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CN113880766B - 一种免疫调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类抑制IL‑17A的化合物及其作为免疫调节剂在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制IL‑17A类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与IL‑17A活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

一种免疫调节剂
技术领域
本发明涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-C(O)R11、-C0～2亚烷基-C(O)NR11R12、-C0～2亚烷基-C(O)OR11、-C0～2亚烷基-S(O)R11、-C0～2亚烷基-S(O)NR11R12、-C0～2亚烷基-S(O)OR11、-C0～2亚烷基-S(O)2R11、-C0～2亚烷基-S(O)2NR11R12、-C0～2亚烷基-S(O)2OR11、-C0～2亚烷基-P(O)R11R12、-C0～2亚烷基-P(O)(OR11)R12、-C0～2亚烷基-P(O)(OR11)(OR12)；其中亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
B环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
C环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC2、-C0～2亚烷基-C(O)RC2、-C0～4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2C(O)RC3 2、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中烷基、亚烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC4、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；其中烷基、亚烷基、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
每个RC4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
或者，
当两个RC1连接在同一原子时，两个RC1可相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；
L选自O、S、CRD1RD1、NRL、NRLC(O)、NRLS(O)、NRLS(O)2、C(O)NRL、C(O)、S(O)NRL、S(O)2NRL或无；
RL选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环或无；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
L选自无且D环不选自无时，C环与D环直接相连；L和D环均选自无时，无-L-D的取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD4、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
每个RD4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
其中，C环选自苯环，L选自无时，D环不选自5～6元芳杂环。
在本发明的一些实施方案中，R1选自-C(O)R11；R11选自5～6元芳杂环；其中芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、＝S、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基；R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
在本发明的一些实施方案中，R1选自-C(O)R11；R11选自 其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b；R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
在本发明的一些实施方案中，R1选自-C(O)R11；R11选自
进一步地，所述R1选自
进一步地，A环选自3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、5元芳杂环、5～12元螺环、5～12元桥环、其中环烷基、芳杂环、螺环、桥环、可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代。
在本发明的一些实施方案中，A环选自
进一步地，B环选自3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基、7元环烷基、8元环烷基、5元芳杂环、5～12元螺环、5～12元桥环、其中环烷基、芳杂环、螺环、桥环、可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代。
在本发明的一些实施方案中，B环选自
在本发明的一些优选实施方案中，A环选自且B环选自或者，A环选自且B环选自或者，A环选自且B环选自或者，A环选自且B环选自或者，A环选自且B环选自
进一步地，
C环选自5～6元芳杂环；其中5～6元芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-ORC2、-C(O)RC2、-C(O)NRC2RC3、-NRC2RC3、-NRC2C(O)RC3 2、3～6元环烷基、3～6元杂环烷基。
在本发明的一些优选实施方案中，C环选自
进一步地，
C环选自其中两个RC1可相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基。
在本发明的一些优选实施方案中，C环选自
在本发明的一些优选实施方案中，C环选自
进一步地，
D环选自5～6元环烷基、5～6元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环或无；其中环烷基、杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代。
在本发明的一些实施方案中，D环选自
在本发明的一些实施方案中，D环选自
进一步地，
C环选自苯环；其中苯环可进一步被一个、两个或三个独立的RC1取代；每个RC1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基；
L选自无；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、7～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环或无；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代。
进一步地，式I所述的化合物如式II所示：
其中，
R1选自-C(O)R11、-C(O)NR11R12、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)NR11R12、-S(O)OR11、-S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、-S(O)2OR11、-P(O)R11R12、-P(O)(OR11)R12、-P(O)(OR11)(OR12)；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
B环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
C环选自5～6元芳杂环；其中芳杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC2、-C0～2亚烷基-C(O)RC2、-C0～2亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2C(O)RC3 2、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中烷基、亚烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC4、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；其中烷基、亚烷基、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
每个RC4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD4、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
每个RD4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
更进一步地，
R1选自-C(O)R11；R11选自其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b；R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
A环选自
B环选自
C环选自
D环选自
进一步地，式I所述的化合物如式III所示：
其中，
R1选自-C(O)R11、-C(O)NR11R12、-C(O)OR11、-S(O)R11、-S(O)NR11R12、-S(O)OR11、-S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、-S(O)2OR11、-P(O)R11R12、-P(O)(OR11)R12、-P(O)(OR11)(OR12)；
R11、R12分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR1b、-C0～2亚烷基-C(O)R1b、-C0～2亚烷基-C(O)NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bR1c、-C0～2亚烷基-NR1bC(O)R1c、-C0～4亚烷基-S(O)2R1bR1c、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R1b取代；
R1b、R1c分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)；
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
B环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
C环选自6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC2、-C0～2亚烷基-C(O)RC2、-C0～2亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2RC3、-C0～2亚烷基-NRC2C(O)RC3 2、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；其中烷基、亚烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC4、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；其中烷基、亚烷基、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
每个RC4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
D环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RD1取代；
每个RD1分别独立选自氢、卤素、氰基、＝O、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD2、-C0～2亚烷基-C(O)RD2、-C0～2亚烷基-C(O)NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2RD3、-C0～2亚烷基-NRD2C(O)RD3、-C0～4亚烷基-OP(O)(OH)2、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD4、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
每个RD4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
进一步地，更
R1选自-C(O)R11；R11选自其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b；R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
A环选自
B环选自
C环选自
D环选自
进一步地，式I所述的化合物如式IV所示：
其中，
R1选自-C(O)R11；R11选自其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b；R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
A环选自
B环选自
C环选自
D环选自
RD2、RD3分别独立选自氢、C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORD4、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RD4取代；
每个RD4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
更进一步地，
D环选自
进一步地，式I所述的化合物如式V所示：
其中，
R1选自-C(O)R11；R11选自其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b；R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
A环选自
B环选自
C环选自
RC1选自-C0～4亚烷基-C(O)NRC2RC3；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORC4、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；其中烷基、亚烷基、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RC4取代；
每个RC4分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、＝O、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
更进一步地，
式V中的选自
进一步地，式I所述的化合物如式VI所示：
其中，
R1选自-C(O)R11；R11选自其中，R11选自的环可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、3～6元环烷基、-C0～2亚烷基-OR1b；R1b选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基。
R2、R3分别独立选自氢、-C1～6烷基；
A环选自
B环选自
C环选自其中两个RC1可相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基。
更进一步地，
C环选自
进一步地，在本发明的一些具体实施方案中，式I所述的化合物具体为：
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
本发明所定义的IL-17A介导的疾病是IL-17A在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。IL-17A的主要功能是协调局部组织炎症，从而在各种疾病中起作用。IL-17A介导的疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C1～6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
本发明中-C0～2亚烷基可以为C0的亚烷基、C1的亚烷基(例如-CH2-)、C2的亚烷基(例如-CH2CH2-等)；C0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如A-C0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
本发明中所述的“环烷基”、“环烷烃”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连)的饱和或部分饱和的环状基团。术语“环烷基”、“环烷烃”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：双环己基和双环己基。术语“环烷基”、“环烷烃”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等；本发明的不饱和的碳环基包括或不包括芳环基，不饱和的杂环基包括不包括杂芳基，本领域的技术人员可以自由选择。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”、“卤素取代的烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如卤素取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
“杂环烷基”、“杂环”、“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的且具有单个环或多个环(稠合、桥连)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括
“芳环基”、“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与碳原子或硫原子以单键相连。
本发明中所述的“＝O”、“＝S”是指氧原子、硫原子通过双键连接到取代位置。
本发明基团描述中的是用来描述基团取代的位置。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为小鼠咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型药效试验结果；
图2为小鼠咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型药效试验皮肤组织切片结果。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
本发明中给出某些缩写的含义。TEA或Et3N：三乙胺；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；HOBt：1-羟基苯并三唑；DCM：二氯甲烷；PE：石油醚；EA或EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；NMO：N-甲基吗啉氧化物；MeOH:甲醇；EtOH:乙醇；DMSO：二甲亚砜；TAF：三氟乙酸；NaBH4:硼氢化钠；MsCl:甲基磺酰氯；DIBAL：二异丁基氢化铝；NBS:N-溴代丁二酰亚胺；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；DMS：二甲基硫；CbzOSu:苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺；ZnEt2:二乙基锌；Pd/C:钯碳；DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯；DEAD:偶氮二甲酸二乙酯；PPh3：三苯基磷；(COCl)2:草酰氯；n-BuLi：正丁基锂；Ti(OEt)4:钛酸乙酯；TMSCN:三甲基氰硅烷；CsF:氟化铯；MTBE：甲基叔丁基醚；H2O2：双氧水；(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；SEMCl:2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；NaH：钠氢；ICH2Cl：氯碘甲烷；PBr3：三溴化磷；(CH2O)n:多聚甲醛；TFA.PrNH:二异丙胺三氟乙酸盐；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯；HOAt：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；CDI:N,N'-羰基二咪唑；T3P:1-丙基磷酸酐；PyBOP:1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；DCC:二环己基碳二亚胺；EDC或EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc-Osu:9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯。
中间体1的制备
步骤1中间体1-1的制备
冰浴下，向NaH(251.65mg,10.49mmol)的THF(25mL)分散液中滴加三乙基2-膦酰基丙酯(2.04g,10.49mmol)，零度下搅拌20min分钟，然后滴加环丁基甲醛(840mg,9.99mmol)，滴加完毕后，逐渐升至室温并搅拌过夜。反应完后用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相旋干，粗品用硅胶柱分离纯化得到中间体1-1(1.6g,9.51mmol,95.24％收率)。
步骤2中间体1-2的制备
低温-70℃条件下，向中间体1-1(9.0g,53.50mmol)的DCM(60mL)溶液中滴加DIBAL(15.11g,107.00mmol,18.93mL)，滴加完毕后，保温反应2小时，TLC检测反应完全，滴加水淬灭，过滤反应液，滤液分层，有机相旋干得到的粗品，用硅胶柱分离纯化得到中间体1-2(5.6g,44.38mmol,82.95％收率)。
步骤3中间体1-3的制备
冰浴下，向中间体1-2(1.5g,12.12mmol)的DCM(60mL)溶液中加入CBr4(4.57g,13.94mmol)，然后滴加PPh3(3.33g,127.30mmol)的DCM(5mL)溶液。反应液在0℃下搅拌1小时，然后过滤反应混合液，滤液浓缩后得到的粗品，用硅胶柱纯化(洗脱剂石油醚)得到中间体1-3(2.2g,11.6mmol,95.96％收率)。
步骤4，中间体1-4的制备
室温下，向1-3(1.4g,7.40mmol)和(2Z)-2-[((S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基乙酸乙酯)(507mg，2.47mmol)的THF(15mL)溶液中加入Sat.NaBr.H2O(679.68mg,2.59mmol,30mL)，随后加入铟粉(1.13g,9.87mmol)。反应混合液在氮气保护下室温搅拌过夜。混合液过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到中间1-4(770mg,2.44mmol)粗品，未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z：316(M+1)+。
步骤5中间体1-5的制备
冰浴下，向1-4(150mg,475.48umol)的甲醇溶液(1.6mL)中滴加HCl/EA(4M，0.5mL)，反应液室温下搅拌1小时，后浓缩，粗品溶解在THF(2mL)和水(2mL)的混合液，在冰浴下，NaHCO3(79.88mg,950.96umol)和CbzOSu(118.50mg,475.48umol)依次加入反应液中，反应液室温下搅拌30分钟，混合液用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，用硅胶柱分离纯化得到中间体1-5(20mg,57.90umol,12.18％收率)。MS m/z：346(M+1)+。
步骤6中间体1-6的制备
室温氮气保护下，向1-5(500mg,1.45mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)加入CH2ICl(1.1mL),冷却至零下20度到零下25度，缓慢滴加ZnEt2(8.7mL)，滴加完毕后，反应液室温搅拌过夜。
反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩得到粗品，粗品中还有约10％的1-5未反应完，将粗品溶于MeOH/THF/H2O(1/1/1,共150mL)溶液中，加入K2OsO4(70mg，0.19mmol)，0.5mmol的N-甲基吗啉氧化物(NMO)，混合液室温搅拌过夜，反应完成后，反应液浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，浓缩后得粗品，用硅胶柱分离纯化得到中间体1-6(313mg，收率59％)。MS m/z：360(M+1)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.29(m,5H),5.11(s,2H),4.48(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H),4.22–4.06(m,2H),2.64–2.46(m,1H),2.03(d,J＝8.5Hz,1H),2.00–1.75(m,3H),1.75–1.62(m,3H),1.27(t,3H),0.92(s,3H),0.30–0.09(m,4H).
步骤7中间体1的制备
向1-6(420mg,1.17mmol)的THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(2mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(147.22mg,3.51mmol)，反应液室温搅拌过夜，反应完成后，反应液减压浓缩，粗品用水稀释，用6N稀盐酸调pH到至4～6，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得到中间体1(340mg,1.03mmol,87.80％收率)，MS m/z：332(M+1)+。
中间体2的制备
步骤1、中间体2-1的制备
冰浴且氮气保护下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(300g,4.09mol)的THF(2.4L)溶液中滴加n-BuLi(2.5M in hexane,4.09mol，1.63L)，滴毕，混合液0℃下搅拌1h，混合液转为深棕色，然后逐滴滴加二环丙基酮(300g,2.72mol)的THF(0.6L)溶液。滴毕，反应混合液升温至60℃并搅拌反应4h。反应完成后，混合液冷却至室温，加30％NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤旋干后得粗品,经减压蒸馏分离纯化，得到2-1(279g,2.02mol,74.2％产率)澄清油状物。
步骤2、中间体2-2的制备
在冰浴条件下向2-1(279g,2.02mol)的THF(1.7L)溶液中加入6M HCl(1.7L)，混合液升温至60℃并在此温度下搅拌反应5h。反应完成后，加乙酸乙酯萃取，合并的有机相经干燥后浓缩得到粗品2-2(239.6g)，油状物，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3、中间体2-3的制备
将中间体2-2粗品(239g,1.92mol，按100％纯度计),(S)-(+)-对甲基苯亚磺酰胺(299g,1.92mol)，硫酸镁(697g,5.79mol),DCM(2.5L)和四氢吡咯(13.73g,0.193mol)混溶于5L三口瓶，室温搅拌反应过夜，40℃下减压蒸馏浓缩干，加入石油醚打浆得到滤液，滤液浓缩后，经硅胶柱(洗脱剂：PE/EA＝10/1)分离纯化，得2-3(217g,0.83mol,43％产率)，MSm/z：262(M+1)+。
步骤4、中间体2-4的制备
向中间体2-3(217g,0.83mol)的正己烷(2L)溶液中，加入CsF(252g,1.66mol)，氮气保护下冷却至0℃，然后滴加TMSCN(165g,1.66mol)。反应混合液升至室温，搅拌反应过夜。反应完成后，浓缩干，再加入正己烷打浆过滤2次，将固体减压浓缩干得到2-4(168g,0.58mol)。MS m/z：289(M+1)+。
步骤5、中间体2-5的制备
取中间体2-4(84g,2.92mol)溶于MeOH(840mL)溶液中，冰浴下加入HCl/EA(4M，146ml,0.583mol)，搅拌反应2h，反应完成后。浓缩反应液，粗品用石油醚打浆洗涤几次，过滤干燥后得2-5(54.4g)未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z：187(M+1)+。
步骤6、中间体2-6的制备
冰浴下，向2-5(54.4mg,0.292mol，按100％纯度计)的THF(300mL)/H2O(300mL)混合液中加入K2CO3(100g,0.73mol)，(Boc)2O(87.4g,0.35mol)，25℃搅拌反应2小时，反应完成后。加乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩后得粗品，经硅胶柱(洗脱剂：PE/EA＝5/1)分离纯化，得2-6(75.4g,0.264mol,90.8％产率)白色固体。MS m/z：285(M+1)+。
步骤7、中间体2-7的制备
向中间体2-6(75.4g,0.264mol，按100％纯度计)的DMSO(750mL)溶液中加入K2CO3(54.9mg,0.398mol)，降温至10℃下，然后加入H2O2(30％含量，90g,0.79mol)，反应混合液25℃搅拌过夜。反应完成后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经浓缩后得到2-7(73.5g,)固体，未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z：303(M+1)+。
步骤8、中间体2-8的制备
-78℃且氮气保护下，向中间体2-7(73.5g,0.24mol，按100％纯度计)的THF(500mL)/NMP(150mL)混合液中滴加n-BuLi(204mL,0.5mol，2.5M in hexane)。滴毕，维持在-78℃搅拌反应1小时。然后加入(Boc)2O(57.5mg,0.26mol)的THF(250mL)溶液，继续搅拌1小时。反应完成后，小心缓慢加入冷的30％NH4Cl水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯萃取，浓缩萃取得到粗品2-8(86g)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS m/z：403(M+1)+。
步骤9、中间体2的制备
向中间体2-8(86g,0.21mol，按100％纯度计)的MeOH(800mL)/H2O(200mL)混合液中加入LiOH(17.4g,0.426mol)，升至60℃并在此温度下搅拌过夜，反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，粗品溶解在水中，加乙酸乙酯萃取出杂质，向水相中加入6M HCl调pH至2～3，再用乙酸乙酯萃取，浓缩后得到的产品，经柱层析分离纯化得中间体2(48g,0.158mol,75.1％-三步收率)，MS m/z：304(M+1)+，手性纯度98％。
中间体3的制备
类似地，以环丙甲醛为起始原料，按照中间体1的合成路线，即可得到中间体3，MSm/z：318(M+1)+。
中间体Z2的制备
步骤1、中间体Z2-1的制备
冰浴下，向3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(50g,225.13mmol)的DMF(800mL)溶液中加入NaH(13.51g,337.70mmol,60％纯度)，混合液零度下搅拌1小时，然后维持零度，逐滴加入SEMCl(39.48g,236.39mmol)。滴毕，反应液逐渐升至室温然后继续搅拌20小时。反应液缓慢加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，合并的有机相旋干，粗品用硅胶柱分离纯化得Z2-1(73.5g,208.60mmol,92.66％收率)。MS m/z：353(M+1)+。
步骤2、中间体Z2的制备
向6-溴-3-氨基吡啶(3g,17.34mmol)的dioxane(75mL)/H2O(15mL)混合液中加入Z2-1(10.47g,20.81mmol)，K2CO3(4.79g,34.68mmol)和Pd(PPh3)4(1.20g,1.04mmol)，混合液用氮气置换后，在氮气保护下升温至90℃并搅拌过夜，反应完成后。加食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷＝1/2/1,v/v)得到中间体Z2(5.1g,12.81mmol,73.88％收率)，MS m/z：319(M+1)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),7.16(d,2H),5.40(s,2H),3.62(t,J＝8.9,7.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.33(s,3H),0.93(t,2H).
中间体Z3的制备
参照中间体Z2合成路线中步骤1到步骤2的方法，在步骤2中将6-溴-3-氨基吡啶用5-氨基-2-溴-3-氟吡啶替代，其余试剂操作相同，可得中间体Z3。MS m/z：337(M+1)+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),6.92(d,J＝10.7Hz,1H),5.40(s,2H),3.63(t,2H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),0.92(t,2H),0.00(s,9H).
实施例1化合物1的制备(通用路线A示例)
步骤1中间体A-1的制备
于100ml单口瓶中加入中间体1(500mg,1.61mmol)，HBTU(731.2mg,1.93mmol)，DIPEA(622.2mg,4.82mmol)，溶于CH2Cl2(16mL)中，室温搅拌10mins，于室温加入4-吗啉苯胺(314.8mg,1.77mmol)。加毕，于室温搅拌反应3hrs。加水30mL，CH2Cl2(30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗((30mL*2))，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物硅胶柱分离纯化得到中间体A-1(592mg,1.21mmol,收率：75％)，MS m/z：492.0(M+1)+。
步骤2中间体A-2的制备
于100ml单口瓶中加入中间体A-1(592mg,1.21mmol)，EtOH(20mL)，于室温搅拌氮气保护下加入Pd/C(180mg，w/w 50％)，于氢气球环境下室温搅拌反应2hrs，过滤，减压浓缩至干，得到中间体A-2(430mg,1.20mmol,收率：98％)，MS m/z：358.0(M+1)+。
步骤3化合物1的制备
于25ml单口瓶中加入1-甲基吡唑-5-羧酸(10.59mg,0.084mmol)，HBTU(38.20mg,0.10mmol)，DIPEA(32.51mg,0.25mmol)，溶于CH2Cl2(2mL)中，室温搅拌10mins，于室温加入中间体A-2(30mg,0.084mmol)。加毕，于室温搅拌反应1hr。加水5mL，CH2Cl2(5mL*2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物MPLC(ACN/H2O,0.05％FA)分离纯化得到实施例1(23.83mg,0.051mmol,收率：61％)，MS m/z：466.0(M+1)+。
实施例2～实施例24化合物2～24的制备
参照通用路线A的合成方法，结合实施例1的操作示例，以中间体1为原料，用不同的芳胺替换4-(4-吗啉基)苯胺与中间体1缩合，步骤2同样经钯碳催化氢化脱Cbz保护基，步骤3中再与1-甲基-5-吡唑甲酸缩合，即可得表中相应实施例化合物。
实施例24化合物24的制备
参照通用路线A的合成方法，结合实施例1的操作示例，以中间体1为原料，用下表中的芳胺替换4-(4-吗啉基)苯胺与中间体1缩合，步骤2同样经10％钯碳催化氢化脱Cbz保护基，步骤3中再与1-甲基-5-吡唑甲酸缩合，随后经三氟乙酸脱Boc保护基，即可得实施例化合物24。
实施例25至实施例27化合物25～27的制备
参照通用路线A的合成方法，结合实施例1的操作示例，以如下表中不同氨基酸替换实施例步骤1起始原料中间体1，用表中不同的胺替换4-(4-吗啉基)苯胺与氨基酸缩合，步骤2同样经钯碳催化氢化脱Cbz保护基，步骤3与1-甲基-5-吡唑甲酸缩合，即可得表中实施例化合物25、26、27。
实施例28化合物28的制备(通用路线B)
步骤1中间体28-1的制备
于100ml单口瓶中加入中间体1(500mg,1.51mmol)，HBTU(686.75mg,1.81mmol)，DIPEA(584.37mg,4.53mmol)，溶于CH2Cl2(15mL)中，室温搅拌10mins，于室温加入2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(374.67mg,1.81mmol)。加毕，于室温搅拌反应3hrs。加水30mL，CH2Cl2(30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗((30mL*2))，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物硅胶柱分离纯化得到中间体28-1(588.90mg,1.13mmol,收率：75％)，MSm/z：521.0(M+1)+。
步骤2中间体28-2的制备
于100ml单口瓶中加入中间体28-1(588.90mg,1.13mmol)，EtOH(20mL)，于室温搅拌氮气保护下加入10％Pd/C(177mg，w/w 50％)，于氢气球环境下室温搅拌反应2hrs，过滤，减压浓缩至干，得到中间体28-2(397mg,1.03mmol,收率：91％)，MS m/z：387.0(M+1)+。
步骤3中间体28-3的制备
于100ml单口瓶中加入1-甲基吡唑-5-羧酸(129.78mg,1.03mmol)，HBTU(468.44mg,1.24mmol)，DIPEA(398.61mg,3.09mmol)，溶于CH2Cl2(10mL)中，室温搅拌10mins，于室温加入中间体28-2(397mg,1.03mmol)。加毕，于室温搅拌反应1hr。加水30mL，CH2Cl2(30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物硅胶柱分离纯化得到中间体28-3(418.08mg,0.84mmol,收率：82％)，MS m/z：495.0(M+1)+。
步骤4中间体28-4的制备
于50ml单口瓶中加入中间体28-3(418.08mg,0.84mmol)，溶于EtOH(4mL)和H2O(0.4mL)中，于室温搅拌状态下加入NaOH(168.00mg,4.20mmol)。加毕，加热85℃搅拌反应过夜。降温，加H2O(30ml)稀释，6N HCl调PH值至4，乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到中间体28-4(352.30mg,0.76mmol,收率：90％)，MS m/z：467.0(M+1)+。
步骤5化合物28的制备
于25ml单口瓶中加入中间体28-4(30.00mg,0.055mmol)，HBTU(24.94mg,0.066mmol)，DIPEA(21.29mg,0.17mmol)，溶于CH2Cl2(2mL)中，室温搅拌10mins，于室温加入(R)-1-环丁基乙胺(6.53mg,0.066mmol)。加毕，于室温搅拌反应1hr。加水5mL，CH2Cl2(5mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗(5mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。残留物MPLC纯化(ACN/H2O,0.05％FA)得到实施例28(18.35mg,0.034mmol,收率：61％)，MS m/z：548.0(M+1)+。
实施例29～31化合物29～31的制备
参照通用路线B的合成方法，结合实施例28化合物28的操作示例，以步骤4中间体28-4为原料与表中不同的胺缩合，即可得表中实施例化合物25、26、27。
实施例32～35化合物32～35的制备
参考实施例28的方法，以中间体1和3-(4-氨基苯基)四氢呋喃-3-羧酸乙酯为起始原料，即可得到实施例32化合物，MS m/z：576(M+1)+。类似地，中间体32-4与下表中不同的胺缩合即可得到实施例33～35。
实施例36化合物36的制备
参照实施例28通用路线B的合成方法，以步骤4中间体28-4为原料与环丁甲酰肼缩合，然后关环即可得表中实施例化合物36。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61–7.54(m,2H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),4.06(s,3H),3.77–3.63(m,1H),2.73–2.56(m,1H),2.45–2.25(m,4H),2.18–1.80(m,7H),1.78(s,6H),1.75–1.64(m,1H),1.42–1.31(m,1H),1.07(s,3H),0.52–0.37(m,2H),0.30–0.21(m,1H),0.12–0.03(m,1H).MS m/z:545(M+1)+.
实施例37化合物37的制备
参照通用路线A的合成方法，结合实施例1的操作示例，以中间体1为原料，中间体Z2与中间体1缩合得37-1，步骤2同样经钯碳催化氢化脱Cbz保护基得37-2，步骤3中间体37-2与1-甲基-5-吡唑甲酸缩合得37-3，最后经三氟乙酸脱SEM保护基即可得表中实施例化合物37。1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.83(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝2.1Hz,1H),4.91(s,1H),4.10(s,3H),2.68(dd,J＝17.5,8.3Hz,1H),2.38(s,6H),2.08(dd,J＝17.1,9.5Hz,2H),2.04–1.92(m,2H),1.85(dd,J＝17.8,8.5Hz,1H),1.72(d,J＝7.0Hz,1H),1.44(t,J＝10.0Hz,1H),1.10(s,3H),0.53(dt,J＝9.3,4.9Hz,1H),0.46–0.37(m,1H),0.36–0.26(m,1H),0.17–0.06(m,1H).MS m/z:476(M+1)+。
实施例38～52化合物38～52的制备
类似地，参照实施例37路线方法，以(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-3,3-二环丙基丙酸(中间体2，)为原料，与胺Z2或Z3缩合，再经钯碳催化氢化脱Cbz保护基，再与表中不同羧酸缩合，最后脱SEM保护即可得到化合物38～52。
实施例51化合物51的制备
步骤1、中间体51-1的制备
于100ml单口瓶中依次加入中间体-2(5.0g，16.50mmol)，中间体Z3(6.65g，19.80mmol)，DMF(45ml)，再依次加入吡啶(13.0g，165mmol)和1-丙基磷酸酐(T3P,31.5g，99mmol)。加毕，升至60℃搅拌反应1hr。LC-MS检测反应完毕，反应液减压浓缩除去大部分DMF和吡啶，粗品直接经MPLC柱层析分离纯化，即可得中间体51-1(9.53g，15.70mmol，收率93％)，MS m/z:622(M+1)+。
步骤2、中间体51-2的制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体1(9.53g，15.70mmol)，EtOH(150ml)，氮气保护状态下再加入10％Pd/C(2.86g，w/w 30％)，搅拌状态下氢气球氢气置换三次。接着室温氢气氛条件下搅拌反应3hrs。LC-MS检测反应完毕，经布式漏斗硅藻土过滤，乙醇洗涤，合并滤液减压浓缩至干得中间体51-2(7.2g，14.78mmol，收率94％)，MS m/z:488(M+1)+。
步骤3、中间体51-3的制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体51-2(7.2g，14.78mmol)，中间体2-异丙基-3-吡唑羧酸(2.73g，17.74mmol)DMF(60ml)，冰浴搅拌条件下再依次加入HBTU(7.28g，19.22mmol)和DIPEA(7.63g，59.14mmol，10.5ml)，于冰浴条件下搅拌反应10mins，升至室温搅拌反应1hr。LC-MS检测反应完毕，加入180ml乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤(180ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，粗品经MPLC柱层析分离纯化即可得中间体51-3(9.2g，14.77mmol，收率99％)，MS m/z:624(M+1)+。
步骤4、化合物51的制备
于250ml单口瓶中依次加入中间体51-3(9.2g，14.77mmol)，CH2Cl2(35ml)，冰浴搅拌条件下再加入TFA(35ml)，加毕，升至室温于搅拌反应3hrs，减压浓缩至干，粗品经MPLC柱层析分离纯化即可得化合物51(6.0g，12.17mmol，收率82％)，MS m/z:494(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),5.47–5.32(m,1H),4.91(dd,J＝7.5,5.3Hz,1H),2.26(s,6H),1.45(dd,J＝6.6,5.4Hz,6H),0.99–0.75(m,3H),0.63–0.43(m,3H),0.43–0.26(m,4H),0.26–0.17(m,1H).
实施例53～59化合物53～59的制备
类似地，参照实施例37路线方法，以中间体3为原料，与胺Z2或Z3缩合，再经钯碳催化氢化脱Cbz保护基，再与表中不同羧酸缩合，最后脱SEM保护即可得到化合物53～59。
实施例60～62化合物60～62的制备
类似地，参照实施例1通用路线A示例路线方法，以表中氨基酸为原料，与表中相应的胺缩合，再经钯碳催化氢化脱Cbz保护基，最后与1-甲基吡唑-5-羧酸缩合即可得到化合物60～62。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1、IL-17A酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对人IL17A抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/ml IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μl每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μl每孔，加入200μl 5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，浓度从0.003μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μl PBST和1μl 100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μl 16nM IL-17R于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl抗Fc标签HRP偶联抗体于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μl TMB底物溶液25度避光孵育。加入20％HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。按照上述方法对实施例制备的化合物进行人IL-17A抑制活性检测。
试验例2、抑制人IL17A蛋白诱导HT-29细胞产生趋化因子GROα/CXCL1实验
将5x 104个/孔的人结直肠癌上皮细胞HT-29(成都中源共创科技有限公司)加入96孔板中，在37℃培养箱培养过夜。将30ng/mL的人IL17A蛋白(R&D,#317-ILB)与梯度浓度的IL17A小分子抑制剂或与0.3μg/mL阳性对照IL17A抗体(R&D,#AF-317-NA)的混合物在37℃温育1小时后加入到上述96孔板中，与HT-29细胞在37℃共温育48小时，然后用GROα的ELISA试剂盒(Cisbio,#62HCXC1PEG)检测细胞培养上清中的GROα的水平。
按照上述试验例1和2的方法对实施例制备的化合物进行抑制人IL17A蛋白诱导HT-29细胞产生趋化因子GROα/CXCL1实验，结果见表1，为各化合物的ELISA IC50和抑制HT-29细胞GROα/CXCL1的IC50抑制活性。“-”表示未测试。
表1、化合物对人IL-17A的抑制活性
试验例3、实施例化合物的大、小鼠、犬药物代谢属性
为考察化合物大鼠药代属性，化合物溶液通过静脉注射/口服灌胃的方式以相应剂量分别给予3只大鼠，在给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h分别采集大鼠抗凝全血并分离血浆；为考察化合物的小鼠药代属性，化合物通过静脉注射/口服灌胃方式，以相应剂量分别给予6只小鼠，每途径给药小鼠分为A/B两组，其中A组小鼠给药后在5min,30min,2h,8h采集抗凝全血，B组小鼠在给药后在15min,1h,4h,24h采集抗凝全血，分离血浆。为考察犬药代属性，化合物溶液通过静脉注射/口服灌胃方式，以相应剂量分别给予两组各4只比格犬(2雄+2雌)，在给药后5min,15min,30min,1h,2h,4h,8h,12h,24h,36h分别采集抗凝全血并分离血浆。
使用LC-MS，通过标准曲线校正法测定化合物的血浆浓度。使用Winnolin 5.2软件，将血浆浓度-时间数据拟合为药代参数，包括消除半衰期(T1/2)，采样终点血浆药时曲线下面积(AUClast)，峰浓度(Cmax)，表观分布容积(Vz)，总清除率(Cl)，绝对生物利用度(F％)等。下表2中列举了代表实施例化合物51的口服生物利用度F％。
表2、口服生物利用度F％
实施例 F％(小鼠) F％(大鼠) F％(犬)
51 56 46 58
试验例4、CYP酶诱导试验
评价本发明实施例化合在10μM下对人肝细胞的CYP酶的诱导作用，以Omeprazole(阳性对照)和WO2020/127685A1中实施例32化合物(对照化合物2)作为对照。结果如下表3所示，显示本发明实施例化合物51对CYP1A2无诱导效应，可能成为更安全的IL-17A抑制剂的药物。
表3、CYP酶诱导结果
试验例5、小鼠咪喹莫特乳膏诱导的银屑病模型药效试验
将10周龄的雌性C57BL/6N小鼠的背部剃除约2.5×4cm的毛，从第一天至第五天连续涂抹咪喹莫特(IMQ，Imiquimod)乳膏以建立银屑病模型。每日一次通过灌胃给予本发明化合物51(3、10、30mg/kg)，每隔一天通过腹腔注射给予IL17A抗体溶液(Ab，2mg/kg)，或每日一次腹腔注射给予地塞米松溶液(10mg/kg)。根据PASI评分曲线下面积(AUC，附图1图A)，不同剂量均减轻了IMQ诱导的皮肤炎症水平，效果与IL17A抗体近似。在实验第一天和第五天分别测定小鼠皮肤厚度，考察IMQ诱导的皮肤增厚情况(附图1图B)，结果显示各组别化合物51和IL17A抗体给药不同程度逆转了IMQ造成的皮肤增厚。
实验第五天采集各组小鼠皮肤，RT-qPCR法检测IL6mRNA水平(附图1图C)，结果显示各组别化合物51给药剂量依赖性的逆转了IL6表达水平的上调。实验第五天采集各组小鼠血浆，测定其中IL6蛋白水平(附图1图D)，结果显示化合物51给药剂量依赖性的抑制了血浆中IL6蛋白水平的升高。
在模型第五天时，收集小鼠背部皮肤样本固定于4％多聚甲醛中，进行HE染色，考察化合物51对于皮肤病理损伤的保护作用(附图2)。HE染色的结果显示，化合物51给药3、10、30mg/kg均能不同程度抑制IMQ所致皮肤炎性细胞浸润和损伤。
试验例6、小鼠脑脊髓炎模型药效试验
在10周雌性C57BL/6小鼠中，使用MOG蛋白引发脑脊髓炎模型。自造模前一天起，每日一次灌胃(30mg/kg)或腹腔注射(3,10,30mg/kg)给予本发明化合物溶液，或每三天一次腹腔注射给予IL17A抗体溶液(第一、二次10mg/kg，之后5mg/kg)；对照组、模型组给予空白溶剂。每日根据小鼠脑脊髓炎模型的评分系统进行评分，并绘制评分曲线。
在模型21天时，收集小鼠脑、脊髓样本固定于4％多聚甲醛中，进行HE染色，考察化合物对于组织脑脊髓的组织病理学损伤的保护作用。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，表现出了良好的IL-17A抑制活性，为临床治疗与IL-17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (4)

1.以下化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐在制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
3.权利要求2所述的用途，其特征在于：所述IL-17A介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
4.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
CN202110403367.8A 2020-07-04 2021-04-15 一种免疫调节剂 Active CN113880766B (zh)

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