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CN112807281A - 包含血管紧张素ii的稳定组合物及其制备方法、使用方法 - Google Patents

包含血管紧张素ii的稳定组合物及其制备方法、使用方法 Download PDF

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CN112807281A
CN112807281A CN201911054867.4A CN201911054867A CN112807281A CN 112807281 A CN112807281 A CN 112807281A CN 201911054867 A CN201911054867 A CN 201911054867A CN 112807281 A CN112807281 A CN 112807281A
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angiotensin
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additive
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CN201911054867.4A
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王立坤
张凤娥
顾国祥
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Nanjing Haiwei Pharmaceutical Technology Co ltd
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Nanjing Haiwei Pharmaceutical Technology Co ltd
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Publication date
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Priority to PCT/CN2020/125530 priority patent/WO2021083372A1/zh
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Abstract

本申请涉及化合物领域，特别涉及一种包含血管紧张素II的稳定组合物及其制备方法、使用方法。该组合物包括：血管紧张素II；辅助添加剂，其选自糖、醇、聚合物、表面活性剂、或氨基酸中的一种或以上。本申请用于包含血管紧张素II的稳定组合物稳定性高，可以在常温下保存两年以上，解决了血管紧张素II稳定性差需要冷链运输存储的问题，从而大幅提高了药品的安全性有效性。

Description

包含血管紧张素II的稳定组合物及其制备方法、使用方法
技术领域
本申请涉及用于化合物领域，特别涉及一种包含血管紧张素II的稳定组合物及其制 备方法、使用方法。
背景技术
血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质。它不仅在全身动脉血压的急 性和慢性调节中起着关键作用，而且也是心血管功能的重要调节剂。血管紧张素II可以特异 地参与疾病的病程，因而成为药物治疗的理想靶点。但由血管紧张素II制得的药物稳定性差， 导致药物不易存储或存储条件苛刻或存储时间短。并且由于存储问题从而带来了使用不便的 问题。因此有必要提供一种包含血管紧张素II的稳定组合物及其制备方法、使用方法。
发明内容
本申请的目的在于提供一种包含血管紧张素II的稳定组合物及其制备方法、使用方 法，以提高组合物的稳定性，降低其存储条件的要求，延长其货架期。
本申请一方面提供了一种包含血管紧张素II的稳定组合物，包括：血管紧张素II；辅 助添加剂，其选自糖、醇、聚合物、表面活性剂、或氨基酸中的一种或以上。
本申请又一方面提供了一种制备上述组合物的方法，所述方法包括：将血管紧张素II， 以及所述辅助添加剂溶于溶剂中以获取溶液剂，其中，所述溶剂选自水、乙腈、N-甲基吡咯 烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮或醇中的一种或以上；固化处理所述溶液剂，获取所述 组合物。
本申请又一方面提供了一种上述组合物的使用方法，所述方法包括：存储所述组合物 于粉-液双室袋的粉剂室，所述粉-液双室袋的药液室存储有医用药液，所述粉剂室与所述药液 室通过虚焊线隔离；挤压所述粉-液双室袋以打通所述虚焊线，以使所述组合物与所述医用药 液混合形成滴注液并使用。
本申请又一方面提供了一种上述组合物的使用方法，所述方法包括：存储所述组合物 于医用容器中，所述医用容器至少包括西林瓶；向所述医用容器中加入医用药液溶解所述组 合物；将溶解所述组合物的医用药液作为滴注液，或注射液使用。
具体实施方式
如本申请和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种” 和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已 明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能 包含其它的步骤或元素。用于本申请的数值范围是为了简明扼要表述包括在该范围的每一个 数值。
现有包含血管紧张素II的医用组合物，一般为溶液状，通常需要在2℃-8℃的环境下 进行冷藏保存，保存条件较为苛刻。本申请所披露的医用稳定组合物，可以在常温的条件下 保存，其保存条件宽松，且稳定周期长，可以达到两年以上。
本申请所披露的包含血管紧张素II的稳定组合物可以包括血管紧张素II和辅助添加 剂。本申请中所涉及的血管紧张素II的化学名称为L-天冬氨酰-L-精氨酰-L-缬氨酰-L-酪氨酰 -L-异亮氨酰-L-组氨酰-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸，其分子式为C50H71N13O12。其结构式如下所示：
Figure BDA0002256283080000021
所对应的氨基酸序列可以表示为Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe。其他血管紧张素II的类似 物，包括氨基酸序列为Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe、Asn-Arg-Val-Phe-Ile-His-Pro-Phe、 Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe、Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe、Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro- Ile、Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala、以及Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe，也可以被使用 在本申请中作为血管紧张素II。如无进一步说明，本申请中所用术语"血管紧张素II"可以指 以上各种形式中的任一种及其组合。
本申请所公开的组合物和方法中使用的血管紧张素II的序列可以与以上描述的血管 紧张素II的序列同源。在一些实施例中，本申请包括分离的或重组的氨基酸序列，所述氨基 酸序列可以与以上描述的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％ 相同。任何这样的变体序列可以被用来代替在前述段落中描述的血管紧张素II。
类似地，血管紧张素II可以是以上氨基酸序列所表示的化合物的任何适合的药学上 可接受的盐、脱保护形式、乙酰化形式、脱乙酰化形式、和/或前药形式。示例性的血管紧张 素II的药学上可接受的盐的结构式可以是：C50H71N13O12·(C2H4O2)n，n可以是1、2、3等大于0的整数，为乙酸分子数，理论上n＝3。其结构式如下所示：
Figure BDA0002256283080000031
本申请所使用的血管紧张素II可以在实验室制备获取，也可以在市场购得。
本申请包含血管紧张素II的稳定组合物中血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以 不超过10:10。较为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过9:10。更为 优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过8：10。更为优选地，所述血 管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过7:10。更为优选地，所述血管紧张素II与辅助 添加剂的质量比可以不超过6:10。更为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可 以不超过5:10。更为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过4:10。更 为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过3:10。更为优选地，所述血 管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过2:10。更为优选地，所述血管紧张素II与辅助 添加剂的质量比可以不超过1:10。更为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可 以不超过0.9:10。更为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.8:10。 更为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.7:10。更为优选地，所 述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超过0.6:10。更为优选地，所述血管紧张素II 与辅助添加剂的质量比可以不超过0.5:10。更为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的 质量比可以不超过0.4:10。更为优选地，所述血管紧张素II与辅助添加剂的质量比可以不超 过0.3:10。
本申请包含血管紧张素II的稳定组合物可以包括辅助添加剂。所述辅助添加剂可以 提高由血管紧张素II制得的组合物的稳定性。在一些实施例中，所述辅助添加剂可以包括糖、 醇、聚合物、表面活性剂、或氨基酸中的一种或以上。示例性的糖可以包括蔗糖、海藻糖、 半乳糖、乳糖、葡萄糖、棉籽糖、甘露糖、果糖、麦芽糖、核糖、木糖等中的一种或以上。示例性的醇可以包括山梨醇、肌醇、甘露醇、叔丁醇、木糖醇中的一种或以上。示例性的聚合物可以包括羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚蔗糖、阿拉伯树胶、凝胶、纤维素、甲基纤维素、果 胶、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、VitE TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)、PEG300、PEG400、 其他分子量的PEG、聚维酮、人血白蛋白、牛血清白蛋白、麦芽糊精、羟丙基β环糊精、磺 丁基β环糊精、其他环糊精中的中的一种或以上。示例性的表面活性剂可以包括吐温20、吐 温80、poloxamer(聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物)、DMSO(二甲基亚砜)、乙腈、DMA (N,N-二甲基苯胺)、Transcutol(二乙二醇单乙醚)、HS-15(聚乙二醇(PEG)十二羟基 硬脂酸锂)中的一种或以上。示例性的氨基酸可以包括脯氨酸、4-羟基脯氨酸、甘氨酸、精氨 酸、L-丝氨酸、β-丙氨酸、肌氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果氨酸 中的一种或以上。在一些实施例中，所述辅助添加剂还可以包括其他物质，例如，起抗氧化 作用的维生素C、维生素D、维生素E、卵磷脂、D(-)-异抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、硫代 硫酸钠、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙脂、乙二胺四乙酸二钠、硫脲和蛋 白质水解物等，作为填充作用的例如软糖、明胶等，以及盐类例如硫酸钠、乳酸钙、谷氨酸 钠、氯化钠、氯化钾、醋酸铵、氯化铵等。
在一些实施例中，所述组合物还可以包括缓冲剂。所述缓冲剂可以在制备所述组合物 的过程中(例如，冻干法制备所述组合物)为冻干液提供适宜的pH范围，例如，在一些实施 例中，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.01％-5％。较为优选地，所述缓冲剂可以占所 述组合物重量的0.1％-4.5％。更为优选地，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.2％-4.0％。 更为优选地，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.3％-3.5％。更为优选地，所述缓冲剂可 以占所述组合物重量的0.4％-3.0％。更为优选地，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.5％ -2.5％。更为优选地，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.6％-2.0％。更为优选地，所述缓 冲剂可以占所述组合物重量的0.7％-1.5％。更为优选地，所述缓冲剂可以占所述组合物重量 的0.8％-1.2％。更为优选地，所述缓冲剂可以占所述组合物重量的0.9％-1.1％。更为优选地， 所述缓冲剂可以占所述组合物重量的1.0％。在一些实施例中，所述缓冲剂可以提供4.0-9.0的 pH范围。较为优选地，所述缓冲剂可以提供4.5-8.5的pH范围。更为优选地，所述缓冲剂可 以提供5.0-8.0的pH范围。更为优选地，所述缓冲剂可以提供5.5-7.5的pH范围。更为优选 地，所述缓冲剂可以提供6.0-7.0的pH范围。更为优选地，所述缓冲剂可以提供6.5的pH范 围。示例性的缓冲剂可以包括醋酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、EDTA、氨基酸、Tris(三羟甲 基氨基甲烷)、氢氧化钠、磷酸盐和磷酸氢钠中的一种或以上。
在一些实施例中，在制备完成后保存于第一环境条件下的所述组合物，第一时间段后 血管紧张素II的纯度减小值可以小于第一阈值，与血管紧张素II相关的第一杂质的增加量小 于第二阈值。在一些实施例中，纯度是指组分占组分自身和相关杂质总和(没有包括辅料) 的比例。例如，血管紧张素II的纯度是指血管紧张素II占血管紧张素II和与血管紧张素II相 关的杂质总和的比例。
在一些实施例中，所述第一阈值可以为3％。可选地，所述第一阈值可以为3.1％。可 选地，所述第一阈值可以为3.2％。可选地，所述第一阈值可以为3.3％。可选地，所述第一阈 值可以为3.4％。可选地，所述第一阈值可以为3.5％。可选地，所述第一阈值可以为3.6％。 可选地，所述第一阈值可以为3.8％。可选地，所述第一阈值可以为3.8％。可选地，所述第一 阈值可以为3.9％。可选地，所述第一阈值可以为4％。可选地，所述第一阈值可以为4.1％。 可选地，所述第一阈值可以为4.2％。可选地，所述第一阈值可以为4.3％。可选地，所述第一 阈值可以为4.4％。可选地，所述第一阈值可以为4.5％。可选地，所述第一阈值可以为4.6％。 可选地，所述第一阈值可以为4.7％。可选地，所述第一阈值可以为4.8％。可选地，所述第一 阈值可以为4.9％。可选地，所述第一阈值可以为5％。
在一些实施例中，所述第二阈值可以为0.5％。可选地，所述第二阈值可以为0.51％。 可选地，所述第二阈值可以为0.52％。可选地，所述第二阈值可以为0.53％。可选地，所述第 二阈值可以为0.54％。可选地，所述第二阈值可以为0.55％。可选地，所述第二阈值可以为 0.56％。可选地，所述第二阈值可以为0.57％。可选地，所述第二阈值可以为0.58％。可选地， 所述第二阈值可以为0.59％。可选地，所述第二阈值可以为0.60％。可选地，所述第二阈值可 以为0.61％。可选地，所述第二阈值可以为0.62％。可选地，所述第二阈值可以为0.63％。可 选地，所述第二阈值可以为0.64％。可选地，所述第二阈值可以为0.65％。可选地，所述第二 阈值可以为0.66％。可选地，所述第二阈值可以为0.67％。可选地，所述第二阈值可以为0.68％。 可选地，所述第二阈值可以为0.69％。可选地，所述第二阈值可以为0.7％。
在一些实施例中，所述第一环境温度可以是指所述组合物直接接触的环境温度，也可 以是将所述组合物进行包装后所处的包装温度。在一些实施例中，所述第一环境温度可以不 超过40℃。可选地，所述第一环境温度可以不超过39℃。可选地，所述第一环境温度可以不 超过38℃。可选地，所述第一环境温度可以不超过37℃。可选地，所述第一环境温度可以不 超过36℃。可选地，所述第一环境温度可以不超过35℃。可选地，所述第一环境温度可以不 超过34℃。可选地，所述第一环境温度可以不超过33℃。可选地，所述第一环境温度可以不 超过32℃。可选地，所述第一环境温度可以不超过31℃。可选地，所述第一环境温度可以不 超过30℃。在一些实施例中，所述组合物所保存的第一环境相对湿度可以为30％-80％。所述 第一环境相对湿度可以是指组合物在保存时所接触的环境相对湿度，包括直接接触，以及包 装后所处的环境。可选地，所述第一环境相对湿度可以为35％-75％。可选地，所述第一环境 相对湿度可以为40％-70％。可选地，所述第一环境相对湿度可以为45％-65％。可选地，所述 第一环境相对湿度可以为50％-60％。可选地，所述第一环境相对湿度可以为60％。在一些实 施例中，所述第一时间段可以至少为两年。在此处，术语“至少”所体现的时间范围可以是0到 两年，以及两年以上。以下描述中的“至少”所表达的时间范围类似。较为优选地，所述第一时 间段可以至少为两年两个月。更为优选地，所述第一时间段可以至少为两年四个月。更为优 选地，所述第一时间段可以至少为两年六个月。更为优选地，所述第一时间段可以至少为两 年八个月。更为优选地，所述第一时间段可以至少为两年十个月。更为优选地，所述第一时 间段可以至少为三年。
本申请还提供一种制备上述组合物的方法，所述方法可以包括：将血管紧张素II，以 及所述辅助添加剂溶于溶剂中以获取溶液剂。在一些实施例中，所述溶剂可以选自水、乙腈、 N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮或醇中的一种或以上。在一些实施例中，所 述醇可以包括乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、叔丁醇中的一种或以上。固化处理所述溶液 剂可以获取所述组合物。所采用的固化方式可以是冷冻干燥或喷雾干燥。本申请组合物制备 工艺简单。
本申请还提供了一种上述组合物的使用方法，所述方法可以包括：存储所述组合物于 粉-液双室袋的粉剂室。所述粉-液双室袋的药液室可以存储有医用药液。在一些实施例中，所 述医用药液可以包括生理盐水、葡萄糖溶液等。所述生理盐水的浓度可以为0.9％。所述葡萄 糖溶液的浓度可以为5％。所述粉剂室与所述药液室可以通过虚焊线隔离。使用时，挤压所述 粉-液双室袋以打通所述虚焊线，以使所述组合物与所述医用药液混合形成滴注液并使用。本 申请组合物不需要配置，直接挤压复溶后就可以使用，可以实现快速药品配制，可以适用于 急救。
在一些实施例中，所述组合物还可以存储在医用容器中，例如，西林瓶、卡式瓶、安瓿瓶等。在使用时，可以向医用容器中加入预定量的医用药液，混合后溶解所述组合物以用于诸如注射、滴注等治疗操作。例如，使用注射器吸取溶解所述组合物的医用药液直接向患者注射，或加入至滴注瓶中后作为滴注液的一部分。
实施例
以下通过实施例进一步对本申请进行阐述。
实施例1-组合物A1的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂甘露醇溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质 量比(血管紧张素II：辅助添加剂甘露醇)为0.3:10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A1。
实施例2-组合物A2的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂磺丁基β环糊精溶于纯水中获得澄清溶液。两者 的称取质量比(血管紧张素II：辅助添加剂磺丁基β环糊精)为0.3:10。将澄清溶液冷冻干燥 后获得组合物A2。
实施例3-组合物A3的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂乳糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量 比(血管紧张素II：辅助添加剂乳糖)为0.3:5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A3。
实施例4-组合物A5的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂麦芽糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质 量比(血管紧张素II：辅助添加剂麦芽糖)为0.3:10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A5。
实施例5-组合物A6的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂蔗糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量 比(血管紧张素II：辅助添加剂蔗糖)为0.3:10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A6
实施例6-组合物A7的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂海藻糖溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质 量比(血管紧张素II：辅助添加剂海藻糖)为0.3:10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A7。
实施例7-组合物A9的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂肌醇溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质量 比(血管紧张素II：辅助添加剂肌醇)为0.3:5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A9。
实施例8-组合物A10的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂人血白蛋白溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称 取质量比(血管紧张素II：辅助添加剂人血白蛋白)为0.3:5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组 合物A10。
实施例9-组合物A11的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂甘氨酸溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质 量比(血管紧张素II：辅助添加剂甘氨酸)为0.3:5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A11。
实施例10-组合物A12的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂羟乙基淀粉溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称 取质量比(血管紧张素II：辅助添加剂羟乙基淀粉)为0.3:5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组 合物A12。
实施例11-组合物A13的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂聚维酮溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取质 量比(血管紧张素II：辅助添加剂聚维酮)为0.3:10。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物A13。
实施例12-组合物A14的制备
称取血管紧张素II以及辅助添加剂右旋糖酐溶于纯水中获得澄清溶液。两者的称取 质量比(血管紧张素II：辅助添加剂右旋糖酐)为0.3:5。将澄清溶液冷冻干燥后获得组合物 A14。
实施例13-纯度检测
将上述实施例1-实施例12制得的组合物作为实验组，API(即原料药)作为对照组，在试验温度、试验相对湿度下进行加速测试试验，测试经试验时间后，实施例1-实施例12制得的组合物和对照组中血管紧张素II的纯度。纯度测试基于色谱分析仪器进行。
试验结果如表1至表14所示。试验温度分别为0℃、55℃、65℃、70℃、75℃。试验 相对湿度分别为0％、11％。试验时间分别为0天、1天、2天、3天、6天、7天、10天、17 天和21天。
表1组合物A1有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000081
表1组合物A1有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000082
Figure BDA0002256283080000091
表1组合物A1有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000092
表2组合物A2有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000093
Figure BDA0002256283080000101
表2组合物A2有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000102
表3组合物A3有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000103
Figure BDA0002256283080000111
表3组合物A3有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000112
表4组合物A5有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000113
Figure BDA0002256283080000121
表4组合物A5有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000122
表5组合物A6有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000123
表5组合物A6有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000131
表5组合物A6有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000132
表5组合物A6有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000141
表6组合物A7有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000142
表6组合物A7有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000151
表7组合物A9有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000152
表7组合物A9有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000161
表7组合物A9有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000162
表8组合物A10有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000171
表8组合物A10有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000172
表9组合物A11有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000181
表9组合物A11有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000182
表9组合物A11有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000191
表10组合物A12有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000192
表10组合物A12有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000201
表10组合物A12有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000202
表11组合物A13有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000211
表11组合物A13有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000212
表11组合物A13有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000221
表12组合物A14有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000222
表12组合物A14有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000231
表12组合物A14有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000232
表13 API原料有关物质检测结果
Figure BDA0002256283080000241
表13 API原料有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000242
表13 API有关物质检测结果(续)
Figure BDA0002256283080000251
表14实施例1-实施例12制得的组合物和API的纯度结果对比
T/℃ RH/％ 天 A1/％ A2/％ A3/％ A5/％ A6/％ A7/％ API/％
0 0 0 95.57 95.86 95.67 95.87 100 95.94 95.73
0 0 0 95.47 95.89 95.67 95.9 95.05 95.94 96.14
55 0 10 94.68 95.41 94.83 95.3 94.55 95.82 95.12
55 0 21 95.19 94.8 94.3 94.96 80.72 95.6 92.81
55 11 7 94.99 95.75 95.59 96.22 92.44 95.88 95.65
55 11 21 94.34 95.18 94.76 95.11 81.53 95.87 95.01
65 0 3 94.5 95.28 94.77 95.28 89.42 95.82 93.88
65 0 21 93.04 94.62 93 93.98 64.63 95.4 94.17
65 11 2 94.87 95.41 95.13 95.37 89.53 95.9 95.8
65 11 17 93.36 94.61 93.11 92.98 52.32 95.52 91.93
70 11 1 94.96 95.41 94.98 95.04 86.73 95.86 95.19
70 11 10 92.51 94.45 92.57 89.73 19.33 95.35 91.46
75 0 1 94.8 95.39 94.58 95.13 81.86 95.82 95.27
75 0 7 92.19 94.07 93.18 93.97 13.84 95.25 89.65
75 11 1 94.56 95.32 94.43 93.55 78.23 95.83 94.75
75 11 6 92.84 93.93 91.61 84.65 18.06 95.36 94.6
表14实施例1-实施例12制得的组合物和API的纯度结果对比(续)
T/℃ RH/％ 天 A9/％ A11/％ A12/％ A13/％ A14/％ API/％
0 0 0 95.81 74.61 94.84 70.89 95.54 95.73
0 0 0 95.81 74.48 93.28 69.21 94.87 96.14
55 0 10 93.36 / 92.08 68.66 94.74 95.12
55 0 21 88.66 70.73 90.59 70.97 92.5 92.81
55 11 7 94.92 74.25 93.59 71.05 95.67 95.65
55 11 21 93.47 72.6 86.68 70.13 92.93 95.01
65 0 3 93.51 73.91 93.48 70.62 94.91 93.88
65 0 21 88.95 61.54 76.87 58.15 90.34 94.17
65 11 2 94.22 74.16 94.08 71.97 95.07 95.8
65 11 17 86.84 67.18 79.64 / 89.65 91.93
70 11 1 94.49 74.31 94.07 72.32 95.03 95.19
70 11 10 84.42 65.8 79.28 66.05 89.1 91.46
75 0 1 93.76 77.32 93.36 69.93 94.95 95.27
75 0 7 84.71 / 73.31 50.65 89.48 89.65
75 11 1 93.21 73.46 89.21 68.85 94.02 94.75
75 11 6 83.36 63.8 76.9 64.8 89.23 94.6
表1至表14中，RRT表示相对保留时间，其表示对应的物质的保留时间与API(血 管紧张素II)的保留时间的比值。试验结果通过面积归一化处理由表1至表14可知，在试验 温度(T，分别为0℃、55℃、65℃、70℃、75℃)、试验相对湿度(RH，分别为0％以及11％) 下进行的组合物的相关物质测试试验，测试经试验时间后实施例1-实施例12制得的组合物 和对照组API原料药中血管紧张素II的纯度，结果表明：组合物A2、A7以及A10较其他组 合物及API对照，可明显减少杂质的增加和/或减小血管紧张素II的含量的变化。
实施例13-稳定性检测
针对组合物A2、A7以及A10，利用
Figure BDA0002256283080000262
(Accelerated StabilityAssessment Program)计算以上三种组合物的稳定性时长。
Figure BDA0002256283080000263
是一种可以在短时间内准确预测 长期稳定性的科学方法，可以根据物料的理化性质设计合理的加速测试实验(例如，不同的 温度、湿度和时间)，放置一段时间后测试含量或杂质的量，然后进行预测。
Figure BDA0002256283080000264
的 原理可以由湿度修正的阿伦尼乌斯方程来表征，如下所示：
Figure BDA0002256283080000261
其中，k为温度为T时血管紧张素II含量降低的速率或杂质增加的速率(也可以使用限度值 /等转化时间表示)，A为阿伦尼乌斯常数(也称频率因子)，Ea为活化能(单位为kcal/mol)， R为摩尔气体常数，T为绝对温度(单位为K)，B为湿度敏感因子。结果如表组合物A2、A7以及A10中，明显变化的杂质分别为：A2组合物中RRT为1.59的杂质，A7组合物中 RRT为0.57以及0.62的杂质，以及A10组合物中RRT为1.19以及1.60的杂质。指定杂质 的增长限度值为0.5％(例如，杂质的增长量小于0.5％即为稳定)，预测结果如表15所示：
表15组合物杂质增长达到限度值的平均时间
Figure BDA0002256283080000271
根据表15，可以得出A2组合物的在25℃以及30℃下的存储稳定性时长大于3年，A7组合物在25℃以及30℃下的存储稳定性时长同样大于3年，A10组合物的在25℃以及30℃下存储稳定性时长为2年。本申请可以提高包含血管紧张素II的组合物的稳定性，可以延长其货架期。本申请可以在室温下存储，可以降低其存储条件的要求。
本申请用于包含血管紧张素II的稳定组合物可能带来的有益效果包括但不限于：该 组合物稳定性高，可以在常温下保存至少两年，因此可以延长血管紧张素II的货架期，可以 降低血管紧张素II的存储条件。本申请用于包含血管紧张素II的稳定组合物的制备方法可能 带来的有益效果包括但不限于：制备工艺方法简单，易于操作，且不损坏或降低血管紧张素 II的活性成分。本申请用于包含血管紧张素II的稳定组合物的使用方法可能带来的有益效果 包括但不限于：使用时，可以通过直接挤压使该组合物和医用药液复溶就可以使用，可以实 现药物快速配制，可以适用于急救。
上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作 为示例，而并不构成对本申请的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对 本申请进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本申请中被建议，所以该类修 改、改进、修正仍属于本申请示范实施例的精神和范围。
同时，本申请使用了特定词语来描述本申请的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、 和/或“一些实施例”意指与本申请至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强 调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一个 替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本申请的一个或多个实施例中的某些特征、 结构或特点可以进行适当的组合。
同理，应当注意的是，为了简化本申请披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例 的理解，前文对本申请实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例或对其的描述 中。但是，这种披露方法并不意味着本申请对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。 实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描 述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大 约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书 和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。 在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本申请 一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的 设定在可行范围内尽可能精确。
针对本申请引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、 说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本申请作为参考。与本申请内容不一致或 产生冲突的申请历史文件除外，对本申请权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加 于本申请中的)也除外。需要说明的是，如果本申请附属材料中的描述、定义、和/或术语的 使用与本申请所述内容有不一致或冲突的地方，以本申请的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本申请中所述实施例仅用以说明本申请实施例的原则。其他的变形也可能属于本申请的范围。因此，作为示例而非限制，本申请实施例的替代配置可视为与本申请的教导一致。相应地，本申请的实施例不仅限于本申请明确介绍和描述的实施例。

Claims (14)

1.一种包含血管紧张素II的稳定组合物，其特征在于，包括：
血管紧张素II；
辅助添加剂，其选自糖、醇、聚合物、表面活性剂、或氨基酸中的一种或以上。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述辅助添加剂包括磺丁基β环糊精，海藻糖，或人血白蛋白。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，血管紧张素II与所述辅助添加剂的质量比为不超过10：10。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，血管紧张素II与所述辅助添加剂的质量比为不超过5：10。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，血管紧张素II与所述辅助添加剂的质量比为不超过2:10。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，血管紧张素II与所述辅助添加剂的质量比不超过0.6：10。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，血管紧张素II与所述辅助添加剂的质量比不超过0.3:10。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，
在制备完成后保存于第一环境温度下的所述组合物，第一时间段后血管紧张素II的纯度减小值小于第一阈值，与血管紧张素II相关的第一杂质的增加量小于第二阈值。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述第一时间段至少为两年；所述第一阈值为5％，所述第二阈值为0.5％。
10.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述第一环境温度为不超过40℃。
11.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述第一环境温度为不超过30℃。
12.一种制备如权利要求1至11中任意一项所述的组合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
将血管紧张素II，以及所述辅助添加剂溶于溶剂中以获取溶液剂，其中，所述溶剂选自水、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮或醇中的一种或以上；
固化处理所述溶液剂，获取所述组合物。
13.一种如权利要求1至11中任意一项所述的组合物的使用方法，其特征在于，所述方法包括：
存储所述组合物于粉-液双室袋的粉剂室，所述粉-液双室袋的药液室存储有医用药液，所述粉剂室与所述药液室通过虚焊线隔离；
挤压所述粉-液双室袋以打通所述虚焊线，以使所述组合物与所述医用药液混合形成滴注液并使用。
14.一种如权利要求1至11中任意一项所述的组合物的使用方法，其特征在于，所述方法包括：
存储所述组合物于医用容器中，所述医用容器至少包括西林瓶；
向所述医用容器中加入医用药液溶解所述组合物；
将溶解所述组合物的医用药液作为滴注液，或注射液使用。
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