解于二氯甲烷10ml、吡啶5ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.50ml(6.50mmol)、三乙胺0.90ml(6.50mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入甲醇1ml，在室温下搅拌30分钟。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制残渣，得到无色油状的1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷310mg，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.76(1H，s)，5.42-5.36(1H，m)，4.53(2H，dd，J＝6.6，11.0Hz)，4.34(2H，dd，J＝4.4，11.0Hz)，3.11(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例23(3)得到的1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷309mg(1.27mmol)溶解于二甲基甲酰胺15ml中，在室温下加入硫代乙酸钾0.87g(7.62mmol)，在80℃的油浴中搅拌5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的3-乙酰基硫-1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷157mg，收率为55％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.72(1H，s)，4.60(2H，t，J＝8.8Hz)，4.45-4.38(1H，m)，4.07(2H，dd，J＝5.9，8.8Hz)，2.37(3H，s).

参考例24

3-乙酰基硫-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.0g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M氮杂环丁烷-三甲基铝-苯溶液4.6ml，回流4小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷0.60g，收率为55％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.62(4H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.51-7.36(6H，m)，7.42(1H，s)，4.80-4.68(1H，m)，4.56(2H，t，J＝7.7Hz)，4.16(2H，t，J＝7.7Hz)，4.09(2H，t，J＝8.7Hz)，4.00(2H，dd，J＝8.7，4.9Hz)，2.28(2H，quintet，J＝7.7Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例24(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷0.60g(1.18mmol)溶解于无水四氢呋喃25ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.42ml(1.42mmol)，直接搅拌30分钟。确认反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：5％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色固体1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷242mg，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.35(1H，s)，4.86-4.78(2H，t，J＝7.7Hz)，4.30(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.16(2H，t，J＝7.7Hz)，3.93(2H，dd，J＝9.5，5.0Hz)，2.29(2H，quintet，J＝7.7Hz)

1.95-1.5(dull s including 1H of OH group)

(3)1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例24(2)得到的1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷242mg(1.01mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.43ml(3.04mmol)、三乙胺0.24ml(3.04mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌30分钟。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入异丙基醚，过滤，得到淡黄色固体状的1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷302mg，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44(1H，s)，5.46-5.38(1H，m)，4.58(2H，t，J＝7.8Hz)，4.43(2H，ddd，J＝9.6，6.6，1.0Hz)，4.24(1H，ddd，J＝9.6，4.6，1.0Hz)，4.17(2H，t，J＝7.8Hz)，3.10(3H，s)，2.30(2H，quintet，J＝7.8Hz)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例24(3)得到的1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷302mg(0.95mmol)溶解于二甲基甲酰胺10ml中，在室温下加入硫代乙酸钾0.65g(5.70mmol)，在80℃的油浴中搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷247mg，收率为87％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.40(1H，s)，4.57(2H，t，J＝7.8Hz)，4.51(2H，t，J＝8.4Hz)，4.46-4.36(1H，m)，4.16(2H，t，J＝7.8Hz)，3.96(2H，dd，J＝8.4，5.3Hz)，2.36(3H，s)，2.29(2H，quintet，J＝7.8Hz)

参考例25

3-乙酰基硫-1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.0g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M硫代吗啉-三甲基铝-苯溶液4.6ml，回流4小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌30分钟。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.16g，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.32(4H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，7.54-7.35(6H，m)，7.07(1H，s)，4.80-4.70(1H，m)，4.10(2H，dd，J＝8.8，6.5Hz)，4.10-3.86(6H，m including 2H，dd at 4.00，J＝8.8，4.8Hz)，2.80-2.55(4H，m)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例25(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(1，3-噻唑-4-硫代吗啉基羰基-2-基)氮杂环丁烷1.16g(2.10mmol)溶解于无水四氢呋喃35ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.52ml(2.52mmol)，直接搅拌30分钟。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷599mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.09(1H，s)，4.89-4.77(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.1，6.7Hz)，4.10-3.90(6H，m including 2H，dd at 3.96，J＝9.1，4.3Hz)，2.80-2.58(4H，m)，2.50(1H，br s)

(3)1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例25(2)得到的1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷599mg(2.50mmol)溶解于二氯甲烷30ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.49ml(6.30mmol)、三乙胺0.88ml(6.30mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌30分钟。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：5％甲醇-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷709mg，收率为93％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.17(1H，s)，5.46-5.38(1H，m)，4.45(2H，dd，J＝9.8，6.7Hz)，4.26(2H，ddd，J＝9.8，4.4，1.1Hz)，4.08-3.93(4H，m)，3.11(3H，s)，2.80-2.60(4H，m).

(4)3-乙酰基硫-1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例25(3)得到的1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷709mg(1.95mmol)溶解于二甲基甲酰胺20ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.34g(11.7mmol)，在80℃的油浴中搅拌5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶正己烷∶二氯甲烷＝1∶1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-硫代吗啉基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷413mg，收率为64％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.13(1H，s)，4.53(2H，t，J＝8.4Hz)，4.48-4.40(1H，m)，4.13-3.86(6H，m including 2H，dd at 3.98，J＝8.4，5.2Hz)，2.80-2.60(4H，m)，2.36(3H，s)

参考例26

3-乙酰基硫-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.00g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M吡咯烷-三甲基铝-苯溶液7.6ml，回流6小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌2小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷775mg，收率为78％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70-7.56(4H，m)，7.35-7.50(6H，m)，7.21(1H，s)，4.80-4.70(1H，m)，4.18-4.06(2H，m)，4.00(2H，dd，J＝8.6.5.1Hz)，3.80(2H，t，J＝6.5Hz)，3.60(2H，t，J＝6.5Hz)，1.83-1.98(4H，m)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例26(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷775mg(1.58mmol)溶解于无水四氢呋喃30ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.01ml(2.01mmol)，在室温下搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷290mg，收率为72％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.42(1H，s)，4.88-4.78(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.0，6.8Hz)，3.95(2H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，3.82(2H，t，J＝6.5Hz)，3.61(2H，t，J＝6.5Hz)，2.43(1H，d，J＝6.8Hz)，1.83-1.97(4H，m)

(3)3-甲磺酰氧基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例26(2)得到的3-羟基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷290mg(1.41mmol)溶解于二氯甲烷9ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.30ml(5.12mmol)、三乙胺0.70ml(5.12mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷335mg，收率为89％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.33(1H，s)，5.48-5.38(1H，m)，4.45(2H，ddd，J＝10.1，6.6，1.2Hz)，4.26(2H，ddd，J＝10.1，4.4，1.1Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.62(2H，t，J＝6.6Hz)，3.10(3H，s)，2.00-1.83(4H，m)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例26(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷335mg(1.01mmol)溶解于二甲基甲酰胺15ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.10g(8.80mmol)，在90℃的油浴中搅拌5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-吡咯烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷235mg，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.28(1H，s)，4.52(2H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，4.39-4.48(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝8.4，5.2Hz)，3.82(2H，t，J＝6.5Hz)，3.61(2H，t，J＝6.5Hz)，2.36(3H，s)，1.98-1.82(4H，m)

参考例27

3-乙酰基硫-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.00g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M哌啶-三甲基铝-苯溶液7.3ml，回流5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌2小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷607mg，收率为56％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.61(4H，dd，J＝6.2Hz)，7.35-7.50(6H，m)，6.95(1H，s)，4.78-4.70(1H，m)，4.17-4.05(2H，m)，4.01(2H，dd，J＝8.6.4.9Hz)，3.64(4H，t，J＝5.4Hz)，1.75-1.48(6H，m)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例27(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷607mg(1.20mmol)溶解于无水四氢呋喃25ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.40ml(1.40mmol)，在室温下搅拌1小时。

确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷310mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.97(1H，s)，4.87-4.77(1H，m)，4.33(2H，ddd，J＝9.8，6.6，1.1Hz)，3.96(2H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，3.57-3.72(4H，t，J＝5.4Hz)，1.81-1.45(6H，m)

(3)3-甲磺酰氧基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例27(2)得到的3-羟基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷310mg(1.16mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.27ml(3.48mmol)、三乙胺0.49ml(3.48mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷346mg，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.06(1H，s)，5.37-5.47(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝9.8，6.7Hz)，4.27(2H，dd，J＝9.8，4.3Hz)，3.65(4H，t，J＝5.2Hz)，3.10(3H，t，J＝5.2Hz)，1.78-1.47(6H，m)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例27(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷346mg(1.00mmol)溶解于二甲基甲酰胺15ml中，在室温下加入硫代乙酸钾687mg(6.01mmol)，在90℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-哌啶子基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷276mg，收率为85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.02(1H，s)，4.54(2H，dd，J＝8.5Hz)，4.39-4.49(1H，m)，3.99(2H，dd，J＝8.5，5.4Hz)，3.65(4H，t，J＝5.4Hz)，2.36(3H，s)，1.90-1.40(6H，m)

参考例28

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.00g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M环丙胺-三甲基铝-苯溶液7.20ml，回流2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌2小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷979mg，收率为90％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70-7.60(4H，m)，7.33-7.50(6H，m)，7.36(1H，s)，4.80-4.68(1H，m)，4.18-4.06(3H，m)，4.02(2H，dd，J＝8.2，5.8Hz)，3.80-3.70(1H，m)，1.06(9H，s)，0.83(1H，t，J＝6.9Hz)，0.82(1H，t，J＝6.9Hz)，0.70-0.58(2H，m).

(2)1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例28(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷907mg(1.94mmol)溶解于无水四氢呋喃40ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.30ml(2.30mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷367mg，收率为81％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.37(1H，s)，7.23(1H，s)，4.67-4.80(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.0，6.7Hz)，3.96(2H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，2.82-2.70(1H，m)，0.84(1H，t，J＝7.1Hz)，0.83(1H，t，J＝7.1Hz)，0.55-0.70(2H，m)

(3)1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例28(2)得到的1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷376mg(1.57mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.36ml(4.71mmol)、三乙胺0.66ml(4.71mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷343mg，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.45(1H，s)，7.18(1H，s)，5.48-5.36(1H，m)，4.44(2H，dd，J＝10.2，6.6Hz)，4.26(2H，dd，J＝10.2，4.4Hz)，3.11(3H，s)，2.91-2.79(1H，m)，0.85(1H，d，J＝6.9Hz)，0.84(1H，d，J＝6.9Hz)，0.72-0.66(2H，m)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例28(3)得到的1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷433mg(1.31mmol)溶解于二甲基甲酰胺20ml中，在室温下加入硫代乙酸钾895mg(7.84mmol)，在90℃的油浴中搅拌5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-N-环丙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷343mg，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.14(1H，s)，7.20(1H，br s)，4.52(2H，t，J＝8.6Hz)，4.49-4.38(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，2，90-2.82(1H，m)，2.36(3H，s)，0.84(1H，t，J＝7.0Hz)，0.83(1H，t，J＝7.0Hz)，0.70-0.56(2H，m).

参考例29

3-乙酰基硫-1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.00g(2.14mmol)溶解于苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M环丁胺-三甲基铝-苯溶液7.30ml，回流2小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌2小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷965mg，收率为87％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.62(4H，d，J＝8.0Hz)，7.28-7.39(6H，m)，7.34(1H，s)，4.70-4.80(1H，m)，4.58-4.46(1H，m)，4.11(2H，dd，J＝8.8，6.5Hz)，4.02(2H，dd，J＝8.8，4.0Hz)，2.35-2.20(2H，m)，2.05-1.92(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，1.07(9H，s)，

(2)1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例29(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷966mg(1.86mmol)溶解于无水四氢呋喃40ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.20ml(2.20mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷433mg，收率为95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.35(1H，s)，4.89-4.78(1H，m)，4.60-4.45(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.3，6.7Hz)，3.96(2H，dd，J＝9.3，6.7Hz)，2.32-2.48(2H，m)，2.48-2.32(1H，m)，1.72-1.68(2H.m)

(3)1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例29(2)得到的1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷433mg(1.71mmol)溶解于二氯甲烷10ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.30ml(5.12mmol)、三乙胺0.70ml(5.12mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷567mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43(1H，s)，5.48-5.38(1H，m)，4.60-4.38(3H，m including 4.47(2H，dd，J＝9.6，6.6Hz))，4.28(2H，dd，J＝9.6，4.6Hz)，3.11(3H，s)，2.48-233(2H，m)，2.07-1.92(2H，m)，1.85-1.68(2H，m)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例29(3)得到的1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷567mg(1.71mmol)溶解于二甲基甲酰胺10ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.17g(10.3mmol)，在90℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-N-环丁基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷318mg，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.33(1H，s)，4.62-4.37(4H，mincluding 4.54(2H，t，J＝8.6Hz)，4.00(2H，dd，J＝8.6，2.5Hz))，2，31-2.48(5H，m including 2.37(3H，s))，2.07-1.93(2H，m)，1.84-1.67(2H，m)

参考例30

3-乙酰基硫-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.00g(2.14mmol)溶解于甲苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M 1-甲基哌嗪-三甲基铝-甲苯溶液7.40ml，回流3小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌2小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷941mg，收率为85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.62(4H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.50-7.36(6H，m)，7.08(1H，s)，4.10(2H，dd，J＝10.3，6.9Hz)，4.00(2H，dd，J＝10.3，5.0Hz))，3.98-3.65(4H，m)，2.63-2.42(4H，m)，2.37(3H，m)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例30(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷941mg(1.81mmol)溶解于无水四氢呋喃47ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.17ml(2.17mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷422mg，收率为83％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.01(1H，s)，4.88-4.80(1H，m)，4.26(2H，dd，J＝8.6，7.1Hz)，3.96(2H，dd，J＝8.6，4.8Hz)，3.89-3.68(4H，m)，2.80-2.58(4H，m)，2.31(3H，s)

(3)3-甲磺酰氧基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例30(2)得到的3-羟基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷422mg(1.49mmol)溶解于二氯甲烷21ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.14ml(1.79mmol)、三乙胺0.25ml(1.79mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶甲醇＝3∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷537mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(1H，s)，5.47-5.40(1H，m)，4.46(2H，dd，J＝10.0，6.6Hz)，4.27(2H，dd，J＝10.0，4.3Hz)，3.56-3.47(4H，m)，3.11(3H，s)，2.96-2.86(4H，m)，2.81(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例20(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷537mg(1.49mmol)溶解于二甲基甲酰胺16ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.02g(8.94mmol)，在90℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷261mg，收率为51％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.15(1H，s)，4.53(2H，t，J＝8.5Hz)，4.48-4.38(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝8.5，5.4Hz)，3.96-3.74(4H，m)，2.63-2.42(4H，m)，3.49(6H，s)

参考例31

3-乙酰基硫-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)1-叔丁氧基羰基-3-甲氧基氮杂环丁烷

将1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷10.0g(41.8mmol)溶解于甲醇300ml中，在10％钯碳10.0g存在下，在室温下进行催化加氢还原3小时。确认反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入二叔丁氧基羰基脱水物18.2g(83.6mmol)，在室温下搅拌1小时。确认反应结束后，浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到1-叔丁氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷7.05g，收率为97％。接着，将1-叔丁氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷2.5g(14.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺125ml中，在冰冷条件下，加入氢化钠(55％油分散体)1.27g(28.8mmol)，10分钟后恢复到室温，直接搅拌0.5小时。接着，在冰冷条件下向反应体系加入碘代甲烷1.79ml(28.8mmol)，10分钟后恢复到室温，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在冰冷条件下加入10％乙酸水溶液，直接搅拌30分钟。接着，在体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的1-叔丁氧基羰基-3-甲氧基氮杂环丁烷2.18g，收率为81％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.16-4.10(1H，m)，4.09-4.03(2H，m)，3.82(2H，dd，J＝10.2，4.4Hz)，3.28(3H，s)，1.44(9H，s)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例31(1)得到的1-叔丁氧基羰基-3-甲氧基氮杂环丁烷2.60g(13.9mmol)溶解于1，4-二氧六环26ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环26ml，然后在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，过滤反应液，在得到的残渣中加入乙酸乙酯、二异丙基醚，过滤，用二异丙基醚洗涤过滤物，然后减压干燥，得到白色晶体状的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐1.84g，收率为100％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷500mg(1.07mmol)溶解于甲苯25ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M 3-甲氧基氮杂环丁烷-三甲基铝-甲苯溶液3.21ml，在80℃的热水浴中搅拌1小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液20ml和乙酸乙酯50ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷366mg，收率为67％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.64-7.60(4H，m)，7.49-7.38(6H，m)，7.36(1H，s)，4.78-4.70(2H，m)，4.42-4.36(1H，m)，4.32-4.25(1H，m)，4.24-4.18(1H，m)，4.09(2H，t，J＝7.3Hz)，4.03～3.96(3H，m)，3.33(3H，s)，1.07(9H，s)

(3)3-羟基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例31(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷870mg(1.71mmol)溶解于无水四氢呋喃45ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.06ml(2.06mmol)，直接搅拌0.5小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷481mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.38(1H，s)，4.85-4.79(1H，m)，4.75(1H，dd，J＝10.3，5.9Hz)，4.41(1H，dd，J＝11.0，2.9Hz)，4.34-4.25(3H，m)，4.22(1H，tt，J＝6.6，4.4Hz)，4.01(1H，dd，J＝10.3，2.9Hz)，3.93(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，3.32(3H，s)

(4)3-甲磺酰氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例31(3)得到的3-羟基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷480mg(1.71mmol)溶解于二氯甲烷25ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯397μl(5.13mmol)、三乙胺719μl(5.13mmol)，10分钟后使反应体系恢复到室温，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷568mg，收率为96％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.46(1H，s)，5.45-5.39(1H，m)，4.74(1H，dd，J＝10.6，6.2Hz)，4.47-4.37(3H，m)，4.33-4.19(4H，m)，4.04-3.99(1H，m)，3.33(3H，s)，3.10(3H，s)

(5)3-乙酰基硫-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例31(4)得到的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷560mg(1.61mmol)溶解于二甲基甲酰胺28ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.10g(9.67mmol)，在80℃的油浴中搅拌4.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷356mg，收率为68％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43(1H，s)，4.73(1H，dd，J＝10.3，5.1Hz)，4.51(2H，t，J＝8.1Hz)，4.46-4.37(2H，m)，4.32-4.26(1H，m)，4.21(1H，tt，J＝6.6，4.4Hz)，4.00-3.93(2H，m)，3.78-3.72(1H，m)，3.32(3H，s)，2.36(3H，s)

参考例32

3-乙酰基硫-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.00g(4.29mmol)溶解于甲苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M苯胺-三甲基铝-苯溶液14.6ml，回流3小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌3小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.20g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.73-7.61(6H，m)，7.51-7.30(9H，m)，7.14-7.08(1H，m)，4.82-4.76(1H，m)，4.14(2H，dd，J＝15.2，8.2Hz)，4.06(2H，dd，J＝8.9，4.6Hz)，1.08(9H，s)

(2)3-羟基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例32(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.20g(4.29mmol)溶解于无水四氢呋喃110ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液5.15ml(5.15mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.18g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)9.04(1H，br s)，7.76-7.65(2H，m)，7.51-7.37(3H，m)，7.18-7.08(1H，m)，4.90-4.80(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝9.1，6.6Hz)，3.99(2H，dd，J＝9.1，4.3Hz)

(3)3-甲磺酰氧基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例32(2)得到的3-羟基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.18mg(4.29mmol)溶解于二氯甲烷60ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.50ml(6.44mmol)、三乙胺0.90ml(6.44mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.36g，收率为89％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.98(1H，br s)，7.68(2H，d，J＝7.6Hz)，7.55(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18-7.08(1H，m)，5.50-5.40(1H，m)，4.51(2H，ddd，J＝9.6，6.6，1.0Hz)，4.32(2H，ddd，J＝9.6，4.3，1.0Hz)，3.12(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例32(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.28g(3.85mmol)溶解于二甲基甲酰胺40ml中，在室温下加入硫代乙酸钾2.60g(23.1mmol)，在90℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-苯基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷893mg，收率为70％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)9.01(1H，br s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，t，J＝7.5Hz)，7.20-7.28(1H，m)，4.58(2H，t，J＝8.5Hz)，4.52-4.02(1H，m)，4.04(2H，dd，J＝8.5，5.3Hz)，2.83(3H，s)

参考例33

3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕氨基甲酸苯甲酯

将氨基乙醇2.0g(32.7mmol)溶解于二氯甲烷60ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸苯甲酯5.6ml(41.3mmol)、三乙胺5.5ml(39.5mmol)，然后在室温下搅拌1小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝3∶2)精制得到的残渣，得到白色固体状的(2-羟乙基)-氨基甲酸苯甲酯5.37g，收率为84％。接着，将得到的(2-羟乙基)氨基甲酸苯甲酯5.37g(27.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺160ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷8.6ml(33.0mmol)、咪唑2.3g(33.8mmol)，然后在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入乙醇，搅拌2小时。接着，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制得到的残渣，得到无色透明糖浆状的〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕氨基甲酸苯甲酯11.93g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.64(4H，d，J＝6.8Hz)，7.46-7.28(12H，m)，5.10(2H，s)，3.73(2H，t，J＝4.9Hz)，3.35(2H，q，J＝4.9Hz)，1.05(9H，s)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例33(1)得到的〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕氨基甲酸苯甲酯3.01g(6.9mmol)溶解于甲醇150ml中，在20％氢氧化钯-碳3.0g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色糖浆状的2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙胺1.49g，收率为72％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.16g(2.49mmol)溶解于苯58ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M 2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙胺-三甲基铝-苯溶液8.5ml，回流5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.68g，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.74(1H，br t，J＝4.6Hz)，7.67(4H，d，J＝7.5Hz)，7.60(4H，d，J＝7.5Hz)，7.42-7.32(13H，m)，4.78-4.68(1H，m)，4.08(2H，t，J＝7.8Hz)，4.03-3，98(2H，m)，3.79(2H，t，J＝4.6Hz)，3.56(2H，t，J＝4.6Hz)，1.08(9H，s)，1.06(9H，s)

(3)3-羟基-1-(4-羟乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例33(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.68g(2.33mmol)溶解于无水四氢呋喃75ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液5.6ml(5.6mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-(4-羟乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷481.2mg，收率为85％。

¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)：δ(ppm)7.39(1H，s)，4.78(1H，m)，4.31(2H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，3.89(2H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，3.67(2H，t，J＝5.9Hz)，3.46(2H，t，J＝5.9Hz)

(4)1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例33(3)得到的3-羟基-1-(4-羟乙基氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷481.2mg(1.98mmol)溶解于二甲基甲酰胺24.0ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷352mg(2.3mmol)、咪唑116.3mg(2.4mmol)，同样在冰冷条件下搅拌4小时。确认反应结束后，在体系内加入甲醇，搅拌30分钟。接着，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制得到的残渣，得到无色透明糖浆状的1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷531.1mg，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.60(1H，t，J＝5.9Hz)，7.35(1H，s)，4.88-4.76(1H，m)，4.30(2H，dd，J＝9.8，7.8Hz)，3.93(2H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，3.75(2H，t，J＝5.9Hz)，3.52(2H，q，J＝5.9Hz)，2.85(1H，d，J＝6.8Hz)，0.92(9H，s)，0.08(6H，s)

(5)1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例33(4)得到的1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷531.1mg(1.49mmol)溶解于二氯甲烷26.6ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.3ml(3.9mmol)、三乙胺0.52ml(3.7mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌2小时。确认反应结束后，向反应体系内加入甲醇，搅拌30分钟。然后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷647.1mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.54(1H，br t，J＝5.9Hz)，7.44(1H，s)，5.46-5.39(1H，m)，4.43(2H，dd，J＝9.7，6.8Hz)，4.24(2H，dd，J＝9.7，3.9Hz)，3.76(2H，t，J＝5.9Hz)，3.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.11(3H，s)，0.93(9H，s)，0.08(6H，s)

(6)3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例33(5)得到的1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷647.1mg(1.49mmol)溶解于二甲基甲酰胺32.0ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.28g(8.9mmol)，在80℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷398.2mg，收率为65％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.55(1H，br t，J＝5.4Hz)，7.40(1H，s)，4.51(2H，dd，J＝8.8，7.8Hz)，4.48-4.40(1H，m)，3.96(2H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，3.75(2H，t，J＝5.4Hz)，3.52(2H，q，J＝5.4Hz)，2.37(3H，s)，0.92(9H，s)，0.08(6H，s)

参考例34

3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-丙基〕氨基甲酸苯甲酯

将L-乙基甘氨醇(L-ethylglycinol)2.00g(22.4mmol)溶解于二氯甲烷60ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸苯甲酯3.84ml(26.9mmol)、三乙胺3.77ml(26.9mmol)，然后在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到无色油状的〔(1S)-1-(羟甲基)-丙基〕氨基甲酸苯甲酯4.27g，收率为85％。接着，将得到的〔(1S)-1-(羟甲基)-丙基〕氨基甲酸苯甲酯4.27g(19.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺128ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷5.97ml(22.9mmol)、咪唑1.56g(22.9mmol)，然后在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～4∶1)精制得到的残渣，得到白色晶体状的〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-丙基〕氨基甲酸苯甲酯9.48g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.65-7.60(4H，m)，7.44-7.29(11H，m)，5.09(2H，s)，4.92-4.86(1H，br d，J＝8.8Hz)，3.71-3.47(3H，m)，1.68-1.60(2H，m)，1.05(9H，s)，0.88(3H，t，J＝7.3Hz)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例34(1)得到的〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-丙基〕氨基甲酸苯甲酯3.70g(8.00mmol)溶解于甲醇185ml中，在10％钯碳3.70g存在下，在室温下进行催化加氢还原4小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-丙胺2.32g，收率为88％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.00g(4.29mmol)溶解于苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)丙胺-三甲基铝-苯溶液12.9ml，回流过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷2.52g，收率为79％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.57-7.69(8H，m)，7.28-7.46(12H，m)，7.36(1H，s)，4.69-4.74(1H，m)，3.76-4.11(5H，m)，3.74(1H，dd，J＝10.3，2.9Hz)，3.70(1H，dd，J＝10.3，4.1Hz)，1.08(9H，s)，1.05(9H，s)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)

(3)3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例34(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷2.52g(3.50mmol)溶解于无水四氢呋喃126ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液8.40ml(8.40mmol)，直接搅拌过夜。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得到淡黄色油状的3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷947mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(1H，s)，4.86-4.75(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝8.1，6.6Hz)，4.02-3.91(3H，m)，3.79(1H，dd，J＝11.0，1.2Hz)，3.67(1H，dd，J＝11.0，6.6Hz)，3.19-3.10(1H，br s)，3.02-2.97(1H，brs)，1.73-1.64(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)

(4)1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例34(3)得到的3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷940mg(3.50mmol)溶解于二甲基甲酰胺47ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷633mg(4.20mmol)、咪唑286mg(4.20mmol)，在室温下搅拌3小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷1.00g，收率为74％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.50-7.44(1H，m)，7.36(1H，s)，4.86-4.79(1H，m)，4.33-4.27(2H，m)，4.01-3.92(3H，m)，3.72(1H，dd，J＝9.9，2.6Hz)，3.65(1H，dd，J＝9.9，4.0Hz)，1.70-1.60(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，0.92(9H，s)，0.06(6H，s)

(5)1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例34(4)得到的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷1.00mg(2.59mmol)溶解于二氯甲烷50ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯602μl(7.78mmol)、三乙胺1.09ml(7.78mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌3小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.02g，收率为85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44(1H，s)，7.44-7.38(1H，m)，5.45-5.39(1H，m)，4.47-4.40(2H，m)，4.29-4.21(2H，m)，4.02-3.95(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.3，2.9Hz)，3.65(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.11(3H，s)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，0.92(9H，s)，0.06(6H，s)

(6)3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例34(5)得到的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.02g(2.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺50ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.51mg(13.2mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色油状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷618g，收率为63％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43-7.39(1H，m)，7.40(1H，s)，4.53-4.47(2H，m)，4.46-4.41(1H，m)，4.00-3.93(3H，m)，3.74-3.70(1H，m)，3.67-3.62(1H，m)，2.37(3H，s)，1.72-1.56(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，0.91(9H，s)，0.06(6H，s)

参考例35

3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)〔(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基〕氨基甲酸苯甲酯

将L-丙氨醇(L-alaninol)2.00g(26.6mmol)溶解于二氯甲烷60ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸苯甲酯4.57ml(32.0mmol)、三乙胺4.48ml(32.0mmol)，然后在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到白色晶体状的〔(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基〕氨基甲酸苯甲酯4.61g，收率为83％。接着，将得到的〔(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基〕氨基甲酸苯甲酯4.61g(22.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺140ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷6.87ml(26.4mmol)、咪唑1.80g(26.4mmol)，然后在室温下搅拌6小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～6∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的〔(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基〕氨基甲酸苯甲酯10.7g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.67-7.60(4H，m)，7.42-7.29(11H，m)，5.10(2H，s)，4.96-4.85(1H，br s)，3.91-3.80(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝10.3，2.6Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.3，3.7Hz)，1.55(3H，d，J＝11.7Hz)，1.09(9H，s)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例35(1)得到的〔(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基〕氨基甲酸苯甲酯6.71g(15.0mmol)溶解于甲醇340ml中，在10％钯碳6.71g存在下，在室温下进行催化加氢还原2.5小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇＝85∶15)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙胺3.93g，收率为84％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.0g(4.29mmol)溶解于苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙胺-三甲基铝-苯溶液12.9ml，回流过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷2.77g，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.69-7.65(4H，m)，7.61-7.57(4H，m)，7.46-7.30(12H，m)，7.35(1H，s)，4.75-4.68(1H，m)，4.28-4.18(1H，m)，4.10-4.03(H，m)，4.03-3.97(2H，m)，3.72(1H，dd.J＝9.9，4.1Hz)，3.64(1H，dd，J＝9.9，3.3Hz)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，1.09(9H，s)，1.05(9H，s)

(3)3-羟基-1-{4-〔(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例35(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷2.77g(3.77mmol)溶解于无水四氢呋喃140ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液9.06ml(9.06mmol)，直接搅拌3.5小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷911mg，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.34(1H，s)，7.26-7.10(1H，br s)，4.86-4.77(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.24-4.12(1H，m)，3.99-3.92(2H，m)，3.79-3.71(1H，m)，3.66-3.58(1H，m)，3.28-3.21(1H，br s)，2.99-2.92(1H，br d，J＝5.1Hz)，1.25(3H，d，J＝7.2Hz)

(4)1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例35(3)得到的3-羟基-1-{4-〔(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷910mg(3.54mmol)溶解于二甲基甲酰胺46ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷586mg(3.89mmol)、咪唑265mg(3.89mmol)，在室温下搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶4)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷935mg，收率为71％。

¹H-NMR(400MRz，CDCl₃)：δ(ppm)7.48-7.42(1H，br d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，s)，4.86-4.79(1H，m)，4.30(2H，ddd，J＝15.6，5.9，2.9Hz)，4.34-4.27(1H，m)，3.97-3.91(2H，m)，3.68(1H，dd，J＝9.5，4.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝9.5，2.9Hz)，1.25(3H，d，J＝7.3Hz)，0.93(9H，s)，0.07(6H，s)

(5)1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例35(4)得到的1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷930mg(2.50mmol)溶解于二氯甲烷47ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯480μl(6.20mmol)、三乙胺869μl(6.20mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.16g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43(1H，s)7.43-7.39(1H，br s)，5.44-5.39(1H，m)，4.43(2H，ddd，J＝6.6，5.9，1.5Hz)，4.27-4.21(2H，m)，4，21-4.13(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝9.5，4.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝9.5，2.9Hz)，3.11(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(9H，s)，0.07(6H，s)

(6)3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例35(5)得到的1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.16g(2.50mmol)溶解于二甲基甲酰胺60ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.71mg(15.0mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色油状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷709mg，收率为60％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.45-7.40(1H，br s)，7.39(1H，s)，4.54-4.47(2H，m)，4.46-4.41(1H，m)，4.20-4.15(1H，m)，4.00-3.93(2H，m)，3.67(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.3，3.7Hz)，2.37(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(9H，s)，0.07(6H，s)

参考例36

3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基〕氨基甲酸苯甲酯

将L-缬氨醇(L-valinol)2.00g(19.4mmol)溶解于二氯甲烷60ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸苯甲酯3.32ml(23.3mmol)、三乙胺3.27ml(23.3mmol)，然后在室温下搅拌4.5小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到白色晶体状的〔(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基〕氨基甲酸苯甲酯4.56g，收率为99％。接着，将得到的〔(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基〕氨基甲酸苯甲酯4.56g(19.2mmol)溶解于二甲基甲酰胺140ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷6.00ml(23.1mmol)、咪唑1.57g(23.1mmol)，然后在室温下搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～6∶1)精制得到的残渣，得到白色晶体状的〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基〕氨基甲酸苯甲酯10.1g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.65-7.60(4H，m)，7.45-7.29(11H，m)，5.09(2H，s)，4.92-4.84(1H，br d，J＝9.5Hz)，3.71(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.66(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.55-3.46(1H，m)，1.99-1.87(1H，m)，1.05(9H，s)，0.89(6H，d，J＝7.3Hz)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例36(1)得到的〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基〕氨基甲酸苯甲酯7.14g(15.0mmol)溶解于甲醇215ml中，在10％钯碳7.14g存在下，在室温下进行催化加氢还原3小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2～9∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙胺3.73g，收率为73％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.00g(4.29mmol)溶解于苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙胺-三甲基铝-苯溶液12.9ml，回流过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～4∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.98g，收率为61％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.69-7.56(8H，m)，7.44-7.31(12H，m)，7.37(1H，s)，4.74-4.67(1H，m)，4.09-3.94(4H，m)，3.87-3.78(1H，m)，3.85(1H，dd，J＝10.3，2.1Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.3，3.9Hz)，2.17-2.05(1H，m)，1.09(9H，s)，1.06(9H，s)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)

(3)3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例36(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.98g(2.60mmol)溶解于无水四氢呋喃100ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液6.23ml(6.23mmol)，直接搅拌过夜。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣，得到无色油状的3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷755mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.34(1H，s)，7.35-7.31(1H，br s)，4.84-4.75(1H，m)，4.322H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，3.97(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，3.94(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，3.87-3.77(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.7，6.8Hz)，3.33-3.21(1H，br s)，3.24-2.94(1H，br s)，1.98(1H，septet，J＝6.8Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)

(4)1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例36(3)得到的3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷750mg(2.60mmol)溶解于二甲基甲酰胺38ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷470mg(3.12mmol)、咪唑212mg(3.12mmol)，同样在冰冷条件下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-(4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷700mg，收率为67％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.54-7.50(1H，br d，J＝9.8Hz)，7.37(1H，s)，4.86-4.80(1H，m)，4.35-4.27(2H，m)，3.98-3.92(2H，m)，3.84(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，3.84-3.79(1H，m)，3.62(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，2.00(1H，septet，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(9H，s)，0.06(6H，s)

(5)1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例36(4)得到的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷700mg(1.75mmol)溶解于二氯甲烷35ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯406μl(5.25mmol)、三乙胺736μl(5.25mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷895mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.50-7.45(1H，br d，J＝9.5Hz)，7.44(1H，s)，5.45-5.39(1H，m)，4.43(2H，ddd，J＝11.0，6.6，1.5Hz)，4.24(2H，ddd，J＝11.0，4.4，1.5Hz)，3.83(1H，dd，J＝10.7，2.6Hz)，3.84-3.79(1H，m)，3.62(1H，dd，J＝10.7，4.8Hz)，3.11(3H，s)，2.04-1.94(1H，m)，0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(9H，s)，0.06(6H，s)

(6)3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例36(5)得到的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷890mg(l.75mmol)溶解于二甲基甲酰胺45ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.20g(10.5mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色油状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷502mg，收率为63％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.50-7.45(1H，br d，J＝9.5Hz)，7.40(1H，s)，4.54-4.43(2H，m)，4.47-4.40(1H，m)，4.00-3.93(2H，m)，3.86-3.78(2H，m)，3.64-3.59(1.H，m)，2.04-1.94(1H，m)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(9H，s)，0.05(6H，s)

参考例37

3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯

将L-亮氨醇(L-leucinol)1.00g(8.53mmol)溶解于二氯甲烷30ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸苯甲酯1.46ml(10.2mmol)、三乙胺1.43ml(10.2mmol)，然后在室温下搅拌3天。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到无色油状的〔(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯2.31g，收率为100％。接着，将得到的〔(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯4.84g(19.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺145ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷6.01ml(23.1mmol)、咪唑1.57g(23.1mmol)，然后在室温下搅拌8小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1～7∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯9.22g，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ（ppm)7.65-7.61(4H，m)，7.45-7.32(11H，m)，5.09(2H，d，J＝2.9Hz)，4.85-4.80(1H，br d，J＝8.8Hz)，3.86-3.77(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，3.59(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，1.63-1.54(1H，m)，1.43-1.37(2H，m)，1.06(9H，s)，0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例37(1)得到的〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯7.35g(15.0mmol)溶解于甲醇220ml中，在10％钯碳7.35g存在下，在室温下进行催化加氢还原4小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2～9∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁胺4.50g，收率为84％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.00g(4.29mmol)溶解于苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁胺-三甲基铝-苯溶液12.9ml，回流过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯200ml，在冰浴中搅拌0.5小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～4∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷2.14g，收率为64％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.68-7.62(4H，m)，7.62-7.56(4H，m)，7.46-7.28(12H，m)，7.37(1H，s)，4.74-4.69(1H，m)，4.24-4.16(1H，m)，4.11-4.03(2H，m)，1.00(1H，dd，J＝10.7，4.9Hz)，3.98(1H，dd，J＝11.7，4.9Hz)，3.72(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，3.67(1H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，1.65-1.46(3H，m)，1.08(9H，s)，1.05(9H，s)，0.94(3H，d，J＝5.9Hz)，0.92(3H，d，J＝5.9Hz)

(3)3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例37(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷2.14g(3.72mmol)溶解于无水四氢呋喃107ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液8.94ml(8.94mmol)，直接搅拌4小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得到淡黄色油状的3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷825mg，收率为74％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(1H，s)，7.24-7.17(1H，br d，J＝8.8Hz)，4.85-4.77(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，4.20-4.12(1H，m)，3.96(2H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，3.77(1H，dd，J＝10.9，1.3Hz)，3.61(1H，dd，J＝10.9，5.9Hz)，3.17-3.08(1H，br s)，3.08-2.95(1H，br s)，1.75-1.65(1H，m)，1.55-1.46(1H，m)，1.46-1.37(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)

(4)1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例37(3)得到的3-羟基-1-{4-〔(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷820mg(2.74mmol)溶解于二甲基甲酰胺41ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷495mg(3.29mmol)、咪唑224mg(3.29mmol)，同样在冰冷条件下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷731mg，收率为65％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.40-7.37(1H，br s)，7.36(1H，s)，4.87-4.79(1H，m)，4.31(2H，dd，J＝15.0，8.4Hz)，4.21-4.12(1H，m)，3.98-3.92(2H，m)，3.68-3.65(2H，m)，1.68-1.60(1H，m)，1.56-1.40(2H，m)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(9H，s，)，0.06(6H，s)

(5)1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例36(4)得到的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷730mg(1.76mmol)溶解于二氯甲烷37ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯409μl(5.29mmol)、三乙胺741μl(5.29mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷846mg，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.43(1H，s)，7.36-7.30(1H，br d，J＝9.5Hz)，5.45-5.39(1H，m)，4.47-4.39(2H，m)，4.28-4.20(2H，m)，4.20-4.14(1H，m)，3.66(2H，d，J＝3.7Hz)，3.11(3H，s)，1.70-1.58(1H，m)，1.53(1H，ddd，J＝13.9，8.8，5.9Hz)，1.44(1H，ddd，J＝13.9，8.8，5.9Hz)，0.95(6H，t，J＝6.3Hz)，0.92(9H，s)，0.09(6H，s)

(6)3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例37(5)得到的1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷840mg(1.71mmol)溶解于二甲基甲酰胺42ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.17g(10.2mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色油状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷452mg，收率为56％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.39(1H，s)，7.36-7.31(1H，br d，J＝9.5Hz)，4.54-4.39(3H，m)，4.20-4.12(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝8.8Hz)，3.96(1H，dd，J＝8.8Hz)，3.66(2H，d，J＝3.7Hz)，1.70-1.60(1H，m)，1.58-1.40(2H，m)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(9H，s)，0.05(6H，s)

参考例38

3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)〔(1S，2S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯

将L-异亮氨醇(L-isoleucinol)2.20g(18.8mmol)溶解于二氯甲烷66ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸苯甲酯3.22ml(22.5mmol)、三乙胺3.15ml(22.5mmol)，然后在室温下搅拌1.5小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的〔(1S，2S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯4.17g，收率为88％。接着，将(2S)-(N-苯甲氧基羰基)-2-氨基-3-甲基丁醇4.17g(16.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺125ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷5.18ml(19.9mmol)、咪唑1.35g(19.9mmol)，然后在室温下搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1～5∶1)精制得到的残渣，得到无色晶体状的〔(1S，2S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯6.72g，收率为83％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.65-7.60(4H，m)，7.45-7.30(11H，m)，5.09(2H，m)，4.93-4.84(1H，br d，J＝8.8Hz)，3.74-3.60(2H，m)，3.60-3.52(1H，m)，1.74-1.64(1H，m)，1.53-1.44(1H，m)，1.14-1.06(1H，m)，1.04(9H，s)，0.92～0.8(6H，m)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例38(1)得到的〔(1S，2S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基〕氨基甲酸苯甲酯6.72g(13.7mmol)溶解于甲醇200ml中，在10％钯碳6.72g存在下，在室温下进行催化加氢还原2小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2～9∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的(1S，2S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁胺4.04g，收率为83％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.00g(4.29mmol)溶解于苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M(1S，2S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁胺-三甲基铝-苯溶液12.9ml，回流过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液200ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌0.5小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～3∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.89g，收率为57％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70-7.57(8H，m)，7.46-7.26(12H，m)，7.36(1H，s)，4.73-4.67(1H，m)，4.09-3.94(4H，m)，3.93-3.86(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，3.67(1H，dd，J＝10.7，3.4Hz)，1.90-1.82(1H，m)，1.22-1.11(1H，m)，1.07(9H，s)，1.04(9H，s)，0.93(3H，d，J＝6.9Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)

(3)3-羟基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例38(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.89g(2.45mmol)溶解于无水四氢呋喃95ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液5.87ml(5.87mmol)，直接搅拌过夜。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得到淡黄色油状的3-羟基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷811mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.37(1H，s)，7.35-7.31(1H，br s)，4.87-4.78(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝10.3，6.6Hz)，4.00-3.93(2H，m)，3.92-3.86(1H，m)，3.86-3.78(1H，m)，3.78-3.70(1H，m)，3.05-2.98(1H，br s)，2.75-2.71(1H，br d，J＝7.3Hz)，1.80-1.70(1H，m)，1.59-1.50(1H，m)，1.27-1.13(1H，m)，0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)

(4)3-羟基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例38(3)得到的3-羟基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.34g(4.48mmol)溶解于二甲基甲酰胺67ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷810mg(5.37mmol)、咪唑527mg(5.37mmol)，同样在冰冷条件下搅拌2.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝5∶1～3∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-羟基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.35g，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.57-7.51(1H，br d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，s)，4.86-4.79(1H，m)，4.34-4.26(2H，m)，3.98-3.91(2H，m)，3.90-3.84(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝9.8，2.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，2.63-2.59(1H，br d，J＝5.9Hz)，1.80-1.71(1H，m)，1.60-1.51(1H，m)，1.20-1.12(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(9H，s)，0.90(2H，t，J＝6.8Hz)，0.05(6H，s)

(5)1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例38(4)得到的3-羟基-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.35g(3.26mmol)溶解于二氯甲烷68ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯758μl(9.79mmol)、三乙胺1.37ml(9.79mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.55g，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.50-7.46(1H，br d，J＝9.8Hz)，7.43(1H，s)，5.45-5.39(1H，m)，4.45(1H， dd，J＝8.8，6.8Hz)，4.42(1H，dd，J＝8.8，6.8Hz)，4.26(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，4.23(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，3.91-3.85(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝10.3，2.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝10.3，3.4Hz)，3.11(3H，s)，1.80-1.71(1H，m)，1.59-1.51(1H，m)，1.22-1.12(1H，m)，0.95(3H，d，J＝3.8Hz)，0.91(9H，s)，0.91(3H，t，J＝6.8Hz)，0.05(6H，s)

(6)3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例38(5)得到的1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.55g(3.15mmol)溶解于二甲基甲酰胺78ml中，在室温下加入硫代乙酸钾2.16g(18.9mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色油状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(1S，2S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-丁基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷910mg，收率为61％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.52-7.46(1H，br d，J＝9.5Hz)，7.39(1H，s)，4.54-4.40(3H，m)，4.00-3.92(2H，m)，3.91-3.84(1H，m)，3.83(1H，dd，J＝10.3，2.2Hz)，3.63(1H，dd，J＝10.3，3.7Hz)，2.37(3H，s)，1.81-1.70(1H，m)，1.58-1.50(1H，m)，1.20-1.09(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(9H，s)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，0.05(6H，s)

参考例39

3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N-苄氧羰基-L-丝氨酸甲酯

将N-苄氧羰基-L-丝氨酸4.0g(16.7mmol)溶解于苯200ml、甲醇50ml中，在冰冷条件下加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷己烷溶液10.9ml(21.7mmol)，然后在室温下搅拌3小时。确认反应结束后，减压浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到无色油状的N-苄氧羰基-L-丝氨酸甲酯4.40g，收率为100％。接着，将N-苄氧羰基-L-丝氨酸甲酯4.40g(16.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺210ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷5.20g(20.0mmol)、咪唑1.36g(20.0mmol)，然后在室温下搅拌3天。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～6∶1)精制得到的残渣，得到叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N-苄氧羰基-L-丝氨酸甲酯8.18g，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.61-7.56(4H，m)，7.45-7.31(11H，m)，5.69-5.62(1H，br d，J＝8.8Hz)，5.12(2H，s)，4.45(1H，dt，J＝8.1，2.9Hz)，4.09(1H，dd，J＝10.3，2.9Hz)，3.90(1H，dd，J＝10.3，2.9Hz)，3.74(3H，s)

(2)〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-乙基〕氨基甲酸苯甲酯

将参考例39(1)得到的叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N-苄氧羰基-L-丝氨酸甲酯11.5g(24.8mmol)溶解于四氢呋喃115ml、乙醇230ml中，在冰冷条件下加入硼氢化钠1.88g(49.6mmol)、氯化锂2.10g(49.6mmol)，然后在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入二氯甲烷、10％乙酸水溶液，进行分液操作。用二氯甲烷分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(羟甲基)-乙基〕氨基甲酸苯甲酯9.26g，收率为81％。接着，将得到的〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(羟甲基)-乙基〕氨基甲酸苯甲酯9.26g(20.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺280ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷7.79ml(30.0mmol)、咪唑2.04g(30.0mmol)，然后在室温下搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1～9∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-乙基〕氨基甲酸苯甲酯13.6g，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.65-7.60(8H，m)，7.44-7.29(17H，m)，5.05(2H，s)，4.99-4.93(1H，br d，J＝8.8Hz)，3.94-3.87(1H，m)，3.85(2H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，3.76(2H，dd，J＝9.8，5.9Hz)，1.02(18H，s)

(3)3-叔丁基二苯基氧-1-{4-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例39(2)得到的〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-乙基〕氨基甲酸苯甲酯13.6g(19.5mmol)溶解于甲醇410ml中，在10％钯碳13.6g存在下，在室温下进行催化加氢还原3.5小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝98∶2～9∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-乙胺9.34g，收率为84％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.00g(4.29mmol)溶解于苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M 2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-乙胺-三甲基铝-苯溶液12.9ml，回流过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液200ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌3小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～4∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基氧-1-{4-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷3.19g，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70-7.65(8H，m)，7.59-7.55(4H，m)，7.44-7.28(18H，m)，7.33(1H，s)，4.71-4.64(1H，m)，4.31-4.22(1H，m)，4.04-3.97(4H，m)，3.94(2H，dd，J＝9.2，4.4Hz)，3.82(2H，dd，J＝9.2，6.2Hz)

(4)3-羟基-1-{4-〔2-羟基-1-(羟甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例39(3)得到的3-叔丁基二苯基氧-1-{4-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷3.19g(3.23mmol)溶解于无水四氢呋喃160ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液11.6ml(11.6mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1～8∶2)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔2-羟基-1-(羟甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.21g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)7.47-7.41(1H，br d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，s)，5.84(1H，d，J＝6.6Hz)，4.80(2H，t，J＝5.5Hz)，4.66-4.58(1H，m)，4.28-4.21(2H，m)，3.88-3.81(1H，m)，3.80(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，3.53(2H，m)，3.45(2H，m)

(5)1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例39(4)得到的3-羟基-1-{4-〔2-羟基-1-(羟甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷750mg(2.74mmol)溶解于二甲基甲酰胺38ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷951mg(6.31mmol)、咪唑430mg(6.31mmol)，同样在冰冷条件下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷970mg，收率为71％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)7.62-7.57(1H，br d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，s)，4.87-4.78(1H，m)，4.30(2H，dd，J＝10.3，6.6Hz)，4.12-4.04(1H，m)，3.93(2H，dd，J＝9.5，4.4Hz)，3.84(2H，dd，J＝9.5，3.7Hz)，3.62(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，2.26-2.22(1H，br d，J＝6.6Hz)，0.92(18H，s)，0.08(12H，s)

(6)1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例39(5)得到的1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-羟基氮杂环丁烷1.27g(2.53mmol)溶解于二氯甲烷64ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯587μl(7.59mmol)、三乙胺1.06ml(7.59mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.56g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.58-7.53(1H，br d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，5.43-5.38(1H，m)，4.41(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.23(2H，dd，J＝9.5，5.9Hz)，4.12-4.03(1H，m)，3.84(1H，dd，J＝9.5，2.9Hz)，3.64(2H，dd，J＝9.5，5.9Hz)，3.11(3H，s)，0.91(18H，s)，0.07(12H，s)

(7)3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氨杂环丁烷

将参考例39(6)得到的1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.56g(2.53mmol)溶解于二甲基甲酰胺78ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.73g(15.2mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷773mg，收率为57％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.59-7.53(1H，br d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，s)，4.52-4.42(3H，m)，4.11-4.06(1H，m)，3.94(2H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，3.83(2H，dd，J＝9.5，3.3Hz)，3.61(2H，dd，J＝.5，6.6Hz)，2.37(3H，s)，0.91(18H，s)，0.07(12H，s)

参考例40

3-乙酰基硫-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)N-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯

将N-甲基氨基乙醇1.20ml(15.0mmol)溶解于二氯甲烷36ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸苯甲酯2.56ml(18.0mmol)、三乙胺2.52ml(18.0mmol)，然后在室温下搅拌3小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯2.8g，收率为90％。接着，将得到的N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯2.82g(13.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺85ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷4.21ml(16.2mmol)、咪唑1.10g(16.2mmol)，然后在室温下搅拌3小时。确认反应结束后，在体系内加入甲醇，搅拌30分钟。接着，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的N-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯5.7g，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.72(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)，7.47-7.20(11H，m)，7.64(4H，t，J＝6.1Hz)，5.12(1H，s)，5.05(1H，s)，3.80(1H，t，J＝5.5Hz)，3.73(1H，t，J＝5.5Hz)，3.45(1H，t，J＝5.6Hz)，3.41(1H，t，J＝5.6Hz)2.99(3H，s)，1.03(9H，s)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例40(1)得到的N-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酸苯甲酯5.7g(12.7mmol)溶解于甲醇285ml中，在10％氢氧化钯5.7g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝19∶2～乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)精制得到的残渣，得到透明油状的〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕甲胺2.67g，收率为69％。接着，将参考例2(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-乙氧羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.91g(4.09mmol)溶解于苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕甲胺-三甲基铝-苯溶液13.6ml，回流过夜。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌2小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.54g，收率为85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.74-7.55(8H，m)，7.50-7.31(12H，m)，7.00(1H，s)，4.79-4.64(1H，m)，4.08-3.59(7H，m，including4.80-4.00(2H，m)，3.85-3.73(2H，m))，3.27(0.3H，s)，3.07(0.7H，s)，1.06(9H，s)，1.02(9H，s)

(3)3-羟基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例40(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷2.24g(3.05mmol)溶解于无水四氢呋喃70ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液7.32ml(7.32mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷833mg，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.18(1H，s)，4.86-4.74(1H，m)，4.29(2H，t，J＝8.4Hz)，3.94(2H，dd，J＝8.4，4.9Hz)，3.86(2H，t，J＝5.0Hz)，3.65(2H，t，J＝5.0Hz)，3.07(3H，s)

(4)1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例40(3)得到的3-羟基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷576mg(2.24mmol)溶解于二甲基甲酰胺29ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷354mg(2.35mmol)、咪唑160mg(2.35mmol)，同样在冰冷条件下搅拌2小时。确认反应结束后，在体系内加入甲醇，搅拌30分钟。接着，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷489mg，收率为60％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.11(0.7H，s)，7.01(0.3H，s)，4.87-4.76(1H，m)，4.31(2H，t，J＝8.3Hz)，3.96(2H，dd，J＝8.3，4.5Hz)，3.91-3.83(1H，m)，3.79(1H，d，J＝4.5Hz)，3.74(1H，d，J＝4.5Hz)，3.66-3.52(1H，m)，3.28(0.9H，s)，3.11(2.1H，s)，0.88(9H，s)，0.05(6H，d，J＝14.0Hz)

(5)1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例40(4)得到的1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷442mg(1.19mmol)溶解于二氯甲烷15ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.12ml(1.49mmol)、三乙胺0.20ml(1.49mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷517mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.18(0.6H，s)，7.08(0.4H，s)，5，45-5.35(1H，m)，4.42(2H，t，J＝8.7Hz)，4.23(2H，dd，J＝8.7，3.7Hz)，3.91-3.81(1H，m)，3.81-3.74(1H，m)，3.74-3.67(1H，m)，3.62-3.53(1H，m)，3.26(1.2H，s)，3.09(1.8H，s)，0.85(9H，s)，0.01(6H，s)

(6)3-乙酰基硫-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例40(5)得到的1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷516mg(1.14mmol)溶解于二甲基甲酰胺15ml中，在室温下加入硫代乙酸钾815mg(7.14mmol)，在90℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-甲基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷279mg，收率为57％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.08(0.7H，s)，7.16(0.4H，s)，4.52(2H，t，J＝7.3Hz)，4.48-4.39(1H，m)，3.97(2H，t，J＝7.3Hz)3.92-3.82(1H，m)，3.78(1H，d，J＝4.1Hz)，3.75(1H，d，J＝4.1Hz)，3.66-3.50(1H，m)，3.59(0.9H，s)，3.92(2.1H，s)，2.39(3H，s )，0.88(9H，d，J＝4.7Hz)，0.04(6H，d，J＝1.5Hz)

参考例41

(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

(1)1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷

将参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷6.73g(15.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺330ml中，在室温下向体系内加烯丙基溴1.59ml(18.4mmol)、二异丙基乙胺3.21ml(18.4mmol)，在80℃的油浴中搅拌10小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制得到的残渣，得到褐色油状的1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷5.31g，收率为73％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.63-7.59(4H，m)，7.46(1H，s)，7.47-7.36(6H，m)，6.04-5.95(1H，m)，5.40-5.35(1H，m)，5.28-5.24(1H，m)，4.80-4.78(2H，m)，4.77-4.71(1H，m)，4.16(2H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.06(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例41(1)得到的1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷5.31g(11.1mmol)溶解于无水四氢呋喃266ml中，在冰冷条件下加入1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液13.3ml(13.3mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色晶体状的1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷2.91g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.49(1H，s)，6.06-5.96(1H，m)，5.42-5.35(1H，m)，5.29-5.24(1H，m)，4.87-4.80(1H，m)，4.79(2H，d，J＝5.9Hz)，4.38(2H，t，J＝8.8Hz)，4.02(2H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，2.52-2.37(1H，br s)

(3)1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例41(2)得到的1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷2.91g(11.1mmol)溶解于无水二氯甲烷146ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯2.58ml(33.3mmol)、三乙胺4.67ml(33.3mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。向得到的残渣中加入乙酸乙酯和二异丙基醚，过滤，用二异丙基醚洗涤过滤产物，得到淡褐色晶体状的1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷2.71g，收率为77％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.55(1H，s)，6.07-5.96(1H，m)，5.45-5.35(2H，m)，5.30-5.25(1H，m)，4.81(2H，dt，J＝5.9，1.5Hz)，4.51(2H，dd，J＝11.0，6.6，1.5Hz)，4.31(2H，ddd，J＝11.0，4.4、1.5Hz)、3.10，(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例41(3)得到的1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷2.70g(8.51mmol)溶解于二甲基甲酰胺135ml中，在室温下加入硫代乙酸钾5.83g(51.1mmol)，在80℃油浴中搅拌10小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.61g，收率为63％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.51(1H，s)，6.06-5.96(1H，m)，5.41-5.35(1H，m)，5.29-5.26(1H，m)，4.58(2H，t，J＝8.1Hz)，4.47-4.40(1H，m)，4.04(2H，dd，J＝9.5，5.9Hz)，2.36(3H，s)

(5)(1R，5S，6S)-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-(二苯基磷酰氧基)-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将(1R，5S，6S)-2-(二苯基磷酰氧基)-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯5.00g(8.41mmol)溶解于二甲基甲酰胺250ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷2.54g(16.8mmol)、咪唑1.14g(16.8mmol)，同样在冰冷条件下搅拌7小时。确认反应结束后，在体系内加入甲醇，搅拌30分钟。接着，在体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的(1R，5S，6S)-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-(二苯基磷酰氧基)-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯5.27g，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39-7.29(4H，m)，7.28-7.17(6H，m)，5.34(1H，d，J＝13.9Hz)，5.23(1H，d，J＝13.9Hz)，4.24(1H，dq，J＝5.9，5.9Hz)，4.20(1H，dd，J＝10.3，2.9Hz)，3.43(1H，dq，J＝10.3，7.3Hz)，3.28(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，1.23(3H，d，J＝5.9Hz)，1.20(3H，d，J＝7.3Hz)，0.86(9H，s)，0.06(6H，d，J＝3.7Hz)

(6)(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例41(4)得到的3-乙酰基硫-1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.61g(5.40mmol)溶解于二甲基甲酰胺80ml中，在氮气环境中、室温下加入肼盐酸盐596mg(6.47mmol)，保持这种状态搅拌1.5小时。确认反应结束后，在氮气环境中，冰冷条件下，向体系内滴加参考例41(5)得到的(1R，5S，6S)-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-2-(二苯基磷酰氧基)-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯3.83g(5.40mmol)的乙腈190ml溶液，接着加入二异丙基乙胺3.76ml(21.6mmol)，在保持这种状态缓慢升温至室温的同时，搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯3.73g，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，6.07-5.96(1H，m)，5.45(1H，d，J＝13.9Hz)，5.42-5.35(1H，m)，5.30-5.25(1H，m)，5.26(1H，d，J＝13.9Hz)，4.80(2H，d，J＝5.1Hz)，4.55(2H，q，J＝8.1Hz)，4.32-4.22(3H，m)，4.15-4.09(3H，m)，3.26(1H，dd，J＝5.1，2.9Hz)，3.13(1H，J＝9.5，7.3Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，0.87(9H，s)，0.08(6H，d，J＝5.1Hz)

(7)(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例41(6)得到的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-烯丙氧基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯3.73g(5.2mmol)溶解于二氯甲烷180ml中，加入双甲酮1.46g(10.4mmol)、钯(0)四(三苯基膦)603mg(0.522mmol)、三苯基膦205mg(0.783mmol)，在氮气环境中、室温下，搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1～二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯1.91g，收率为54％。

质谱(FAB⁺)：m/z：675[M+H]⁺

(8)N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸对硝基苯甲酯

将N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸1.51g(8.62mmol)溶解于无水二氯甲烷75ml中，在冰冷条件下加入对硝基苯甲醇2.63ml(17.2mmol)、1-乙基3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(以下称为WSC)3.3g(17.2mmol)、4-二甲氨基吡啶106mg(0.87mmol)，在氮气环境中、室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到白色晶体状的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸对硝基苯甲酯2.67g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝7.5Hz)，7.53(2H，d，J＝7.5Hz)，5.28(2H，s)，5.02(1H，br t，J＝3.3Hz)，4.00(2H，d，J＝3.3Hz)，1.46(9H，s)

(9)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例41(8)得到的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸对硝基苯甲酯2.67g(8.62mmol)溶解于1，4-二氧六环27ml中，在冰冷条件下，加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液27ml，在室温下搅拌4小时。确认反应结束后，在体系内加入乙醚，搅拌30分钟，过滤反应液，用乙醚洗涤过滤产物，干燥，得到白色晶体状的甘氨酸对硝基苯甲酯盐酸盐1.59g，收率为75％。接着，将参考例41(7)得到的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯207.4mg(0.31mmol)以及上述甘氨酸对硝基苯甲酯盐酸盐116mg(0.47mmol)悬浊于二甲基甲酰胺10.5ml中，在氮气环境中、冰冷条件下，加入二乙基磷酰氰化物0.072ml(0.47mmol)、三乙胺0.14ml(1.00mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝3∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色糖浆状的(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯209.7mg，收率为77％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7，65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，t，J＝3.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，s)，5.46(1H，d，J＝13.9Hz)，5.30(2H，s)，5.27(1H，d，J＝13.9Hz)，4.51(1H，t，J＝8.3Hz)，4.47(1H，t，J＝8.3Hz)，4.37-4.23(5H，m)，4.08(1H，dd，J＝8.3，3.3Hz)，4.06(1H，dd，J＝8.3，3.3Hz)，3.27(1H，dd，J＝6.2，3.6Hz)，3.16(1H，dq，J＝11.5，8.8Hz)，1.27(3H，d，J＝8.8Hz)，1.25(3H，d，J＝8.8Hz)，0.87(9H，s)，0.09(3H，s)，0.08(3H，s)

参考例42

(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

(1)1-苯甲氧基羰基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷

将1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷10g(41.8mmol)溶解于甲醇300ml中，在10％钯碳10g存在的条件下，用50℃的水浴，进行催化加氢还原3小时。确认反应结束后，过滤反应液，用甲醇洗涤过滤产物，在减压条件下浓缩滤液。向得到的残渣中加入乙酸乙酯、蒸馏水，进行分液操作。用乙酸乙酯洗涤水层后，减压浓缩，减压干燥得到的残渣。将该粗产物溶解于二氯甲烷120ml、甲醇120ml中，加入氯甲酸苯甲酯8.95ml(62.7mmol)、三乙胺8.79ml(62.7mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到1-苯甲氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷1.91g，收率为22％。接着，将1-苯甲氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷1.91g(9.22mmol)溶解于二甲基甲酰胺96ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷2.88ml(11.1mmol)、咪唑756mg(11.1mmol)，同样在冰冷条件下搅拌6小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的1-苯甲氧基羰基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷4.04g，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.73-7.70(1H，m)，7.60-7.56(4H，m)，7.46-7.29(10H，m)，5.07(2H，s)，4.58-.4.52(1H，m)，4.01(2H，m)，3.95(2H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，1.05(9H，s)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例42(2)得到的1-苯甲氧基羰基-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷4.04g(9.07mmol)溶解于甲醇200ml中，在10％钯碳4.04g存在下，在室温下进行催化加氢还原1.5小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，减压干燥得到的残渣，得到无色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷2.70g，收率为96％。接着，将参考例41(7)得到的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯1.71g(2.53mmol)和上述3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷947mg(3.04mmol)溶解于二甲基甲酰胺86ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物461μl(3.04mmol)、三乙胺426μl(3.04mmol)，在室温下搅拌5.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝4∶1)精制得到的残渣，得到(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯789mg，收率为32％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47-7.36(6H，m)，7.39(1H，s)，5.46(1H，d，J＝13.7Hz)，5.27(1H，d，J＝13.7Hz)，4，65-4.52(2H，m)，4.50-4.42(2H，m)，4.40-4.34(1H，m)，4.32-4.26(3H，m)，4.19-4.11(1H，m)，4.06-4.00(3H，m)，3.28(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，3.18(1H，dq，J＝8.8，7.8Hz)，1.27(3H，d，J＝7.8Hz)，1.26(3H，d，J＝5.9Hz)，1.07(9H，s)，0.87(9H，s)，0.09(6H，d，J＝5.9Hz)

参考例43

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔N-甲基-N-(对硝基苯甲氧基羰基)甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

(1)(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙酸对硝基苯甲酯

将肌氨酸3.56g(40mmol)溶解于甲醇180ml、蒸馏水90ml中，在冰冷条件下向体系内加入二叔丁氧基羰基脱水物9.6g(44.0mmol)、1M氢氧化钠水溶液80ml，室温下搅拌1.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入Dowex-50W，将反应液的pH调节至5～4。然后，过滤反应液，减压浓缩滤液，得到(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙酸的粗产物7.57g。接着，将得到的(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙酸2.52g(13.3mmol)和对硝基苯甲醇4.07g(26.6mmol)溶解于二氯甲烷125ml中，在冰冷条件下，氮气环境中，加入WSC 5.10g(26.6mmol)、4-二甲氨基吡啶252mg(1.33mmol)，然后恢复到室温，搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙酸对硝基苯甲酯4.30g，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.28-8.29(2H，m)，7.58-7.47(2H，m)，5.72(2H，d，J＝2.2Hz)，4.07(1.2H，s)，3.99(0.8H，s)，2.95(3H，d，J＝5.8Hz)，1.47(5.4H，s)，1.39(3.6H，s)

(2)肌氨酸对硝基苯甲酯盐酸盐

将参考例43(1)得到的(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙酸对硝基苯甲酯4.30g(13.3mmol)溶解于1，4-二氧六环43ml，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液4.3ml，在室温下搅拌2.5小时。确认反应结束后，在体系内加入乙醚，搅拌30分钟，过滤反应液，用乙醚洗涤过滤产物，干燥，得到肌氨酸对硝基苯甲酯盐酸盐3.04g，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.32-8.23(2H，m)，7.72-7.60(2H，m)，5.42(2H，s)，4.08(2H，s)，2.77(3H，s)

(3)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔N-甲基-N-(对硝基苯甲氧基羰基)甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例41(7)得到的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯1.00g(1.51mmol)和参考例43(2)得到的肌氨酸对硝基苯甲酯盐酸盐590mg(2.26mmol)溶解于二甲基甲酰胺30ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物0.37ml(2.26mmol)、三乙胺0.95ml(6.80mmol)，在室温下搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔N-甲基-N-(对硝基苯甲氧基羰基)甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯997mg，收率为76％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.29-8.15(4H，m)，7.71-7.62(2H，m)，7.58-7.42(2H，m)，7.40(0.6H，s)，7.25(0.4H，s)，5.46(1H，d，J＝13.8Hz)，5.34-5.22(3H，m including 5.26(1H，d，J＝13.9Hz))，4.63(1H，s)，4.57-4.45(1H，m)，4.27(2H，t，J＝9.6Hz)，4.26(2H，t，J＝9.6Hz)，3.89(1H，dd，J＝7.7，5.8Hz)，3.36(1.2H，s)，3.15(1.8H，s)，3.26(1H，dd，J＝5.0，2.6Hz)，1.25(6H，d，J＝7.2Hz)，0.86(9H，s)，0.08(6H，d，J＝5.0Hz)

参考例44

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔N-甲基-N-(氨基甲酰基)甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

(1)N-氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

将参考例43(1)得到的N-(叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙酸5.03g(26.6mmol)溶解于无水二氯甲烷250ml中，在冰冷条件下，加入1-羟基苯并三唑7.19g(53.2mmol)、WSC 10.2g(53.2mmol)、4-二甲氨基吡啶325mg(2.66mmol)，在氮气环境中、室温下，搅拌2天。确认原料消失后，在反应体系内加入28％氨水，搅拌30分钟。确认反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的N-氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯848mg，收率为17％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)3.87(2H，s)，2.96(3H，s)，1.47(9H，s)

(2)(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔N-甲基-N-(氨基甲酰基)甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例44(1)得到的N-氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯848mg(4.50mmol)溶解于1，4-二氧六环8.50ml，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液8.50ml，在室温下搅拌2.5小时。确认反应结束后，在体系内加入乙醚，搅拌30分钟，过滤反应液，用乙醚洗涤过滤产物，干燥，得到2-甲氨基乙酰胺盐酸盐421mg，收率为75％。接着，将参考例41(7)得到的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯1.00g(1.51mmol)和上述2-甲氨基乙酰胺盐酸盐282mg(2.26mmol)溶解于二甲基甲酰胺30ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物0.37ml(2.26mmol)、三乙胺0.95ml(6.80mmol)，在室温下搅拌3.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到(1R，5S，6S)-2-(1-{4-〔N-甲基-N-(氨基甲酰基)甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯932mg，收率为84％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝7.9Hz)，7.65(2H，d，J＝7.9)，7.35(0.7H，s)，7.23(0.3H，s)，5.46(1H，d，J＝13.9Hz)，5.26(1H，d，J＝13.9Hz)，4.62＝4.40(2H，m)，4.40-4.22(3H，m)，4.20(1H，s)，4.12(2H，dd，J＝14.2，7.1Hz)，4.07-3.97(1H，m)，4.04(0.6H，br s)，3.27(1H，dd，J＝5.0，2.8Hz)，3.15(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，3.11(2.4H，br s)，1.25(6H，d，J＝5.8Hz)，0.87(9H，s)，0.08(6H，d，J＝5.0Hz)

参考例45

(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

(1)氨基甲酰基甲基氨基甲酸叔丁酯

将N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸3.01g(17.2mmol)溶解于无水二氯甲烷150ml中，在冰冷条件下，加入1-羟基苯并三唑4.63g(34.3mmol)、WSC 6.60g(34.4mmol)、4-二甲氨基吡啶210mg(1.72mmol)，在氮气环境中、室温下搅拌过夜。确认原料消失后，在反应体系内加入28％氨水，搅拌15分钟。确认反应结束后，加入二氯甲烷和饱和食盐水，进行分液操作。用二氯甲烷分液萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到无色透明糖浆状的氨基甲酰基甲基氨基甲酸叔丁酯717.7mg，收率为24％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.202(1H，br s)，5.763(1H，br s)，5.267(1H，br t，J-5.1Hz)，3.820(2H，d，J＝5.1Hz)，1.456(9H，s)

(2)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例45(1)得到的氨基甲酰基甲基氨基甲酸叔丁酯717.2mg(4.12mmol)溶解于1，4-二氧六环7.2ml，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液7.2ml，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入乙醚，搅拌30分钟，过滤反应液，用乙醚洗涤过滤产物，干燥，得到白色晶体状的甘氨酰胺盐酸盐389mg，收率为86％。

接着，将参考例41(7)得到的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯566.6mg(0.85mmol)和上述甘氨酰胺盐酸盐154.3mg(1.40mmol)溶解于二甲基甲酰胺28.0ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物0.2ml(1.32mmol)、三乙胺0.36ml(2.6mmol)，在室温下搅拌5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯428.6mg，收率为70％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，t，J＝5.3Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，s)，6.15(1H，br s)，5.46(1H，d，J＝13.4Hz)，5.43(1H，br s)，5.27(1H，d，J＝13.4Hz)，4.52(1H，t，J＝8.3Hz)，4.50(1H，t，J＝8.3Hz)，4.3454.24(3H，m)，4.12-4.04(4H，m)，3.265(1H，dd，J＝5.1，2.7Hz)，3.155(1H，dq，J＝9.4，7.0Hz)，1.264(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝4.8Hz)，0.86(9H，s)，0.09(3H，s)，0.08(3H，s)

参考例46

(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((1S)-2-甲基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

(1)N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸对硝基苯甲酯

将N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸2.50g(11.5mmol)溶解于无水二氯甲烷125ml中，在冰冷条件下，加入对硝基苯甲醇3.52g(23.0mmol)、WSC 4.41g(23.0mmol)、4-二甲氨基吡啶140mg(1.15mmol)，在氮气环境中、室温下，搅拌4.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到白色晶体状的N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸对硝基苯甲酯3.07g，收率为76％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，5.26(2H，d，J＝5.1Hz)，5.00-4.94(1H，m)，2.21-2.10(1H，m)，1.45(9H，s)，0.97(3H，d，J＝7.3Hz)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz)

(2)L-缬氨酸对硝基苯甲酯盐酸盐

将参考例46(1)得到的N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸对硝基苯甲酯3.07g(8.71mmol)溶解于1，4-二氧六环31ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液31ml，在室温下搅拌过夜。

确认反应结束后，减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤过滤产物，干燥，得到L-缬氨酸对硝基苯甲酯盐酸盐2.21g，收率为88％。

元素分析：实测值：C，48.77％H，5.63％N，9.49％Cl，12.38％

计算值：C，49.92％H，5.93％N，9.70％Cl，12.28％

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((1S)-2-甲基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例41(7)得到的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯1.00g(1.48mmol)和参考例46(2)得到的L-缬氨酸对硝基苯甲酯盐酸盐514mg(1.78mmol)溶解于二甲基甲酰胺50ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物275μl(1.78mmol)、二异丙基乙胺620μl(3.56mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((1S)-2-甲基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯1.15g，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58-7.55(1H，br s)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，5.46(1H，d，J＝13.9Hz)，5.28(2H，s)，5.27(1H，d，J＝13.9Hz)，4.74(1H，dd，J＝9.5，5.9Hz)，4.51(2H，t，J＝8.8Hz)，4.33-4.24(3H，m)，4.08(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，3.27(1H，dd，J＝5.1，2.9Hz)，3.17(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，2.33-2.24(1H，m)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97(3H，d，J＝7.3Hz)，0.87(9H，s)，0.09(6H，d，J＝5.1Hz)

参考例47

(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基)硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

(1)(1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基氨基甲酸叔丁酯

将N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸3.00g(13.8mmol)溶解于无水二氯甲烷150ml中，在冰冷条件下，加入1-羟基苯并三唑3.73g(27.6mmol)、WSC 5.29g(27.6mmol)、4-二甲氨基吡啶169mg(1.38mmol)，在氮气环境中、室温下，搅拌3小时。确认原料消失后，在反应体系内加入28％氨水，搅拌30分钟。确认反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到白色晶体状的(1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基氨基甲酸叔丁酯2.81g，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)5.93-5.84(1H，br s)，5.45-5.36(1H，br s)，5.06-5.00(1H，br s)，3.98-3.91(1H，m)，2.21-2.12(1H，m)，1.45(9H，s)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)

(2)(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐

将参考例47(1)得到的(1S)1-氨基甲酰基-2-甲基氨基甲酸叔丁酯2.81g(13.0mmol)溶解于1，4-二氧六环28ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液28ml，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，减压浓缩反应液，在体系内加入乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤过滤产物，干燥，得到(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸盐1.94g，收率为98％。

元素分析：实测值：C，39.21％H，8.34％N，18.31％Cl，23.38％

计算值：C，39.35％H，8.59％N，18.35％Cl，23.23％

(3)(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯

将参考例41(7)得到的(1R，5S，6S)-2-〔1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基〕硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯1.00g(1.48mmol)和参考例47(2)得到的L-缬氨酰胺盐酸盐272mg(1.78mmol)溶解于二甲基甲酰胺50ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物275μl(1.78mmol)、二异丙基乙胺620μl(3.56mmol)，在室温下搅拌2.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～二氯甲烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到(1R，5S，6S)-2-{1-〔4-((1S)-1-氨基甲酰基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷-3-基}硫-6-〔(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-1-甲基-碳青霉素-2-烯-3-甲酸对硝基苯甲酯934mg，收率为82％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61-7.56(1H，br d，J＝9.5Hz)，7.43(1H，s)，6.06-6.00(1H，br s)，5.46(1H，d，J＝13.9Hz)，5.42-5.37(1H，br s)，5.27(1H，d，J＝13.9Hz)，4.50(1H，dt，J＝8.1，4.4Hz)，4.36(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.32-4.25(3H，m)，4.08(2H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，3.27(1H，dd，J＝5.1，2.2Hz)，3.16(1H，dq，J＝9.5，7.3Hz)，2.34-2.24(1H，m)，1.26(3H，d，J＝7.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz)，0.87(9H，s)，0.08(6H，d，J＝4.4Hz)

参考例48

3-乙酰基硫-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)N-(叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸甲酯

将甘氨酸甲酯盐酸盐3.03g(24.1mmol)溶解于甲醇150ml中，在体系内加入三乙胺3.4ml(24.4mmol)、丙酮17.7ml(241.1mmol)，在50℃的水浴中搅拌1.5小时。接着，在冰冷条件下向反应体系内加入氰基硼氢化钠3.03g(48.2mmol)，接着加入10％氯化氢气体-甲醇溶液，将体系内调节至pH 3～4，搅拌30分钟。确认反应结束后，减压浓缩反应液，减压干燥得到的残渣。接着，将该粗产物悬浊于甲醇45ml、二氯甲烷90ml中，在冰冷条件下加入二叔丁氧基羰基脱水物10.5g(48.1mmol)和三乙胺13.5ml(96.9mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1)精制得到的残渣，得到无色透明糖浆状的(N-叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸甲酯3.93g，收率为70％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.54-4.40(0.6H，m)，4.24-4.10(0.4H，m)，3.86(0.8H，s)，3.74(1.2H，s)，3.72(3H，s)，1.48(3.6H，s)，1.42(5.4H，s)，1.11(2.4H，d，J＝7.7Hz)，1.09(3.6H，d，J＝7.7Hz)

(2)(N-叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸对硝基苯甲酯

将参考例48(1)得到的(N-叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸甲酯5.59g(24.2mmol)溶解于甲醇112ml、蒸馏水56ml中，在冰冷条件下向体系内加入1M氢氧化钠水溶液37ml，室温下搅拌7小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入Dowex-50W，将反应液的pH调节至5～4。然后，过滤反应液，减压浓缩滤液，得到(N-叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸的粗产物5.25g。接着，将得到的(N-叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸2.05g(9.44mmol)和对硝基苯甲醇2.89g(18.9mmol)溶解于二氯甲烷100ml中，在冰冷条件下，氮气环境中，加入WSC 3.62g(18.9mmol)、4-二甲氨基吡啶120mg(0.98mmol)，然后恢复到室温，搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色透明糖浆状的(N-叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸对硝基苯甲酯1.93g，收率为58％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.24(1H，d，J＝8.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，5.26(2H，s)，4.54-4.42(0.5H，m)，4.28-4.16(0.5H，m)，3.94(1H，s)，3.84(1H，s)，1.48(4.5H，s)，1.36(4.5H，s)，1.12(3H，d，J＝7.7Hz)，1.10(3H，d，J＝7.7Hz)

(3)异丙基氨基乙酸对硝基苯甲酯盐酸盐

将参考例48(2)得到的(N-叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸对硝基苯甲酯1.93g(5.48mmol)溶解于1，4-二氧六环20ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液20ml，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入乙醚，搅拌30分钟，过滤反应液，用乙醚洗涤过滤产物，干燥，得到白色晶体状的异丙基氨基乙酸对硝基苯甲酯盐酸盐1.50g，收率为95％。

¹H-NMR(500MHz，MeOH-d₄)：δ(ppm)8：26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，5.43(2H，s)，4.11(2H，s)，3.50-3.40(1H，m)，1.34(6H，d，J＝5.9Hz)

(4)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例48(3)得到的异丙基氨基乙酸对硝基苯甲酯盐酸盐500mg(1.73mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷506mg(1.15mmol)溶解于二甲基甲酰胺15ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物0.28ml(1.73mmol)、三乙胺0.60ml(4.32mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷578mg，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.28-8.18(2H，m)，7.70-7.30(12H，m)，7.38(0.4H，br s)，7.10(0.6H，br s)，5.29(0.8H，br s)，5.16(1.2H，br s)，5.04-4.44(3H，m)，4.20-3.85(5H，m)，1.17(6H，br s)，1.06(9H，br s)

(5)3-羟基-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例48(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.81g(2.69mmol)溶解于无水四氢呋喃90ml中，在冰冷条件下，加入乙酸0.18ml(3.23mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液3.23ml(3.23mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷968mg，收率为83％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39(0.4H，s)，7.12(0.6H，s)，5.29(1.2H，br s)，5.22(0.8H，br s)，5.03-4.89(0.5H，m)，4.89-4.76(1H，m)，4.59(1H，br s)，4.32(1H，t，J＝7.3Hz)，4.22-4.02(2H，m)，4.02-3.85(1H，m)，3.85(1H，m)，1.10-1.03(6H，m)

(6)1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例48(5)得到的3-羟基-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷968mg(2.23mmol)溶解于二氯甲烷50ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.42ml(5.34mmol)、三乙胺0.37ml(2.67mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷835mg，收率为73％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(0.4H，br s)，7.43(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26(0.6H，br s)，5.51-5.16(3H，m including 5.29(1.2H，s)，5.22(0.8H，s))，5.04-4.89(0.4H，m)，4.89-4.72(1H，m)，4.59-4.48(1H，m)，4.48-4.37(1H，m)，4.37-4.18(2H，m)，4.18-3.96(2H，m)，3.11(3H，s)，1.30-1.17(6H，m)

(7)3-乙酰基硫-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例48(6)得到的1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷835mg(1.63mmol)溶解于二甲基甲酰胺42ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.12g(9.77mmol)，在90℃的油浴中搅拌7小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔N-异丙基-N-(对硝基苯甲氧基羰基甲基)-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷312mg，收率为39％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝6.9Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(0.6H，br s)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.17(0.6H，br s)，5.19(1.2H，s)，5.22(0.8H，br s)，5.02-4.90(0.6H，m)，4.90-4.78(0.4H，m)，4.65-3.65(7H，m)，2.36(3H，br s)，1.40-1.18(6H，m)

参考例49

3-乙酰基硫-1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯

将参考例48(2)得到的(N-叔丁氧基羰基-N-异丙基-氨基)乙酸3.20g(14.7mmol)和1-羟基苯并三唑4.0g(29.6mmol)溶解于二氯甲烷150ml中，在冰冷条件下，氮气环境中，加入WSC 5.6g(29.2mmol)、4-二甲氨基吡啶200mg(1.64mmol)，然后恢复到室温，搅拌过夜。确认原料消失后，在体系内加入28％氨水40ml，搅拌30分钟。确认反应结束后，在反应体系内加入二氯甲烷和饱和食盐水，进行分液操作。用二氯甲烷分液萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯2.67g，收率为84％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)5.434(1H，br s)，4.25(1H，br s)，3.735(2H，s)，1.478(9H，s)，1.14(6H，d，J＝6.6Hz)

(2)2-异丙基氨基-乙酰胺盐酸盐

将参考例49(1)得到的N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酸叔丁酯2.67g(12.3mmol)溶解于1，4-二氧六环30ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液30ml，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入乙醚，搅拌30分钟，过滤反应液，用乙醚洗涤过滤产物，干燥，得到白色晶体状的2-异丙基氨基-乙酰胺盐酸盐1.82g，收率为97％。

¹H-NMR(500MHz，MeOH-d₄)：δ(ppm)3.80(2H，s)，3.46-3.38(1H，m)，1.34(6H，d，J＝6.8Hz)

(3)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例49(2)得到的2-异丙基氨基-乙酰胺盐酸盐500mg(3.28mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷961mg(2.19mmol)溶解于二甲基甲酰胺29ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物0.54ml(3.29mmol)、三乙胺1.15ml(8.19mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷1.18g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.62(4H，d，J＝6.6Hz)，7.52-7.36(6H，m)，7.21-6.85(1H，m)，4.80-4.72(m，m)，4.28(1H，t，J＝7.3Hz)，4.24(1H，t，J＝7.3Hz)，4.16-4.01(2H，m)，4.01-3.88(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.7Hz)，1.07(9H，br s)

(4)1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例49(3)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷6.52g(11.8mmol)溶解于无水四氢呋喃326ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液14.2ml(14.2mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到白色固体1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷2.35g，收率为67％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.20-7.02(0.6H，m)，7.02-6.80(0.6H，m)，5.86-5.62(0.4H，m)，5.62-5.32(0.6H，m)，5.25-5.14(0.3H，m)，4.90-4.75(0.7H，m)，4.67(0.7H，quint.，J＝6.6Hz)，4.43-4.34(0.4H，m)，4.34-4.22(0.6H，m)，4.03(2H，s)，4.00-3.91(2H，m)，3.89(0.3H，quint.，J＝6.0Hz)，1.26(6H，dd，J＝6.7，2.4Hz)

(5)1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷以及1-〔4-(N-氰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例49(4)得到的1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷2.35g(7.88mmol)溶解于二氯甲烷120ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.91ml(11.8mmol)、三乙胺1.66ml(11.8mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷516mg，收率为17％，以及1-〔4-(氰基甲基-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷634mg，收率为22％。

1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

¹H-NMR(400MRz，CDCl₃)：δ(ppm)7.15-6.72(1H，m)，5.65-5.15(1H，m)，4.79-4.62(1H，m)，4.44(2H，t，J＝6.7Hz)，4.26(2H，d，J＝6.7Hz)，4.05(2H，m)，3.11(3H，s)，1.26(6H，m)

1-〔4-(N-氰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.55-7.10(1H，m)，5.50-5.38(1H，m)，4.93-4.78(1H，m)，4.60-4.00(6H，m including 4.51(2H，t，J＝9.6Hz)，4.32(2H，dd，J＝9.6，3.7Hz))，3.11(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.8Hz)

(6)3-乙酰基硫-1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例49(5)得到的1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷516mg(1.37mmol)溶解于二甲基甲酰胺15ml中，在室温下加入硫代乙酸钾939mg(8.22mmol)，在90℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(N-氨基甲酰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷347mg，收率为71％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.45-6.72(1H，m)，4.76-4.61(1H，m)，4.51(2H，t，J＝7.4Hz)，4.47-4.40(1H，m)，4.40(2H，s)，3.98(2H，t，J＝7.4Hz)，2.37(3H，s)，1.26(6H，d，J＝6.8Hz)

参考例50

3-乙酰基硫-1-〔4-(N-氰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)3-乙酰基硫-1-〔4-(N-氰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例49(5)得到的1-〔4-(N-氰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷635mg(1.77mmol)溶解于二甲基甲酰胺19ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.21g(10.6mmol)，在90℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(N-氰基甲基-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷344mg，收率为57％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.58-7.18(1H，m)，4.96-4.82(1H，m)，4.82-4.10(5H，m including 4.54(2H，t，J＝8.4Hz)，4.50-4.40(1H，m))，4.01(2H，t，J＝8.4Hz)，2.36(3H，s)，1.30(6H，d，J＝6.8Hz)

参考例51

3-乙酰基硫-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

4-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶

将4-羟基哌啶盐酸盐3.0g(21.8mmol)溶解于二氯甲烷90ml、吡啶15ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸对硝基苯甲酯15.4g(72.0mmol)、三乙胺13.1ml(93.8mmol)，在室温下搅拌3天。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的4-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶2.96g，收率为48％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，8.51(2H，d，J＝8.1Hz)，5.23(2H，s)，3.98-3.87(3H，m)，3.30-3.15(2H，m)，1.96-1.85(2H，m)，1.59-1.48(2H，m)

(2)4-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶

将参考例51(1)得到的4-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶2.96g(14.8mmol)溶解于二氯甲烷90ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯1.15ml(14.8mmol)、三乙胺2.07ml(14.8mmol)，10分钟后使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌6小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的4-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶3.31g，收率为87％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23，(2H，s)，4.96-4.90(1H，m)，3.79-3.72(2H，m)，3.51-3.44(2H，m)，3.05(3H，s)，2.10-1.96(2H，m)，1.92-1.84(2H，m)

(3)4-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶

将参考例51(2)得到的4-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶3.31g(9.24mmol)溶解于二甲基甲酰胺100ml中，在体系内加入叠氮化钠660mg(10.2mmol)，在100℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的4-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶2.81g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22(2H，s)，3.86(2H，dt，J＝13.9，5.1Hz)，3.68-3.62(1H，m)，3.32-3.20(2H，m)，1.98-1.85(2H，m)，1.68-1.61(2H，m)

4-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶

将参考例51(3)得到的4-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶2.81g(9.17mmol)溶解于乙腈84ml中，在体系内加入三苯基膦2.53g(9.63mmol)，在70℃的油浴中搅拌3小时。确认原料消失后，在体系内加入硫酸钠10水合物3.10g(9.63mmol)，搅拌3小时。确认反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入二氯甲烷和0.1M盐酸水溶液，进行分液萃取。在得到的水层中加入二氯甲烷和碳酸氢钠，用二氯甲烷分液萃取水层。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液，减压干燥，得到淡黄色晶体状的4-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶2.33g，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，8.8Hz)，7.51(2H，d，8.8Hz)，5.22(2H，s)，4.18-4.06(2H，m)，3.01-2.83(2H，m)，1.88-1.80(2H，m)，1.34-1.22(2H，m)

(5)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例51(4)得到的4-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)哌啶382mg(1.37mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷500mg(1.14mmol)溶解于二甲基甲酰胺25ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物208μl(1.37mmol)、三乙胺192μl(1.37mmol)，在室温下搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷574mg，收率为72％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(4H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.38(6H，m)，7.36(1H，s)，7.09-7.04(1H，br d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，4.79-4.72(1H，m)，4.22-4.04(5H，m)，4.01(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，3.08-2.97(2H，m)，2.08-2.00(2H，m)，1.55-1.42(2H，m)，1.07(9H，s)

(6)3-羟基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例51(5)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷570mg(0.820mmol)溶解于无水四氢呋喃17ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸56μl(0.984mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液984μl(0.984mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷360mg，收率为95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，s)，7.11-7.06(1H，br d，J＝8.1Hz)，5.23(2H，s)，4.88-4.80(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.24-4.04(3H，m)，3.96(2H，dd，J＝9.5，4.4Hz)，3.12-2.95(2H，m)，2.37-2.32(1H，d，J＝5.9Hz)，2.04-1.99(2H，m)，1.55-1.43(2H，m)

(7)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例51(6)得到的3-羟基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷360mg(0.780mmol)溶解于二氯甲烷18ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯181μl(2.34mmol)、三乙胺328μl(2.34mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷390mg，收率为93％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，s)，7.06-7.02(1H，br d，J＝7.7Hz)，5.45-5.40(1H，m)，5.23(2H，s)，4.45(2H，dd，J＝10.3，6.8Hz)，4.27(2H，dd，J＝10.3，4.3Hz)，4.24-4.06(3H，m)，3.11(3H，s)，3.10-2.95(2H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.56-1.44(2H，m)

(8)3-乙酰基硫-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例51(7)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷390mg(0.723mmol)溶解于二甲基甲酰胺20ml中，在室温下加入硫代乙酸钾496mg(4.34mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2-乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基)-哌啶-4-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷262mg，收率为70％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，s)，7.08-7.04(1H，br d，J＝7.8Hz)，5.23(2H，s)，4.53(2H，t，J＝8.8Hz)，4.46-4.40(1H，m)，4.22-4.04(3H，m)，3.98(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，3.12-2.96(2H，m)，2.37(3H，s)，2.06-2.00(2H，m)，1.55-1.43(2H，m)

参考例52

3-乙酰基硫-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)(3R)-3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐7.00g(56.6mmol)悬浊于二氯甲烷210ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸对硝基苯甲酯13.4g(62.3mmol)、三乙胺17.4ml(125mmol)，在室温下搅拌5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的(3R)-3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷13.6g，收率为90％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，5.24(2H，s)，4.55-4.50(1H，m)，3.63-3.53(3H，m)，3.51-3.44(1H，m)，2.09-1.93(2H，m)

(2)(3R)-3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将参考例52(1)得到的(3R)-3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷9.0g(33.8mmol)溶解于二氯甲烷270ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯2.88ml(37.2mmol)、三乙胺5.12ml(37.2mmol)，10分钟后使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌1.5小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(3R)-3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷11.5g，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，m)5.33-5.23(1H，m)5.24(2H，s)，3.82(1H，dd，J＝12.5，5.1Hz)，3.72-3.53(3H，m)，3.06(3H，s)，2.42-2.26(1H，m)，2.26-2.11(1H，m)

(3)(3S)-3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将参考例52(2)得到的(3R)-3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷4.00g(11.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺120ml中，在体系内加入叠氮化钠831mg(12.8mmol)，在100℃的油浴中搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的(3S)-3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷3.43g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，5.18(2H，s)，4.24-4.38(1H，m)，3.62-3.48(4H，m)，2.19-2.11(2H，m)

(4)(3S)-3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将参考例52(3)得到的(3S)-3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷3.43g(11.6mmol)溶解于乙腈103ml中，在体系内加入三苯基膦3.19g(12.2mmol)，在70℃的油浴中搅拌2小时。确认原料消失后，在体系内加入硫酸钠10水合物3.93g(12.2mmol)，搅拌5小时。确认反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入二氯甲烷和0.1M盐酸水溶液，进行分液萃取。在得到的水层中加入二氯甲烷和碳酸氢钠，用二氯甲烷分液萃取水层。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液，减压干燥，得到淡黄色晶体状的(3S)-3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷2.83g，收率为92％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，5.23(2H，s)，3.68-3.57(3H，m)，3.52-3.44(1H，m)，3.19-3.11(1H，m)，2.14-2.04(1H，m)，1.77-1.64(1H，m)

(5)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例52(4)得到的(3S)-3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷363mg(1.37mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷500mg(1.14mmol)悬浊于二甲基甲酰胺25ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物208μl(1.37mmol)、三乙胺192μl(1.37mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷566mg，收率为72％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.61(4H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，m)，7.48-7.38(6H，m)，7.37(1H，s)，7.22-7.15(1H，br t，J＝8.3Hz)，5.24(2H，d，J＝10.7Hz)，4.80-4.74(1H，m)，4.67-4.59(1H，m)，4.11(2H，t，J＝7.3Hz)，4.07-4.00(2H，m)，3.81(1H，dt，J＝10.7，5.9Hz)，3.67-3.52(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝11.2，5.4Hz)，2.33-2.22(1H，m)，2.08-1.92(1H，m)，1.07(9H，s)

(6)3-羟基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例52(5)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷560mg(0.816mmol)溶解于无水四氢呋喃17ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸56μl(0.980mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液980μl(0.980mmol)，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷359mg，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.53(2H，m)，7.40(1H，s)，7.24-7.17(1H，br s)，5.30-5.18(2H，m)，4.89-4.82(1H，m)，4.66-4.58(1H，m)，4.33(2H，t，J＝7.8Hz)，3.96(2H，dd，J＝8.8，3.9Hz)，3.80(1H，dt，J＝11.2，5.8Hz)，3.66-3.52(2H，m)，3.46-3.39(1H，m)，2.44-2.37(1H，br s)，2.33-2.22(1H，m)，2.10-1.95(1H，m)

(7)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例52(6)得到的3-羟基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷350mg(0.782mmol)溶解于二氯甲烷18ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯182μl(2.35mmol)、三乙胺329μl(2.35mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷410mg，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，m)，7.53(2H，m)，7.46(1H，s)，7.20-7.14(1H，br s)，5.45-5.40(1H，m)，5.24(2H，d，J＝8.8Hz)，4.66-4.59(1H，m)，4.46(2H，t，J＝8.1Hz)，4.27(2H，dd，J＝9.9，4.0Hz)，3.81(1H，dt，J＝11.0，6.3Hz)，3.67-3.52(2H，m)，3.42(1H，dd，J＝11.0，5.1Hz)，3.12(3H，s)，2.31-2.24(1H，m)，2.07-1.95(1H，m)

(8)3-乙酰基硫-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例52(7)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷410mg(0.780mmol)溶解于二甲基甲酰胺21ml中，在室温下加入硫代乙酸钾534mg(4.68mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷287mg，收率为73％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.52(2H，m)，7.42(1H，s)，7.20-7.15(1H，br s)，5.24(2H，d，J＝10.7Hz)，4.66-4.59(1H，m)，4.53(2H，t，J＝8.3Hz)，4.47-4.41(1H，m)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.84-3.76(1H，m)，3.65-3.53(2H，m)，3.41(1H，dd，J＝11.7，4.9Hz)，2.37(3H，s)，2.33-2.20(1H，m)，2.07-1.93(1H，m)

参考例53

3-乙酰基硫-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)(3S)-3-乙酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将参考例52(2)得到的(3R)-3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷7.50g(21.8mmol)溶解于二甲基甲酰胺225ml中，在体系内加入乙酸钾6.41g(65.3mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用10％食盐水、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到白色晶体状的(3S)-3-乙酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷5.51g，收率为82％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，5.33-5.29(1H，m)，5.24(2H，s)，3.68-3.50(4H，m)，2.19-2.02(2H，m)，2.04(3H，s)

(2)(3S)-3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将参考例53(1)得到的(3S)-3-乙酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷5.51g(17.8mmol)溶解于甲醇200ml中，在体系内加入催化剂量的甲醇钠，在室温下搅拌4.5小时。确认反应结束后，在体系内加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液中和，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色晶体(3S)-3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷4.00g，收率为84％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，5.24(2H，s)，4.55-4.50(1H，m)，3.63-3.52(3H，m)，3.52-3.44(1H，m)，2.09-1.92(2H，m)

(3)(3S)-3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将参考例53(2)得到的(3S)-3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷4.00g(15.0mmol)溶解于二氯甲烷120ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯1.28ml(16.5mmol)、三乙胺2.31ml(16.5mmol)，10分钟后使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌2.5小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到无色油状的(3S)-3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷5.33g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝8.1，3.7Hz)，5.33-5.23(1H，m)，5.24(2H，s)，3.82(1H，dd，J＝12.5，5.1Hz)，3.72-3.53(3H，m)，3.06(3H，s)，2.42-2.26(1H，m)，2.26-2.11(1H，m)

(4)(3R)-3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将参考例53(3)得到的(3S)-3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷5.33g(15.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺159ml中，在体系内加入叠氮化钠1.07g(16.5mmol)，在100℃的油浴中搅拌3.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用10％食盐水、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到无色油状的(3R)-3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷4.48g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.24-4.18(1H，m)，3.62-3.48(4H，m)，2.19-2.02(2H，m)

(5)(3R)-3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷

将参考例53(4)得到的(3R)-3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷4.48g(15.4mmol)溶解于乙腈134ml中，在体系内加入三苯基膦4.22g(16.1mmol)，在70℃的油浴中搅拌1.5小时。确认原料消失后，在体系内加入硫酸钠10水合物5.19g(16.1mmol)，搅拌5小时。确认反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入二氯甲烷和0.1M盐酸水溶液，进行分液萃取。在得到的水层中加入二氯甲烷和碳酸氢钠，用二氯甲烷分液萃取水层。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液，减压干燥，得到淡黄色晶体状的(3R)-3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷3.53g，收率为86％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，5.23(2H，s)，3.66-3.58(3H，m)，3.52-3.45(1H，m)，3.19-3.12(1H，m)，2.13-2.04(1H，m)，1.76-1.66(1H，m)

(6)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例53(5)得到的(3R)-3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)吡咯烷363mg(1.37mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷500mg(1.14mmol)悬浊于二甲基甲酰胺25ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物208μl(1.37mmol)、三乙胺192μl(1.37mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷598mg，收率为51％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(4H，d，J＝8.1Hz)，7.56-7.38(8H，m)，7.37(1H，s)，7.22-7.16(1H，br s)5.24(2H，d，J＝8.8Hz)，4.76(1H，ddd，J＝6.6，5.1Hz)，4.67-4.58(1H，m)，4.15-4.07(2H，m)，4.06-3.98(2H，m)，3.86-3.78(1H，m)，3.67-3.52(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝11.0，5.1Hz)，2.34-2.20(1H，m)，2.02-1.90(1H，m)，1.07(9H，s)

(7)3-羟基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例53(6)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷590mg(0.860mmol)溶解于无水四氢呋喃18ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸59μl(1.03mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.03ml(1.03mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷378mg，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，m)，7.53(2H，m)，7.40(1H，s)，7.24-7.18(1H，br s)，5.30-5.18(2H，m)，4.88-4.81(1H，m)，4.66-4.58(1H，m)，4.32(2H，t，J＝7.8Hz)，3.96(2H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，3.80(1H，dt，J＝12.2，6.8Hz)，3.66-3.52(2H，m)，3.46-3.40(1H，m)，2.49-2.41(1H，br s)，2.33-2.22(1H，m)，2.09-1.95(1H，m)

(8)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例53(7)得到的3-羟基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷370mg(0.827mmol)溶解于二氯甲烷19ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯192μl(2.4gmmol)、三乙胺348μl(2.48mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1.5小时。加入甲磺酰氯192ml(2.48mmol)、三乙胺348ml(2.48mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷422mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，m)，7.53(2H，m)，7.46(1H，s)，7.19-7.13(1H，br s)，5.45-5.40(1H，m)，5.24(2H，d，J＝10.7Hz)，4.66-4.59(1H，m)，4.46(2H，t，J＝7.8Hz)，4.27(2H，dd，J＝9.8，2.9Hz)，3.81(1H，dt，J＝13.7，5.9Hz)，3.66-3.54(2H，m)，3.43(1H，dd，J＝11.2，4.4Hz)，3.12(3H，s)，2.30-2.22(1H，m)，2.09-1.95(1H，m)

(9)3-乙酰基硫-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例53(8)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷420mg(0.799mmol)溶解于二甲基甲酰胺21ml中，在室温下加入硫代乙酸钾548mg(4.79mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷280mg，收率为69％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.3(2H，m)，7.42(1H，s)，7.21-7.15(1H，br s)，5.24(2H，d，J＝10.7Hz)，4.66-4.58(1H，m)，4.53(2H，dd，J＝8.8，7.8Hz)，4.47-4.41(1H，m)，3.99(2H，dd，J＝6.8，5.9Hz)，3.84-3.76(1H，m)，3.66-3.53(2H，m)，3.41(1H，dd，J＝11.7，4.9Hz)，2.37(3H，s)，2.33-2.23(1H，m)，2.03-1.94(1H，m)

参考例54

3-乙酰基硫-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷

将1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷9.00g(37.6mmol)溶解于甲醇270ml中，在10％钯碳9.00g存在下，在50℃的水浴中进行催化加氢还原5.5小时。确认反应结束后，过滤反应液，用甲醇洗涤过滤产物，减压浓缩滤液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯、蒸馏水，进行分液操作，用乙酸乙酯洗涤水层后，减压浓缩，并减压干燥得到的残渣。将该粗产物溶解于二氯甲烷82ml、甲醇55ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸对硝基苯甲酯8.90g(41.3mmol)、三乙胺5.79ml(41.3mmol)，在室温下搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷3.52g，收率为37％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，5.19(2H，s)，4.71-4.64(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝9.9，7.0Hz)，3.93(2H，dd，J＝9.9，4.0Hz)，2.20-2.16(1H，br d，J＝5.9Hz)

(2)3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷

将参考例54(1)得到的3-羟基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷3.52g(14.0mmol)溶解于二氯甲烷106ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯1.19ml(15.4mmol)、三乙胺2.16ml(15.4mmol)，10分钟后使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌过夜。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷4.63g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，5.29-5.22(1H，m)，5.20(2H，s)，4.40(2H，dd，J＝10.2，6.2Hz)，4.22(2H，dd，J＝10.2，4.0Hz)，3.08(3H，s)

(3)3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷

将参考例54(2)得到的3-甲磺酰氧基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷4.63g(14.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺140ml中，在体系内加入叠氮化钠1.37g(21.0mmol)，在100℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷2.15g，收率为55％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，5.19(2H，s)，4.33-4.28(3H，m)，4.03-3.96(2H，m)

(4)3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷

将参考例54(3)得到的3-叠氮基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷2.15g(7.76mmol)溶解于乙腈65ml中，在体系内加入三苯基膦2.14g(8.14mmol)，在70℃的油浴中搅拌2小时。确认原料消失后，在体系内加入硫酸钠10水合物2.62g(8.14mmol)，搅拌3小时。确认反应结束后，过滤反应液，在滤液中加入二氯甲烷和0.1M盐酸水溶液，进行分液萃取。在得到的水层中加入二氯甲烷和碳酸氢钠，用二氯甲烷分液萃取水层。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液，得到淡黄色晶体状的3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷1.87g，收率为96％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，5.18(2H，s)，4.27(2H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，3.87(1H，tt，J＝5.1，7.3Hz)，3.70(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)

(5)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例54(4)得到的3-氨基-1-(对硝基苯甲氧基羰基)氮杂环丁烷549mg(2.18mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷800mg(1.82mmol)悬浊于二甲基甲酰胺40ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物331μl(2.18mmol)、三乙胺306μl(2.18mmol)，在室温下搅拌5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.06g，收率为49％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62(4H，d，J＝8.1Hz)，7.54-7.39(8H，m)，7.37(1H，s)，5.21(2H，s)，4.89-4.81(1H，m)，4.81-4.73(1H，m)，4.41(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.12(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.05-3.98(4H，m)，1.07(9H，s)

(6)3-羟基-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例54(5)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.06g(1.58mmol)溶解于无水四氢呋喃53ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸109μl(1.90mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.90ml(1.90mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷649mg，收率为95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58-7.50(1H，br s)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，s)，5.20(2H，s)，4.90-4.80(1H，m)，4.42(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，4.34(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.02(2H，dd，J＝9.5，5.2Hz)，4.00-3.96(2H，m)

(7)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例54(6)得到的3-羟基-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷640mg(1.48mmol)溶解于二氯甲烷20ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯343μml(4.43mmol)、三乙胺621μml(4.43mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷611mg，收率为81％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.46(1H，br s)，7.46(1H，s)，5.46-5.41(1H，m)，5.20(2H，s)，4.89-4.80(1H，m)，4.49-4.38(4H，m)，4.28(2H，dd，J＝11.8，4.4Hz)，4.01(2H，dd，J＝9.5，5.3Hz)，3.12(3H，s)

(8)3-乙酰基硫-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例54(7)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷610mg(1.19mmol)溶解于二甲基甲酰胺81ml中，在室温下加入硫代乙酸钾817mg(7.15mmol)，在80℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(1-对硝基苯甲氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷405mg，收率为69％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.49(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，5.20(2H，s)，4.89-4.79(1H，m)，4.54(2H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，4.48-4.18(3H，m)，4.04-3.97(2H，m)，2.37(3H，s)

参考例55

3-乙酰基硫-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)4-(对硝基苯甲氧基羰基)哌嗪盐酸盐

将4-(叔丁氧基羰基)哌嗪1.50g(8.05mmol)悬浊于二氯甲烷68ml中，在冰冷条件下加入氯甲酸对硝基苯甲酯1.90g(8.86mmol)、三乙胺1.24ml(8.86mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-(叔丁氧基羰基)-4-(对硝基苯甲氧基羰基)哌嗪2.60g，收率为89％。接着，将该产物2.60g(7.12mmol)溶解于乙腈100ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-乙酸乙酯溶液15.0ml，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在体系内加入乙醚，搅拌30分钟。对该反应体系进行过滤，用乙醚洗涤过滤产物，得到白色固体状的4-(对硝基苯甲氧基羰基)哌嗪盐酸盐2.4g，收率为86％。

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例55(1)得到的4-对硝基苯甲氧基羰基哌嗪盐酸盐874mg(2.19mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷800mg(1.82mmol)悬浊于二甲基甲酰胺40ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物0.33ml(2.19mmol)、三乙胺0.30ml(2.19mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷915mg，收率为73％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61(4H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.49-7.37(6H，m)，7.14(1H，s)，5.25(2H，s)，4.80-4.71(1H，m)，4.11(2H，dd，J＝8.7，6.6Hz)，4.01(2H，dd，J＝8.7，4.9Hz)，3.95-3.66(4H，m)，3.65-3.52(4H，m)，1.06(9H，s)

(3)3-羟基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例55(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.77g(1.71mmol)溶解于无水四氢呋喃35ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸0.11ml(1.88mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.88ml(1.88mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷726mg，收率为95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，s)，5，25(2H，s)，4.89-4.79(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.1，6.7Hz)，3.96(2H，dd，J＝9.1，4.5Hz)，3.93-3.68(4H，m)，3.66-3.52(4H，m)

(4)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例55(3)得到的3-羟基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷804mg(1.80mmol)溶解于二氯甲烷40ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.30ml(2.15mmol)、三乙胺0.17ml(2.15mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷550mg，收率为58％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，s)，5.50-5.39(1H，m)，5.26(2H，s)，4.49(2H，t，J＝9.6Hz)，4.26(2H，dd，J＝9.6，4.2Hz)，4.00-3.66(4H，m)，3.66-3.47(4H，m)，3.11(3H，s)，

(5)3-乙酰基硫-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例55(4)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷550mg(1.05mmol)溶解于二甲基甲酰胺40ml中，在室温下加入硫代乙酸钾717mg(6.28mmol)，在90℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(4-对硝基苯甲氧基羰基)-哌嗪-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷345mg，收率为64％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，s)，5.25(2H，s)，4.52(2H，t，J＝8.4Hz)，4.48-4.39(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝8.4，5.3Hz)，3.95-3.68(4H，m)，3.45-3.68(4H，m)，2.33(3H，s)

参考例56

3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

将氨基乙醇2.51g(41.1mmol)溶解于二氯甲烷50ml、甲醇50ml中，在冰冷条件下，加入二叔丁氧基羰基脱水物13.5g(61.9mmol)、三乙胺8.6ml(61.7mmol)，在室温下搅拌3小时。确认反应结束后，减压浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到无色透明糖浆状的(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯6.18g，收率为93％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)5.01(1H，br s)，3.70(2H，br s)，3.29(2H，q，J＝5.1Hz)，2.65(1H，br s)，1.45(9H，s)

(2)(2-叠氮基乙基)-氨基甲酸叔丁酯

将(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯1.5g(6.2mmol)溶解于四氢呋喃75ml中，在冰冷条件下、氮气环境中加入叠氮二苯基磷酰3.0ml(13.9mmol)、三苯基膦3.7g(14.1mmol)、偶氮二甲酸二乙酯-40％甲苯溶液5.1g(13.9mmol)，直接搅拌4小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到无色透明糖浆状的(2-叠氮基乙基)氨基甲酸叔丁酯1.24g，收率为72％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.85(1H，br s)，3.42(2H，t，J＝4.8Hz)，3.31(2H，t，J＝4.8Hz)，1.45(9H，s)

IR(液膜)：2103，1697，1521，1368，1272，1253cm^-1

质谱：(FAB⁺)：187[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：187.1186[M+H]⁺，计算值：187.1195(C₇H₁₆O₂N₄)

(3)(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)氨基甲酸对硝基苯甲酯

将(2-叠氮基乙基)氨基甲酸叔丁酯1.22g(6.55mmol)溶解于甲醇60ml中，在20％氢氧化钯-碳1.22g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷60ml中，在冰冷条件下，加入氯甲酸对硝基苯甲酯2.12g(9.8mmol)、三乙胺1.37ml(9.8mmol)，室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝3∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)氨基甲酸对硝基苯甲酯1.46g，收率为66％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(2H，d，J＝9.0Hz)，5.37(1H，br s)，5.20(2H，s)，4.82(1H，br s)，3.35-3.25(4H，m)，1.45(9H，s)

IR(KBr)：3355，1708，1692，1534，1350，1263，1170cm^-1

质谱(FAB)⁺：340[M+H)⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：340.1512[M+H]⁺，计算值：340.1508(C₁₅H₂₂O₆N₃)

(4)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)氨基甲酸对硝基苯甲酯1.46g(4.3mmol)溶解于1，4-二氧六环15ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液15ml，在室温下搅拌5.5小时。确认反应结束后，在体系内加入乙醚，搅拌30分钟。对该反应体系进行过滤，用乙醚洗涤过滤产物，得到白色固体状的1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)乙胺盐酸盐1.18g，收率为100％。接着，将得到的2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)乙胺盐酸盐490mg(1.77mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷530mg(1.21mmol)悬浊于二甲基甲酰胺26.5ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物0.3ml(1.98mmol)、三乙胺0.5ml(3.59mmol)，在室温下搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷630mg，收率为79％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(4H，d，J＝6.8Hz)，7.50-7.38(9H，m)，7.35(1H，s)，5.62(1H，br t，J＝5.9Hz)，5.17(2H，s)，4.79-4.72(1H，m)，4.09(2H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.00(2H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，3.55(2H，q，J＝5.9Hz)，3.43(2H，q，J＝5.9Hz)，1.07(9H，s)

IR(KBr)：1724，1660，1547，1523，1346，1318，1255，1113cm^-1

质谱(FAB⁺)：660[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：660.2324[M+H)⁺，计算值：660.2312(C₃₃H₃₈N₅O₆SSi)

(5)3-羟基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例56(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.21g(1.84mmol)溶解于无水四氢呋喃60.6ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸0.13ml(2.27mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.2ml(2.2mmol)，直接搅拌2.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入异丙基醚，搅拌洗涤后，过滤，得到黄色固体3-羟基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷667mg，收率为86％。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，t，J＝5.9Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，t，J＝5.9Hz)，7.41(1H，s)，5.83(1H，d，J＝5.9Hz)，5.17(2H，s)，4.66-4.58(1H，m)，4.23(2H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，3.79(2H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，3.31(2H，q，J＝5.9Hz)，3.16(2H，q，J＝5.9Hz)

IR(KBr)：1698.1655，1552，1520，1343，1279cm^-1

质谱(FAB⁺)：422[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：444.0952[M+Na]⁺，计算值：444.0953(C₁₇H₁₉O₆N₅SNa)

(6)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例56(5)得到的3-羟基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷658.4mg(1.56mmol)溶解于二氯甲烷33ml、吡啶5ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.31ml(4.00mmol)、三乙胺0.57ml(4.09mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷607.3mg，收率为78％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，t，J＝5.9Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，t，J＝5.9Hz)，7.50(1H，s)，5.46-5.41(1H，m)，5.17(2H，s)，4.45(2H，dd，J＝9.9，6.6Hz)，4.17(2H，dd，J＝9.9，4.0Hz)，3.29(3H，s)

IR(KBr)：1720，1658，1547，1523，1348，1255，1184，1169cm^-1

质谱(FAB⁺)：500[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：500.0910[M+H]⁺，计算值：500.0910(C₁₈H₂₂O₈N₆S₂)

(7)3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例56(6)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷607.3mg(1.22mmol)溶解于二甲基甲酰胺33ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.06g(7.35mmol)，在80℃的油浴中搅拌7小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷335.8mg，收率为58％。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，t，J＝5.9Hz)，7.58(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，t，J＝5.9Hz)，7.47(1H，s)，5.17(2H，s)，4.50(2H，t，J＝8.8Hz)，4.42-4.36(1H，m)，3.92(2H，dd，J＝8.8，4.6Hz)，3.305(2H，q，J＝5.9Hz)，3.16(2H，q，J＝5.9Hz)，2.36(3H，s)

IR(KBr)：3368，1690，1677，1543，1520，1494，1349，1255，1239，1108cm^-1

质谱(FAB⁺)：480[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：480.1002[M+H]⁺，计算值：480.1011(C₁₉H₂₂O₆N₅S₂)

参考例57

3-乙酰基硫-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)1-叔丁氧基羰基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷

将参考例31(1)得到的1-叔丁氧基羰基-3-羟基氮杂环丁烷3.24g(18.7mmol)溶解于二氯甲烷160ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯1.59g(20.6mmol)、三乙胺2.89ml(20.6mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-叔丁氧基羰基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷4.71mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)5.23-5.17(1H，m)，4.28(2H，dd，J＝6.6，1.5Hz)，4.10(2H，m)，3.07(3H，s)，1.46(9H，s)

(2)3-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷

将参考例57(1)得到的1-叔丁氧基羰基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷4.71g(18.7mmol)溶解于二甲基甲酰胺140ml中，在体系内加入叠氮化钠3.65g(56.1mmol)，在90℃的油浴中搅拌过夜。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的3-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷3.44g，收率为93％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.25-4.15(3H，m)，3.92-3.87(2H，m)，1.45(9H，s)

(3)1-叔丁氧基羰基-3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)氮杂环丁烷

将参考例57(2)得到的3-叠氮基-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷3.44g(17.4mmol)溶解于甲醇170ml中，在10％钯碳3.44g存在下，在室温下进行催化加氢还原2小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，得到3-氨基-1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷的粗产物。将该产物溶解于二氯甲烷170ml中，在冰冷条件下，加入氯甲酸对硝基苯甲酯5.63g(26.1mmol)、三乙胺3.66ml(26.1mmol)，室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到无色油状的1-叔丁氧基羰基-3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)氮杂环丁烷4.84g，收率为79％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，5.26-5.18(1H，br s)，5.26(2H，s)，5.84(1H，d，J＝5.1Hz)，4.50-4.40(1H，m)，4.24(2H，t，J＝9.5Hz)，3.76(2H，dd，J＝9.5，5.1Hz)，1.43(9H，s)

(4)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例57(3)得到的1-叔丁氧基羰基-3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)氨杂环丁烷4.84g(13.8mmol)溶解于1，4-二氧六环50ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液50ml，在室温下搅拌2.5小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应体系。在得到的残渣中加入乙酸乙酯，过滤，用乙酸乙酯洗涤过滤产物，得到淡黄色晶体状的3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐2.31g，收率为58％。接着，将得到的3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐944mg(3.28mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.2g(2.74mmol)悬浊于二甲基甲酰胺60ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物498μl(3.28mmol)、三乙胺922μl(6.58mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷853mg，收率为53％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64-7.59(4H，m)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.37(6H，m)，7.37(1H，s)，5.58-5.51(1H，br d，J＝8.1Hz)，5.22(2H，s)，4.93-4.84(1H，m)，4.76-4.70(1H，m)，4.60-4.50(1H，m)，4.50-4.41(1H，m)，4.39-4.30(1H，m)，4.11-4.03(2H，m)，3.97(2H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，4.00-3.92(1H，m)，1.06(9H，s)

(5)3-羟基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例57(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷850mg(1.27mmol)溶解于无水四氢呋喃43ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸87μl(1.52mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.52ml(1.52mmol)，直接搅拌0.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯、二异丙基醚，过滤，用二异丙基醚洗涤过滤产物，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷486mg，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.25(2H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，5.83(1H，d，J＝5.9Hz)，5.19(2H，s)，4.74-4.67(1H，m)，4.66-4.58(1H，m)，4.40-4.34(1H，m)，4.32-4.26(1H，m)，4.24-4.17(3H，m)，3.86-3.80(1H，m)，3.79-3.71(2H，m)

(6)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例57(5)得到的3-羟基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷630mg(1.45mmol)溶解于二氯甲烷32ml、吡啶12ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯377μl(4.36mmol)、三乙胺611μl(4.36mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯、二异丙基醚，过滤，用二异丙基醚洗涤过滤产物，得到白色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷766mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.25(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(2H，d，J＝7.3Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，s)，5.50-5.43(1H，m)，5.19(2H，s)，4.72(1H，t，J＝8.8Hz)，4.46-4.27(4H，m)，4.25-4.11(3H，m)，3.85(1H，dd，J＝9.9，5.5Hz)，3.29(3H，s)

(7)3-乙酰基硫-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例57(6)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷760mg(1.45mmol)溶解于二甲基甲酰胺38ml中，在室温下加入硫代乙酸钾993mg(8.70mmol)，在80℃的油浴中搅拌9小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷397mg，收率为56％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，5.36-5.30(1H，m)，5.21(2H，s)，4.74-4.83(1H，m)，4.60-4.34(6H，m)，3.95(3H，m)，2.37(3H，s)

参考例58

3-乙酰基硫-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将N-甲基氨基乙醇1.0ml(12.4mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷3.64g(8.3mmol)悬浊于二甲基甲酰胺180ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物1.9ml(12.5mmol)、三乙胺1.73ml(12.4mmol)，在室温下搅拌7小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色透明糖浆状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷3.41g，收率为83％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.61(4H，d，J＝7.0Hz)，7.48-7.36(6H，m)，7.17(1H，s)，4.79-4.71(1H，m)，4.17(2H，t，J＝6.8Hz)，4.05(2H，dd，J＝6.8，2.7Hz)，3.84(2H，t，J＝5.4Hz)，3.64(2H，t，J＝5.4Hz)，3.28(1H，brs)，3.05(3H，s)，1.06(9H，s)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-(2-叠氮基乙基)-N-甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例58(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-甲基-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷997.5mg(2.0mmol)溶解于四氢呋喃50ml中，在冰冷条件下、氮气环境中，加入叠氮二苯基磷酰0.65ml(3.02mmol)、三苯基膦793mg(3.02mmol)、偶氮二甲酸二乙酯-40％甲苯溶液1.12g(3.04mmol)，直接搅拌过夜。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到无色透明糖浆状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-(2-叠氮基乙基)-N-甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.05g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.80-7.00(11H，m)，4.90-3.00(11H，m)，1.06(9H，s)

(3)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例58(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-(2-叠氮基乙基)-N-甲基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.05g(2.02mmol)溶解于甲醇60ml中，在20％氢氧化钯-碳1.05g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷52.3ml中，在冰冷条件下，加入氯甲酸对硝基苯甲酯650.7mg(3.02mmol)、三乙胺0.42ml(3.01mmol)，室温下搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷699.5mg，收率为52％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，brs)，7.68-7.30(13H，m)，5.18(0.5H，s)，5.13(1.5H，s)，4.80-4.64(1H，m)，4.10(2H，t，J＝7.3Hz)，4.01(2H，dd，J＝7.3，5.4Hz)，3.72(2H，m)，3.50(2H，m)，3.25(0.75H，s)，3.02(2.25H，s)，1.03(9H，s)

质谱(FAB⁺)：674[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：674.2490[M+H]⁺，计算值：674.2468(C₃₄H₄₀O₆N₅SSi)

(4)3-羟基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例58(3)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷806.9mg(1.20mmol)溶解于无水四氢呋喃40ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸0.09ml(1.57mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.44ml(1.44mmol)，直接搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷428.2mg，收率为84％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，t，J＝5.5Hz)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，5.18(2H，s)，4.88-4.70(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝9.1，7.8Hz)，3.93(2H，dd，J＝9.1，4.8Hz)，3.68(2H，t，J＝5.5Hz)，3.47(2H，q，J＝5.5Hz)，3.25(0.8H，s)，3.03(2.2H，s)，2.40(1H，d，J＝5.9Hz)

(5)3-甲磺酰氧基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例58(4)得到的3-羟基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷428.2mg(1.01mmol)溶解于二氯甲烷21.4ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.25ml(3.23mmol)、三乙胺0.45ml(3.23mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入甲醇，搅拌30分钟。接着，在体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷480.1mg，收率为93％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.44(3H，m including d，at 7.50ppm，J＝8.1Hz)，7.26(0.3H，s)，7.24(0.7H，s)，5.41(0.3H，m)，5.34(0.7H，m)，5.18(2H，s)，4.42(2H，dd，J＝9.0，7.4Hz)，4.25(2H，dd，J＝9.0，3.2Hz)，3.66(2H，t，J＝8.2Hz)，3.60-3.42(2H，m)，3.26(0.9H，br s)，3.10(0.9H，br s)，3.08(2.1H，s)，3.03(2.1H，s)，

(6)3-乙酰基硫-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例58(5)得到的3-甲磺酰氧基-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷480.1mg(0.93mmol)溶解于二甲基甲酰胺24ml中，在室温下加入硫代乙酸钾820mg(5.69mmol)，在80℃的油浴中搅拌5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-{N-甲基-N-〔2-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷348.9mg，收率为76％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，brs)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(0.4H，s)，7.20(0.6H，s)，5.18(2H，s)，4.47(2H，t，J＝8.8Hz)，4.40-4.28(1H，m)，3.92(2H，dd，J＝8.8，5.7Hz)，3.66(2H，t，J＝5.4Hz)，3.52-3.44(2H，m)，3.26(1.2H，s)，3.03(1.8H，s)，2.36(1.2H，s)，2.34(1.8H，s)

参考例59

3-乙酰基硫-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将N-异丙基氨基乙醇0.61ml(1.38mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷500mg(1.14mmol)悬浊于二甲基甲酰胺15ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物0.23ml(1.38mmol)、三乙胺0.19ml(0.23mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷318mg，收率为56％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.57(4H，d，J＝6.5Hz)，7.50-7.30(6H，m)，7.07(0.6H，s)，6.92(0.4H，s)，4.81-4.63(1H，m)，4.49(0.5H，s)，4.33(0.5H，s)，4.22-3.88(4H，m，including 4.06(2H，dd，J＝14.3，7.7Hz))，3.88-3.62(2H，m)，1.39-1.08(6H，m)，1.02(9H，s)

(2)3-羟基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例59(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷2.49g(4.75mmol)溶解于无水四氢呋喃100ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液5.70ml(5.70mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.33g，收率为98％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.13(0.7H，s)，7.03(0.3H，s)，4.62-4.48(1H，m)，4.48-4.36(1H，m)，4.29(2H，t，J＝8.0Hz)，3.94(2H，dd，J＝8.0，4.1Hz)，3.80(2H，br s)，3.57(2H，br s)，1.35(3H，br s)，1.20(3H，br s)

(3)1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例59(2)得到的3-羟基-1-{4-〔(2-羟乙基)异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.33g(4.66mmol)溶解于二甲基甲酰胺40ml中，在冰冷条件下，加入氯化叔丁基二甲基硅烷738mg(4.89mmol)、咪唑333mg(4.89mmol)，同样在冰冷条件下搅拌2小时。确认反应结束后，在体系内加入甲醇，搅拌30分钟。接着，在体系内加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷1.26g，收率为69％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.99(0.2H，s)，6.91(0.8H，s)，4.84-4.72(1H，m)，4.72-4.35(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝9.4，6.8Hz)，3.91(2H，dd，J＝9.4，4.8Hz)，3.71-3.35(1H，m)，3.71-3.50(2H，m)，3.50-3.28(1H，m)，1.17(6H，br s)，0.87(9H，br s)，0.06(6H，d，J＝2.8Hz).

(4)1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例59(3)得到的1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷1.24g(3.23mmol)溶解于二氯甲烷62ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.30ml(3.88mmol)、三乙胺0.54ml(3.88mmol)，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷649mg，收率为42％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.16-6.95(1H，m)，5,46-5.36(1H，m)，4.49-3.68(3H，m including 4.41(2H，ddd，J＝9.6，6.6，1.0Hz))，4.23(2H，dd，J＝9.6，4.4Hz)，3.91-3.72(1H，m)，3.72-3.51(2H，m)，3.51-3.30(1H，m)，3.07(3H，s)，1.24(6H，br s)，0.83(9H，s)，0.06(6H，d，J＝3.4Hz)

(5)3-乙酰基硫-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-异丙基-氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例59(4)得到的1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷649mg(1.35mmol)溶解于二甲基甲酰胺19ml中，在室温下加入硫代乙酸钾930mg(8.14mmol)，在90℃的油浴中搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-{N-〔2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基〕-N-异丙基-氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷618mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.20-6.89(1H，m)，4.68-4.18(4H，m including 4.48(2H，t，J＝8.5Hz))，3.94(2H，dd，J＝8.5，5.3Hz)，3.88-3.23(4H，m)，2.39(3H，s)，1.16(6H，br s)，0.86(9H，s)，0.04(6H，d，J＝1.4Hz)

参考例60

3-乙酰基硫-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)1-{4-〔N-(2-叠氮基乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷

将参考例59(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔N-(2-羟乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷1.46g(2.79mmol)溶解于四氢呋喃73ml中，在冰冷条件下，氮气环境中加入叠氮二苯基磷酰0.90ml(4.18mmol)、三苯基膦1.10g(4.18mmol)、偶氮二甲酸二乙酯-40％甲苯溶液1.54g(4.18mmol)，直接搅拌3小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-{4-〔N-(2-叠氮基乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷1.33g，收率为87％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.62(4H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，7.36-7.26(6H，m)，7.26-6.90(1H，m)，4.80-4.76(1H，m)，4.75-4.61(1H，m)，4.13(1H，t，J＝7.4Hz)，4.10(1H，t，J＝7.4Hz)，4.01(2H，dd，J＝8.7，4.0Hz)，3.80-3.33(4H，m including 3.56(2H，br s))，1.20(6H，br s)，1.06(9H，s)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例60(1)得到的1-{4-〔N-(2-叠氮基乙基)-N-异丙基-氨基甲酰基〕-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷1.33g(2.42mmol)溶解于甲醇65ml中，在20％氢氧化钯1.33g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷63ml中，在冰冷条件下，加入氯甲酸对硝基苯甲酯627mg(2.90mmol)、三乙胺0.41ml(2.90mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷945mg，收率为56％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.60(4H，d，J＝1.0Hz)，7.55-7.32(10H，m)，7.12(0.4H，br s)，6.95(0.6H，br s)，5.28-5.18(2H，m)，4.81-4.67(1H，m)，4.24-4.06(2H，m)，4.00(2H，dd，J＝8.7，4.9Hz)，3.70-3.18(4H，m)，1.20(6H，br s)，1.06(9H，d，J＝1.6Hz)

(3)3-羟基-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例60(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷945mg(1.38mmol)溶解于无水四氢呋喃50ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸0.10ml(1.66mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.66ml(1.66mmol)，直接搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷433mg，收率为66％。

¹H-NMR(40MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(0.4H，s)，6.95(0.6H，s)，5.18(2H，s)，4.88-4.62(1H，m)，4.62-4.18(3H，m)，3.93(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，3.72-3.36(4H，m)，1.30(3H，br s)，1.20(3H，br s)

(4)1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例60(3)得到的3-羟基-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.43g(3.09mmol)溶解于二氯甲烷72ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.29ml(3.70mmol)、三乙胺0.52ml(3.70mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷776mg，收率为46％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(0.4H，br s)，7.07(0.6H，br s)，5.41(1H，br s)，5.19(2H，s)，4.66-4.18(5H，m including 4.44(2H，t，J＝8.8Hz)，4.25(2H，t，J＝8.8Hz))，3.68-3.36(4H，m)，3.10(3H，s)，1.31(3H，brs)，1.22(3H，br s)

(5)3-乙酰基硫-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例60(4)得到的1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷776mg(1.43mmol)溶解于二甲基甲酰胺23ml中，在室温下加入硫代乙酸钾982mg(8.60mmol)，在90℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-{N-异丙基-N-〔2-(对硝基苯甲氧羰基氨基)-乙基〕氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷746mg，收率为46％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(0.4H，br s)，7.04(0.6H，br s)，5.19(2H，s)，4.66-4.20(4H，m)，4.08-3.88(2H，m)，3.66-3.26(4H，m)，2.96(3H，s)，2.36(3H，br s)，1.63(3H，br s)

参考例61

3-乙酰基硫-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯

将L-缬氨醇2.00g(19.4mmol)溶解于二氯甲烷50ml、甲醇50ml中，在冰冷条件下，加入二叔丁氧基羰基脱水物5.08g(23.3mmol)，在室温下搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯4.19mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.70-4.59(1H，br s)，3.74-3.66(1H，m)，3.65-3.57(1H，m)，3.48-3.39(1H，m)，2.38-2.30(1H，br s)，1.89-1.78(1H，m)，1.45(9H，s)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)

(2)((1S)-1-叠氮基甲基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯

将参考例61(1)得到的((1S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯3.00g(14.8mmol)溶解于四氢呋喃150ml中，在冰冷条件下，氮气环境中加入叠氮二苯基磷酰4.78ml(22.2mmol)、三苯基膦5.82g(22.2mmol)、偶氮二甲酸二乙酯-40％甲苯溶液9.67g(22.2mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的((1S)-1-叠氮基甲基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯3.26g，收率为90％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)4.59-4.45(1H，m)，3.56-3.47(1H，m)，3.42(2H，d，J＝4.4Hz)，1.86-1.74(1H，m)，1.45(9H，s)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝7.3Hz)

(3)((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)氨基甲酸对硝基苯甲酯

将参考例61(2)得到的((1S)-1-叠氮基甲基-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯3.26g(13.3mmol)溶解于甲醇160ml中，在10％钯碳3.26g存在下，在室温下进行催化加氢还原1小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷160ml中，在冰冷条件下，加入氯甲酸对硝基苯甲酯4.31g(20.0mmol)、三乙胺2.80ml(20.0mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)氨基甲酸对硝基苯甲酯3.13mg，收率为62％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，5.43-5.31(1H，br s)，5.19(2H，s)，4.57-4.49(1H，br d，J＝8.8Hz)，3.60-3.49(1H，m)，3.40-3.29(1H，m)，3.26-3.13(1H，m)，1.82-1.71(1H，m)，1.43(9H，s)，0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)

(4)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例61(3)得到的((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)氨基甲酸对硝基苯甲酯3.13g(8.21mmol)溶解于1，4-二氧六环31ml中，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-1，4-二氧六环溶液31ml，在室温下搅拌4小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯，过滤。用乙酸乙酯洗涤过滤产物，得到淡黄色晶体状的((2S)-2-氨基-3-甲基-丁基)氨基甲酸对硝基苯甲酯盐酸盐1.82g，收率为70％。接着，将得到的((2S)-2-氨基-3-甲基-丁基)氨基甲酸对硝基苯甲酯盐酸盐1.29g(4.05mmol)和参考例2(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.48g(3.37mmol)悬浊于二甲基甲酰胺74ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物615μl(4.05mmol)、三乙胺1.14ml(8.10mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.55g，收率为74％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64-7.60(4H，m)，7.49-7.39(8H，m)，7.35(1H，s)，7.20-7.18(1H，br d，J＝9.8Hz)，5.56-5.48(1H，br s)，5.20(1H，d，J＝13.7Hz)，5.08(1H，d，J＝13.7Hz)，4.78-4.72(1H，m)，4.14-4.06(2H，m)，4.04-3.94(3H，m)，3.46(1H，dt，J＝13.7，3.9Hz)，3.31(1H，ddd，J＝13.7，10.7，5.9Hz)，1.95-1.86(1H，m)，1.07(9H，s)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)

(5)3-羟基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例61(4)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.54g(2.20mmol)溶解于无水四氢呋喃78ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸151μl(2.64mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.64ml(2.64mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷927mg，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，s)，7.19-7.14(1H，br d，J＝9.5Hz)，5.54-5.46(1H，m)，5.22(1H，d，J＝13.6Hz)，5.06(1H，d，J＝13.6Hz)，4.87-4.78(1H，m)，4.37-4.26(2H，m)，4.04-3.90(3H，m)，3.47-3.40(1H，m)，3.38-3.30(1H，m)，2.38(1H，d，J＝7.3Hz)，1.94-1.83(1H，m)，1.00(3H，d，J＝7.3Hz)，0.99(3H，d，J＝7.3Hz)

(6)3-甲磺酰氧基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例61(5)得到的3-羟基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷920mg(1.98mmol)溶解于二氯甲烷46ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯461μl(5.95mmol)、三乙胺834μl(5.95mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.06g，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.12(1H，br d，J＝8.8Hz)，5.50-5.45(1H，brs)，5.42(1H，tt，J＝6.6，4.4Hz)，5.22(1H，d，J＝13.2Hz)，5.08(1H，d，J＝13.2Hz)，4.49-4.40(2H，m)，4.29-4.20(2H，m)，4.04-3.95(1H，m)，3.44(1H，dt，J＝13.9，4.4Hz)，3.38-3.24(1H，m)，3.12(3H，s)，1.94-1.85(1H，m)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)

(7)3-乙酰基硫-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例61(6)得到的3-甲磺酰氧基-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.06g(1.96mmol)溶解于二甲基甲酰胺53ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.34mg(11.7mmol)，在80℃的油浴中搅拌8.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-{(1S)-2-甲基-〔1-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基〕丙基氨基甲酰基}-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷785mg，收率为77％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，s)，7.20-7.16(1H，br d，J＝9.5Hz)，5.54-5.45(1H，br s)，5.21(1H，d，J＝13.2Hz)，5.09(1H，d，J＝13.2Hz)，4.51(2H，dt，J＝11.0，8.4Hz)，4.47-4.39(1H，m)，4.03-3.93(3H，m)，3.45(1H，dt，J＝13.2，4.0Hz)，3.37-3.68(1H，m)，2.37(3H，s)，1.95-1.84(1H，m)，1.00(3H，d，J＝7.3Hz)，0.99(3H，d，J＝7.3Hz)

参考例62

3-乙酰基硫-1-{4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)1-(4-叠氮基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷

将参考例2(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.02g(2.39mmol)溶解于四氢呋喃50ml中，在冰冷条件下，氮气环境中加入叠氮二苯基磷酰0.8ml(3.71mmol)、三苯基膦950mg(3.62mmol)、偶氮二甲酸二乙酯-40％甲苯溶液1.32g(3.59mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制得到的残渣，得到无色透明糖浆状的1-(4-叠氮基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷1.06g，收率为99％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.66-7.36(10H，m)，6.45(1H，s)，4.78-4.71(1H，m)，4.24(2H，s)，4.12(2H，dd，J＝8.6，6.2Hz)，4.02(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，1.06(9H，s)

IR(液膜)2858，2170，2100，1527，1313，1182，1143，1114cm^-1

质谱(FAB⁺)：450[M+H]⁺

高分辨质谱(FAB⁺)：实测值：450.1793[M+H]⁺，计算值：450.1784(C₂₃H₂₈ON₅SSi)

(2)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例62(2)得到的1-(4-叠氮基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷1.06g(2.37mmol)溶解于甲醇53ml中，在20％氢氧化钯-碳1.05g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷53.2ml中，在冰冷条件下，加入氯甲酸对硝基苯甲酯0.76g(3.52mmol)、三乙胺0.5ml(3.59mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，减压浓缩反应液，然后在得到的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝3∶2)精制得到的残渣，得到黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷867.2mg，收率为61％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(4H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.34(6H，m)，6.37(1H，s)，5.38(1H，br t，J＝5.4Hz)，5.20(2H，s)，4.78-4.71(1H，m)，4.26(2H，d，J＝5.4Hz)，4.10(2H，dd，J＝8.3，6.8Hz)，4.00(2H，d d，J＝8.3，4.7Hz)，1.06(9H，s)

(3)3-羟基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例62(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷867.2mg(1.44mmol)溶解于无水四氢呋喃45ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸0.1ml(1.75mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.72ml(1.72mmol)，直接搅拌4.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体3-羟基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷457mg，收率为87％。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，6.40(1H，s)，5.38(1H，br s)，5.21(2H，s)，4.88-4.80(1H，m)，4.32(2H，dd，J＝9.1，6.8Hz)，4.27(2H，d，J＝5.7Hz)，3.95(2H，dd，J＝9.1，4.5Hz)，2.23(1H，d，J＝7.9Hz)

(4)3-甲磺酰氧基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例62(3)得到的3-羟基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷457mg(1.25mmol)溶解于二氯甲烷25ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.29ml(3.75mmol)、三乙胺0.53ml(3.80mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷499.4mg，收率为90％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.51(2H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，s)，5.44-5.38(2H，m)，5.26(2H，s)，4.43(2H，dd，J＝9.8，6.8Hz)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.24(2H，dd，J＝9.8，4.4Hz)，3.10(3H，s)

(5)3-乙酰基硫-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例62(4)得到的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷499.4mg(1.13mmol)溶解于二甲基甲酰胺25ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.0g(6.93mmol)，在80℃的油浴中搅拌6.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用0.5M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝2∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(对硝基苯甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷265.2mg，收率为56％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.21(2H，d，J＝8.42Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，6.42(1H，s)，5.39(1H，brt，J＝7.5Hz)，5.21(2H，s)，4.51(2H，t，J＝8.1Hz)，4..50-4.38(1H，m)，4.27(2H，d，J＝7.5Hz)，3.96(2H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，2.36(3H，s)

参考例63

3-乙酰基硫-1-〔4-(甲氧基羰基氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例62(1)得到的1-(4-叠氮基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷2.12g(4.71mmol)溶解于甲醇106ml中，在20％氢氧化钯2.12g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷100ml中，在冰冷条件下，加入氯甲酸甲酯0.43g(5.65mmol)、三乙胺0.79ml(5.65mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，减压浓缩反应液，然后在得到的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷1.88g，收率为45％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：8(ppm)7.60(4H，d，J＝1.5Hz)，7.48-7.31(6H，m)，7.19(1H，t，J＝8.1Hz)，7.00(1H，s)，4.78-4.68(1H，m)，4.24(2H，d，J＝5.8Hz)，4.09(2H，t，J＝9.0，6.6Hz)，3.99(2H，t，J＝9.0，5.0Hz)，3.67(3H，s)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例63(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷1.88g(3.90mmol)溶解于无水四氢呋喃94ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸0.27ml(4.68mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液4.68ml(4.68mmol)，直接搅拌30分钟。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷426mg，收率为45％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.39(1H，s)，4.79-4.39(1H，m)，4.31(2H，dd，J＝9.1，6.7Hz)，4.25(2H，d，J＝5.8Hz)，3.94(2H，dd，J＝9.1，4.3Hz)，3.68(3H，s)

(3)3-甲磺酰氧基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例63(2)得到的3-羟基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷426mg(1.75mmol)溶解于二氯甲烷20ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.16ml(2.10mmol)、三乙胺0.29ml(2.10mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷448mg，收率为80％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.45(1H，s)，5，45-5.36(1H，m)，4.43(2H，dd，J＝9.6，6.7Hz)，4.25(2H，s)，4.25(1H，t.J＝5.8Hz)，4.23(1H，t.J＝5.8Hz)，3.69(3H，s)，3.10(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例63(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷448mg(1.39mmol)溶解于二甲基甲酰胺13ml中，在室温下加入硫代乙酸钾952mg(8.34mmol)，在90℃的油浴中搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(甲氧基羰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷441mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.41(1H，s)，4.50(2H，t，J＝8.5Hz)，4.49-4.45(1H，m)，4.25(2H，d，J＝5.7Hz)3.56(2H，dd，J＝8.5，5.3Hz)，3.68(3H，s)，2.05(3H，s)

参考例64

3-乙酰基硫-1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷

将参考例62(1)得到的1-(4-叠氮基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷2.53g(5.60mmol)溶解于甲醇120ml中，在20％氢氧化钯2.53g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液。在冰冷条件下向滤液中加入苯甲酸酐1.90ml(8.40mmol)，直接搅拌2.5小时。确认反应结束后，减压浓缩反应液，在得到的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷1.49g，收率为50％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)7.79(2H，d，J＝7.3Hz)，7.63-7.55(4H，m)，7.55-7.31(9H，m)，6.79(1H，br s)，6.44(1H，s)，4.79-4.68(1H，m)，4.51(2H，d，J＝5.4Hz)，4.11(2H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，4.01(2H，dd，J＝8.4，5.0Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例64(1)得到的1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷1.49g(2.82mmol)溶解于无水四氢呋喃75ml中，在冰冷条件下，依次加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液3.39ml(3.39mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到白色固体1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷582mg，收率为71％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.79(2H，dd，J＝7.4Hz)，7.60-7.36(3H，m)，6.82(1H，br s)，6.46(1H，s)，4.85-4.77(1H，m)，4.51(2H，d，J＝5.6Hz)，4.31(2H，dd，J＝8.9，6.6Hz)，3.95(2H，dd，J＝8.5，4.4Hz)

(3)1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例64(2)得到的1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷582mg(2.01mmol)溶解于二氯甲烷30ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.19ml(2.41mmol)、三乙胺0.34ml(2.41mmol)、吡啶5.8ml，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷739mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.80(2H，d，J＝6.9Hz)，7.57-7.41(3H，m)，6.71(1H，bs)，6.53(1H，s)，5.46-5.38(1H，m)，4.54(2H，d，J＝5.2Hz)，4.44(2H，ddd，J＝9.6，6.6，0.9Hz)，4.25(2H，ddd，J＝9.6，9.3，0.9Hz)，3.10(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例64(3)得到的1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷739mg(2.01mmol)溶解于二甲基甲酰胺20ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.38g(12.1mmol)，在90℃的油浴中搅拌3.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(苯甲酰基氨基-甲基)-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷698mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.08(2H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.46(3H，m)，6.77(1H，br s)，6.49(1H，s)，4.47-4.38(4H，m)，4.47-4.38(1H，m)，3.97(2H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，2.37(3H，s)

参考例65

3-乙酰基硫-1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例62(1)得到的1-(4-叠氮基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷2.12g(4.71mmol)溶解于甲醇106ml中，在20％氢氧化钯2.12g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷100ml中，在冰冷条件下，加入苯磺酰氯0.90ml(7.07mmol)、三乙胺0.98ml(7.07mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，减压浓缩反应液，然后在得到的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷755mg，收率为28％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.80(2H，d，J＝7.5Hz)，7.61(4H，d，J＝6.3Hz)，7.54-7.30(9H，m)，6.21(1H，s)，5.07(1H，t，J＝6.0Hz)，4.74-4.66(1H，m)，4.05(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99(2H，dd，J＝7.6Hz)，3.89(2H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，1.07(9H，s)

(2)1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例65(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷2.79g(4.95mmol)溶解于无水四氢呋喃140ml中，在冰冷条件下，依次加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液5.94ml(5.94mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色固体1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷1.06g，收率为66％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，7.50-7.41(3H，m)，6.25(1H，s)，5.51(1H，br s)，4.80-4.70(1H，m)，4.19(2H，t，J＝9.1Hz)，4.03(2H，t，J＝3.5Hz)，3.83(2H，dd，J＝9.1，4.3Hz).

(3)1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例65(2)得到的1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷1.06g(3.26mmol)溶解于二氯甲烷50ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.38ml(4.89mmol)、三乙胺0.68ml(4.89mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.16mg，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.82(2H，d，J＝7.3Hz)，7.61-7.46(3H，m)，6.33(1H，s)，5.42-5.33(1H，m)，5.15(1H，t，J＝5.9Hz)，4.34(2H，dd，J＝9.8，6.7Hz)，4.14(2H，dd，J＝9.8，4.1Hz)，4.08(2H，d，J＝6.3Hz)，3.10(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例65(3)得到的1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.16g(2.98mmol)溶解于二甲基甲酰胺35ml中，在室温下加入硫代乙酸钾2.04g(17.9mmol)，在90℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(苯磺酰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷1.00g，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.82(2H，d，J＝7.4Hz)，7.58-7.42(3H，m)，6.23(1H，s)，5.40-5.50(1H，m)，4.48-4.30(3H，m)，4.09(2H，d，J＝5.8Hz)，3.90(2H，dd，J＝8.3，4.5Hz)，2.37(3H，s)

参考例66

3-乙酰基硫-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例62(1)得到的1-(4-叠氮基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷2.47g(5.50mmol)溶解于甲醇120ml中，在20％氢氧化钯2.47g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解于二氯甲烷115ml中，在冰冷条件下，加入噻吩甲酰氯0.71ml(6.60mmol)、三乙胺0.92ml(6.60mmol)，在室温下搅拌1小时。确认反应结束后，减压浓缩反应液，然后在得到的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷1.88g，收率为64％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.75-7.32(13H，m)，7.11-7.03(1H，m)，6.65(1H，br s)，4.80-4.70(1H，m)，4.47(2H，d，J＝5.0Hz)，4.11(2H，t，J＝8.5Hz)，4.01(2H，dd，J＝8.5，5.0Hz)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例66(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷2.18g(4.08mmol)溶解于无水四氢呋喃110ml中，在冰冷条件下，依次加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液4.90ml(4.90mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷571mg，收率为47％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.53(1H，d，J＝3.5Hz)，7.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝4.9，3.8Hz)，6.87(1H，br s)，6.46(1H，s)，4.87-4.78(1H，m)，4.48(2H，d，J＝5.6Hz)，4.33(2H，dd，J＝8.7，4.6Hz)，3.98(2H，dd，J＝8.7，4.6Hz)

(3)3-甲磺酰氧基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例66(2)得到的3-羟基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷571mg(1.93mmol)溶解于二氯甲烷28ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.18ml(2.32mmol)、三乙胺0.33ml(2.32mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷490mg，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.56(1H，d，J＝5.4Hz)，7.47(1H，d，J＝5.4Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.1，3.7Hz)，6.87(1H，br s)，6.50(1H，s)，4.57(2H，t，J＝8.6Hz)，4.50(2H，t，J＝5.4Hz)，4.50(2H，d，J＝5.4Hz)，4.48-4.37(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，2.36(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例66(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷623mg(1.67mmol)溶解于二甲基甲酰胺18ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.14g(10.0mmol)，在90℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(噻吩-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷490mg，收率为91％。

参考例67

3-乙酰基硫-1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例62(1)得到的1-(4-叠氮基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷2.47g(5.50mmol)溶解于甲醇120ml中，在20％氢氧化钯2.47g存在下，在室温下进行催化加氢还原。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将该残渣溶解于二氯甲烷115ml中，在冰冷条件下，加入2-呋喃甲酰氯0.65ml(6.60mmol)、三乙胺0.92ml(6.60mmol)，在室温下搅拌1小时。确认反应结束后，减压浓缩反应液，然后在得到的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷1.60g，收率为60％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.75-7.58(4H，m)，7.50-7.09(9H，m)，6.68(1H，br s)，4.82-4.70(1H，m)，4.47(2H，d，J＝5.5Hz)，4.11(2H，t，J＝8.3Hz)，4.02(2H，dd，J＝8.3，5.0Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例67(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷1.90g(3.68mmol)溶解于无水四氢呋喃95ml中，在冰冷条件下，依次加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液4.41ml(4.41mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制得到的残渣，得到白色固体1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷426mg，收率为47％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44(1H，s)，7.12(1H，d，J＝3.5Hz)，7.04(1H，br s)，6.49(1H，dd，J＝3.4，1.7Hz)，6.45(1H，s)，4.86-4.78(1H，m)，4.48(2H，d，J＝5.7Hz)，4.33(2H，t，J＝8.8Hz)，3.98(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)

(3)1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例67(2)得到的1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷426mg(1.72mmol)溶解于二氯甲烷20ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.16ml(2.07mmol)、三乙胺0.29ml(2.07mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷481mg，收率为78％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.45(1H，d，J＝0.9Hz)，7.13(1H，d，J＝3.5H)，7.00(1H，s)，6.53(1H，s)，6.50(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，5.49-5.38(1H，m)，4.51(2H，d，J＝5.8Hz)，4.48(2H，dd，J＝3.1，1.0Hz)，4.29(2H，dd，J＝5.8，4.9Hz)，3.10(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例67(3)得到的1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷481mg(1.34mmol)溶解于二甲基甲酰胺14ml中，在室温下加入硫代乙酸钾921mg(8.07mmol)，在90℃的油浴中搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(呋喃-2-羰基-氨基)甲基-1，3-噻唑-2-基〕氮杂环丁烷341mg，收率为83％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.45(1H，s)，7.12(1H，d，J＝3.5Hz)，7.09-6.94(2H，m)，6.49(2H，t，J＝2.5Hz)，4.56(2H，t，J＝8.5Hz)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.48-4.38(1H，m)，4.02(2H，dd，J＝8.5，6.1Hz)，2.36(3H，s)

参考例68

3-乙酰基硫-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.50g(3.53mmol)溶解于四氢呋喃75ml中，在冰冷条件下，氮气环境中加入邻苯二甲酰亚胺519mg(5.30mmol)、三苯基膦1.39g(5.30mmol)、偶氮二甲酸二乙酯-40％甲苯溶液2.03ml(5.30mmol)，直接搅拌2小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.52mg，收率为78％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.88(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.33(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.60(4H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，7.47-7.34(6H，m)，6.26(1H，s)，4.83(2H，s)，4.76-4.68(1H，m)，4.26-4.08(2H，m).4.08-3.92(2H，m)，1.05(9H，s)

(2)1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例68(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.52g(2.57mmol)溶解于无水四氢呋喃76ml中，在冰冷条件下，依次加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液3.29ml(3.29mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到白色固体1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷864mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.87(2H，dd，J＝5.4，3.1Hz)，7.73(2H，dd，J＝5.4，3.1Hz)，6.32(1H，s)，4.79(2H，s)，4.78-4.70(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝9.2，6.9Hz)，3.91(2H，dd，J＝9.2，4.6Hz)

(3)1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例68(2)得到的1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷864mg(2.74mmol)溶解于二氯甲烷35ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.25ml(3.29mmol)、三乙胺0.46ml(3.29mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙醚，搅拌30分钟。对该反应体系进行过滤，用乙醚洗涤过滤产物，得到白色固体状的1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷726mg，收率为67％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.91(2H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，7.86(2H，dd，J＝5.5，3.5Hz)，6.70(1H，s)，5.46-5.39(1H，m)，4.63(2H，s)，4.36(2H，dd，J＝10.0，6.6Hz)，4.09(2H，dd，J＝10.0，3.4Hz)，3.27(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例68(3)得到的1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷726mg(1.85mmol)溶解于二甲基甲酰胺22ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.26g(11.1mmol)，在90℃的油浴中搅拌6.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷599mg，收率为87％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.88(2H，dd，J＝5.4，2.9Hz)，7.73(2H，dd，J＝5.4，3.1Hz)，6.35(1H，s)，4.82(2H，s)，4.52(2H，t，J＝8.4Hz)，4.45-4.35(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，2.34(3H，s)

参考例69

3-乙酰基硫-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例2(2)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.50g(3.53mmol)溶解于四氢呋喃75ml中，在冰冷条件下，氮气环境中加入琥珀酰亚胺525mg(5.30mmol)、三苯基膦1.39g(5.30mmol)、偶氮二甲酸二乙酯-40％甲苯溶液2.03ml(5.30mmol)，直接搅拌4小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.79g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.65-7.57(4H，m)，7.49-7.36(6H，m)，6.30(1H，s)，4.75-4.66(1H，m)，4.60(2H，s)，4.21(4H，dd，J＝14.2，7.1Hz)，4.12(4H，dd，J＝14.2，7.1Hz)，4.09(2H，t，J＝8.5Hz)，3.99(2H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，1.05(9H，s)

(2)3-羟基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例69(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷1.79g(3.53mmol)溶解于无水四氢呋喃141ml中，在冰冷条件下，依次加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液4.24ml(4.24mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷456mg，收率为49％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.34(1H，s)，4.84-4.74(1H，m)，4.62(2H，s)，4.31(2H，dd，J＝9.9，6.6Hz)，3.94(2H，dd，J＝9.9，4.4Hz)，2.76(4H，m)

(3)3-甲磺酰氧基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例69(2)得到的3-羟基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷459mg(1.72mmol)溶解于二氯甲烷50ml中，在冰冷条件下，加入甲磺酰氯0.16ml(2.06mmol)、三乙胺0.29ml(2.06mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷515mg，收率为87％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.43(1H，s)，5.44-5.34(1H，m)，4.62(2H，s)，4.44(2H，dd，J＝10.3，6.6Hz)，4.24(2H，dd，J＝10.3，4.2Hz)，3.09(3H，s)，2.76(4H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例69(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷515mg(1.49mmol)溶解于二甲基甲酰胺15ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.02g(8.95mmol)，在90℃的油浴中搅拌8小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-琥珀酰亚氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷238mg，收率为49％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.37(1H，s)，4.62(2H，s)，4.51(2H，t，J＝8.5Hz)，4.45-4.35(1H，m)，3.97(2H，dd，J＝8.4，5.4Hz)，2.76(4H，s)，2.35(3H，m)

参考例70

3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)(2S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-异硫氰酸盐-丙酸甲酯

将参考例39(1)得到的叔丁基二苯基甲硅烷氧基-N-苄氧羰基-L-丝氨酸甲酯32.0g(65.1mmol)溶解于甲醇960ml中，在10％钯碳32.0g存在下，在室温下进行催化加氢还原2小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到无色油状的叔丁基二苯基甲硅烷氧基-L-丝氨酸甲酯19.7g，收率为85％。接着，将得到的叔丁基二苯基甲硅烷氧基-L-丝氨酸甲酯19.7g(55.0mmol)溶解于二氯甲烷590ml中，在室温下加入二硫化碳6.62ml(110mmol)、三乙胺19.3ml(138mmol)，搅拌过夜。接着，加入氯甲酸乙酯13.2ml(138mmol)、三乙胺19.3ml(138mmol)，再搅拌1小时。确认反应结束后，在体系内加入甲醇，搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯)精制得到的残渣，得到黄色晶体状的(2S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-异硫氰酸盐-丙酸甲酯14.8g，收率为67％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70-7.62(4H，m)，7.48-7.38(6H，m)，4.28(1H，dd，J＝3.7，5.1Hz)，4.05(1H，dd，J＝5.1，10.3Hz)，3.95(1H，dd，J＝3.7，10.3Hz)，3.80(3H，s)，1.06(9H，s)

(2)(2S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-〔(3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基)氨基〕-丙酸甲酯

将参考例70(1)得到的(2S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-异硫氰酸盐-丙酸甲酯13.4g(33.5mmol)溶解于四氢呋喃245ml中，在室温下向体系内加入参考例31(1)得到的3-羟基氮杂环丁烷4.90g(67.1mmol)的50ml水溶液，直接搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯～甲苯∶乙腈＝3∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体状的(2S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-〔(3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基)氨基〕-丙酸甲酯9.60g，收率为61％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.61-7.55(4H，m)，7.47-7.36(6H，m)，5.94(1H，br d，J＝8.1Hz)，5.19(1H，dt，J＝2.9，8.1Hz)，4.71-4.64(1H，m)，4.40-4.33(1H，m)，4.31-4.23(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝2.2，10.3Hz)，4.04(1H，dd，J＝2.9，10.3Hz)，4.02-3.96(1H，m)，3.94-3.88(1H，m)，3.76(3H，s)，2.24(1H，br d，J＝5.9Hz)，1.04(9H，s)

(3)(2S)-2-{〔3-(苯甲酰氧基)-氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基〕氨基}-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙酸甲酯

将参考例70(2)得到的(2S)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-〔(3-羟基氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基)氨基〕-丙酸甲酯21.1g(44.6mmol)溶解于吡啶630ml中，在冰冷条件下向反应体系加入苯甲酸酐30.0g(133mmol)、4-二甲氨基吡啶545mg(4.46mmol)，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用0.5N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的(2S)-2-{〔3-(苯甲酰氧基)-氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基〕氨基}-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙酸甲酯23.3g，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.10-8.05(2H m)，7.65-7.54(4H，m)，7.52-7.45(3H，m)，7.44-7.35(6H，m)，5.96(1H，br d，J＝8.1Hz)，5.47-5.40(1H，m)，5.20(1H，dt，J＝8.1，2.9Hz)，4.57-4.51(1H，m)，4.49-4.40(1H，m)，4.27-4.20(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝2.2，10.3Hz)，4.06(1H，dd，J＝2.9，10.3Hz)，3.77(3H，s)，1.04(9H，s)

(4)(2S)-2-{〔3-(苯甲酰氧基)-氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基〕氨基}-3-羟基-丙酸甲酯

将参考例70(3)得到的(2S)-2-{〔3-(苯甲酰氧基)-氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基〕氨基}-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙酸甲酯23.3g(40.0mmol)溶解于四氢呋喃700ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液48.4ml(48.4mmol)，直接搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和食盐水，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝3∶1)精制得到的残渣，得到白色固体(2S)-2-{〔3-(苯甲酰氧基)-氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基〕氨基}-3-羟基-丙酸甲酯12.6g，收率为92％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.08-8.04(2H，m)，7.64-7.59(1H，m)，7.51-7.45(2H，m)，6.00(1H，d，J＝7.3Hz)，5.49-5.43(1H，m)，5.25(1H，dt，J＝7.3，3.7Hz)，4.63-4.56(2H，m)，4.32-4.24(2H，m)，4.12-4.02(2H，m)，3.82(3H，s)

(5)3-苯甲酰氧基-1-〔(4S)-4-甲氧基羰基-1，3-_唑啉-2-基〕氮杂环丁烷

在冰冷条件下、氮气环境中，向2-氯-3-乙基苯并_唑_四氟硼酸盐15.1g(55.9mmol)的乙腈380ml溶液中滴加参考例70(4)得到的(2S)-2-{〔3-(苯甲酰氧基)-氮杂环丁烷-1-硫代甲酰基〕氨基}-3-羟基-丙酸甲酯12.6g(37.2mmol)的乙腈500ml溶液，滴加结束后直接搅拌1小时。接着，在体系内加入三乙胺10.4ml(74.4mmol)，再搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作，接着用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-苯甲酰氧基-1-〔(4S)-4-甲氧基羰基-1，3-_唑啉-2-基〕氮杂环丁烷9.12g，收率为81％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.08-8.04(2H，m)，7.63-7.58(1H，m)，7.49-7.44(2H，m)，5.50-5.44(1H，m)，4.69(1H，dd，J＝6.6，9.5Hz)，4.55(1H，dd，J＝6.6，8.1Hz)，4.51-4.44(3H，m)，4.20-4.14(2H，m)，3.78(3H，s)

(6)3-苯甲酰氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例70(5)得到的3-苯甲酰氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑啉-2-基)氮杂环丁烷9.12g(30.0mmol)溶解于甲苯450ml、二氯甲烷180ml中，在体系内加入二氧化锰63.8g，加热回流5小时。确认反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的3-苯甲酰氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷5.24g，收率为58％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.08-8.04(2H，m)，7.84(1H，s)，7.63-7.58(1H，m)，7.50-7.44(2H，m)，5.60-5.53(1H，m)，4.61(1H，dd，J＝5.9，9.5Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.4，9.5Hz)，3.89(3H，s)

(7)3-羟基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例70(6)得到的3-苯甲酰氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷5.24g(17.3mmol)溶解于甲醇260ml、二氯甲烷80ml中，在室温下加入催化剂量的甲醇钠，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在冰冷条件下加入4N氯化氢气体-二氧六环溶液中和，减压浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡褐色晶体状的3-羟基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷2.65g，收率为77％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.81(1H，s)，4.83-4.76(1H，br s)，4.41(2H，dd，J＝6.6，9.5Hz)，4.06(2H，dd，J＝4.4，9.5Hz)，3.88(3H，9)，2.39-2.30(1H，br s)

(8)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例70(7)得到的3-羟基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷2.64g(13.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺80ml中，在冰冷条件下加入氯化叔丁基二苯基硅烷6.97ml(26.8mmol)、咪唑1.82g(26.8mmol)，同样在冰冷条件下搅拌过夜。确认反应结束后，在体系内加入甲醇，搅拌30分钟。接着，在体系内加入乙酸乙酯、10％食盐水，进行分液操作。用乙酸乙酯分液萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷4.95g，收率为85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.78(1H，s)，7.62-7.58(4H，m)，7.48-7.36(6H，m)，4.74-4.67(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝6.6，9.5Hz)，4.08(1H，dd，J＝5.1，9.5Hz)，3.87(3H，s)，1.06(9H，s)

(9)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例70(8)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷4.95g(11.3mmol)溶解于无水四氢呋喃100ml中，在氮气环境中，冰冷条件下滴加到预先配制的氢化铝锂1.29g(33.9mmol)的无水四氢呋喃250ml悬浊液中，滴加结束后，在相同条件下搅拌5分钟。确认反应结束后，在相同条件下向体系内缓慢加入硫酸镁10水合物，不再由体系内发泡后，在室温下搅拌1小时。然后在体系内缓慢加入乙酸乙酯，接着加入饱和食盐水。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用无水硫酸钠干燥得到的有机层后，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯∶乙腈＝3∶1)精制得到的残渣，得到白色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷3.88g，收率为84％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.63-7.59(4H，m)，7.47-7.36(6H，m)，7.13(1H，s)，4.73-4.66(1H，m)，4.45(2H，s)，4.11(2H，dd，J＝6.6，8.8Hz)，4.04(2H，dd，J＝5.1，8.8Hz)，2.21-2.15(1H，br s)，1.06(9H，s)

(10)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例70(9)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羟甲基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷3.88g(9.50mmol)溶解于无水二氯甲烷190ml中，在溶液中加入活性二氧化锰19.4g，在室温下搅拌2小时。确认反应结束后，过滤反应液，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷3.09g，收率为80％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)9.75(1H，s)，7.80(1H，s)，7.63-7.58(4H，m)，7.48-7.37(6H，m)，4.75-4.68(1H，s)，4.16(2H，dd，J＝6.6，9.5Hz)，4.10(2H，dd，J＝5.1，9.5Hz)，1.06(9H，s)

(11)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-2-基)氮杂环丁烷

将参考例70(10)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷3.09g(7.60mmol)溶解于无水二氯甲烷18ml中，在体系内加入叔丁醇93ml、2M 2-甲基-2-丁烯四氢呋喃溶液5.70ml(11.4mmol)。接着，在冰冷条件下向体系内滴加次氯酸钠1.72g(15.2mmol)、磷酸二氢钠1.82g(15.2mmol)的18ml水溶液，搅拌1小时。确认反应结束后，在体系内加入乙酸乙酯、1M-盐酸水溶液(pH：2至3)。用乙酸乙酯分液萃取水层后，用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液.用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.90g，收率为59％。

质谱(FAB⁺)：m/z：423[M+H]⁺

参考例71

3-乙酰基硫-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷

将参考例70(8)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷2.00g(4.58mmol)溶解于甲苯100ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M氮杂环丁烷-三甲基铝-苯溶液13.7ml，在100℃的油浴中搅拌5.5小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷875mg，收率为41％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.67(1H，s)，7.65-7.57(4H，m)，7.48-7.37(6H，m)，4.72-4.66(1H，m)，4.54-4.47(2H，m)，4.18-4.11(2H，m)，4.10(2H，dd，J＝6.6，8.8Hz)，4.04(2H，dd，J＝5.1，8.8Hz)，2.30(2H，quintet，J＝7.7Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例71(1)得到的1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷870mg(1.88mmol)溶解于无水四氢呋喃44ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液2.26ml(2.26mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得到白色晶体1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷396mg，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70(1H，s)，4.81-4.74(1H，m)，4.53(2H，dd，J＝6.8，7.8Hz)，4.34(2H，dd，J＝6.8，9.8Hz)，4.16(2H，dd，J＝6.8，7.8Hz)，3.99(2H，dd，J＝4.9，8.8Hz)，2.34(1H，d，J＝7.8Hz)，2.31(2H，quintet，J＝7.8Hz)

(3)1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例71(2)得到的1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷390mg(1.75mmol)溶解于二氯甲烷20ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯406μl(5.24mmol)、三乙胺734μl(5.24mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯、二异丙基醚，过滤，用二异丙基醚洗涤过滤产物，减压干燥，得到淡黄色固体状的1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷449mg，收率为85％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.74(1H，m)，5.40-5.34(1H，m)，4.55-4.49(2H，br t，J＝7.3Hz)，4.47(2H，ddd，J＝11.0，6.6，0.7Hz)，4.29(2H，dd，J＝11.0，4.4Hz)，4.19-4.12(2H，br t，J＝7.3Hz)，3.09(3H，s)，2.32(2H，quintet，J＝7.3Hz)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例71(3)得到的1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷470mg(1.56mmol)溶解于二甲基甲酰胺25ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.07g(9.36mmol)，在80℃的油浴中搅拌8.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷330mg，收率为75％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.71(1H，s)，4.54(2H，t，J＝8.8Hz)，4.55-4.49(2H，br t，J＝8.1Hz)，4.43-4.35(1H，m)，4.18-4.12(2H，br t，J＝8.1Hz)，4.00(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，2.35(3H，s)，2.36-2.26(2H，m)

参考例72

3-乙酰基硫-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例70(8)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.00g(2.29mmol)溶解于甲苯50ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M吗啉-三甲基铝-甲苯溶液6.87ml，在80℃的油浴中搅拌4小时。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液50ml和乙酸乙酯100ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷400mg，收率为36％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.68(1H，s)，7.62-7.59(4H，m)，7.48-7.37(6H，m)，4.73-4.67(1H，m)，4.15-4.09(2H，m)，4.05(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，3.75-3.65(8H，brs)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例72(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷730mg(1.48mmol)溶解于无水四氢呋喃37ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.78m l(1.78mmol)，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5～9∶1)精制残渣，得到白色晶体3-羟基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷377mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.71(1H，s)，4.82-4.74(1H，m)，4.35(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.00(2H，dd，J＝9.5，4.4Hz)，3.76-3.65(8H，m)，2.42-2.30(1H，br s)

(3)3-甲磺酰氧基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例72(2)得到的3-羟基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷370mg(1.48mmol)溶解于二氯甲烷19ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯344μl(4.44mmol)、三乙胺622μl(4.44mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌1小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝93∶7)精制得到的残渣，得到淡黄色晶体状的3-甲磺酰氧基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷404mg，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.75(1H，s)，5.41-5.34(1H，m)，4.48(2H，ddd，J＝9.5，6.6，1.5Hz)，4.30(2H，ddd，J＝9.5，4.0，1.5Hz)，3.78-3.65(8H，m)，3.10(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷

将参考例72(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷400mg(1.21mmol)溶解于二甲基甲酰胺20ml中，在室温下加入硫代乙酸钾827mg(7.24mmol)，在80℃的油浴中搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-(4-吗啉基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷266mg，收率为71％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.72(1H，s)，4.55(2H，t，J＝8.4Hz)，4.43-4.36(1H，m)，4.02(2H，dd，J＝9.5，5.9Hz)，3.76-3.66(8H，br s)，2.36(3H，s)

参考例73

3-乙酰基硫-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例70(8)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.57g(3.60mmol)溶解于甲苯80ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M 3-甲氧基氮杂环丁烷(参考例31(2)得到)-三甲基铝-甲苯溶液10.8ml，在60℃的油浴中搅拌30分钟。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液100ml和乙酸乙酯200ml，在室温下搅拌1小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷1.50g，收率为90％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.69(1H，s)，7.63-7.59(4H，m)，7.487.37(6H，m)，4.73-4.76(2H，m)，4.37-4.19(3H，m)，4.10(2H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.03(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，4.02-3.98(1H，m)，3.32(3H，s)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例72(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷1.49g(3.23mmol)溶解于无水四氢呋喃75ml中，在冰冷条件下，加入1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液3.88ml(3.88mmol)，直接搅拌1小时。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝95∶1～9∶1)精制残渣，得到白色固体3-羟基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷486mg，收率为60％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.71(1H，s)，4.81-4.66(2H，m)，4.34(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.39-4.20(3H，m)，4.04-3.98(1H，m)，3.99(2H，dd，J＝9.6，4.4Hz)，3.32(3H，s)，2.45(1H，d，J＝6.6Hz)

(3)3-甲磺酰氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例73(2)得到的3-羟基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷480mg(1.89mmol)溶解于二氯甲烷24ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯439μl(5.67mmol)、三乙胺795ml(5.67mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌30分钟。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯、二异丙基醚，过滤，用二异丙基醚洗涤过滤产物，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷586mg，收率为94％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.76(1H，s)，5.41-5.34(1H，m)，4.72-4.63(1H，m)，4.29(2H，dd，J＝11.0，4.4Hz)，4.38-4.20(5H，m)，4.03-3.97(1H，m)，3.32(3H，s)，3.10(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例73(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷580mg(1.75mmol)溶解于二甲基甲酰胺30ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.20g(10.5mmol)，在80℃的油浴中搅拌6小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷336mg，收率为62％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.73(1H，s)，4.72-4.65(1H，m)，4.54(2H，t，J＝8.8Hz)，4.43-4.19(4H，m)，4.03-3.97(1H，m)，4.01(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，3.31(3H，s)，2.35(3H，s)

参考例74

3-乙酰基硫-1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷

(1)1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷

将参考例70(7)得到的3-羟基-1-(4-甲氧基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷500mg(2.52mmol)溶解于甲苯25ml中，在氮气环境中，室温下加入0.67M 3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷(参考例42(2)得到)-三甲基铝-甲苯溶液11.3ml，在80℃的油浴中搅拌15分钟。确认反应结束后，在冰冷条件下向体系内加入10％乙酸水溶液20ml和乙酸乙酯50ml，在室温下搅拌0.5小时。接着，在反应体系内再加入乙酸乙酯，进行分液操作，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5～9∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷1.24g，收率为100％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.68(1H，s)，7.61(4H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.47-7.36(6H，m)，4.81-4.74(1H，m)，4.65-4.52(2H，m)，4.40-4.36(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，4.18-4.11(1H，m)，4.06-3.97(1H，m)，3.98(2H，dd，J＝9.5，5.1Hz)，1.06(9H，s)

(2)1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷

将参考例74(1)得到的1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕-3-羟基氮杂环丁烷1.68g(3.53mmol)溶解于二氯甲烷84ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯820μl(10.6mmol)、三乙胺1.49ml(10.6mmol)，10分钟后，使反应体系恢复到室温，保持这种状态搅拌0.5小时。确认反应结束后，向反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.56g，收率为80％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.72(1H，s)，7.61(4H，d，J＝6.8Hz)，7.45(2H，t，J＝6.8Hz)，7.39(4H，t，J＝6.8Hz)，5.40-5.34(1H，m)，4.64-4.59(1H，m)，4.59-4.52(1H，m)，4.45(2H，dd，J＝10.7，5.9Hz)，4.39-4.32(1H，m)，4.28(2H，dd，J＝10.7，4.9Hz)，4.18-4.12(1H，m)，4.05-4.00(1H，m)，3.10(3H，s)，1.07(9H，s)

(3)3-乙酰基硫-1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷

将参考例74(2)得到的1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷1.56g(2.81mmol)溶解于二甲基甲酰胺80ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.92g(16.8mmol)，在80℃的油浴中搅拌7.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-〔4-(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，3-_唑-2-基〕氮杂环丁烷863mg，收率为57％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.69(1H，s)，7.63-7.60(4H，m)，7.47-7.36(6H，m)，4.64-4.54(2H，m)，4.53(2H，t，J＝8.8Hz)，4.43-4.32(2H，m)，4.18-4.13(1H，m)，4.06-4.00(1H，m)，4.00(2H，dd J＝8.8，5.9Hz)2.36(3H，s)，1.06(9H，s)

参考例75

3-乙酰基硫-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例57(4)得到的3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)氮杂环丁烷盐酸盐1.39g(4.83mmol)和参考例70(11)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.07g(4.02mmol)溶解于二甲基甲酰胺85ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物801μl(4.83mmol)、三乙胺1.70ml(12.1mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷596mg，收率为23％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，s)，7.61(4H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.49(2H，m)，7.47-7.38(6H，m)，5.30-5.26(1H，m)，5.21(2H，s)，4.89-4.80(1H，m)，4.72-4.66(1H，m)，4.59-4.51(1H，m)，4.51-4.42(1H，m)，4.37-4.30(1H，m)，4.12-4.06(2H，m)，4.02(2H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，3.97-3.90(1H，m)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例75(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷640mg(0.976mmol)溶解于无水四氢呋喃32ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸67μl(1.17mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.17ml(1.17mmol)，直接搅拌1.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5～9∶1)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷360mg，收率为88％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，5.46-5.40(1H，m)，5.21(2H，s)，4.89-4.74(2H，m)，4.60-4.40(2H，m)，4.39-4.31(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝9.5，6.6Hz)，3.98(2H，dd，J＝9.5，5.1Hz)，3.96-3.90(1H，m)

(3)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例75(2)得到的3-羟基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷360mg(0.863mmol)溶解于二氯甲烷18ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯200μl(2.59mmol)、三乙胺363μl(2.59mmol)，10分钟后使反应体系恢复到室温，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷～二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷390mg，收率为91％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，5.40-5.34(1H，m)，5.11-5.27(1H，m)，5.21(2H，s)，4.90-4.81(1H，m)，4.60-4.53(1H，m)，4.45(2H，dd，J＝10.3，6.6Hz)，4.39-4.30(1H，m)，4.27(2H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.99-3.92(1H，m)，3.10(3H，s)

(4)3-乙酰基硫-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例75(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷390mg(0.787mmol)溶解于二甲基甲酰胺20ml中，在室温下加入硫代乙酸钾539mg(4.72mmol)，在80℃的油浴中搅拌10.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔3-(对硝基苯甲氧基羰基氨基)-氮杂环丁烷-1-羰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷195mg，收率为52％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，5.16-5.10(1H，br d，J＝5.9Hz)，5.21(2H，s)，4.89-4.80(1H，m)，4.60-4.10(4H，m)，4.53(2H，t，J＝8.8Hz)，3.99(2H，dd，J＝9.5，5.9Hz)，3.98-3.91(1H，m)，2.36(3H，s)

参考例76

3-乙酰基硫-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例52(4)得到的(3S)-3-氨基-1-对硝基苯甲氧基羰基吡咯烷905mg(3.41mmol)和参考例70(11)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.20g(2.84mmol)悬浊于二甲基甲酰胺36ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物556μl(3.41mmol)、三乙胺478μl(3.41mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶3)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷936mg，收率为49％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.72(1H，s)，7.63-7.58(4H，m)，7.53(2H，m)，7.48-7.37(6H，m)，6.85-6.80(1H，br t，J＝8.1Hz)，5.24(2H，d，J＝8.1Hz)，4.75-4.67(1H，m)，4.65-4.58(1H，m)，4.16-4.09(2H，m)，4.06(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，3.83-3.75(1H，m)，3.64-3.46(2H，m)，3.38(1H，dd，J＝11.0，4.4Hz)，2.30-2.20(1H，m)，2.04-1.90(1H，m)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例76(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷1.10g(1.64mmol)溶解于无水四氢呋喃55ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸113μl(1.97mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.97ml(1.97mmol)，直接搅拌过夜。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到白色固体3-羟基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷687mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.75(1H，s)，7.52(2H，m)，6.89-6.82(1H，m)，5.27-5.20(2H，m)，4.84-4.77(1H，m)，4.66-4.59(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，4.01(2H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，3.82-3.74(1H，m)，3.67-3.52(3H，m)，3.45-3.39(1H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.03-1.93(1H，m)

(3)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例76(2)得到的3-羟基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷680mg(1.58mmol)溶解于二氯甲烷34ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯366μl(4.73mmol)、三乙胺663μl(4.73mmol)，10分钟后使反应体系恢复到室温，直接搅拌2小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝96∶4)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷760mg，收率为95％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.78(1H，s)，7.52(2H，m)，6.85-6.80(1H，m)，5.42-5.37(1H，m)，5.24(2H，d，J＝8.1Hz)，4.66-4.58(1H，m)，4.49(2H，dd，J＝10.3，6.6Hz)，4.31(2H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.82-3.74(1H，m)，3.64-3.75(2H，m)，3.44-3.38(1H，m)，3.11(3H，s)，2.30-2.20(1H，m)，2.04-1.96(1H，m)

(4)3-乙酰基硫-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例76(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷760mg(1.49mmol)溶解于二甲基甲酰胺38ml中，在室温下加入硫代乙酸钾1.02g(8.95mmol)，在80℃的油浴中搅拌10.5小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶6～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(3S)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷533mg，收率为73％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.76(1H，s)，7.52(2H，m)，6.87-6.80(1H，br s)，5.24(2H，d，J＝7.3Hz)，4.66-4.58(1H，m)，4.56(2H，t，J＝8.8Hz)，4.44-4.36(1H，m)，4.03(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，3.79(1H，dt，J＝11.0，6.6Hz)，3.65-3.51(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝11.0，4.4Hz)2.36(3H，s)，2.32-2.20(1H，m)，2.23-1.91(1H，m)

参考例77

3-乙酰基硫-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

(1)3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例53(5)得到的(3R)-3-氨基-1-对硝基苯甲氧基羰基吡咯烷798mg(3.01mmol)和参考例70(11)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-(4-羧基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷1.06g(2.51mmol)溶解于二甲基甲酰胺50ml中，在氮气环境中，冰冷条件下加入二乙基磷酰氰化物464μl(3.01mmol)、三乙胺422μl(3.01mmol)，在室温下搅拌过夜。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶3)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷813mg，收率为48％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.72(1H，s)7.63-7.59(4H，m)，7.53(2H，m)，7.48-7.38(6H，m)，6.86-6.60(1H，m)，5.24(2H，d，J＝8.1Hz)，4.77-4.68(1H，m)，4.64-4.58(1H，m)，4.15-4.09(2H，m)，4.05(2H，dd，J＝8.8，5.1Hz)，3.82-3.75(1H，m)，3.64-3.49(2H，m)，3.38(1H，dd，J＝11.0，5.1Hz)，2.30-2.20(1H，m)，2.06-1.90(1H，m)，1.06(9H，s)

(2)3-羟基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例77(1)得到的3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷810mg(1.21mmol)溶解于无水四氢呋喃40ml中，在冰冷条件下，依次加入乙酸83μl(1.45mmol)、1.0M氟化四正丁基铵-四氢呋喃溶液1.45ml(1.45mmol)，直接搅拌过夜。确认反应结束后，在减压条件下浓缩反应液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡黄色油状的3-羟基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷507mg，收率为97％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.75(1H，s)，7.52(2H，m)，6.89-6.83(1H，br s)，5.28-5.20(2H，m)，4.84-4.76(1H，m)，4.66-4.58(1H，m)，4.36(2H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，4.01(2H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，3.82-3.74(1H，m)，3.64-3.51(2H，m)，3.44-3.37(1H，m)，2.32-2.20(1H，m)，2.08-1.92(1H，m)

(3)3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例77(2)得到的3-羟基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷500mg(1.16mmol)溶解于二氯甲烷25ml中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯269μl(3.48mmol)、三乙胺488μl(3.48mmol)，10分钟后使反应体系恢复到室温，直接搅拌3小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝96∶4)精制得到的残渣，得到淡黄色固体状的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷546mg，收率为92％。

质谱(FAB⁺)：m/z：510[M+H]⁺

(4)3-乙酰基硫-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷

将参考例77(3)得到的3-甲磺酰氧基-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷540mg(1.06mmol)溶解于二甲基甲酰胺27ml中，在室温下加入硫代乙酸钾726mg(6.36mmol)，在80℃的油浴中搅拌9小时。确认反应结束后，在反应体系内加入乙酸乙酯和10％食盐水，用乙酸乙酯分液萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶6～乙酸乙酯)精制得到的残渣，得到淡褐色固体状的3-乙酰基硫-1-{4-〔(3R)-1-(对硝基苯甲氧基羰基)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基〕-1，3-_唑-2-基}氮杂环丁烷281mg，收率为54％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.22(2H，m)，7.76(1H，s)，7.52(2H，m)，6.86-6.80(1H，m)，5.23(2H，d，J＝7.3Hz)，4.64-4.58(1H，m)，4.56(2H，t，J＝8.8Hz)，4.44-3.86(1H，m)，4.03(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，3.79(1H，dd，J＝11.0，6.6Hz)，3.65-3.52(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝11.0，4.4Hz)，2.12(3H，s)，2.32-2.20(1H，m)，2.23-1.92(1H，m)

试验例1 体外抗菌活性

采用琼脂平板稀释法测定抗菌活性，求出对各种病原菌的最小生长抑制浓度(μg/ml)。结果如表6所示。表中，被测菌A、B和C如下所述。

A：金黄色葡萄球菌 209P株

B：肺炎球菌 10664株(青霉素耐性菌株)

C：流感嗜血杆菌 9787株(产生β-内酰胺酶的菌株)

[表6]

化合物	最小生长抑制浓度(μg/ml)被测菌
	最小生长抑制浓度(μg/ml)被测菌			A	B	C
	实施例3化合物实施例4化合物实施例5化合物实施例6化合物实施例19化合物实施例22化合物实施例24化合物实施例25化合物实施例56化合物实施例57化合物实施例58化合物实施例59化合物实施例60化合物实施例61化合物实施例67化合物实施例69化合物实施例70化合物实施例71化合物实施例72化合物实施例76化合物实施例80化合物实施例81化合物	0.050.050.050.050.050.05≤0.0120.0250.050.025≤0.012≤0.0120.0250.025≤0.012≤0.012≤0.012≤0.012≤0.0120.050.025≤0.012	0.200.200.200.200.200.200.0250.100.200.200.200.200.390.200.39≤0.012≤0.012≤0.0120.0250.200.200.20	A	B	C	0.100.200.200.200.100.100.050.390.200.200.200.200.390.390.200.780.780.390.200.390.390.39

以上结果表明本发明的化合物具有强效的抗菌活性。

试验例2 体内动态

将化合物(20mg/kg)皮下给与小鼠(n＝3，ddy雄性，SLC)，采用生物鉴定法测定给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时的血浆中药浓度。得到的药物动力学参数如表7所示。表中，Cmax表示最大血浆中药浓度，T1/2表示血浆中药浓度半衰期，AUCall表示血浆中药浓度曲线(相对于时间)下的面积。

[表7]

化合物	Cmax(μg/ml)	T1/2(hr)	AUCall(μg·hr/ml)
化合物	Cmax(μg/ml)	T1/2(hr)	AUCall(μg·hr/ml)	实施例3化合物实施例4化合物实施例11化合物实施例57化合物实施例58化合物实施例60化合物实施例67化合物实施例76化合物	127.17157.3856.5648.1563.8846.1440.2052.80	0.251.020.330.380.410.300.450.19	83.90165.1940.3845.3147.3827.8834.1327.88

试验例3 体内抗菌活性(小鼠感染治疗试验)

给4周龄的ddY系雄性小鼠(日本エスエルシ-)腹腔内接种肺炎球菌(S.pneumoniae)9605(PRSP)0.2ml(含5％粘蛋白，1-5×10³cfu/小鼠)，在刚感染后立即皮下给与被测化合物1次0.1ml。小鼠使用1组7只，被测化合物使用2倍梯度稀释得到的物质，通过probit法由7日后的存活率计算出ED₅₀。试验结果如表8所示。

[表8]

化合物	ED₅₀(mg/kg/dose)
化合物	ED₅₀(mg/kg/dose)	实施例57化合物实施例58化合物实施例59化合物实施例60化合物实施例61化合物实施例67化合物实施例76化合物	0.8550.8991.081.411.791.600.534

制剂例1(注射剂)

将实施例3的化合物500mg溶解在注射用蒸馏水5ml中，通过灭菌用滤器后，冷冻干燥，制成注射用冷冻干燥制剂。

制剂例2(胶囊剂)

实施例24的化合物 50mg

乳糖 128mg

玉米淀粉 70mg

硬脂酸镁 2mg

250mg

将上述处方的粉末混和，通过60目的筛后，将该粉末装入250mg的3号明胶胶囊中，制成胶囊剂。

制剂例3(片剂)

实施例24的化合物 50mg

乳糖 126mg

玉米淀粉 23mg

硬脂酸镁 1mg

200mg

将上述处方的粉末混和，使用玉米淀粉糊进行湿式造粒，干燥后，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂。根据需要，该片剂可以进行糖衣处理。

(发明效果)

本发明的具有上述通式(I)的1-甲基碳青霉素烯化合物或其可药用盐具有优良的抑菌活性，对脱氢肽酶I和β-内酰胺酶稳定，尿中回收率高。而且，肾毒性低，因此作为药物，特别是抗菌剂有用。

Claims

1.由通式(I)表示的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物

式中，R¹表示：

(1)由式COOR³表示的基

其中，R³表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

(2)由式CONR⁴R⁵表示的基

其中，R⁴和R⁵是相同的或不同的，各表示氢原子、可以被选自下述取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至6员杂环基或可以被选自下述取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的C6-C10芳基，或者，R⁴和R⁵与它们所结合的氮原子一起表示可以被选自下述取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的3至6员含氮杂环；

(3)氰基；

(4)由式CH₂OR⁶表示的基

其中，R⁶表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或者

(5)由式CH₂NR⁷R⁸表示的基

其中，R⁷表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R⁸表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、可以被选自下述取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的(C6-C10芳基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、5或6员芳香族杂环羰基、C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基，或者，R⁷和R⁸与它们所结合的氮原子一起表示可以与苯基稠环的琥珀酰亚胺基；

R²表示氢原子或C1-C6烷基；

n表示1、2或3；

X表示硫原子或氧原子；

取代基组A由羟基、可以被1或2个C1-C6烷基取代的氨基、氨基部分可以被1或2个C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基、氰基以及C1-C6烷氧基组成；

取代基组B由羟基-C1-C4烷基、氨基部分可以被1或2个C1-C6烷基取代的氨基-C1-C4烷基、氨基部分可以被1或2个C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、羧基、羟基、可以被1或2个C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷氧基以及C1-C6烷基组成。

2.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基、氰基或由式CH₂NR⁷R⁸表示的基。

3.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基或者由式CH₂NR⁷R⁸表示的基。

4.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基。

5.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R²是氢原子或C1-C3烷基。

6.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R²是氢原子。

7.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R³是氢原子或C1-C3烷基。

8.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R³是氢原子、甲基或乙基。

9.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁴是氢原子或C1-C3烷基。

10.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁴是氢原子、甲基或异丙基。

11.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁵是氢原子，C1-C6烷基，其可以被选自取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代，或4-6员含氮杂环基。

12.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁵是氢原子、可以被选自取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代的C1-C6烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。

13.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁴和R⁵与它们所结合的氮原子一起表示可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的4-6员含氮杂环。

14.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁴和R⁵与它们所结合的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、哌嗪子基、吗啉代基或硫代吗啉代基，这些基可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代。

15.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁶是氢原子或C1-C3烷基。

16.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁶是氢原子。

17.权利要求1-3中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁷是氢原子或C1-C3烷基。

18.权利要求1-3中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁷是氢原子或甲基。

19.权利要求1-3中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁷是氢原子。

20.权利要求1-3中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁸是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷酰基、可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的苯甲酰基、(C1-C3烷氧基)羰基、噻吩羰基、呋喃羰基或吡啶羰基。

21.权利要求1-3中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R⁸是氢原子、可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的苯甲酰基、(2-噻吩基)羰基、(2-呋喃基)羰基或者(3-吡啶基)羰基。

22.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，n是1。

23.权利要求1-4中任一项所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，X是氧原子。

24.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基，式中，R⁴是氢原子或C1-C3烷基，R⁵是氢原子、可以被选自取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代的C1-C6烷基，或者4至6员含氮杂环基，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子。

25.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基，式中，R⁴是氢原子、甲基或异丙基，R⁵是氢原子、可以被选自取代基组A中的1或2个相同或不同的基取代的C1-C6烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，n是1，X是氧原子或硫原子。

26.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基，式中，R⁴和R⁵与它们所结合的氮原子一起表示可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的4至6员含氮杂环，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子。

27.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CONR⁴R⁵表示的基，式中，R⁴和R⁵与它们所结合的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、哌嗪子基、吗啉代基或硫代吗啉代基，这些基可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子。

28.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是氰基，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子。

29.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CH₂NR⁷R⁸表示的基，式中，R⁷是氢原子或C1-C3烷基，R⁸是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷酰基、可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的苯甲酰基、(C1-C3烷氧基)羰基、噻吩羰基、呋喃羰基或吡啶羰基，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子。

30.权利要求1所述的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物，其中，R¹是由式CH₂NR⁷R⁸表示的基，式中，R⁷是氢原子或甲基，R⁸是氢原子、可以被选自取代基组B中的1或2个相同或不同的基取代的苯甲酰基、(2-噻吩基)羰基、(2-呋喃基)羰基或者(3-吡啶基)羰基，R²是氢原子，n是1，X是氧原子或硫原子。

31.选自下组化合物中的1-甲基碳青霉素烯化合物或者其可以药用的盐或酯衍生物：

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-羟甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-吗啉代羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氮杂环丁烷基羰基-1，3-_唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-氨基氮杂环丁烷基)羰基-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-氨基氮杂环丁烷基)羰基-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷基)羰基-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(3-羟基氮杂环丁烷基)羰基-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-硫代吗啉代羰基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-1，3-_唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(哌嗪-1-羰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(2-氨基乙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-((1S)-1-氨基甲基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-氨基乙基)-N-异丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[N-(2-羟乙基)-N-异丙基氨基甲酰基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-[1-(4-氨基甲基-1，3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯甲酰基氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-{1-[4-(苯磺酰基氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-{4-[(噻吩-2-羰基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸

(1R，5S，6S)-2-(1-(4-[(呋喃-2-羰基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氮杂环丁烷-3-基)硫代-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉素-2-烯-3-羧酸。

32.含有权利要求1-31中任一项所述的化合物、其可以药用的盐或酯衍生物作为活性成分的药物组合物。

33.权利要求32所述的药物组合物在制造用于治疗或预防细菌感染症的药剂中的应用。

34.权利要求1-31中任一项所述的化合物、其可以药用的盐或酯衍生物在制造预防或治疗细菌感染症的药剂中的应用。