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CN1264574C - 口服制剂 - Google Patents

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CN1264574C CNB018160611A CN01816061A CN1264574C CN 1264574 C CN1264574 C CN 1264574C CN B018160611 A CNB018160611 A CN B018160611A CN 01816061 A CN01816061 A CN 01816061A CN 1264574 C CN1264574 C CN 1264574C
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Abstract

有效治疗患有勃起功能障碍的患者的口服制剂，它包含，一种作为活性组分的药物，该药物在中性和碱性区表现出溶解度减小并具有cGMP-特异性磷酸二酯酶抑制效果，其中，利用一种酸性物质以促进所述药物在消化道中释放，于是，可以在服药后的早期阶段表达药效。

Description

口服制剂
技术领域
本发明涉及一种口服制剂，它包含cGMP-特异性磷酸二酯酶抑制剂并且具有改良的表达药效的能力。更具体地说，本发明涉及一种口服制剂，它包含一种具有cGMP-特异性磷酸二酯酶抑制活性并在中性和碱性区表现出溶解度减小的药物，该制剂与酸性物质复合，于是，在口服后能迅速表达药效。
背景技术
患有勃起功能障碍的潜在患者随着人群年龄的增大而增多，而且考虑到不远的将来社会老龄化的到来，人们已经将注意力集中于通过治疗改善生活质量(QOL)的重要性。作为治疗剂，应用了一种环状GMP(cGMP)-特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别是PDE-V抑制剂。
关于勃起功能障碍的治疗剂优选在施药后立即发挥药效，于是，就可根据需求调节性反应。然而，已知一些PDE-V抑制剂表现出在中性和碱性区比在酸性区的溶解度显著减小。例如，柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)在pH1.2时的溶解度是2.52mg/ml，而它在pH6.8时的溶解度只有0.11mg/ml(WO 00/20033，第4页)。
所以，当对刚吃过食物或患有酸缺乏的患者施用这种PDE-V抑制剂时，药物在消化道中就不会很好地溶解，导致功效表达的延迟和/或生物利用率(BA)的减小。例如，即使万爱可(Viagra，Pfizer)，它是柠檬酸西地那非的速效片剂，据报导，应当在希望表达药效以前约1小时对患者施用这种制剂(WO 00/24383，第2页)。
含PDE-V抑制剂的已知口服制剂的例子包括通过下列方法制备的口内迅速崩解片(JP-A 10-298062)：将含柠檬酸西地那非和可粘合的崩解剂的混合物进行湿法造粒，接着压模成型；以及包被了风味掩蔽剂的颗粒(WO 98/30209)，其中，含有柠檬酸西地那非的芯包被了羟丙基纤维素的内涂层和Eudragit-E 100(胃溶性聚合物)的外涂层。然而，这些制剂旨在改良片剂的崩解性或掩盖苦味，但与改良PDE-V抑制剂自身的溶解性无关。
还描述了在口腔内立即崩解的片剂(WO 00/20033)，其中，PDE-V抑制剂的溶解性改善了，所述片剂是通过下述方法制备的：将PDE-V抑制剂(西地那非，酞啶(phthaladine)衍生物等)与糖混合，与溶剂捏合，再在压力下压制。然而，该制剂没有充分表现出预期的药效加速表达。
发明内容
鉴于上述背景，本发明人为了开发新型制剂而进行了深入研究，所述制剂含有作为活性组分的、在中性和碱性范围内表现出溶解度减小的cGMP PDE抑制剂，即使对患有酸缺乏或想要在吃食物后服药的患者施用这种制剂，它也可实现活性组分功效的迅速表达，从而完成了本发明。
本发明提供了一种含有作为活性组分的cGMP PDE抑制剂的新型口服制剂，所述抑制剂在中性和碱性区表现出溶解度的减小，该制剂与酸性物质和(如果必要的话)碳酸盐复合，于是，可在施药后迅速地发挥药效。
附图简述
图1是表示应用实施例1～6和参考例1的制剂进行溶出试验的结果的图。
图2是表示应用实施例7和8的制剂进行溶出试验的结果的图。
实施本发明的最佳方式
适用作本发明口服制剂的活性组分的药物的例子包括，具有cGMP特异性磷酸二酯酶抑制活性(下文称为“PDE-V抑制剂”)而且在中性和碱性区表现出溶解度的减小的任意物质。术语“中性和碱性区”表示pH 4或以上的区，通常是指pH5～pH10的范围，而术语“在中性和碱性区溶解度的减小”表示例如，物质在pH6.8时的溶解度是它在pH1.2时的溶解度的1/10或更小，优选1/15或更小，更优选1/20或更小。这样的PDE-V抑制剂的具体实例包括下列文献中描述的那些：日本专利特表平-9-512835和特表平-9-503996，JP-A-2000-128883，JP-A-2000-128884，日本专利特表平-11-505236，特表平-11-505539，2000-507256和2000-503996，JP-A-2000-95759，JP-A-10-298164，JP-A-2000-72675，JP-A-2000-72751，JP-A-9-124648，JP-A-8-231545，JP-A-8-231546，JP-A-8-253457，日本专利特表平-11-503445，WO 97/45427，日本专利特表平-11-509221，特表平-11-509517和特表平-11-509535，WO 00/20033，WO 00/39099，WO01/19802等。
优选的PDE-V抑制剂包括式(I)的芳族含氮6元环化合物：
Figure C0181606100061
其中，环A是任选取代的含氮杂环基；R1是任选取代的低级烷基，式-NH-Q-R3(其中，R3是任选取代的含氮杂环基，而Q则是低级亚烷基或一个单键)的基，或式-NH-R4(其中，R4是任选取代的环烷基)的基；R2是任选取代的芳基；Y和Z之一是式＝CH-的基，而另一个是式＝N-的基，或其药物上可接受的盐。参见WO 01/19802。
环A的“任选取代的含氮杂环基”的含氮杂环基实例包括一个5-～10-元单环或双环的含氮杂环基，更具体地说，一个5-或6-元含氮杂单环基和一个8-～10-元含氮杂双环基，特别是一个5-或6-元非芳族含氮杂单环基，例如，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，一个含氮杂双环基，其中，任一上述5-或6-元非芳族含氮杂单环基与一个5-或6-元芳族含氮杂单环基稠合，例如，1H-2，3-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基，5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基等。
R3的“任选取代的含氮杂环基”的含氮杂环基实例包括，一个5-或6-元含氮杂单环基，例如，5-或6-元非芳族含氮杂单环基，诸如，吗啉基，5-或6-元芳族含氮杂单环基，诸如嘧啶基，哒嗪基，吡啶基等。
环A和R3的“任选取代的含氮杂环基”的取代基实例包括低级烷基，羟基取代的低级烷基，甲酰基，桥氧基等。
R2的“任选取代的芳基”的芳基实例包括5-～10-元单环或双环的芳烃基，例如，苯基，萘基等。
R2的“任选取代的芳基”的取代基实例包括低级烷氧基，卤原子，氰基等。
R1的“任选取代的低级烷基”的取代基和R4的“任选取代的环烷基”的取代基的实例包括低级烷氧基，羟基，吗啉基等。
在本说明书和权利要求书中，术语“低级烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基等。术语“低级烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等。术语“环烷基”表示具有3～8个碳原子的环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。术语“低级亚烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如，亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基等。
本口服制剂还适合呈游离形式的化合物。因此，显示关于稳定性、操作性等的缺点、呈酸加合盐形式的化合物可以方便地用于本制剂中。
适用于本发明的PDE-V抑制剂的具体实例包括下列化合物。
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)甲氨酰]嘧啶
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氨酰]嘧啶。
将一种药物以药物上有效量复合，该量随药物的类别而变；然而，它基于制剂的总重量通常在0.1～99重量％、优选1～50重量％范围内。
可用于本口服制剂的酸性物质实例包括任意物质，条件是，它溶于水时显示pH 4.0或更低，而且不妨碍药物作为活性组分的功效，而优选的实例包括有机酸，例如，富马酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、天冬氨酸等。这些有机酸可以单独用或者两种或多种酸组合用。特别优选的酸性物质是富马酸。
本制剂中药物与酸性物质的优选比率随药物和/或酸性物质的类别不同而稍微不同，但是，比率(药物：酸性物质)通常在1∶0.05～1∶30、优选1∶0.25～1∶3的范围内。当药物呈游离形式时，酸性物质的比率比药物呈盐形式(例如，酸加合盐)时升高。
除了上述酸性物质以外，在本制剂中还可复合一种碳酸盐，它可能导致药物在消化道中溶解的进一步改善，压片时成型性的增强和生产率的增大。
可利用的碳酸盐实例包括：碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠等)，碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠等)，碱土金属碳酸盐(例如，碳酸钙、碳酸镁等)，而且它们可以单独用或者两种或多种组合用。在这些碳酸盐中，碳酸钙是特别优选的。
碳酸盐可复合的量基于制剂的总量不大于10重量％、优选5重量％、特别优选3重量％。
本口服制剂可包含常用于药物固体制剂的添加剂。添加剂的实例包括：赋形剂，例如，乳糖，蔗糖，甘露糖醇，木糖醇，赤藓醇，山梨糖醇，麦芽糖醇，柠檬酸钙，磷酸钙，晶态纤维素和硅铝酸钙等；崩解剂，例如，玉米淀粉，马铃著淀粉，羧甲基淀粉钠，部分预胶凝的淀粉，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮等；粘合剂，例如，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，糊精，预胶凝的淀粉等；润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，轻质无水硅酸，无水二氧化硅等；表面活性剂，例如，磷脂，甘油脂肪酸酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，蔗糖脂肪酸酯等；调味剂，例如，橙油，小茴香油，肉桂油，丁子香油，松节油，薄荷油，桉树油等；着色剂，例如，Food Color Red Nos.2和3，Food Color YellowNos.4和5，Food Color Green No.3，Food Color Blue Nos.1和2，以及这些Food Colors的铝色淀，三氧化二铁，黄色三氧化二铁等；增甜剂，例如，糖精，天冬甜素等；增溶剂，例如，双环糊精，精氨酸，赖氨酸，三氨基甲烷等；等等。
本口服制剂可呈常规固体药物制剂形式，例如，粉末、颗粒、片剂、胶囊等。考虑到生产率、施药的方便、对苦味的掩盖作用等因素，片剂是优选的，尤其在各自的颗粒中分别含药物和酸性物质的片剂是优选的。这些固体制剂可包被糖衣或薄膜包衣，目的是例如，防止磨耗，掩盖苦味，改善稳定性；然而，如果没有特别的不便，优选不包被它们，以免对活性组分的溶出产生不利影响。
本发明的固体药剂包含一种药物，它具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性并且适合预防和治疗阴茎勃起功能障碍、肺动脉高血压、糖尿病性胃轻瘫、高血压、心绞痛、心肌梗死、慢性和急性心力衰竭、女性性功能障碍、前列腺增生、哮喘、腹泻、便秘、弛缓不能等，而且特别适用于预防和治疗阴茎勃起功能障碍。
本发明口服制剂的具体实施例包括含下列组分的那些。
(1)含(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶和富马酸的片剂；
(2)含(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶、富马酸和碳酸钙的片剂；
(3)含2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)甲氨酰]嘧啶和富马酸的片剂；
(4)含2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)甲氨酰]嘧啶、富马酸和碳酸钙的片剂；
(5)含(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氨酰]嘧啶和富马酸的片剂；
(6)含(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氨酰]嘧啶、富马酸和碳酸钙的片剂。
可按制备药物固体制剂的常规方法制备本发明的口服制剂。
粉剂可这样制备，即，将药物与酸性物质和任选地，碳酸钙，以及如果必要的话，其它药物上可接受的添加剂复合，再按常规方式混合。
颗粒剂可通过关于制备颗粒剂的任一种已知方法制备，例如，湿法制粒、干法制粒、层压制粒、熔融制粒、浸渍制粒等。下文描述了各种制粒方法概要。
(i)湿法制粒
通过混合一种药物，一种酸性物质和(如果必要的话)一种碳酸盐，以及一种药物添加剂而配制一种药物混合物。将该药物混合物与一种粘合剂水溶液合并，进行搅拌，再用混合造粒机或高剪切混合造粒机等制粒。在备选的方法中，将药物混合物与粘合剂水溶液合并，捏合，再用挤出造粒机进行制粒和分粒。在又一个备选方法中，在流化床造粒机、转鼓混合流化床造粒机的流动条件下，将一种粘合剂水溶液喷到药物混合物上。
(ii)干法制粒
如上述那样，通过混合一种药物，一种酸性物质和(如果必要的话)一种碳酸盐，以及一种药物添加剂而配制一种药物混合物，再用辊式压实机、辊筒造粒机等进行制粒。
(iii)层压制粒
将一种与上述相似的药物混合物加到滚动的惰性载体上，同时用离心流化床造粒机等喷洒一种粘合剂水溶液而使药物混合物粘附到载体上。用于该方法的惰性载体实例包括，糖晶粒或无机盐，例如，晶态乳糖、晶态纤维素、晶态氯化钠等，以及球形颗粒，例如，晶态纤维素的球形颗粒(商标名：Avicel SP，Asahi Kasei Corporation)，晶态纤维素和乳糖的球形颗粒(商标名：Nonpareil-NP-5和NP-7，Freund Co.，Ltd.)，纯化的白糖的球形颗粒(商标名：Nonpareil-103，Freund Co.，Ltd.)，乳糖和α淀粉的球形颗粒等。
(iv)熔融制粒
通过将一种药物，一种酸性物质和(如果必要的话)一种碳酸盐，以及一种药物添加剂混合到一种熔融物质(例如，聚乙二醇、脂肪、蜡等)中而制备了一种含熔融物质的药物混合物，它在加热下熔化。搅拌形成的药物混合物，用混合造粒机或高剪切混合造粒机等在熔融物质熔化的温度下制粒。也可在熔融物质熔化的温度下，用离心流化床造粒机将含有如上述的熔融物质的药物混合物加到滚动的惰性载体上，于是制备粘附到载体上的药物混合物。可应用与上述相同的惰性载体。
(v)浸渍制粒
将一种含药物、酸性物质等的药物溶液以合适的浓度与多孔性载体混合，于是使载体腔中含足量的药物溶液，接着干燥而除去溶剂。可应用的多孔性载体实例包括，硅铝酸镁(商标名：Neusiline，FujiChemical Industry Co.，Ltd.)、硅酸钙(Florite，Eisai Co.，Ltd.)等。溶解药物、酸性物质等的溶剂的实例包括水、乙醇、甲醇等。
片剂可通过下列方法制备：或者将按上述相同的方法制备的药物混合物就这样进行压模，或者将所述药物混合物按上述那样制粒，接着在添加了崩解剂、润滑剂等(如果需要的话)之后进行压模。如果复合一种碳酸盐，优选在添加崩解剂、润滑剂等同时添加它。如果需要的话，可复合另外的酸性物质。
此外，在药物混合物制粒的操作中，可将包含药物和药物添加剂但不含酸性物质的药物混合物制粒。再将形成的颗粒与酸性物质和(如果必要的话)碳酸盐、崩解剂和润滑剂混合，然后进行压模。在该操作中，可应用通过上述制粒法制备的酸性物质的颗粒，于是，制备了含不同颗粒的片剂，所述颗粒各自分别含药物和酸性物质。
可利用下列常规压片机进行压模，例如，旋转式压片机、单冲压片机、复式压片机等，压制压力通常是约50～4,000kg/cm2。
胶囊可这样制备，即，或者用通过混合药物、酸性物质和(如果必要的话)碳酸盐和药物添加剂而获得的药物混合物就这样填充硬胶囊，或者用上述方法制备的呈粉末、颗粒或片剂形式的药物混合物填充硬胶囊。
为了防止磨耗、掩盖苦味、改善稳定性等，可用糖衣或薄膜包衣包被可按上述生产方法获得的各种制剂。可按常规方式进行包被；然而，优选的是将包被量限定在不妨碍药物溶出的程度。
化合物(I)，它是本发明优选的PDE-V抑制剂，可通过下列方法制备，即，将式(II)的化合物：
Figure C0181606100121
其中，X1是卤原子，R5是羧基的保护基，而其它符号与上文定义的含义相同，与式(III)的化合物反应：
R2-CH2-NH2      (III)
其中，符号和上文定义的含义相同；
氧化生成的式(IV)化合物：
Figure C0181606100131
其中，符号和上文定义的含义相同，从而给出式(V)的甲磺酰(或甲亚磺酰)化合物：
其中，n是1或2，而其它符号和上文定义的含义相同；
将化合物(V)与式(VI)的化合物或其盐反应：
其中，符号和上文定义的含义相同，从而给出式(VII)的化合物：
其中，符号和上文定义的含义相同；
除去羧基保护基R5而给出式(VIII)的化合物
其中，符号和上文定义的含义相同；以及
将化合物(VIII)与式(IX-a)的化合物反应：
R11-H    (IX-a)
其中，R11是式-NH-Q-R3或-NH-R4的基。
式(I)的化合物还可通过下列反应制备，即，卤化化合物(VIII)而给出式(X)的化合物
Figure C0181606100142
其中，X2是卤原子，而其它符号和上文定义的含义相同，再将化合物(X)与式(IX-a)的化合物反应。
上文的化合物(VIII)也可这样制备，即，用二氧化碳处理式(XI)的二卤代化合物：
Figure C0181606100143
其中，X3是卤原子，X4是卤原子，而其它符号和上文定义的含义相同，从而给出式(XIII)的化合物：
其中，符号和上文定义的含义相同；保护化合物(XIII)的羧基而给出式(XIII)的化合物：
其中，符号和上文定义的含义相同；将化合物(XIII)与式(III)的化合物反应而给出式(XIV)的化合物：
其中，符号和上文定义的含义相同；再将化合物(XIV)与化合物(VI)反应。
上述化合物(XIV)还可通过下列方法制备，即，水解化合物(V)而给出式(XV)的化合物：
其中，符号和上文定义的含义相同；再卤化化合物(XV)。
可按下述那样进行上述操作。
在存在或不存在酸清除剂的条件下，在溶剂中进行化合物(II)与化合物(III)的反应。所述酸清除剂包括，例如，有机碱，例如，N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等，以及无机碱，例如，氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。所述溶剂可以是不干扰上述反应的任意溶剂，例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯、二甲亚砜等。上述反应可以在-10℃到室温、优选0℃到室温的温度下进行。
氧化化合物(IV)而给出甲磺酰(或甲亚磺酰)化合物(V)的反应是在氧化剂存在下、在溶剂中进行的。所述氧化剂包括，例如，过酸，例如，间-氯过苯甲酸、过乙酸等，以及无机氧化剂，例如，二氧化锰、高碘酸钠、过氧化氢、酰基硝酸酯(acyl nitrate)、四氧化二氮、卤素、N-卤化物、氢过氧化物、乙酸碘代苯、次氯酸叔丁酯、磺酰氯、过氧化一硫酸钾(过硫酸氢钾制剂)等。所述溶剂可以是不干扰上述反应的任意溶剂，例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸等。上述反应在-78℃～50℃、优选-10℃～10℃的温度下进行。
在存在或不存在酸清除剂的条件下，在溶剂中进行化合物(V)与化合物(VI)或其盐的反应。所述酸清除剂包括，例如，有机碱，例如，N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等，以及无机碱，例如，氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。化合物(VI)的盐优选是碱金属盐，例如，钠盐、钾盐等。所述溶剂可以是不干扰上述反应的任意溶剂，例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲亚砜等。上述反应可以在0℃～150℃、优选室温到60℃的温度下进行。
除去化合物(VII)的羧基保护基R5而给出化合物(VIII)的反应可通过常规方法进行，例如，水解、催化还原等，它取决于羧基保护基的类别。如果羧基保护基是通过水解除去的，该水解可以例如在碱的存在下、在溶剂中进行。所述碱优选是，例如，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，或是碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸钾等。所述溶剂可以是水或是水与甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等的混合物。上述反应在0℃～80℃、优选5℃～60℃的温度下进行。R5表示的羧基保护基可以是常用于保护羧基的任意基，例如，低级烷基、苄基等。
在存在或不存在缩合剂、碱或活化剂的条件下，可在合适的溶剂中进行化合物(VIII)与化合物(IX-a)的反应。所述缩合剂包括，例如，二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、二苯基磷酰叠氮化物、二乙基氰基膦酸酯等，它常用于肽合成。所述碱包括，例如，有机碱，例如，三乙胺、N-甲基吗啉等，而所述活化剂包括，例如，1-羟基苯并三唑等。所述溶剂可以是不干扰上述反应的任意溶剂，例如，二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯等。该反应优选在活化剂或碱的存在下进行。活化剂包括羟基苯并三唑等，而所述碱包括三乙胺、N-甲基吗啉等。反应在-30℃～50℃、优选-10℃～10℃的温度下进行。
备选的方法[其中，化合物(VIII)被转化为化合物(X)，后者进一步与化合物(IX-a)反应]可这样进行：首先，在存在或不存在活化剂的条件下，通过常规方法使化合物(VIII)与卤化剂反应，再使生成的化合物(X)与化合物(IX-a)反应。化合物(VIII)与卤化剂的反应可在溶剂中进行。卤化剂优选是，例如，亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等。所述活化剂优选是，例如，酰胺化合物，诸如二甲基甲酰胺等。所述溶剂可以是不干扰上述反应的任意溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、二噁烷等。上述反应在-30℃～100℃、优选-5℃～10℃的温度下进行。
后续与化合物(IX-a)的反应可在酸清除剂的存在下、在溶剂中进行。所述酸清除剂包括，例如，有机碱，例如，N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶等，以及无机碱，例如，氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。所述溶剂可以是不干扰上述反应的任意溶剂，例如，四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、二噁烷、乙酸乙酯等。上述反应在-30℃～100℃、优选在-5℃～10℃的温度下进行。
用二氧化碳处理二卤代化合物(XI)而给出化合物(XII)的反应可在碱的存在下、在溶剂中进行。所述碱包括，例如，有机碱的碱金属盐，例如，二异丙基铵化锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂等。所述溶剂可以是不干扰上述反应的任意溶剂，例如，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚等。上述反应在-100℃～-30℃、优选在-100℃～-70℃的温度下进行。
保护化合物(XII)的羧基而给出化合物(XIII)的反应可通过常规方法进行，例如，当保护基是低级烷基时，通过与烷基化剂在碱的存在下、在溶剂中反应。烷基化剂优选是低级烷基卤，例如，甲基碘。所述碱优选是碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢钠，而所述溶剂可以是不干扰上述反应的任意溶剂，例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。上述反应在0℃～100℃、优选在室温到70℃的温度下进行。
化合物(XIII)与化合物(III)作用给出化合物(XIV)的反应可按与化合物(II)和化合物(III)的反应相同的方法进行。
化合物(XIV)与化合物(VI)作用给出化合物(VII)的反应可按与化合物(V)和化合物(VI)的反应相同的方法进行。
从化合物(V)给出化合物(XV)的水解反应可在碱的存在下、在溶剂中进行。所述碱包括，例如，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，以及碱金属碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸钾等。所述溶剂优选是水，或是水和甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等的混合物。上述反应在-20℃～80℃、优选在-5℃～60℃的温度下进行。
卤化化合物(XV)而给出化合物(XIV)的反应可按与下列反应中相同的方法进行，该反应中，通过卤化剂卤化化合物(XIII)而获得化合物(X)。
实施例1
将25重量％羟丙基纤维素(HPC-SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)水溶液(70g)加到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶(即，PDE-V抑制剂)(250g)，甘露糖醇(325g)和富马酸(100g)中并混合，用行星式混合器(5DMV-01-r，Dalton，Co.，Ltd.)制粒。将颗粒干燥，用分粒机(P-02S，Dalton，Co.，Ltd.)分粒，筛分通过No.22筛。往形成的颗粒等分样(650g)中添加低取代度羟丙基纤维素(L-HPC，Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)(41.9g)和硬脂酸镁(7.0g)，用双锥混合机(Yashima Chemical Engineering Co.，Ltd.)在55rpm下混合3分钟而得压片用的颗粒。用旋转式压片机(CPC818 HUK-DC-AWC，KikusuiSeisakusyo Ltd.，冲头：7.5Φ，11R，压制压力：6kN/冲击)压制颗粒而获得含PDE-V抑制剂的片剂(150mg/片)。
实施例2
按与实施例1中所述相同的方法制备了含PDE-V抑制剂的片剂，但用酒石酸代替富马酸。
实施例3
按与实施例1中所述相同的方法制备了含PDE-V抑制剂的片剂，但用琥珀酸代替富马酸。
实施例4
按与实施例1中所述相同的方法制备了含PDE-V抑制剂的片剂，但用苹果酸代替富马酸。
实施例5
按与实施例1中所述相同的方法制备了含PDE-V抑制剂的片剂，但用抗坏血酸代替富马酸。
实施例6
按与实施例1中所述相同的方法制备了含PDE-V抑制剂的片剂，但用天冬氨酸代替富马酸。
实施例7
(1)利用流化床造粒机(MP-01型，Powrex Corporation)在流化条件下(保持进气温度为50℃)，用8重量％羟丙基纤维素(HPC-SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)水溶液(281.3g)喷洒(15g/min)与实施例1中描述相同的混合物，该混合物包含PDE-V抑制剂(250g)、甘露糖醇(325g)和富马酸(100g)。喷洒完毕，将产品流化并干燥，直至产品温度变为45℃(保持进气温度为60℃)。
(2)往生成的颗粒等分样(650g)中添加低取代度羟丙基纤维素(L-HPC，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)(41.9g)和硬脂酸镁(7.0g)，用双锥混合机(Yashima Chemical Engineering Co.，Ltd.)在55rpm下混合3分钟而得压片用的颗粒。用旋转式压片机(CPC818HUK-DC-AWC，Kikusui Seisakusyo Ltd.，冲头：7.5Φ，11R，压制压力：6kN/冲击)压制颗粒而获得含PDE-V抑制剂的片剂(150mg/片)。
实施例8
按与实施例7(1)中所述相同的方法制备了颗粒。往生成的颗粒等分样(650g)中添加低取代度羟丙基纤维素(L-HPC，Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)(41.9g)、硬脂酸镁(7.0g)和沉淀碳酸钙(7.0g)，用双锥混合机(Yashima Chemical Engineering Co.，Ltd.)在55rpm下混合3分钟而得压片用的颗粒。用旋转式压片机(CPC818HUK-DC-AWC，Kikusui Seisakusyo Ltd.，冲头：7.5Φ，11R，压制压力：6kN/冲击)压制颗粒而获得含PDE-V抑制剂的片剂(151.5mg/片)。
实施例9
按与实施例7(1)中所述相同的方法获得了颗粒，不同的是，将2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶用作PDE-V抑制剂，按与实施例8中所述相同的方法处理获得的颗粒而得含PDE-V抑制剂的片剂。
实施例10
按与实施例7(1)中所述相同的方法获得了颗粒，不同的是，将2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶用作PDE-V抑制剂，按与实施例8中所述相同的方法处理获得的颗粒而得含PDE-V抑制剂的片剂。
实施例11
按与实施例7(1)中所述相同的方法获得了颗粒，不同的是，将(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶用作PDE-V抑制剂，按与实施例8中所述相同的方法处理获得的颗粒而得含PDE-V抑制剂的片剂。
实施例12
按与实施例7(1)中所述相同的方法获得了颗粒，不同的是，将(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氨酰]嘧啶用作PDE-V抑制剂，按与实施例8中所述相同的方法处理获得的颗粒而得含PDE-V抑制剂的片剂。
实施例13
(1)利用流化床造粒机(MP-01型，Powrex Corporation)在流化条件下(保持进气温度为60℃)，用8重量％羟丙基纤维素(HPC-SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)水溶液(2450g)喷洒(60g/min)与实施例1中描述的相同混合物，该混合物包含PDE-V抑制剂(2450g)、甘露糖醇(3077.2g)。喷洒完毕，将产品流化并干燥，直至产品温度变为45℃而得PDE-V抑制剂颗粒。
(2)单独地，利用流化床造粒机(MP-01型，Powrex Corporation)在流化条件下(保持进气温度为60℃)，用8重量％羟丙基纤维素(HPC-SL，Nippon Soda Co.，Ltd.)水溶液(1875g)喷洒(40g/min)富马酸(6000g)。喷洒完毕，将产品流化并干燥，直至产品温度变为45℃而得富马酸颗粒。
(3)从前文获得的两种颗粒分别取PDE-V抑制剂颗粒(5548g)和富马酸颗粒(973.8g)，与低取代度羟丙基纤维素(L-HPC，Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)(427.5g)和沉淀碳酸钙(71.3g)合并，用双锥混合机(Tokuju Corporation)在30rpm下混合10分钟。添加硬脂酸镁(104.5g)后，用双锥混合机(Tokuju Corporation)在30rpm下继续混合3分钟而得压片用的颗粒。用旋转式压片机(CPC818HUK-DC-AWC，Kikusui Seisakusyo Ltd.，冲头：7.5Φ，11R，压制压力：6kN/冲击)压制颗粒而获得含PDE-V抑制剂的片剂(150mg/片)。
参考例1
往与实施例1中所述相似的混合物[即，PDE-V抑制剂(250g)和甘露糖醇(425g)]中添加25重量％羟丙基纤维素(HPC-SL，NipponSoda Co.，Ltd.)水溶液(70g)，用行星式混合器(5DMV-01-r，Dalton，Co.，Ltd.)将混合物混合而制粒。将颗粒干燥，用分粒机(P-02S，Dalton，Co.，Ltd.)分粒，筛分通过No.22筛。往形成的颗粒等分样(650g)中添加低取代度羟丙基纤维素(L-HPC，Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)(41.9g)和硬脂酸镁(7.0g)，再用双锥混合机(Yashima Chemical Engineering Co.，Ltd.)在55rpm下混合3分钟而得压片用的颗粒。用旋转式压片机(CPC818 HUK-DC-AWC，由KikusuiSeisakusyo Ltd.生产的，冲头：7.5Φ，11R，压制压力：6kN/冲击)压制颗粒而获得含PDE-V抑制剂的片剂(150mg/片)。
试验1
按日本药典第14版的讲授(搅拌成糊法，50r.p.m.，试验溶液：水，检测波长：295、450nm)对实施例1～6和参考例1中制备的片剂进行溶出试验。结果示于图1中。
如图1中所示，与不含酸性物质的参考例1的制剂相比，实施例1～6的片剂(其中添加了酸性物质)显示出大为改善的药物溶出度。
试验2
按日本药典第14版的讲授(搅拌成糊法，50r.p.m.，试验溶液：水，检测波长：295、450nm)对实施例7和8中制备的片剂进行溶出试验。结果示于图2中。
如图2中所示，除了有机酸以外，添加沉淀碳酸钙进一步改善了药物的溶出度。
制备1
(1)在冰冷却下，往4-氯-5-乙氧羰基-2-甲硫基嘧啶(25.33g)的N，N-二甲基甲酰胺(85ml)溶液中添加3-氯-4-甲氧基苄胺(19.62g)于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)和三乙胺(16.7ml)中的溶液。在室温下将混合物搅拌20分钟，往其中添加3-氯-4-甲氧基苄胺(940mg)，将混合物继续搅拌15分钟。再往混合物中添加所述胺(940mg)，将混合物搅拌15分钟。将反应混合物倾入冰水和柠檬酸的混合物中，再用乙酸乙酯萃取。依次用10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤萃取液，在无水硫酸钠上干燥。真空蒸发溶剂，用正己烷洗涤残余物，给出4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-乙氧羰基-2-甲硫基嘧啶(38.34g)。
(2)在冰冷却下，往上文(1)获得的化合物(5.00g)的氯仿(50ml)溶液中添加间-氯过苯甲酸(4.00g)的氯仿(50ml)溶液，将混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤反应混合物，在无水硫酸钠上干燥有机层，真空蒸发溶剂而给出4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-乙氧羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶。
(3)将上文(2)中获得的粗产品溶于四氢呋喃(40ml)，在室温下往其中添加L-脯氨醇(L-prolinol)(1.50g)和三乙胺(1.60g)的四氢呋喃(10ml)溶液。将混合物搅拌一夜，用乙酸乙酯稀释反应混合物，再用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，真空蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂：氯仿)纯化残余物，从乙醚和正己烷的混合物中结晶而给出(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-乙氧羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(4.72g)。
(4)在室温下，将上述(3)获得的化合物(3.4g)、10％氢氧化钠水溶液(23ml)和二甲亚砜(34ml)的混合物搅拌15小时。将反应混合物倾入10％柠檬酸水溶液中，从四氢呋喃和乙醚的混合物中结晶出沉淀，从而给出(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(2.52g)。
(5)在室温下，将上述(4)获得的化合物(600mg)、2-氨甲基嘧啶(217mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(323mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(227mg)和N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的混合物搅拌8小时，将反应混合物倾入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，再在无水硫酸钠上干燥。真空蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法(溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化残余物，从而给出(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶(610mg)。
制备2～4
按与制备1中所述相同的方法处理相应的原料而给出下表1中列出的化合物。
Figure C0181606100241
Figure C0181606100242
工业适用性
本发明含PDEV抑制剂与酸性物质的口服制剂可实现药物在消化道中的迅速溶出而不受患者条件的影响，例如，不受酸缺乏或施药时间(例如，就在吃食物后服药)的影响，而且可在施药后迅速/立即表达药效，所以很适用于治疗勃起功能障碍。此外，根据本口服制剂，即使在转化为酸加合盐以改良溶解度时变得不稳定和/或吸湿的药物，也可方便地以游离形式配制。另外，当除了酸性物质以外还复合碳酸盐时，药物的溶出曲线可进一步改善，而且片剂制备中的可模压性也增强了，它显示了本发明的另一优点。

Claims (16)

1.一种含作为活性组分的式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的口服制剂，该制剂包含一种酸性物质，
Figure C018160610002C1
其中，环A是任选取代的含氮杂环基；R1是任选取代的低级烷基，其中R3是任选取代的含氮杂环基而Q是低级亚烷基或一个单键的式-NH-Q-R3的基，或其中R4是任选取代的环烷基的式-NH-R4的基；R2是任选取代的芳基；Y和Z之一是式＝CH-的基，而另一个是式＝N-的基。
2.权利要求1的制剂，其中，所述式(I)的化合物呈游离形式。
3.权利要求2的制剂，其中，所述式(I)的化合物选自下组物质：
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶，2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶，2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)甲氨酰]嘧啶，(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶和(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氨酰]嘧啶。
4.权利要求1～3任一项的制剂，其中，所述酸性物质是一种有机酸。
5.权利要求4的制剂，其中，所述酸性物质是一种或多种选自下组的酸：富马酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸和天冬氨酸。
6.权利要求4的制剂，其中，所述酸性物质是富马酸。
7.权利要求1～3任一项的制剂，其中，式(I)的化合物和酸性物质的掺合比率在1∶0.05～1∶30的范围内。
8.权利要求1～3任一项的制剂，它进一步包含一种碳酸盐。
9.权利要求8的制剂，其中，所述碳酸盐是一种或多种选自下组的物质：碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸盐。
10.权利要求8的制剂，其中，所述碳酸盐是碳酸钙。
11.权利要求8的制剂，其中，碳酸盐的含量是制剂的总量的10重量％或更少。
12.权利要求1～3任一项的制剂，它呈片剂形式。
13.权利要求1的制剂，它呈片剂形式，其中，所述式(I)的化合物选自(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶，2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶，2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)甲氨酰]嘧啶，(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶和(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氨酰]嘧啶；所述酸性物质是富马酸；并且该制剂进一步包含碳酸钙。
14.权利要求13的制剂，其中，所述式(I)的化合物是(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)甲氨酰]嘧啶。
15.权利要求13的制剂，其中，所述式(I)的化合物是2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)甲氨酰]嘧啶。
16.权利要求13的制剂，其中，所述式(I)的化合物是(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氨酰]嘧啶。
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