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CN113891725B - 包含血管紧张素ii的固态组合物及其制备方法、使用方法、用途 - Google Patents

包含血管紧张素ii的固态组合物及其制备方法、使用方法、用途 Download PDF

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CN113891725B CN202080037975.5A CN202080037975A CN113891725B CN 113891725 B CN113891725 B CN 113891725B CN 202080037975 A CN202080037975 A CN 202080037975A CN 113891725 B CN113891725 B CN 113891725B
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Abstract

一种包含血管紧张素II的固态组合物及其制备方法、使用方法和用途。所述组合物包括：血管紧张素II和辅助添加剂，其中，辅助添加剂包括磺丁基β环糊精或海藻糖；血管紧张素II与辅助添加剂的质量比在0.012:10‑10:10范围内。所述固态组合物稳定性高，可以在常温下保存两年以上。

Description

包含血管紧张素II的固态组合物及其制备方法、使用方法、 用途
交叉引用
本申请要求2019年10月31日提交的中国申请号201911054867.4的优先权，全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及用于组合物领域，特别涉及一种包含血管紧张素II的固态组合物及其制备方法、使用方法、用途。
背景技术
血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质。它不仅在全身动脉血压的急性和慢性调节中起着关键作用，而且也是心血管功能的重要调节剂。血管紧张素II可以特异地参与疾病的病程，因而可以成为治疗的理想药物。但由包含血管紧张素II的药物稳定性差，导致药物不易存储或存储条件苛刻或存储时间短。并且由于存储问题从而带来了使用不便的问题。因此有必要提供一种包含血管紧张素II的固态组合物及其制备方法、使用方法。
发明内容
本申请的目的在于提供一种包含血管紧张素II的固态组合物及其制备方法、使用方法，以提高组合物的稳定性，降低其存储条件的要求，延长其货架期。
本申请一方面提供了一种包含血管紧张素II的固态组合物，包括：血管紧张素II；辅助添加剂，其选自糖、醇、聚合物、表面活性剂、或氨基酸中的一种或以上。
本申请一方面提供了一种包含血管紧张素II的固态组合物，包括：血管紧张素II；辅助添加剂，其中，所述辅助添加剂包括磺丁基β环糊精或海藻糖；血管紧张素II与所述辅助添加剂的质量比在0.012∶10-10∶10范围内；所述组合物在不超过30℃的条件下能够稳定存储两年以上。
本申请又一方面提供了一种制备上述组合物的方法，所述方法包括：将血管紧张素II，以及所述辅助添加剂溶于溶剂中以获取溶液剂，其中，所述溶剂选自水、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮或醇中的一种或以上；固化处理所述溶液剂，获取所述组合物。
本申请又一方面提供了一种上述组合物的使用方法，所述方法包括：存储所述组合物于粉-液双室袋的粉剂室，所述粉-液双室袋的药液室存储有医用药液，所述粉剂室与所述药液室通过虚焊线隔离；挤压所述粉-液双室袋以打通所述虚焊线，以使所述组合物与所述医用药液混合形成滴注液并使用。
本申请又一方面提供了一种上述组合物的使用方法，所述方法包括：存储所述组合物于医用容器中，所述医用容器至少包括西林瓶；向所述医用容器中加入医用药液溶解所述组合物；将溶解所述组合物的医用药液作为滴注液，或注射液使用。
本申请又一方面提供了一种上述组合物在制备用于治疗分布性休克、脓毒性休克、急性肾损伤、严重低血压、心脏骤停、难治性低血压或肝肾综合症的药物中的用途。
本申请又一方面提供了一种上述组合物在治疗分布性休克、脓毒性休克、急性肾损伤、严重低血压、心脏骤停、难治性低血压或肝肾综合症中的用途。
具体实施方式
如本申请和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其它的步骤或元素。用于本申请的数值范围是为了简明扼要表述包括在该范围的每一个数值。
现有包含血管紧张素II的医用组合物，一般为溶液状，通常需要在2℃-8℃的环境下进行冷藏保存，保存条件较为苛刻。本申请所披露的医用固态组合物，在常温条件下存储的货架周期长达到两年以上。
本申请所披露的包含血管紧张素II的固态组合物可以包括血管紧张素II和辅助添加剂。本申请中所涉及的血管紧张素II的化学名称为L-天冬氨酰-L-精氨酰-L-缬氨酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰-L-组氨酰-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸，其分子式为C50H71N13O12。其结构式如下所示：
Figure GPA0000313570780000031
所对应的氨基酸序列可以表示为Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe。其他血管紧张素II的类似物，包括氨基酸序列为Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe、Asn-Arg-Val-Phe-Ile-His-Pro-Phe、Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe、Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe、Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile、Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala、以及Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe，也可以被使用在本申请中作为血管紧张素II。如无进一步说明，本申请中所用术语″血管紧张素II″可以指以上各种形式中的任一种及其组合。
本申请所公开的组合物和方法中使用的血管紧张素II的序列可以与以上描述的血管紧张素II的序列同源。在一些实施例中，本申请包括分离的或重组的氨基酸序列，所述氨基酸序列可以与以上描述的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同。任何这样的变体序列可以被用来代替在前述段落中描述的血管紧张素II。
类似地，血管紧张素II可以是以上氨基酸序列所表示的化合物的任何适合的药学上可接受的盐、脱保护形式、乙酰化形式、脱乙酰化形式、和/或前药形式。示例性的血管紧张素II的药学上可接受的盐的结构式可以是：C50H71N13O12·(C2H4O2)n，n可以是1、2、3等大于0的整数，为乙酸分子数，理论上n＝3。其结构式如下所示：
Figure GPA0000313570780000041
本申请所使用的血管紧张素II可以在实验室制备获取，也可以在市场购得。
本申请包含血管紧张素II的固态组合物可以包括辅助添加剂。所述辅助添加剂可以提高由血管紧张素II制得的组合物的稳定性。在一些实施例中，所述辅助添加剂可以包括糖、醇、聚合物、表面活性剂、或氨基酸中的一种或以上。示例性的糖可以包括蔗糖、海藻糖、半乳糖、乳糖、葡萄糖、棉籽糖、甘露糖、果糖、麦芽糖、核糖、木糖等中的一种或以上。示例性的醇可以包括山梨醇、肌醇、甘露醇、叔丁醇、木糖醇中的一种或以上。示例性的聚合物可以包括羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚蔗糖、阿拉伯树胶、凝胶、纤维素、甲基纤维素、果胶、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、VitE TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)、PEG300、PEG400、其他分子量的PEG、聚维酮、麦芽糊精、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、其他环糊精中的中的一种或以上。示例性的表面活性剂可以包括吐温20、吐温80、poloxamer(聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物)、DMSO(二甲基亚砜)、乙腈、DMA(N，N-二甲基苯胺)、Transcutol(二乙二醇单乙醚)、HS-15(聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸锂)中的一种或以上。示例性的氨基酸可以包括脯氨酸、4-羟基脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、L-丝氨酸、β-丙氨酸、肌氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果氨酸中的一种或以上。在一些实施例中，所述辅助添加剂还可以包括其他物质，例如，起抗氧化作用的维生素C、维生素D、维生素E、卵磷脂、D(-)-异抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、硫代硫酸钠、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙脂、乙二胺四乙酸二钠、硫脲和蛋白质水解物等，作为填充作用的例如软糖、明胶等，以及盐类例如硫酸钠、乳酸钙、谷氨酸钠、氯化钠、氯化钾、醋酸铵、氯化铵等。
在一些实施例中，辅助添加剂可以包括磺丁基β环糊精或海藻糖。在一些实施例中，辅助添加剂可以包括海藻糖。在一些实施例中，辅助添加剂可以包括磺丁基β环糊精。在一些实施例中，辅助添加剂可以包括海藻糖，且不包括磺丁基β环糊精或人血白蛋白。在一些实施例中，辅助添加剂可以包括磺丁基β环糊精，且不包括海藻糖或人血白蛋白。在一些实施例中，辅助添加剂不包括人血白蛋白。
在一些实施例中，包含血管紧张素II的固态组合物中血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过10∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过9∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过8∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过7∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过6∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过5∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过4∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过3∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过2∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过1∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.9∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.8∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.7∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.6∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.5∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.4∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.3∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.2∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.1∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.09∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.08∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.07∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.06∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.05∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.04∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.03∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.02∶10。
在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.012∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.02∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.025∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.03∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.035∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.04∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.045∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.05∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.055∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.06∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.065∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.07∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.075∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.08∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.085∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.09∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.095∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.10∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.105∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.11∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.115∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.12∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.125∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.13∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.135∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.14∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.145∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.15∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.155∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.16∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.165∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.17∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.175∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.18∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.185∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.19∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.195∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.20∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.21∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.22∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.23∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.24∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.25∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.26∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.27∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.28∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.29∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.30∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.40∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.50∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.60∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.70∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.80∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于0.90∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于1∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于2∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于3∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于4∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于5∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于6∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于7∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于8∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不小于9∶10。
在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.012∶10-10∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.015∶10-10∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.017∶10-9.8∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.019∶10-9.5∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.021∶10-9.3∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.023∶10-9.0∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.025∶10-8.8∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.027∶10-8.5∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.029∶10-8.2∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.03∶10-8∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.032∶10-7.8∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.035∶10-7.5∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.038∶10-7.2∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.04∶10-7.0∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.042∶10-6.8∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.045∶10-6.5∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.048∶10-6.2∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.05∶10-6∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.055∶10-5.8∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.06∶10-5.5∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.065∶10-5.2∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.07∶10-5.0∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.075∶10-4.8∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.08∶10-4.6∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.085∶10-4.4∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.09∶10-4.2∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.095∶10-4.1∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.1∶10-4∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.11∶10-3∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.12∶10-2.0∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.13∶10-1.95∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.14∶10-1.9∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.15∶10-1.85∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.16∶10-1.8∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.17∶10-1.75∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.18∶10-1.7∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.19∶10-1.6∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.2∶10-1.5∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.22∶10-1.25∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.25∶10-1.0∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.3∶10-0.98∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.35∶10-0.95∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.4∶10-0.92∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.45∶10-0.90∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.5∶10-0.85∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.55∶10-0.80∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.6∶10-0.75∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.62∶10-0.7∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.64∶10-0.68∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.65∶10-0.67∶10范围内。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以在0.66∶10-0.665∶10范围内。
在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.012∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.02∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.03∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.04∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.05∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.06∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.07∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.08∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.09∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.1∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.12∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.15∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.18∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.2∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.25∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.3∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.35∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.4∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.45∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.5∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.55∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.6∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.65∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.7∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.75∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.8∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.85∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.9∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为0.95∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.1∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.2∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.3∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.4∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.5∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.6∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.7∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.8∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为1.9∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为2.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为3.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为4.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为5.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为6.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为7.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为8.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为9.0∶10。在一些实施例中，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以近似为10.0∶10。
在一些实施例中，近似可以表示数字允许有±X的变化。作为示例，血管紧张素II与辅助添加剂的质量比近似为0.1∶10，可以表示血管紧张素II与辅助添加剂的质量比为(0.1±X)∶10，可以表示血管紧张素II与辅助添加剂的质量比在(0.1-X)∶10-(0.1+X)∶10范围内。
在一些实施例中，X可以是0.5％。在一些实施例中，X可以是1％。在一些实施例中，X可以是2％。在一些实施例中，X可以是3％。在一些实施例中，X可以是4％。在一些实施例中，X可以是5％。在一些实施例中，X可以是6％。在一些实施例中，X可以是7％。在一些实施例中，X可以是8％。在一些实施例中，X可以是9％。在一些实施例中，X可以是10％。在一些实施例中，X可以是15％。在一些实施例中，X可以是20％。在一些实施例中，X可以是25％。在一些实施例中，X可以是30％。在一些实施例中，X可以是35％。在一些实施例中，X可以是40％。在一些实施例中，X可以是45％。在一些实施例中，X可以是50％。
在一些实施例中，所述组合物还可以包括缓冲剂。所述缓冲剂可以在制备所述组合物的过程中(例如，冻干法制备所述组合物)为冻干液提供适宜的pH范围。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.01％-5％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.1％-4.5％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.2％-4.0％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.3％-3.5％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.4％-3.0％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.5％-2.5％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.6％-2.0％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.7％-1.5％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.8％-1.2％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.9％-1.1％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的1.0％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以提供4.0-9.0的pH范围。在一些实施例中，所述缓冲剂可以提供4.5-8.5的pH范围。在一些实施例中，所述缓冲剂可以提供5.0-8.0的pH范围。在一些实施例中，所述缓冲剂可以提供5.5-7.5的pH范围。在一些实施例中，所述缓冲剂可以提供6.0-7.0的pH范围。在一些实施例中，所述缓冲剂可以提供6.5的pH范围。示例性的缓冲剂可以包括醋酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、EDTA、氨基酸、Tris(三羟甲基氨基甲烷)、氢氧化钠、磷酸盐和磷酸氢钠中的一种或以上。
由于血管紧张素II稳定性较差，在制备包含血管紧张素II的固态组合物的过程中以及在包含血管紧张素II的固态组合物的存储过程中，血管紧张素II可以发生化学反应生成杂质，导致包含血管紧张素II的组合物中血管紧张素II的纯度降低或杂质含量增加。在一些实施例中，化学反应可以包括但不限于降解反应、聚合反应、氧化反应或还原反应中的一种或以上。
在本申请中，“杂质”是指制剂中，任何与血管紧张素II或期望的辅助添加剂不同的物质。“期望的辅助添加剂”是指在配制此固态组合物过程中加入的辅助添加剂。杂质可以由生产工艺产生(所以在组合物刚完成配制之后就会少量存在)，也可以由存储过程中的化学反应产生(可能是由血管紧张素II或组合物中的其他成分经化学反应产生)。单个杂质(单杂)是指在特定的液相色谱条件下，可以被分离、检测出来的物质，表现为色谱上的单一色谱峰。相应地，单杂的含量是指单个杂质的量与血管紧张素II的量和总杂质的量之和的比值；例如在一些实施例中，单杂的含量是指检测出的单个杂质的色谱峰面积与所有色谱峰面积总和的比值。总杂质是制剂中除血管紧张素II或期望的辅助添加剂之外的所有不同的物质，即指所有检测到的单个杂质的总和。总杂质的含量是指总杂质的量与血管紧张素II的量和总杂质的量之和的比值；例如在一些实施例中，总杂质的含量是指检测出的所有杂质的色谱峰面积与所有色谱峰面积总和的比值。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度是指血管紧张素II的色谱峰面积与所有色谱峰面积总和的比值。
在不同的环境中保存包含血管紧张素II的固态组合物，血管紧张素II的纯度或总杂质含量可以不同。将包含血管紧张素II的固态组合物在相同的环境中保存不同时间段，血管紧张素II的纯度或总杂质含量也可以不同。在一些实施例中，环境可以包括但不限于温度或相对湿度中的一种或以上。在一些实施例中，时间段可以包括但不限于1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、一个月、两个月、三个月等。在一些实施例中，时间段为1天、7天、14天、或21天。
与血管紧张素II相关的总杂质增加量是指组合物制备完成时刻的总杂质含量与组合物在特定环境中保存特定时间段之后的总杂质含量的差值。组合物在温度为50℃至75℃、相对湿度为0-11％的环境中保存至少4天后，所述组合物中的与血管紧张素II相关的总杂质增加量不超过3％。其中，组合物中的与血管紧张素II相关的总杂质增加量可以不超过2.8％。在一些实施例中，组合物中的与血管紧张素II相关的总杂质增加量可以不超过2.5％。在一些实施例中，组合物中的与血管紧张素II相关的总杂质增加量可以不超过2.2％。在一些实施例中，组合物中的与血管紧张素II相关的总杂质增加量可以不超过2％。在一些实施例中，组合物中的与血管紧张素II相关的总杂质增加量可以不超过1.8％。在一些实施例中，组合物中的与血管紧张素II相关的总杂质增加量可以不超过1.5％。在一些实施例中，组合物中的与血管紧张素II相关的总杂质增加量可以不超过1％。
其中，组合物保存的温度可以为10℃-30℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为10℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为15℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为20℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为25℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为30℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为35℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为40℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为45℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为50℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为55℃-70℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为60℃-65℃。在一些实施例中，组合物保存的温度为约55℃。在一些实施例中，组合物保存的温度为约65℃。在一些实施例中，组合物保存的温度为约75℃。
其中，组合物保持的相对湿度可以为1-10％。在一些实施例中，组合物保存的相对湿度可以为2-9％。在一些实施例中，组合物保存的相对湿度可以为3-8％。在一些实施例中，组合物保存的相对湿度可以为4-7％。在一些实施例中，组合物保存的相对湿度可以为5-6％。
其中，组合物的保存时间可以为至少3天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少5天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少7天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少9天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少11天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少12天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少13天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少14天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少15天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少16天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少17天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少18天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少19天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少20天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少21天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为1天-21天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为2天-20天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为3天-19天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为4天-18天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为5天-17天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为6天-18天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为7天-15天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为8天-14天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为9天-13天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为10天-12天。
组合物在温度为50℃至75℃、相对湿度为0-11％的环境中保存至少4天后，组合物的总杂质含量可以为6％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为5.8％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为5.5％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为5.2％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为5％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为4.8％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为4.5％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为4.2％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为4％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为3.8％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为3.5％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为3.2％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为3％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为2.8％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为2.5％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为2.2％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为2％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为1.5％以下。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以为1％以下。
在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在1％-6％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在1.5％-6％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在2％-6％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在2.5％-6％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3％-6％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.1％-5.9％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.2％-5.8％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.3％-5.7％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.4％-5.6％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.5％-5.5％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.6％-5.4％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.7％-5.3％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.8％-5.2％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在3.9％-5.1％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在4％-5％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在4.1％-4.9％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在4.2％-4.8％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在4.3％-4.7％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在4.4％-4.6％范围内。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以在4.45％-4.55％范围内。
在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为6％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为5.8％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为5.6％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为5.4％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为5.2％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为5％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为4.8％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为4.6％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为4.4％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为4.2％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为4.0％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为3.8％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为3.6％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为3.4％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为3.2％。在一些实施例中，组合物的总杂质含量可以近似为3％。
任意单一杂质(单杂)的增加量是指组合物制备完成时刻的任意单一杂质(单杂)含量与组合物在特定环境中保存特定时间段之后的任意单一杂质(单杂)含量的差值。组合物在温度为50℃及以上、相对湿度为0-11％的环境中保存7天-21天后，任意单一杂质(单杂)的增加量可以不超过1％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.9％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.8％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.7％在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.6％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.5％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.45％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.4％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.35％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.3％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.25％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.2％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.15％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以不超过0.1％。
在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0-0.9％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0-0.8％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0-0.7％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0-0.6％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0-0.54％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.02％-0.52％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.04％-0.50％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.06％-0.48％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.08％-0.46％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.1％-0.44％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.12％-0.42％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.14％-0.40％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.16％-0.38％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.18％-0.36％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.2％-0.34％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.22％-0.32％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.24％-0.3％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.26％-0.28％范围内。
其中，组合物保存的温度可以为10℃-30℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为10℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为10℃-30℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为15℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为20℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为25℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为30℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为35℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为40℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为45℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为50℃-75℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为55℃-70℃。在一些实施例中，组合物保存的温度可以为60℃-65℃。
其中，组合物保持的相对湿度可以为1-10％。在一些实施例中，组合物保存的相对湿度可以为2-9％。在一些实施例中，组合物保存的相对湿度可以为3-8％。在一些实施例中，组合物保存的相对湿度可以为4-7％。在一些实施例中，组合物保存的相对湿度可以为5-6％。
其中，组合物的保存时间可以为8天-20天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为9天-19天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为10天-18天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为11天-17天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为12天-16天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为13天-15天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为14天。在一些实施例中，组合物的保存时间也可以为1天-21天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为2天-21天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为3天-21天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为4天-21天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为5天-21天。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为6天-21天。
在一些实施例中，在制备完成后保存于第一环境条件下的所述组合物，第一时间段后血管紧张素II的纯度减小值可以小于第一阈值，任意单一杂质的增加量可以小于第二阈值。
在一些实施例中，所述第一阈值可以为3％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.1％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.2％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.3％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.4％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.5％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.6％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.8％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.8％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为3.9％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.1％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.2％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.3％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.4％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.5％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.6％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.7％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.8％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为4.9％。在一些实施例中，所述第一阈值可以为5％。
在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.5％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.51％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.52％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.53％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.54％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.55％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.56％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.57％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.58％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.59％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.60％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.61％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.62％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.63％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.64％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.65％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.66％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.67％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.68％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.69％。在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.7％。
在一些实施例中，所述第一环境温度可以是指所述组合物直接接触的环境温度，也可以是将所述组合物进行包装后所处的包装温度。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过40℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过39℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过38℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过37℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过36℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过35℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过34℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过33℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过32℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过31℃。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不超过30℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为10℃-40℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为11℃-39℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为12℃-38℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为13℃-37℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为14℃-36℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为15℃-35℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为16℃-34℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为17℃-33℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为18℃-32℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为19℃-31℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为20℃-30℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为21℃-29℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为22℃-28℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为23℃-27℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为24℃-26℃。在一些实施例中，第一环境温度可以为25℃。
在一些实施例中，所述组合物所保存的第一环境相对湿度可以为30％-80％。所述第一环境相对湿度可以是指组合物在保存时所接触的环境相对湿度，包括直接接触，以及包装后所处的环境。在一些实施例中，所述第一环境相对湿度可以为35％-75％。在一些实施例中，所述第一环境相对湿度可以为40％-70％。在一些实施例中，所述第一环境相对湿度可以为45％-65％。在一些实施例中，所述第一环境相对湿度可以为50％-60％。在一些实施例中，所述第一环境相对湿度可以为60％。
在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为两年。在此处，术语“至少”所体现的时间范围可以是0到两年，以及两年以上。本申请描述中的“至少”所表达的时间范围类似。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为两年两个月。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为两年四个月。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为两年六个月。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为两年八个月。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为两年十个月。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为三年。
血管紧张素II的纯度减小值是指组合物制备完成时刻的血管紧张素II的纯度与组合物在特定环境中保存特定时间段之后的血管紧张素II的纯度的差值。在一些实施例中，在制备完成后保存于10℃-30℃下的组合物，至少两年后血管紧张素II的纯度减小值可以小于5％，任意单一杂质的增加量可以小于0.5％。
其中，组合物的保存温度可以为12℃-38℃。在一些实施例中，组合物的保存温度可以为14℃-36℃。在一些实施例中，组合物的保存温度可以为16℃-34℃。在一些实施例中，组合物的保存温度可以为18℃-32℃。在一些实施例中，组合物的保存温度可以为20℃-30℃。在一些实施例中，组合物的保存温度可以为22℃-28℃。在一些实施例中，组合物的保存温度可以为24℃-26℃。在一些实施例中，组合物的保存温度可以为25℃。
其中，组合物的保存时间可以为至少两年两个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少两年四个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少两年六个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少两年八个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少两年十个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少三年。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少三年两个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少三年四个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少三年六个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少三年八个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少三年十个月。在一些实施例中，组合物的保存时间可以为至少四年。
在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于4.8％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于4.5％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于4.3％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于4.0％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于3.8％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于3.5％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于3.3％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于3％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于2.8％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于2.5％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于2.3％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于2％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于1.8％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于1.5％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于1.3％。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以小于1％。
在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在1％-6％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在1.2％-5.8％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在1.4％-5.6％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在1.6％-5.4％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在1.8％-5.2％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在2％-5％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在2.2％-4.8％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在2.4％-4.6％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在2.6％-4.4％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在2.8％-4.2％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在3％-4％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在3.2％-3.8％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在3.4％-3.6％范围内。在一些实施例中，血管紧张素II的纯度减小值可以在3.45％-3.55％范围内。
在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.48％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.45％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.4％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.35％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.3％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.25％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.2％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.15％。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以小于0.1％。
在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.05％-0.5％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.08％-0.48％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.1％-0.45％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.12％-0.43％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.15％-0.4％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.18％-0.38％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.2％-0.35％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.22％-0.33％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.25％-0.3％范围内。在一些实施例中，任意单一杂质的增加量可以在0.26％-0.28％范围内。
本申请还提供一种制备上述组合物的方法，所述方法可以包括：将血管紧张素II，以及所述辅助添加剂溶于溶剂中以获取溶液剂。在一些实施例中，所述溶剂可以选自水、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮或醇中的一种或以上。在一些实施例中，所述醇可以包括乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、叔丁醇中的一种或以上。固化处理所述溶液剂可以获取所述组合物。所采用的固化方式可以是冷冻干燥或喷雾干燥。本申请组合物制备工艺简单。
本申请还提供了一种上述组合物的使用方法，所述方法可以包括：存储所述组合物于粉-液双室袋的粉剂室。所述粉-液双室袋的药液室可以存储有医用药液。在一些实施例中，所述医用药液可以包括生理盐水、葡萄糖溶液等。所述生理盐水的浓度可以为0.9％。所述葡萄糖溶液的浓度可以为5％。所述粉剂室与所述药液室可以通过虚焊线隔离。使用时，挤压所述粉-液双室袋以打通所述虚焊线，以使所述组合物与所述医用药液混合形成滴注液并使用。本申请组合物不需要配置，直接挤压复溶后就可以使用，可以实现快速药品配制，可以适用于急救。
在一些实施例中，所述组合物还可以存储在医用容器中，例如，西林瓶、卡式瓶、安瓿瓶等。在使用时，可以向医用容器中加入预定量的医用药液，混合后溶解所述组合物以用于诸如注射、滴注等治疗操作。例如，使用注射器吸取溶解所述组合物的医用药液直接向患者注射，或加入至滴注瓶中后作为滴注液的一部分。
本申请还提供了一种上述组合物的用途，包括在制备用于治疗分布性休克、脓毒性休克、急性肾损伤、严重低血压、心脏骤停、难治性低血压或肝肾综合症的药物中的用途。
本申请还提供了一种上述组合物的用途，包括在治疗分布性休克、脓毒性休克、急性肾损伤、严重低血压、心脏骤停、难治性低血压或肝肾综合症中的用途。
实施例
以下通过实施例进一步对本申请进行阐述。
实施例1-组合物A1的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂甘露醇溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂甘露醇)为0.25∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A1。
实施例2-组合物A2的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂磺丁基β环糊精溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂磺丁基β环糊精)为0.25∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A2。
实施例3-组合物A3的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂乳糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂乳糖)为0.25∶5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A3。
实施例4-组合物A5的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂麦芽糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂麦芽糖)为0.25∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A5。
实施例5-组合物A6的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂蔗糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂蔗糖)为0.25∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A6。
实施例6-组合物A7的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂海藻糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂海藻糖)为0.25∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A7。
实施例7-组合物A9的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂肌醇溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂肌醇)为0.25∶5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A9。
实施例8-组合物A10的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂人血白蛋白溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂人血白蛋白)为0.25∶5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A10。
实施例9-组合物A11的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂甘氨酸溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂甘氨酸)为0.25∶5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A11。
实施例10-组合物A12的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂羟乙基淀粉溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂羟乙基淀粉)为0.25∶5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A12。
实施例11-组合物A13的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂聚维酮溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂聚维酮)为0.25∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A13。
实施例12-组合物A14的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂右旋糖酐溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂右旋糖酐)为0.25∶5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A14。
实施例13-纯度检测
实施例1-12中的血管紧张素II(醋酸盐)指的是血管紧张素II的醋酸盐形式。将上述实施例1-实施例12制得的组合物作为实验组，API(即原料药)作为对照组，在试验温度、试验相对湿度下进行加速测试试验，测试经试验时间后，实施例1-实施例12制得的组合物和对照组中血管紧张素II的纯度和与血管紧张素II相关的杂质含量。纯度和含量测试基于高效液相色谱分析仪器(HPLC)进行。高效液相色谱分析仪器采用Shimadzu LC-16仪器，流动相为82％v/v的KH2PO4水溶液(浓度为10mM，pH＝3)和18％v/v的乙腈。流速为0.5mL/min，时间30min。色谱柱采用Waters XBridge C18色谱柱，4.6*150mm，5μm，温度为40℃，UV检测波长为210nm。
试验结果如表1至表15所示。试验温度分别为0℃、55℃、65℃、70℃、75℃。试验相对湿度分别为0％、11％。试验时间分别为0天、1天、2天、3天、6天、7天、10天、17天和21天。
表1 组合物A1有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000221
表1 组合物A1有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000231
表1 组合物A1有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000232
表2 组合物A2有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000241
表2 组合物A2有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000242
表3 组合物A3有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000251
表3 组合物A3有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000252
表4 组合物A5有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000261
表4 组合物A5有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000262
表5 组合物A6有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000271
表5 组合物A6有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000272
表5 组合物A6有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000281
表5 组合物A6有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000282
表6 组合物A7有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000291
表6 组合物A7有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000292
表7 组合物A9有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000301
表7 组合物A9有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000302
表7 组合物A9有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000311
表8 组合物A10有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000312
表8 组合物A10有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000321
表9 组合物A11有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000322
表9 组合物A11有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000331
表9 组合物A11有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000332
表10 组合物A12有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000341
表10 组合物A12有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000342
表10 组合物A12有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000351
表11 组合物A13有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000352
表11 组合物A13有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000361
表11 组合物A13有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000362
表12 组合物A14有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000371
表12 组合物A14有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000372
表12 组合物A14有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000381
表13 API原料有关物质检测结果
Figure GPA0000313570780000382
表13 API原料有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000391
表13 API有关物质检测结果(续)
Figure GPA0000313570780000392
表14 实施例1-实施例12制得的组合物和API的纯度结果对比
T/℃ RH/％ 天 A1/％ A2/％ A3/％ A5/％ A6/％ A7/％ API/％
0 0 0 95.57 95.86 95.67 95.87 / 95.94 95.73
0 0 0 95.47 95.89 95.67 95.9 95.05 95.94 96.14
55 0 10 94.68 95.41 94.83 95.3 94.55 95.82 95.12
55 0 21 95.19 94.8 94.3 94.96 80.72 95.6 92.81
55 11 7 94.99 95.75 95.59 96.22 92.44 95.88 95.65
55 11 21 94.34 95.18 94.76 95.11 81.53 95.87 95.01
65 0 3 94.5 95.28 94.77 95.28 89.42 95.82 93.88
65 0 21 93.04 94.62 93 93.98 64.63 95.4 94.17
65 11 2 94.87 95.41 95.13 95.37 89.53 95.9 95.8
65 11 17 93.36 94.61 93.11 92.98 52.32 95.52 91.93
70 11 1 94.96 95.41 94.98 95.04 86.73 95.86 95.19
70 11 10 92.51 94.45 92.57 89.73 19.33 95.35 91.46
75 0 1 94.8 95.39 94.58 95.13 81.86 95.82 95.27
75 0 7 92.19 94.07 93.18 93.97 13.84 95.25 89.65
75 11 1 94.56 95.32 94.43 93.55 78.23 95.83 94.75
75 11 6 92.84 93.93 91.61 84.65 18.06 95.36 94.6
表14 实施例1-实施例12制得的组合物和API的纯度结果对比(续)
T/℃ RH/％ 天 A9/％ A11/％ A12/％ A13/％ A14/％ API/％
0 0 0 95.81 74.61 94.84 70.89 95.54 95.73
0 0 0 95.81 74.48 93.28 69.21 94.87 96.14
55 0 10 93.36 / 92.08 68.66 94.74 95.12
55 0 21 88.66 70.73 90.59 70.97 92.5 92.81
55 11 7 94.92 74.25 93.59 71.05 95.67 95.65
55 11 21 93.47 72.6 86.68 70.13 92.93 95.01
65 0 3 93.51 73.91 93.48 70.62 94.91 93.88
65 0 21 88.95 61.54 76.87 58.15 90.34 94.17
65 11 2 94.22 74.16 94.08 71.97 95.07 95.8
65 11 17 86.84 67.18 79.64 64.44 89.65 91.93
70 11 1 94.49 74.31 94.07 72.32 95.03 95.19
70 11 10 84.42 65.8 79.28 66.05 89.1 91.46
75 0 1 93.76 77.32 93.36 69.93 94.95 95.27
75 0 7 84.71 / 73.31 50.65 89.48 89.65
75 11 1 93.21 73.46 89.21 68.85 94.02 94.75
75 11 6 83.36 63.8 76.9 64.8 89.23 94.6
表15 实施例1-实施例12制得的组合物和API中总杂质结果对比
T/℃ RH/％ 天 A1/％ A2/％ A3/％ A5/％ A6/％ A7/％ API/％
0 0 0 4.43 4.14 4.33 4.13 / 4.06 4.27
0 0 0 4.53 4.11 4.33 4.1 4.95 4.06 3.86
55 0 10 5.32 4.59 5.17 4.7 5.45 4.18 4.88
55 0 21 4.81 5.2 5.7 5.04 19.28 4.4 7.19
55 11 7 5.01 4.25 4.41 3.78 7.56 4.12 4.35
55 11 21 5.66 4.82 5.24 4.89 18.47 4.13 4.99
65 0 3 5.5 4.72 5.23 4.72 10.58 4.18 6.12
65 0 21 6.96 5.38 7 6.02 35.37 4.6 5.83
65 11 2 5.13 4.59 4.87 4.63 10.47 4.1 4.2
65 11 17 6.64 5.39 6.89 7.02 47.68 4.48 8.07
70 11 1 5.04 4.59 5.02 4.96 13.27 4.14 4.81
70 11 10 7.49 5.55 7.43 10.27 80.67 4.65 8.54
75 0 1 5.2 4.61 5.42 4.87 18.14 4.18 4.73
75 0 7 7.81 5.93 6.82 6.03 86.16 4.75 10.35
75 11 1 5.44 4.68 5.57 6.45 21.77 4.17 5.25
75 11 6 7.16 6.07 8.39 15.35 81.94 4.64 5.4
表15 实施例1-实施例12制得的组合物和API中总杂质结果对比(续)
T/℃ RH/％ 天 A9/％ A11/％ A12/％ A13/％ A14/％ API/％
0 0 0 4.19 25.39 5.16 29.11 4.46 4.27
0 0 0 4.19 25.52 6.72 30.79 5.13 3.86
55 0 10 6.64 / 7.92 31.34 5.26 4.88
55 0 21 11.34 29.27 9.41 29.03 7.5 7.19
55 11 7 5.08 25.75 6.41 28.95 4.33 4.35
55 11 21 6.53 27.4 13.32 29.87 7.07 4.99
65 0 3 6.49 26.09 6.52 29.38 5.09 6.12
65 0 21 11.05 38.46 23.13 41.85 9.66 5.83
65 11 2 5.78 25.84 5.92 28.03 4.93 4.2
65 11 17 13.16 32.82 20.36 35.56 10.35 8.07
70 11 1 5.51 25.69 5.93 27.68 4.97 4.81
70 11 10 15.58 34.2 20.72 33.95 10.9 8.54
75 0 1 6.24 22.68 6.64 30.07 5.05 4.73
75 0 7 15.29 / 26.69 49.35 10.52 10.35
75 11 1 6.79 26.54 10.79 31.15 5.98 5.25
75 11 6 16.64 36.2 23.1 35.2 10.77 5.4
表16 实施例1-实施例12制得的组合物和API中总杂质增加量的结果对比
T/℃ RH/％ 天 A1/％ A2/％ A3/％ A5/％ A6/％ A7/％ API/％
55 0 10 0.84 0.47 0.84 0.59 0.50 0.12 0.82
55 0 21 0.33 1.08 1.37 0.93 14.33 0.34 3.13
55 11 7 0.53 0.13 0.08 -0.34 2.61 0.06 0.29
55 11 21 1.18 0.70 0.91 0.77 13.52 0.07 0.93
65 0 3 1.02 0.60 0.90 0.61 5.63 0.12 2.06
65 0 21 2.48 1.26 2.67 1.91 30.42 0.54 1.77
65 11 2 0.65 0.47 0.54 0.52 5.52 0.04 0.14
65 11 17 2.16 1.27 2.56 2.91 42.73 0.42 4.01
70 11 1 0.56 0.47 0.69 0.85 8.32 0.08 0.75
70 11 10 3.01 1.43 3.10 6.16 75.72 0.59 4.48
75 0 1 0.72 0.49 1.09 0.76 13.19 0.12 0.67
75 0 7 3.33 1.81 2.49 1.92 81.21 0.69 6.29
75 11 1 0.96 0.56 1.24 2.34 16.82 0.11 1.19
75 11 6 2.68 1.95 4.06 11.24 76.99 0.58 1.34
表16 实施例1-实施例12制得的组合物和API中总杂质增加量的结果对比(续)
T/℃ RH/％ 天 A9/％ A11/％ A12/％ A13/％ A14/％ API/％
55 0 10 2.45 / 1.98 1.39 0.47 0.82
55 0 21 7.15 3.82 3.47 -0.92 2.71 3.13
55 11 7 0.89 0.30 0.47 -1.00 -0.47 0.29
55 11 21 2.34 1.95 7.38 -0.08 2.28 0.93
65 0 3 2.30 0.64 0.58 -0.57 0.30 2.06
65 0 21 6.86 13.01 17.19 11.90 4.87 1.77
65 11 2 1.59 0.39 -0.02 -1.92 0.14 0.14
65 11 17 8.97 7.37 14.42 5.61 5.56 4.01
70 11 1 1.32 0.24 -0.01 -2.27 0.18 0.75
70 11 10 11.39 8.75 14.78 4.00 6.11 4.48
75 0 1 2.05 -2.78 0.70 0.12 0.26 0.67
75 0 7 11.10 / 20.75 19.40 5.73 6.29
75 11 1 2.60 1.09 4.85 1.20 1.19 1.19
75 11 6 12.45 10.75 17.16 5.25 5.98 1.34
表1至表13中，RRT表示相对保留时间，其表示对应的物质的保留时间与API(血管紧张素II)的保留时间的比值。为了避免辅助添加剂人血白蛋白的强烈背景干扰，在计算A10组合物中血管紧张素II的纯度和单杂、总杂质含量时，将空白辅助添加剂人血白蛋白的色谱峰先作为背景扣除，再进行计算。试验结果通过面积归一化处理，由表1至表16可知，在试验温度(T，分别为0℃、55℃、65℃、70℃、75℃)、试验相对湿度(RH，分别为0％以及11％)下进行的组合物的相关物质测试试验，测试经试验时间后实施例1-实施例12制得的组合物和对照组API原料药中血管紧张素II的纯度和总杂质含量，结果表明：组合物A2、A7较其他组合物及API对照，可明显减少总杂质含量的增加和/或减小血管紧张素II的纯度的变化。
实施例14-组合物A16的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂海藻糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂海藻糖)为0.12∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A16。
实施例15-组合物A17的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂海藻糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂海藻糖)为0.75∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A17。
实施例16-组合物A18的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂海藻糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂海藻糖)为1.5∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A18。
实施例17-组合物A20的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂海藻糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂海藻糖)为0.012∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A20。
实施例18-组合物A21的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂海藻糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂海藻糖)为10∶10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A21。
将上述实施例14-实施例16制得的组合物A16、组合物A17、组合物A18为实验组，组合物A7作为对照组，在试验温度、试验相对湿度下进行加速测试试验，测试经试验时间后，实施例14-实施例16制得的组合物A16、组合物A17、组合物A18与对照组组合物A7中血管紧张素II的纯度和RRT为0.58的杂质的含量。血管紧张素II的纯度和RRT为0.58的杂质的含量测试基于高效液相色谱分析仪器(HPLC)进行。
试验结果如表17、18和19所示。试验温度分别为65℃、70℃、75℃。试验相对湿度分别为0％、11％。试验时间分别为0天、4天、8天、9天、10天、11天、15天和21天。
表17 组合物A16、组合物A17、组合物A18和组合物A7中总杂质含量和总杂质增加量的结果
Figure GPA0000313570780000441
表18 组合物A16、组合物A17、组合物A18和组合物A7中RRT为0.58的杂质含量和杂质增加量的结果
Figure GPA0000313570780000442
Figure GPA0000313570780000451
表19 组合物A16、组合物A17、组合物A18、组合物A20、组合物A21和组合物A7中血管紧张素II纯度与RRT为0.58的杂质含量的结果对比
Figure GPA0000313570780000452
表中“*”表示组合物A20和组合物A21中RRT为0.58的杂质含量由组合物A7、组合物A16、组合物A17和组合物A18中RRT为0.58的杂质含量通过计算预测得到。考虑到实际的冻干工艺限制，当血管紧张素II与辅助添加剂的质量比低于0.012∶10时，产品冻干工艺十分不经济。当血管紧张素II与辅助添加剂的质量比高于10∶10时，RRT为0.58的杂质增长过快，会使药品的稳定性受到限制。
辅助添加剂为海藻糖时，包含血管紧张素II的固态组合物中增加风险最大的杂质为RRT为0.57或0.58的杂质。需要说明的是，RRT为0.57的杂质与RRT为0.58的杂质是同一种杂质，RRT的数据差异是由实验误差导致的。
根据表19可以得知，组合物A7、组合物A16、组合物A17和组合物A18中血管紧张素II的纯度相差不大。
实施例19-稳定性检测
针对组合物A2、A7，利用
Figure GPA0000313570780000453
(Accelerated Stability AssessmentProgram)软件预测以上两种组合物的货架周期。
Figure GPA0000313570780000454
是一种可以在短时间内准确预测长期稳定性的科学方法，可以根据物料的理化性质设计合理的加速测试实验(例如，不同的温度、湿度和时间)，放置一段时间后测试含量或杂质的量，然后进行预测。具体预测过程可以表示如下：分别利用组合物A2有关物质检测结果(表2)、组合物A7有关物质检测结果(表6)通过
Figure GPA0000313570780000455
软件计算得到组合物A2和组合物A7对应的等转化率或等转化时间。再根据等转化率或等转化时间通过
Figure GPA0000313570780000456
软件计算得到与组合物A2和组合物A7对应的阿伦尼乌斯方程参数。再根据组合物A2和组合物A7对应的阿伦尼乌斯方程预测不同环境条件下单个杂质达到预设限度值的时间，从而完成对各个组合物货架周期的预测。
Figure GPA0000313570780000461
的原理可以由湿度修正的阿伦尼乌斯方程来表征，如下所示：
Figure GPA0000313570780000462
其中，k为温度为T时血管紧张素II含量降低的速率或杂质增加的速率(用限度值/等转化时间表示)，A为阿伦尼乌斯常数(也称频率因子)，Ea为活化能(单位为kcal/mol)，R为摩尔气体常数，T为绝对温度(单位为K)，B为湿度敏感因子。结果如表组合物A2和A7中，明显变化的杂质分别为：A2组合物中RRT为1.59的杂质，A7组合物中RRT为0.57以及0.62的杂质。
采用ASAPprime软件对组合物A2中RRT为1.59的杂质的动力学进行建模，得到阿伦尼乌斯方程参数分别为：ln(A)＝44.2±2.5，Ea＝31.9±1.7kcal/mol，B＝0.0121±0.0085，R2＝0.98，Q2＝0.85。其中，R2表征模型拟合度，Q2表征模型预测性能，两个参数均为越接近1越好。
根据修正的阿伦尼乌斯方程可以预测得到，组合物A2在温度为25℃、相对湿度为30％下保存三年后，第一杂质(增加量最大的杂质，即RRT为1.59的杂质)的增加量不超过0.5％的概率为100.00％。组合物A2在温度为30℃、相对湿度为30％下保存三年后，第一杂质(增加量最大的杂质，即RRT为1.59的杂质)的增加量不超过0.5％的概率为98.21％。
采用ASAPprime软件对组合物A7中RRT为0.57或0.58的杂质的增加速率进行建模预测，得到阿伦尼乌斯方程参数分别为：ln(A)＝33.0±4.9，Ea＝25.0±3.3kcal/mol，B＝-0.0394±0.0162，R2＝0.96，Q2＝0.87。
根据修正的阿伦尼乌斯方程可以预测得到，组合物A7在温度为25℃、相对湿度为30％下保存三年后，第一杂质(增加量最大的杂质，即RRT为0.57或0.58的杂质)的增加量不超过0.5％的概率为99.68％。组合物A7在温度为30℃、相对湿度为30％下保存三年后，第一杂质(增加量最大的杂质，即RRT为0.57或0.58的杂质)的增加量不超过0.5％的概率为98.86％。
根据ICH指导原则，该类制剂的未知单杂增长限度值可为0.5％，利用
Figure GPA0000313570780000464
预测组合物A2和组合物A7的结果如表20所示：
表20 组合物杂质增长达到限度值的平均时间
Figure GPA0000313570780000463
根据表20，可以得出A2组合物的在25℃以及30℃下的存储稳定性时长大于3年，A7组合物在25℃以及30℃下的存储稳定性时长同样大于3年。本申请可以提高包含血管紧张素II的组合物的稳定性，可以延长其货架期。本申请可以在室温下存储，可以降低其存储条件的要求。
实施例20-组合物A7的加速试验
按照实施例6制备组合物A7于西林瓶中，在40℃、相对湿度为75％的稳定性实验箱中分别放置1月、2月、3月后，测试组合物A7中血管紧张素II的纯度，试验结果如表21所示。纯度测试基于超高效液相色谱分析仪器(UPLC)进行。UPLC方法使用WatersH-Class-Plus仪器。流动相为缓冲液A(A＝10mM KH2PO4水溶液，pH＝3)和B(B＝乙腈)，流速为0.3mL/min，时间45min，梯度如表22。色谱柱为Waters ACQUITY UPLC
Figure GPA0000313570780000471
BEH Shield RP18 1.7μm，温度为35℃，UV检测波长为210nm。
表21 组合物A7在40℃-75％RH下分别放置1月、2月、3月后的纯度结果
组合物 0时 1月 2月 3月
A7 98.41％ 98.43％ 97.84％ 98.08％
表22 UPLC洗脱梯度
时间(min) A％ B％
0 88 12
22 88 12
28 80 20
35 70 20
38 88 12
45 88 12
在40℃-75％RH下加速试验3个月后，组合物A7中血管紧张素II的纯度变化不大，显示组合物A7具有优良的稳定性。
实施例21-组合物S1的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂甘露醇溶于纯水中获得澄清溶液。血管紧张素II(醋酸盐)的浓度为2.9mg/mL，甘露醇的质量体积比为2.5％，即两者的质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂海藻糖)为1.16∶10。
实施例22-组合物S2的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂海藻糖溶于纯水中获得澄清溶液。血管紧张素II(醋酸盐)的浓度为2.9mg/mL，海藻糖的质量体积比为24％，即两者的质量比(血管紧张素II∶辅助添加剂海藻糖)为0.12∶10。
实施例23-溶液稳定性测试
将上述实施例21和实施例22在试验温度下进行加速测试试验，测试经试验时间后，实施例21和实施例22制得的组合物中血管紧张素II的纯度。纯度测试基于高效液相色谱分析仪器(HPLC)进行。试验结果如表23所示。试验温度分别为50℃、60℃。试验时间分别为0天、5天和10天。
表23 组合物S1和S2的纯度结果
组合物 0时 50℃-10天 60℃-5天 60℃-10天
S1 98.85％ 92.54％ 87.48％ 78.66％
S2 98.83％ 91.78％ 86.60％ 78.05％
由表23可以看出，组合物S1和S2的稳定性没有明显差异。结合经过冷冻干燥后获得的组合物的数据可知，包含海藻糖的组合物未进行固化处理时对血管紧张素II的稳定性没有提升作用。
实施例24-组合物A22的制备
称取血管紧张素II(醋酸盐)以及辅助添加剂海藻糖、人血白蛋白、醋酸溶于纯水中获得澄清溶液。四者的浓度分别为0.006mg/mL、6mg/mL、2mg/mL和0.02mol/L。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A22。
实施例25-加速试验
将上述实施例24和实施例6制得的组合物，在试验温度、试验相对湿度下进行加速测试试验，测试经试验时间后，实施例24和实施例6制得的组合物中血管紧张素II的纯度。纯度测试基于超高效色谱分析仪器(UPLC)进行。
试验结果如表24所示。试验温度分别为70℃、75℃。试验相对湿度分别为0％、11％。试验时间分别为0天、7天、10天和15天。
表24 组合物A7和A22的纯度对比表
温度/℃ RH％ 天 A7/％ A22/％
/ / 0 96.22 94.77
70 0 7 95.64 88.71
70 0 10 95.66 82.37
70 0 15 95.03 80.67
70 11 7 95.73 79.99
70 11 10 95.96 78.13
70 11 15 95.33 77.49
75 0 7 95.14 85.91
75 0 10 95.08 82.89
75 0 15 94.55 76.53
75 11 7 95.39 71.61
75 11 10 95.42 73.75
75 11 15 94.89 70.57
由表24可知，组合物A22中的血管紧张素II与辅助添加剂的质量为0.005∶10，不仅经济可行性低，同时造成组合物的稳定性降低。
本申请用于包含血管紧张素II的固态组合物可能带来的有益效果包括但不限于：该组合物稳定性高，可以在全球任何一个气候带的常温条件下保存两年以上，因此可以延长血管紧张素II的货架期，可以降低血管紧张素II的存储条件。本申请用于包含血管紧张素II的固态组合物的制备方法可能带来的有益效果包括但不限于：制备工艺方法简单，易于操作，且不损坏或降低血管紧张素II的活性成分。本申请用于包含血管紧张素II的固态组合物的使用方法可能带来的有益效果包括但不限于：使用时，可以通过直接挤压使该组合物和医用药液复溶就可以使用，可以实现药物快速配制，可以适用于急救。
上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作为示例，而并不构成对本申请的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对本申请进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本申请中被建议，所以该类修改、改进、修正仍属于本申请示范实施例的精神和范围。
同时，本申请使用了特定词语来描述本申请的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本申请至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本申请的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
同理，应当注意的是，为了简化本申请披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本申请实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本申请对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本申请一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
针对本申请引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本申请作为参考。与本申请内容不一致或产生冲突的申请历史文件除外，对本申请权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加于本申请中的)也除外。需要说明的是，如果本申请附属材料中的描述、定义、和/或术语的使用与本申请所述内容有不一致或冲突的地方，以本申请的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本申请中所述实施例仅用以说明本申请实施例的原则。其他的变形也可能属于本申请的范围。因此，作为示例而非限制，本申请实施例的替代配置可视为与本申请的教导一致。相应地，本申请的实施例不仅限于本申请明确介绍和描述的实施例。

Claims (3)

1.一种包含血管紧张素II的固态组合物，其特征在于，包括：
血管紧张素II；
辅助添加剂，其中，
所述辅助添加剂由海藻糖组成；
血管紧张素II与海藻糖的质量比为0.25:10。
2.一种制备如权利要求1中所述的组合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
将血管紧张素II，以及所述辅助添加剂溶于溶剂中以获取溶液剂，其中，
所述溶剂选自水、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮或醇中的一种或以上；
固化处理所述溶液剂，获取所述组合物。
3.一种如权利要求1中所述的组合物在制备用于治疗分布性休克、脓毒性休克、急性肾损伤、严重低血压、心脏骤停、难治性低血压或肝肾综合症的药物中的用途。
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