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CN113811333B - 靶向抗癌核激素受体的化合物 - Google Patents

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CN113811333B CN202080035357.7A CN202080035357A CN113811333B CN 113811333 B CN113811333 B CN 113811333B CN 202080035357 A CN202080035357 A CN 202080035357A CN 113811333 B CN113811333 B CN 113811333B
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Abstract

本公开涉及衍生自核类固醇受体结合剂的抗癌化合物、涉及含有其的产品以及涉及其使用和制备方法。

Description

靶向抗癌核激素受体的化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)主张2019年5月14日提交的美国临时申请号62/847,854，2019年11月13日提交的美国临时申请号2019,62/935,069，2019年11月20日提交的美国临时申请号62/938,218的权益，所述每项申请以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
本公开涉及衍生自核类固醇受体结合剂的抗癌化合物、涉及含有其的产品以及涉及其使用和制备方法。
PARP抑制剂是阻止DNA修复，引起细胞死亡，并且因此抑制肿瘤生长的药理剂。这种防止细胞生长的机制引起具有BRCA1、BRCA2和PALB2突变的肿瘤的抗肿瘤活性显著，因为这些蛋白质对于通过同源重组修复(HRR)途径修复双链DNA断裂很重要。正常细胞的分裂速度不及肿瘤快，并且不携带突变的BRCA1或BRCA2，仍然使HRR途径完整，这允许其在面临PARP抑制时更好地存活。除了催化抑制PARP之外，2012年美国国家癌症研究所(theNational Cancer Institute)的研究人员还发现了另一种机制，其驱使PARP抑制剂在肿瘤细胞中发挥毒性作用。他们的观察发现，除了阻断PARP的酶活性外，某些PARP抑制剂还具有将PARP蛋白定位于DNA损伤位点的能力，这与这些抑制剂的细胞毒性有关。这种作用模式称为“PARP截留”，是这类药理剂通过机制防止肿瘤生长和存活的另一种机制(Murai等人《癌症研究(Cancer Research)》(2012)72(21)：5588-99)。PARP酶的抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib)、芦卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)和他拉唑帕尼(talazoparib))已被批准用于治疗患有BRCA突变和卵巢癌的患者的乳腺癌。还有其它几种抑制剂(例如维利帕尼(veliparib))正在针对乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌进行临床测试。使用PARP抑制剂并非没有副作用，并且长期使用PARP抑制剂的主要障碍之一是中性粒细胞减少症的迅速发展和剂量依赖性发展。这需要在临床实践中进行给药假期和/或剂量减少，这损害了获得最大功效的能力。
发明内容
本文提供了包含核有效负载和靶向核受体的表位的化合物。本文所述的化合物被设计成结合细胞内的核受体，并且使化合物与其核有效负载一起积聚在细胞核中。不希望受任何一种理论的束缚，增强效用的一种潜在模式是这种方法可以提供具有细胞类型选择性的化合物，不仅具有增强的效能，而且致力于具有更高的治疗指数。然而，可能化合物可以通过其他模式具有活性，例如但不限于在细胞核中的被动定位。
此外，本文所述的化合物提供了核有效负载的靶向性递送。所述化合物既靶向肿瘤组织又位于肿瘤组织内。不希望受理论束缚，将包含靶向核受体的表位，例如共价附接到至少一种核有效负载的靶向核类固醇受体的表位的化合物转运到细胞核中，可以使核有效负载在细胞核中积聚，从而促进肿瘤细胞死亡。通过这样做，本公开中描述的化合物可以表现出优异的功效。另外，本公开中描述的化合物可以通过优先在核受体阳性细胞(例如核类固醇受体阳性细胞)中的细胞核中积聚而保留不表达特异性核类固醇受体的细胞，并且因此减少副作用。
在某些实施例中，提供包含至少一种核有效负载和至少一个靶向核受体的表位的化合物，其中核有效负载和靶向核受体的表位如本文所述。在某些实施例中，当化合物包含一种核有效负载和一个靶向核受体的表位时，所述靶向核受体的表位不是肽、蛋白质、纳米颗粒或抗体。在某些实施例中，当化合物包含一种核有效负载和一个靶向核受体的表位，其中所述靶向核受体的表位是靶向雄激素受体的表位或靶向雌激素受体的表位时，所述核有效负载不是阿霉素(doxorubicin)或其类似物。在某些实施例中，当化合物包含一种核有效负载和一个靶向核受体的表位时，其中靶向核受体的表位是靶向雄激素受体的表位或靶向雌激素受体的表位时，所述核有效负载不是结合组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的异羟肟酸。在某些实施例中，核有效负载不是组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)。
还提供了表1A或表1B的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集类似物或药学上可接受的盐。
还提供了一种组合物，所述组合物包含如本文所述的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。癌症可以是血癌、肺癌、乳腺癌、输卵管癌、脑癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌或皮肤癌，例如但不限于肝癌、黑色素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样真菌病,头颈癌,骨肉瘤,胰腺癌,急性粒细胞白血病,毛细胞白血病,横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。
还提供了一种治疗或预防膀胱癌、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、睾丸癌、子宫内膜癌或子宫癌的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
还提供了一种治疗或预防表达雄激素受体的癌症(也称为雄激素受体阳性癌症，或AR+癌症)的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。在某些实施例中，雄激素受体阳性癌症是雄激素受体过表达癌症或雄激素受体过表达肿瘤。
还提供了一种治疗或预防表达雄激素受体的癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含核有效负载和靶向雄激素受体的表位。在某些实施例中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌或肝癌。在某些实施例中，靶向雄激素受体的表位包含雄激素受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体拮抗剂、孕激素或雌激素。在某些实施例中，靶向雄激素受体的表位包含依诺沙姆、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁他胺、恩杂鲁胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、雌莫司汀、酮康唑、阿比特龙、达洛鲁胺或其类似物。在某些实施例中，核有效负载包含PARP抑制剂。
在某些实施例中，表达AR的肿瘤是过表达AR的肿瘤。
还提供了一种治疗或预防表达雌激素受体的癌症(也称为雌激素受体阳性癌症或ER+癌症)的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。在某些实施例中，雌激素受体阳性癌症是雌激素受体过表达癌症或雌激素受体过表达肿瘤。
还提供了一种治疗或预防表达孕酮受体的癌症(也称为孕酮受体阳性癌症或PR+癌症)的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。在某些实施例中，孕酮受体阳性癌症是孕酮受体过度表达的癌症，或孕酮受体过度表达的肿瘤。
还提供了一种治疗或预防雌激素和/或孕酮受体过度表达癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其包含核有效负载和靶向雌激素和/或孕酮受体的表位。在某些实施例中，癌症是乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。在某些实施方案中，核有效负载包含PARP抑制剂。
还提供了一种治疗或预防表达糖皮质激素受体的癌症(也称为糖皮质激素受体阳性癌症或GR+癌症)的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。在某些实施例中，糖皮质激素受体阳性癌症是糖皮质激素受体过度表达的癌症，或糖皮质激素受体过度表达的肿瘤。
还提供了一种治疗或预防糖皮质激素受体过度表达癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物包含核有效负载和靶向糖皮质激素受体的表位。在某些实施例中，癌症是前列腺癌、乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。在某些实施例中，核有效载荷包含PARP抑制剂。
还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及额外的化学治疗剂。
还提供一种治疗或预防可通过抑制有需要的个体的PARP而得到改善的病况的方法，所述方法包含向所述个体施用有效量的根据任一前述权利要求所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
以下描述阐述了本技术的例示性实施例。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为例示性实施例的描述而提供。
1.定义
如本说明书中所使用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如以下阐述的含义，但使用它们的上下文中另有指示的情况除外。
术语“约”是指指定值的±1％、±3％、±5％或±10％的变化。举例来说，在一些实施例中，“约50”可以包括45到55的范围。对于整数范围，术语“约”可以在所述范围的每一端包括大于和/或小于所列举的整数的一个或两个整数。除非本文中另外指示，否则术语“约”旨在包括接近于所列举范围的值，例如，重量百分比，所述值在个别成分、组合物或实施例的功能性方面是等效的。此外，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一”和“所述”包括多种参考物。因此，例如，提及“所述化合物”包括多种这类化合物，并且提及“所述检定”包括提及所属领域的技术人员已知的一种或多种化合物和其等效物。
“烷基”是指非分支链或分支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1到20个碳原子(即C1-20烷基)、1到12个碳原子(即C1-12烷基)、1到10个碳原子(即C1-10烷基)、1到8个碳原子(即C1-8烷基)、1到6个碳原子(即C1-6烷基)或1到4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定数目个碳的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式鉴别时，可涵盖所有具有所述数目个碳的位置异构体；因此，举例来说，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“卤烷基”是指如上文所定义的非分支链或分支链烷基，其中一个或多个氢原子被卤素置换。举例来说，在残基被超过一个卤素取代的情况下，其可通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来指代。二卤烷基和三卤烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，所述卤基可以是但不必是相同的卤素。卤烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指其中碳原子(和任何相关氢原子)中的一个或多个各自独立地被相同或不同的杂原子基团置换的烷基。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的非分支链或分支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团置换。杂原子基团包括但不限于-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等。如本文所用，杂烷基包括1到8个碳原子、或1到4个碳原子；和1到3个杂原子、1到2个杂原子或1个杂原子.
烷氧基”是指基团“-O-烷基”。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2到20个碳原子(即C2-20烯基)、2到12个碳原子(即C2-12烯基)、2到8个碳原子(即C2-8烯基)、2到6个碳原子(即C2-6烯基)或2到4个碳原子(即C2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2到20个碳原子(即C2-20炔基)、2到12个碳原子(即C2-12炔基)、2到8个碳原子(即C2-8炔基)、2到6个碳原子(即C2-6炔基)或2到4个碳原子(即C2-4炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷氧基烷基”是指基团“烷基-O-烷基”。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一个可如本文所定义任选地被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基，包括稠合系统。如本文所用，芳基具有6到20个环碳原子(即C6-20芳基)、6到12个碳环原子(即C6-12芳基)或6到10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或不以任何方式与杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，那么所得环系统是杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，那么所得环系统是杂环基。
“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱环状烷基，包括稠合、桥接和螺环系统。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环基)和具有至少一个sp3碳原子的碳环稠合环系统(即，至少一个非芳香族环)。如本文所用，环烷基具有3到20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3到12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3到10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3到8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3到6个环碳原子(即C3-6环烷基)。单环基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。此外，术语环烷基旨在涵盖可以与芳基环稠合的任何非芳香族环，而与分子其余部分的附接无关。又进一步，当在同一碳原子上有两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”。
“杂芳基”指的是具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1到20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、3到12个环碳原子(即C3-12杂芳基)、或3到8个碳环原子(即C3-8杂芳基)以及独立地选自氮、氧和硫的1到5个环杂原子、1到4个环杂原子、1到3个环杂原子、1到2个环杂原子或1个环杂原子。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环系统、5-7元环系统或5-6元环系统，其各自独立地具有独立地选自氮、氧和硫的1到4个环杂原子、1到3个环杂原子、1到2个环杂原子或1个环杂原子。具有单个或多个稠合环并且含有至少一个杂原子的任何芳香族环都被视为杂芳基，而与分子其余部分的附接(即通过稠合环中的任一种)无关。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或不与芳基重叠。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基，其具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥连杂环基、稠合杂环基和螺杂环基。杂环基可以是单个环或多个环，其中多个环可以是稠合的、桥连的或螺的，并且可以包含一个或多个(例如1到3个)氧代基(＝O)或N-氧化物(-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳香族环都被视为杂环基，而与附接(即可以通过碳原子或杂原子结合)无关。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香族环，所述环可以与芳基环或杂芳基环稠合，而与分子其余部分的附接无关。如本文所用，杂环基具有2到20个环碳原子(即C2-20杂环基)、2到12个环碳原子(即C2-12杂环基)、2到10个环碳原子(即C2-10杂环基)、2到8个环碳原子(即C2-8杂环基)、3到12个环碳原子(即C3-12杂环基)、3到8个环碳原子(即C3-8杂环基)或3到6个环碳原子(即C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1到5个环杂原子、1到4个环杂原子、1到3个环杂原子、1到2个环杂原子或1个环杂原子。当在同一碳原子上有两个取代位置时，术语“杂环基”也包括“螺杂环基”。
“亚烷基”是指如上文所定义的二价烷基。如本文所用，亚烷基具有1到20个碳原子(即C1-20亚烷基)、1到12个碳原子(即C1-12亚烷基)、1到10个碳原子(即C1-10亚烷基)、1到8个碳原子(即C1-8亚烷基)、1到6个碳原子(即C1-6亚烷基)或1到4个碳原子(即C1-4亚烷基)。
“亚杂烷基”是指其中碳原子(和任何相关氢原子)中的一个或多个各自独立地被相同或不同的杂原子基团置换的亚烷基。术语“亚杂烷基”包括具有碳和杂原子的非分支链或分支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团置换。杂原子基团包括但不限于-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等。如本文所用，亚杂烷基包括1到8个碳原子或1到4个碳原子；和1到3个杂原子、1到2个杂原子或1个杂原子。
“亚烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2到8个碳原子(即C2-8亚烯基)、2到6个碳原子(即C2-6亚烯基)或2到4个碳原子(即C2-4亚烯基)的亚烷基。
“亚杂烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2到8个碳原子、2到6个碳原子或2到4个碳原子；和1到3个杂原子、1到2个杂原子或1个杂原子的亚杂烷基。术语“杂炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“亚炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2到20个碳原子(即C2-20亚炔基)、2到12个碳原子(即C2-12亚炔基)、2到8个碳原子(即C2-8亚炔基)、2到6个碳原子(即C2-6亚炔基)或2到4个碳原子(即C2-4亚炔基)的亚烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“亚杂炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2到8个碳原子、2到6个碳原子或2到4个碳原子；和1到3个杂原子、1到2个杂原子或1个杂原子的亚杂烷基。术语“杂炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“亚环烷基”是指具有单个环或多个环的二价饱和或部分不饱和的环状烷基，包括稠合、桥连和螺环系统。术语“亚环烷基”包括亚环烯基(即，具有至少一个双键的环基)。如本文所用，亚环烯基具有3到10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3到8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3到6个环碳原子(即C3-6环烷基)。
“亚杂环烷基”是指其中碳原子(和任何相关氢原子)中的一个或多个各自独立地被相同或不同的杂原子基团置换的亚环烷基。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团置换。杂原子基团包括但不限于-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等。如本文所用，亚杂环烷基包括1到9个碳原子或1到4个碳原子；和1到3个杂原子、1到2个杂原子或1个杂原子
“氧代基”是指＝O。
卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生。术语“任选地被取代”是指在指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以被氢以外的部分置换或可以不被氢以外的部分置换。
如本文所用，“取代的”是指该基团的一个或多个氢原子被药物化学中常用的取代原子或基团取代。每个取代基可以相同或不同。合适的取代基的例子包括但不限于酰肼、卤素、-CN、-NO2、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-OR56、-C(O)OR56、-C(O)R56、-O-烷基-OR56、-烷基-OR56、卤代烷基、卤代烷氧基、SR56、S(O)R56、SO2R56、NR56R57、-C(O)NR56R57、NR56C(O)R57，包括其硒代和硫代衍生物，其中每个R56和R57独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基-烷基-、杂环基、杂环基-烷基-烷基-，并且其中每个取代基可以任选地进一步被取代。
通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代烷基的取代芳基本身被取代的芳基取代，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代等)是不打算包含在此。除非另有说明，本文所述化合物中连续取代的最大数目为三个。举例来说，取代芳基与两个其他取代芳基的连续取代限于((取代芳基)取代芳基)取代芳基。类似地，上述定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，甲基被5个氟或具有两个相邻氧环原子的杂芳基取代)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员公知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其他化学基团。
还提供了本文所述化合物的立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物、溶剂合物、同位素富集的类似物和药学上可接受的盐。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可包括不对称中心，并且因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其它可以按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的立体异构形式。本公开意在包括所有这类可能的异构体以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术，例如色谱和分步结晶来分解。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行分解。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则希望化合物包括E和Z几何异构体。
“立体异构体”是指由通过相同键键结的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开涵盖各种立体异构体和其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指其分子彼此为不可重叠的镜像的两种立体异构体；和“非对映异构体”，其是具有至少两个不对称原子，但彼此不为镜像的立体异构体。因此，本涵盖发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和水合物的化合物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的异构体，包括对映体形式(即使在不存在不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式。
非对映异构体混合物可以基于其物理化学差异通过所属领域的技术人员所熟知的方法(例如通过色谱和/或分步结晶)分成其个别非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，例如手性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))来将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将个别非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体来分离对映异构体。此外，式(1)化合物中的一些可以是阻转异构体并且被视为本公开的一部分。还可通过使用手性HPLC分离立体异构体。
一些化合物以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此平衡。举例来说，含酰胺的化合物可与亚氨酸互变异构体平衡存在。不管显示哪些互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡的性质，所属领域的普通技术人员应理解化合物包含酰胺和亚氨酸互变异构体两者。因此，含酰胺的化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
术语“水合物”是指通过合并本文所述的化合物与水而形成的复合物。
“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子与本公开的化合物的缔合或复合。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本文所给定的任何化合物或结构同样旨在表示未标记形式以及同位素标记形式的化合物。这些形式的化合物也可以称为“同位素富集的类似物”。同位素标记的化合物具有本文所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子置换。可以并入所公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中并入了放射性同位素(例如3H和14C)的那些。这类同位素标记的化合物可适用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布检定，或适用于患者的放射性治疗。在向哺乳动物、尤其人类施用时，这类化合物可呈现增加的代谢抗性，并且因此适用于延长任何化合物的半衰期。通过所属领域中熟知的手段，例如通过采用一个或多个氢已被氘置换的起始材料来合成这类化合物。
本文公开的某些化合物含有一个或多个可电离基团(可自其中去除(例如-COOH)或添加(例如胺)质子或可被季铵化(例如胺)的基团)。这类分子和其盐的所有可能离子形式旨在单独地包括在本文的公开内容中。关于本文所述的化合物的盐，所属领域的普通技术人员可以从多种可用的抗衡离子中选择合适的那些。在特定的应用中，选择给定的阴离子或阳离子来制备盐可能会导致所述盐的溶解度增加或降低。
如本文所用，术语“不可生物裂解的连接部分”是指在生理条件下不容易水解的连接部分。如本文所用，术语“可生物裂解的连接部分”是指在生理条件下容易水解的连接部分。在某些实施例中，至少一个连接部分在细胞内条件(例如低pH)下水解。
如本文所用，术语“癌症”是指以不受控制的细胞生长为特征的一类哺乳动物疾病。术语“癌症”可与术语“肿瘤”、“实体肿瘤”、“恶性病”、“过度增殖”和“赘瘤”互换地使用。癌症包括所有类型的过度增殖生长、细胞增生生长、赘生性生长、癌性生长或致癌过程、转移组织或恶性转化细胞、组织或器官，而与组织病理学类型或浸润性阶段无关。说明性实例包括肺癌、前列腺癌、头颈癌、乳腺癌和结肠直肠癌、黑色素瘤和神经胶质瘤(例如高级别神经胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)，这是成年人中最常见和最致命的恶性原发性脑瘤)。癌症的类型包括但不限于实体肿瘤(例如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官的肿瘤(甲状腺))、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液肿瘤(如白血病)。
短语“实体肿瘤”包括例如肺癌、头颈癌、脑癌、口腔癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌。其它类型的实体肿瘤因形成其的特定细胞而得名，例如，由结缔组织细胞(例如，骨软骨、脂肪)形成的肉瘤、由上皮组织细胞(例如，乳腺、结肠、胰腺)形成的癌以及由淋巴组织细胞(例如，淋巴结、脾脏、胸腺)形成的淋巴瘤。无论命名规则如何，所有类型实体肿瘤的治疗都在本公开的范围内。
“化学治疗剂”是指能够减少或预防癌细胞、癌细胞群体、肿瘤或其它恶性组织生长、增殖或扩散的任何物质。所述术语预期还涵盖放射疗法或任何抗肿瘤剂或抗癌剂。
如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是用于获得有益或所期望结果，包括临床结果的方法。为了本公开的目的，有益的或所期望的临床结果包括但不限于症状缓解和/或症状程度减轻和/或预防与疾病或病况相关的症状的恶化。在一种变化形式中，有益的或所期望的临床结果包括但不限于症状缓解和/或症状的程度减轻和/或预防与认知病症、精神病症、神经递质介导的病症和/或神经元病症相关的症状的恶化。优选地，用本公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病或病况不产生副作用，或与所述疾病或病况的目前可用疗法相关的副作用相比副作用更小，和/或提高了个体的生活质量。
术语“抑制(inhibit/inhibiting/inhibition)”是指减慢、停止或逆转疾病、感染、病况或细胞群的发展或恶化。举例来说，与在不存在治疗或接触的情况下发生的发展或恶化相比，抑制可大于约20％、40％、60％、80％、90％、95％或99％。
如本文所用，“组合疗法”意指包括两种或更多种不同化合物的疗法。因此，在一个方面，提供包含本文详述的化合物和另一种化合物的组合疗法。在一些变化形式中，组合疗法任选地包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、非药学上活性的化合物和/或惰性物质。在各种实施例中，与单独施用本公开的单一化合物相比，用组合疗法进行的治疗可产生累加或甚至协同(例如大于累加)结果。在一些实施例中，与通常用于个别疗法的量相比，使用较低量的每种化合物作为组合疗法的一部分。优选地，与单独使用任何个别化合物相比，使用组合疗法可获得相同或更大的治疗益处。在一些实施例中，在组合疗法中使用比通常用于个别化合物或疗法的量更少的量(例如，更低的剂量或更不频繁的给药时称)来获得相同或更大的治疗益处。优选地，少量化合物的使用使得与所述化合物相关的一种或多种副作用的数量、严重程度、频率和/或持续时间减少。
如本文所用，术语“有效量”意指所述量的本公开的化合物与其功效和毒性参数组合以及基于实践专员的知识应在给定治疗形式中有效。所属领域中应了解，有效量可以分为一次或多次剂量，即，可能需要单次剂量或多次剂量来达到所期望的治疗终点。可在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量，并且可考虑以有效量给出单一药剂，如果与一种或多种其它药剂结合，那么可获得或获得所期望或有益的结果。任一种共施用化合物的合适剂量可因化合物的组合作用(例如累加或协同作用)而任选地减少。
如本文所用，术语“激动剂”是指一种化合物，其存在会产生蛋白质的生物活性，其与由蛋白质，例如PARP的天然存在的配体的存在产生的生物活性相同。
如本文所用，术语“部分激动剂”是指一种化合物，其存在使得蛋白质的生物活性与天然存在的配体的存在所引起的蛋白质的生物活性类型相同，但是量值较低。
如本文所用，术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指一种化合物，其存在引起蛋白质的生物活性量值降低。在某些实施例中，拮抗剂或抑制剂的存在使得完全抑制蛋白质，例如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。在某些实施例中，术语“抑制剂”是指一种化合物，其存在导致酶的生物活性量级降低，例如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP))。在某些实施方案中，术语“拮抗剂”是指一种化合物，其存在导致酶的生物活性的量级降低。例如聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的生物活性。
如本文所用，IC50是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，其获得最大反应的50％抑制，例如在测量这类反应的检定中调节PARP。
如本文所用，EC50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其在特定测试化合物所诱发、引起或增强的特定反应的50％最大表达下引发剂量依赖性反应。
如本文所用，术语“载体”是指相对无毒的化合物或药剂，其促进将化合物并入细胞或组织中。
如本文所用，“单位剂型”是指适用作单位剂量的物理离散单元，每一单元含有所计算的与所需药物载体结合产生所期望的治疗效果的预定量的活性成分。单位剂型可以含有单一疗法或组合疗法。
如本文所用，术语“控制释放”是指其中药物的释放并非立即的含药配制物或其馏分，即，通过“控制释放”配制物，施用剂量不会导致药物立即释放到吸收池中。所述术语涵盖被设计成在延长的时间内逐渐释放药物化合物的长效配制物。控制释放配制物可包括多种药物递送系统，通常涉及将药物化合物与具有所期望的释放特征(例如，pH依赖性或非pH依赖性的溶解度、不同程度的水溶性等)的载体、聚合物或其它化合物混合，并且根据所期望的递送途径(例如，包衣的胶囊、可植入的储集器、含有可注射溶液的可生物降解的胶囊等)配制混合物。
如本文所用，“药学上可接受”或“药理学上可接受”意指一种材料，其不是在生物学上或在其它方面不期望的，例如所述材料可以并入施用给患者的药物组合物中，而不会引起任何显著不期望的生物效果，或不会以有害方式与含有所述材料的组合物的任何其它组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的所需标准，和/或包括在美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug administration)拟制的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
“药学上可接受的盐”是保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并且可以作为药物或药品施用给个体的那些盐。这类盐例如包括：(1)由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或由有机酸(如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等)形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)置换时形成的盐；或与有机碱配合的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐的其它实例包括Berge等人,《药学盐(PharmaceuticalSalts)》,《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》1977年1月；66(1):1-19中所列出的盐。药学上可接受的盐可通过制造工艺原位制备，或通过使呈其游离酸或碱形式的纯化的本公开的化合物分别与合适有机或无机碱或酸分别地反应，并且在随后的纯化期间分离由此形成的盐来制备。应理解，提及的药学上可接受的盐包括其溶剂添加形式或晶体形式，尤其是溶剂合物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解度。多种因素可能引起单一晶体形式占主导，例如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度。
如本文所用，术语“赋形剂”意指可用于制造药物或医药，例如含有本公开的化合物作为活性成分的片剂的惰性或非活性物质。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包括但不限于用作结合剂、崩解剂、包衣、压缩/包封助剂、乳膏或乳液、润滑剂、肠胃外施用溶液、用于咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿式造粒剂的任何物质。结合剂包括例如卡波姆(carbomer)、聚维酮(povidone)、黄原胶(xanthan gum)等；包衣包括例如邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、乙基纤维素、结冷胶(gellan gum)、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/包封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、直接可压缩果糖(fructose directly compressible；fructose dc)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或单水合物；任选地与阿斯巴甜(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或乳液包括例如麦芽糊精(maltodextrin)、角叉菜胶(carrageenan)等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠等；用于咀嚼片剂的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(单水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿式造粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
化合物
本文提供了包含至少一种核有效负载和至少一个靶向核受体的表位的化合物。本文所述的化合物能够通过识别靶向细胞核，并且将靶向核受体的表位结合到对应结合位点，并且将核有效负载递送到细胞核。然后，核有效负载能够结合于细胞核内的一个或多个靶位点和/或破坏一个或多个细胞过程，降低增殖速率甚至引起细胞死亡。在某些实施例中，核有效负载经由连接部分与靶向核受体的表位键结。
本文所述的化合物可以包含超过一个靶向核受体的表位。表位可以相同或不同，以使得除细胞核之外，化合物是针对一个或多个细胞标靶。在某些实施例中，连接部分提供单个或单一键联，意指连接子仅与有效负载和表位中的每一个的一个原子结合。
因此，提供了式A化合物、或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
A-(L-B)m IA
其中：
A是核有效负载；
M是1、2或3；
每个B独立地是靶向核受体的表位；并且
每个L独立地是共价键或连接部分。
在某些实施例中，一个或多个靶向核受体的表位经由单个连接部分与核有效负载键结。因此，还提供式B化合物、或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐。
A-(L-B)m IB
其中：
A是核有效负载；
M是1、2或3；
每个B独立地是靶向核受体的表位；并且
L是连接部分。
在某些实施例中，提供了一种化合物，其包含任选地通过连接部分与靶向核受体的表位键结的核有效负载。因此，提供了式IC的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
A-L-B IC
其中：
A是核有效负载；
B是靶向核受体的表位；并且
L是共价键或连接部分。
在某些实施例中，式IA、IB或IC的靶向核受体的表位是靶向核激素受体的表位。在某些实施例中，式IA、IB或IC的靶向核受体的表位是靶向核类固醇受体的表位。
考虑到任何连接部分都可以用于本文所述的化合物中，其限制条件为不显著干扰或破坏核有效负载或靶向核受体的表位的所期望结合。本文所述的任何化合物的连接部分可以是可生物裂解的(例如酸不稳定的)或不可生物裂解的。连接部分可以是直链、分支链、饱和、不饱和、全碳或杂原子的。连接部分还可以包含一个或多个稠合、饱和、不饱和以及全碳或杂原子的环。
在某些实施例中，连接部分包含不可生物裂解的连接部分。在某些实施例中，连接部分包含可生物裂解的连接部分。在某些实施例中，核有效负载经由不可生物裂解的连接部分与一个靶向核受体的表位键结，并且经由可生物裂解的连接部分与一个或多个靶向受体的表位。在某些实施例中，可生物裂解的连接部分是酸不稳定的连接部分。在一些实施例中，连接部分包含腙键联。
在某些实施例中，连接部分是亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基；其中每个亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基可任选地包含亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基；并且进一步其中每个亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基独立地任选地被一个到五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤烷基。
在某些实施例中，连接部分具有下式
-Y1-(CH2)n-Y2-(CH2)p-Y3-
其中：
Y1、Y2和Y3中的每一个独立地是键、-NR11-、-O-、-S(O)0-2-、-NR11C(O)-、-C(O)NR11-、-NR11S(O)2-、-S(O)2NR11-、-CR12＝N-NR11-、-NR11-N＝CR12-、-C(O)-、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基；其中每个亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基独立地任选地被一个到五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤烷基；
每个R11独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R12独立地是C1-4烷基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，连接部分具有下式：
-Y1-(CH2)n-Y2-(CH2)p-Y3-
其中Y1、Y2和Y3中的每一个各自独立地是键、-NR11-、-O-、-S(O)0-2-、-NR11C(O)-、-C(O)NR11-、-NR11S(O)2-、-S(O)2NR11-、-CR12＝N-NR11-、-NR11-N＝CR12-、-C(O)-、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基、其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的的取代基取代：氧代基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；
每个R11独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R12独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，连接部分具有下式：
-Y1-(CH2)n-Y2-(CH2)p-Y3-
其中Y1、Y2和Y3中的每一个各自独立地是键、-NR11-、-O-、-S(O)0-2-、-NR11C(O)-、-C(O)NR11-、-NR11S(O)2-、-S(O)2NR11-、-CR12＝N-NR11-、-NR11-N＝CR12-、-C(O)-、亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；
每个R11独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R12独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，连接部分在连接原子内不含有环。在某些实施例中，连接部分不含有稠合、饱和或不饱和的环，无论是全碳还是杂原子。在某些实施方案中，连接部分不包含双连接子(bis-linker or dual-linker)。在某些实施方案中，连接部分是直链或支链亚烷基或直链或支链杂亚烷基。
在某些实施例中，连接部分具有下式：
-Y1-(CH2)n-Y2-(CH2)p-Y3-
其中Y1、Y2和Y3中的每一个各自独立地是键、-NR11-、-O-、-S(O)0-2-、-NR11C(O)-、-C(O)NR11-、-NR11S(O)2-、-S(O)2NR11-、-CR12＝N-NR11-、-NR11-N＝CR12-、-C(O)-；
每个R11独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R12独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，n或p中的至少一个不是0。在某些实施例中，n是1、2、3、4、5、6、7或8。在某些实施例中，p是1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，Y1、Y2和Y3中的至少一个不是键。在某些实施例中，Y1、Y2和Y3中的至少一个不是键并且n或p中的至少一个不是0。
在某些实施例中，连接部分具有下式：
-Y1-(CH2)n-Y2-(CH2)p-Y3-
其中Y1、Y2和Y3中的每一个各自独立地是键、-NR11-、-O-、-S(O)0-2-、-NR11C(O)-、-C(O)NR11-、-NR11S(O)2-、-S(O)2NR11-、-CR12＝N-NR11-、-NR11-N＝CR12-、-C(O)-；
每个R11独立地是氢、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
每个R12独立地是氢、C1-4烷基或C1-4卤烷基；并且
n和p各自独立地是1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，核有效负载通过下式的连接部分与靶向核受体的表位键合：
其中“*”代表与核有效负载的共价键，波浪线代表与靶向核受体的表位的共价键。
在式IA、IB或IC的某些实施例中，至少一个B是具有下式的靶向核受体的表位：
其中波浪线表示与核有效负载(A)的共价键，任选地通过连接部分。
在式IA、IB或IC的某些实施例中，至少一个B是具有下式的靶向核受体的表位：
其中波浪线表示与核有效负载(A)的共价键，任选地通过连接部分。
在式IA、IB或IC的某些实施例中，至少一个B是具有下式的靶向核受体的表位：
其中波浪线表示与核有效负载(A)的共价键，任选地通过连接部分。
在式IA、IB或IC的某些实施例中，至少一个B是具有下式的靶向核受体的表位：
其中波浪线表示与核有效负载(A)的共价键，任选地通过连接部分。
在式IA、IB或IC的某些实施例中，至少一个A是具有下式的核有效负载：
其中波浪线表示与结合核受体的表位(B)的共价键，任选地通过连接部分。
在式IA、IB或IC的某些实施例中，至少一个A是具有下式的核有效负载：
其中波浪线表示与结合核受体的表位(B)的共价键，任选地通过连接部分。
在式IA、IB或IC的某些实施例中，至少一个A是具有下式的核有效负载：
其中波浪线表示与结合核受体的表位(B)的共价键，任选地通过连接部分。
在式IA、IB或IC的某些实施例中，至少一个A是具有下式的核有效负载：
其中波浪线表示与结合核受体的表位(B)的共价键，任选地通过连接部分。
在某些实施例中，连接部分不包含环，例如杂环亚烷基或亚芳基。在某些实施例中，连接部分是任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基。在某些实施例中，连接部分是亚烷基或杂亚烷基。在某些实施例中，L是共价键。
在某些实施例中，式IA、IB或IC的靶向核受体的表位是靶向核激素受体的表位。在某些实施方案中，式IA、IB或IC的靶向核受体的表位是靶向核类固醇受体的表位。
本文还提供式IIA、IIB、IIC或IID的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：
X是O或S；
L1是共价键或连接部分；并且
R15是核有效负载。
在式IIA或IIC的某些实施例中，核有效负载不是姜黄素衍生物。
本文还提供式IIK或IIL的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：
X是O或S；
L1是共价键或连接部分；并且
R15是核有效负载。
还提供了式IIIA、IIIB、IIIC、IIID或IIIJ的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：
L1是共价键或连接部分；并且
R16是靶向核受体的表位。
还提供了式IIIA、IIIB、IIIC或IIID的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐。
在某些实施例中，L1具有下式：
-Y1-(CH2)n-Y2-(CH2)p-Y3-
其中Y1、Y2和Y3中的每一个各自独立地是键、-CR11R12-、-NR11-、-O-、-S(O)0-2-、-NR11C(O)-、-C(O)NR11-、-NR11S(O)2-、-S(O)2NR11-、-CR12＝N-NR11-、-NR11-N＝CR12-或-C(O)-；
每个R11独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R12独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施例中，L1是共价键、任选地取代的亚烷基或任选取代的杂亚烷基。
在某些实施例中，L1是不可生物裂解的连接部分。
在某些实施例中，L1是酸不稳定的连接部分。
在某些实施例中，L1包含腙部分。
在某些实施例中，L1是共价键或任选地取代的亚烷基。在某些实施例中，L1是共价键或C1-C8亚烷基。在某些实施例中，L1是共价键或C2-C8亚烷基。在某些实施例中，L1是共价键或C2–C6亚烷基。在某些实施例中，L1是C2–C6亚烷基。
在某些实施例中，L1是共价键或任选地取代的杂亚烷基。在某些实施例中，L1是共价键或杂亚烷基。在某些实施例中，L1是杂亚烷基。
在某些实施例中，L1是共价键。
在某些实施例中，L1不包含炔烃。
在某些实施例中，L1是任选地取代的杂亚烷基，其中所述任选地取代的杂亚烷基不包含氨基甲酸酯(-O-C(O)-NH-)部分。在某些实施例中，L1不包含氨基甲酸酯(-O-C(O)-NH-)部分。
还提供了式IIIA或IIIB的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：
L1是共价键，任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基；并且
R16是靶向核受体的表位。
还提供了式IIIC、IIID或IIIJ的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：
L1是共价键或连接部分；并且
R15是核有效负载。
还提供了式IIIC或IIID的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集类似物或药学上可接受的盐。
还提供了式IIA、IIB、IIC、IID、IIK或IIL的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集类似物或药学上可接受的盐：
其中：
X是O或S；
L1是共价键，任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基；并且
R15是核有效负载。
还提供了式IIA、IIB、IIC或IID的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：
X是O或S；
L1是共价键，任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基；并且
R15是核有效负载。
在式IIA或IIC的某些实施例中，核有效负载不是姜黄素衍生物。
还提供了式IIE、IIF、IIG或IIH的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中：
X是O或S；并且
R15是核有效负载。
在式IIE或IIG的某些实施例中，核有效负载不是姜黄素衍生物。
本文还提供式IIM或IIN的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集类似物或药学上可接受的盐：
其中：
R15是核有效负载。
还提供了式IIIE、IIIF、IIIG、IIIH或IIII的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐：
其中R16是靶向核受体的表位。
还提供了式IIIE、IIIF、IIIG或IIIH的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐。
在某些实施例中，式IIIA-IIII的靶向核受体的表位是靶向核激素受体的表位。
核有效负载
如本文所用的核有效负载通常能够与对于癌症的发展或细胞复制重要的细胞过程中所涉及的任何位点结合。在某些实施例中，核有效负载与细胞核内的靶位点结合并且破坏一个或多个细胞过程，减缓增殖甚至导致细胞死亡。核内的靶位点包括但不限于亚核区室(例如早幼粒细胞性白血病核体(PML NB)，核仁)、核内的蛋白质-蛋白质相互作用(例如缺氧诱导因子1α(HIF-1α)，FKBP25)或染色质结构的修饰。在某些实施例中，核有效负载靶向DNA损伤修复过程中涉及的蛋白质，例如但不限于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)、髓鞘转录因子1(MYT1)、p53、刺激黑色素细胞的激素(MSH)、mutL同系物(MLH)、ERCC1、脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1(APE1)、拓扑异构酶I(Topo I)、拓扑异构酶II(TopoII)、Wee1、检查点激酶1(Chk1)、检查点激酶2(Chk2)、共济失调毛细血管扩张症(ATR)或共济失调毛细血管扩张突变(ATM)。
在某些实施例中，核有效负载包含奥拉帕尼(AZD-2281)、芦卡帕尼(AG014699、PF-01367338)、尼拉帕尼、他拉柔帕尼(talazoparib)(BMN-673)、维利帕瑞(veliparib)(ABT-888)、CEP 9722、E7016、BGB-290、3-氨基苯甲酰胺、甲氧基胺、CC-115、MSC2490484A、AZD6738、VX-970、AZD0156、GDC-0575、MK-8776、LY2606368、AZD1775、贝洛替康(belotecan)、CRLX101、伊立替康(irinotecan)、LMP 400、LMP 776、NKTR-102、拓朴替康(topotecan)、阿霉素、表柔比星(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、艾达霉素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)或其类似物。在某些实施例中，核有效负载包含CC-115与额外核有效负载的组合。在某些实施例中，核有效负载包含CC-115，并且化合物包含恩杂鲁胺或其类似物。
类似物衍生自本文中已命名的已知核有效负载，并且被改性以与靶向核受体的表位结合，例如靶向核类固醇受体的表位，任选地经由本文所定义的连接部分。即使在改性以达到本文所述的化合物之后，类似物仍维持生物活性，这与初始未改性的核有效负载中观察到的类似。在某些实施例中，类似物呈现初始未改性的核有效负载中观察到的至少约98％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％或约50％的结合活性或抑制。
在某些实施例中，如关于核有效负载所使用的术语“改性”和“衍生自”意指初始未改性的核有效负载(即，已知核有效负载)的至多一个非氢原子被与所述化合物其余部分形成的共价键置换。在某些实施例中，如关于核有效负载所使用的术语“改性”和“衍生自”意指初始未改性的核有效负载(即，已知核有效负载)的仅至多一个氢原子被与所述化合物其余部分形成的共价键置换。在某些实施例中，结合于初始未改性的核有效负载(即，已知核有效负载)的杂原子(例如N、O或S)的一个氢原子被与所述化合物其余部分形成的共价键置换。
在某些实施例中，核有效负载与表观遗传标靶结合，例如组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)(例如伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)(Istodax)、西达本胺(chidamide)、帕比司他(panobinostat)(Farydak)、贝林诺他(belinostat)(PXD101)、帕比司他(LBH589)、丙戊酸(呈丙戊酸镁形式)、莫塞诺他(mocetinostat)(MGCD0103)、阿贝辛他(abexinostat)(PCI-24781)、恩替诺特(entinostat)(MS-275)、SB939、雷米诺他(resminostat)(4SC-201)、吉韦诺他(givinostat)(ITF2357)、奎西诺他(quisinostat)(JNJ-26481585)、HBI-8000、凯维林(kevetrin)、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、ME-344、萝卜硫素(sulforaphane)等或其类似物)、zeste同系物2的增强子(EZH2)(例如他泽司他(tazemetostat)、MAK638、CPI-1205)、DS-3201b等或其类似物)、组蛋白乙酰基转移酶(HAT)(例如漆树酸(anacardic acid)、MG149、C646等或其类似物)、甲基转移酶(例如S-腺苷甲硫氨酸等或其类似物)、溴结构域(例如JQ1、I-BET 151(GSK1210151A)、I-BET 762(GSK525762)、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奥林农(olinone)、LY294002或其类似物)等等。
靶向蛋白质一个或多个细胞过程的任何已知核有效负载可用作本文所述的化合物的核有效负载。小分子核有效负载(即分子量小于约1,000g/mol)预期尤其适用于本文所述的化合物(例如替拉帕明(tripazamine)、黑毛霉素(chetomin)、雷帕霉素(rapamycin)、PARP抑制剂等)。
在某些实施例中，提供了包含至少一种核有效负载和至少一种靶向核受体的表位的化合物，其中核有效负载和靶向核受体的表位如本文所述。在某些实施例中，当化合物包含一个核有效负载和一个靶向核受体的表位时，靶向核受体的表位不是肽、蛋白质、纳米颗粒或抗体。在某些实施例中，当化合物包含一个核有效负载和一个靶向核受体的表位时，其中靶向核受体的表位是靶向雄激素受体的表位或靶向雌激素受体的表位，核有效负载不是阿霉素，或其类似物。在某些实施例中，当化合物包含一个核有效负载和一个靶向核受体的表位时，其中靶向核受体的表位是靶向雄激素受体的表位或靶向雌激素受体的表位，核有效负载不是结合组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的异羟肟酸。在某些实施例中，核有效负载不是组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)。
在某些实施例中，核有效负载不包含可商购的抗肿瘤药物(例如，柔红霉素、多柔比星、顺铂、卡铂、顺铂-贝瑞尼)、降解决定子(degron)、11-β-二氯、2-苯基喹啉、腺嘌呤、α-亚甲基内酯、苯胺部分(例如，DNA烷基化试剂)、细胞凋亡抑制蛋白配体(例如，乌苯美司(ubenimex)、AEG40599或MV-1)、青蒿素、四苯基卟啉、双(2-氯乙基)苯胺、苯胺氮芥(例如，双氯乙基苯胺氮芥，苯吲哚-苯胺氮芥)、双膦酸盐化合物、秋水仙素、紫杉烷、埃坡霉素、微管蛋白结合部分、含硼部分、苯丁酸氮芥、COX-2抑制剂(如吲哚美辛)、内昔芬、康布他汀(如丙烯腈康布他汀)、四氢萘酮芳香酶抑制剂、多西他赛、表阿霉素、环丙沙星、诺氟沙星、法替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、阿霉素-甲醛偶联物、玫瑰树烯(ellipticene)、烯二炔、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、黄酮、玫瑰烯、烯二炔、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、黄酮、吲哚、呋喃衍生物、荧光探针、甲醛、格尔德霉素、玫瑰树碱、丝裂霉素C、蒽环类抗生素(如柔红霉素、多柔比星)、蒽环类抗生素(例如，阿霉素、柔红霉素)、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、放射性配体(例如，镥)、PDT剂(例如，卟啉/酞菁)、环金属化金(III)复合物、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(例如，锌结合基团、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))、凋亡蛋白抑制剂(IAP)配体、N-乙酰半胱氨酸修饰的异硫氰酸酯(例如，萝卜硫素或异硫氰酸苯乙酯)、褪黑激素、羰基金属(例如，含有Tc、Re)、芥末衍生物(例如，双-(2-氯-乙基)-氨基]-苯基)、抗肿瘤抗生素、金属络合物、N,N-双-2-氯乙基苯胺、N-杂环卡宾钌化合物、氮芥、亚硝基脲、有机金属络合物(例如，含有Pt、Ru、Fe、Re、镧系元素等)、氧铼络合物、光敏剂(例如，二氢卟吩e6或卟啉)、酞菁、PI3K抑制剂、铂(II)或铂(IV)药物、铂-吖啶杂化物、多肽、卟啉、灵菌二烯、Pt(IV)剂、焦脱镁叶绿素、吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮卓(PBD、醌(例如，萘醌、苯醌)、酪氨酸激酶抑制剂、白藜芦醇、核糖体灭活毒素(例如皂草素)、紫杉醇、硫代水杨酰胺、LSD1抑制剂(例如，反式2-苯基环丙胺(PCPA))、三叶内酯、泛素连接酶配体、核苷、PDT试剂、铂、格尔德霉素、Zn(II)-酞菁、雌莫司汀磷酸盐(NSC-89197)、倍半萜内酯、GnRH激动剂、蒽二酮、镓、放射性部分(例如放射性铟、铼或锝)、染料(例如，异硫氰酸荧光素(FITC)、绿色荧光蛋白(GFP)、青色荧光蛋白(CFP)、罗丹明I、II、III或IV、罗丹明B、罗丹明)、DNA合成和功能抑制剂(例如，阿霉素、博来霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、柔红霉素、异环磷酰胺或美法仑)，微管(有丝分裂纺锤体)形成和功能抑制剂(例如，长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇(紫杉醇)或多西紫杉醇)、抗代谢物(例如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟嘧啶、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨20或硫喹啉)、烷化剂，包括双功能烷化剂(例如，氯丁胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑或甲氨蝶呤)、抗生素(例如，博来霉素或丝裂霉素)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)或洛莫司汀)、无机离子(例如，卡铂、奥沙洛芬、天冬酰胺酶)、染料木素(例如生物菌素A、6-羧甲基生物菌素A、8-羧甲基生物菌素A、7-(O)-羧甲基30黄豆苷元、7-(O)-羧甲基芒柄花素或6-羧甲基染料木黄酮)、顺磁性颗粒(例如钆、钇、镥)、环辛烯或其衍生物。在某些实施例中，该化合物不是促黄体激素释放激素受体(LHRH-R)的结合激动剂，也称为促性腺激素释放激素受体。
在某些实施例中，化合物包含至少一种核有效负载，其与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)结合并且在本文中称为“PARP抑制剂”。PARP抑制剂为阻止这类DNA修复，从而引起细胞死亡和肿瘤生长抑制的细胞毒性剂。在某些实施例中，PARP是人类PARP，并且包含PARP-1和/或PARP-2或其变体。在某些实施例中，核有效负载能够阻断PARP的酶活性和/或将PARP蛋白定位于DNA损伤的位点(即“PARP截留”)。因此，在某些实施例中，核有效负载与PARP结合并且诱发酶的变构构象变化。
在某些实施例中，核有效负载与PARP-1催化结构域结合。在某些实施例中，核有效负载与PARP-2催化结构域结合。在某些实施例中，核有效负载与PARP1和PARP-2催化结构域结合。在某些实施例中，核有效负载与保守的HYE基序结合。在某些实施例中，核有效负载与PARP蛋白中的烟酰胺结合袋结合。
在一个实施例中，核有效负载是已知PARP抑制剂的类似物。可用作本文所述的化合物中的核有效负载的例示性PARP抑制剂包括但不限于奥拉帕尼(AZD-2281)、芦卡帕尼(AG014699、PF-01367338)、尼拉帕尼、他拉柔帕尼(BMN-673)、维利帕瑞(ABT-888)、CEP9722、E7016、BGB-290和3-氨基苯甲酰胺或其类似物。
PARP抑制剂类似物衍生自PARP抑制剂，并且被改性以任选地经由如本文定义的连接部分“L”与靶向核类固醇受体的表位结合。即使在改性以达到本文所述的化合物之后，PARP抑制剂类似物仍维持生物活性，这与初始未改性的PARP抑制剂中观察到的类似。在某些实施例中，PARP抑制剂类似物维持抑制PARP的能力。在某些实施例中，PARP抑制剂类似物呈现初始未改性的PARP抑制剂中观察到的至少约98％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％或约50％的结合活性或抑制活性。在某些实施例中，如本文所述的化合物以小于约500nM、或小于约400nM、或小于约350nM、或小于约300nM、或小于约200nM、或小于约100nM、或小于约50nM的IC50与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)(例如PARP-1和/或PARP-2)结合。
在某些实施例中，核有效负载(例如PARP抑制剂类似物)包含一个或多个能够具有与PARP-1的G863、Y907、S904、A898、K903、E988、Y896和/或Y889的结合相互作用的部分。在某些实施例中，核有效负载(例如PARP抑制剂类似物)包含一个或多个能够具有与PARP-1的Y889、Y896、H862、G863、S904、Y907、K903、E988和/或M890的结合相互作用的部分。在某些实施例中，核有效负载(例如PARP抑制剂类似物)包含一个或多个能够具有与PARP-1的Y896、Q763、G863、S904、Y907、K903和/或E988的结合相互作用的部分。在某些实施例中，核有效负载(例如PARP抑制剂类似物)包含一个或多个与PARP-1的Q763、D766和/或Y896的侧链相互作用的带正电部分(例如氨基)。在某些实施例中，核有效负载(例如PARP抑制剂类似物)包含一个或多个能够具有与PARP-2的E322、D326、I425、S417、H415、E545和/或Y449的结合相互作用的部分。
在某些实施例中，核有效负载衍生自芦卡帕尼(AG014699、PF-01367338)或其类似物(即，含有芦卡帕尼的类似物)。在某些实施方案中，本文公开的式(即，A或R15)的核有效负载，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中：
波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)；
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)1- 2R5、-S(＝O)1-2NR5R6、-NR5S(＝O)1-2R6或-C＝NOR5，其中在化合价允许时，R1、R2、R3和R4的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个R10取代。
每个R10独立地是卤基、氰基、硝基、-OR7、-SR7、-SF5、-NR7R8、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)NR7R8、-S(＝O)1-2R7、-S(＝O)1-2NR7R8、-NR7S(＝O)1-2R8、-NR7S(＝O)1-2NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8或-C＝NOR7，其中在化合价允许时，R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；
在化合价允许时，每个R5和R6独立地是氢、C1-12烷基或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基或C3-12环烷基是任选地独立地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代；或R5和R6与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R7和R8独立地是氢或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R7和R8与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代。
在某些实施例中，本文公开的式(即，A或R15)的核有效负载，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中：
波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)；
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)1- 2R5、-S(＝O)1-2NR5R6、-NR5S(＝O)1-2R6或-C＝NOR5，其中在化合价允许时，R1、R2、R3和R4的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地是卤基、氰基、硝基、OR7、-SR7、-SF5、-NR7R8、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)NR7R8、-S(＝O)1-2R7、-S(＝O)1-2NR7R8、-NR7S(＝O)1-2R8、-NR7S(＝O)1-2NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8或-C＝NOR7，其中在化合价允许时，R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R5和R6独立地是氢、C1-12烷基或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基或C3-12环烷基是任选地独立地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代；或R5和R6与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R7和R8独立地是氢或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R7和R8与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，核有效负载衍生他拉唑帕尼(BMN-673)或其类似物(即，含有他拉唑帕尼的类似物)。在某些实施例中，本文公开的式(即，A或R15)的核有效负载，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐，其中：
波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)1- 2R5、-S(＝O)1-2NR5R6、-NR5S(＝O)1-2R6或-C＝NOR5，其中在化合价允许时，R1、R2、R3和R4的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地是卤基、氰基、硝基、OR7、-SR7、-SF5、-NR7R8、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)NR7R8、-S(＝O)1-2R7、-S(＝O)1-2NR7R8、-NR7S(＝O)1-2R8、-NR7S(＝O)1-2NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8或-C＝NOR7，其中在化合价允许时，R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R5和R6独立地是氢、C1-12烷基或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基或C3-12环烷基是任选地独立地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代；或R5和R6与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R7和R8独立地是氢或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R7和R8与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代。
在某些实施例中，本文公开的式的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐，其中：
波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)1- 2R5、-S(＝O)1-2NR5R6、-NR5S(＝O)1-2R6或-C＝NOR5，其中在化合价允许时，R1、R2、R3和R4的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地是卤基、氰基、硝基、OR7、-SR7、-SF5、-NR7R8、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)NR7R8、-S(＝O)1-2R7、-S(＝O)1-2NR7R8、-NR7S(＝O)1-2R8、-NR7S(＝O)1-2NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8或-C＝NOR7，其中在化合价允许时，R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R5和R6独立地是氢、C1-12烷基或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基或C3-12环烷基是任选地独立地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代；或R5和R6与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R7和R8独立地是氢或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R7和R8与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐，其中：
R21和R23各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-12烷基、C3-10环烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷氧基烷基；其中每个烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基独立地任选地被选自氰基、卤素、羟基、硝基、C1-12烷基和C3-10环烷基的至少一个取代基取代，其中R23不是羟基；
R22和R24各自独立地为氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、-C(＝O)R50,-C(＝O)OR50,-C(＝O)N(R50)2,-S(＝O)0-2R50,-S(＝O)1-2N(R50)2,-NR50S(＝O)1-2R50,C3-10环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可独立地任选地被1、2或3个R29取代；
R20和R25各自独立地选自氢、C1-12烷基、C3-10环烷基、C1-12烷氧基烷基、C1-12卤代烷基、C1-12烷基-OH和C1-12烷基-NR51R52；
R26、R27和R28各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基；其中在化合价允许时，R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基、羟基或任选地氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；
每个R29选自羟基、卤素、氰基、硝基、-OR51、-SR51、-SF5、-NR51R52、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R51、-C(＝O)OR51、-OC(＝O)OR51、-OC(＝O)R51、-C(＝O)NR51R52、-OC(＝O)NR51R52、-NR51C(＝O)NR51R52、-S(＝O)1-2R51、-S(＝O)1- 2NR51R52、-NR51S(＝O)1-2R52、-NR51S(＝O)1-2NR51R52、-NR51C(＝O)R52、-NR51C(＝O)OR52或-C＝NOR51,其中在化合价允许时，R29的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；
每个R50独立地为氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中在化合价允许时，R50的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
每个R51和R52独立地为氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中在化合价允许时，R51和R52的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被氧代、卤素、羟基或氨基取代；或R51和R52与它们所连接的原子一起形成任选被卤素取代的杂环基或任选被氧代、卤素、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R51和R52与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代。
条件是R22或R24中的一个包含与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即L或L1)。
在某些实施例中，核有效负载衍生自奥拉帕尼(AZD-2281)或其类似物(即，含有奥拉帕尼的类似物)。在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中：
波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)；
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)1-2R5、-S(＝O)1-2NR5R6、-NR5S(＝O)1-2R6或-C＝NOR5，其中在化合价允许时，R1、R2、R3和R4的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地是卤基、氰基、硝基、OR7、-SR7、-SF5、-NR7R8、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)NR7R8、-S(＝O)1-2R7、-S(＝O)1-2NR7R8、-NR7S(＝O)1-2R8、-NR7S(＝O)1-2NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8或-C＝NOR7，其中在化合价允许时，R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R5和R6独立地是氢、C1-12烷基或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基或C3-12环烷基是任选地独立地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代；或R5和R6与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R7和R8独立地是氢或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R7和R8与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
R9是氢或R2。
在某些实施例中，R9是氢。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐，其中：
A和B一起代表一个任选地被取代的稠合芳环：
R30和R31独立地是氢或C1-12烷基，或当X是-CR33R34时，R30、R31、R33和R34与其所连接的碳原子一起可以形成任选地被取代稠合芳环；
R32是氢或卤素；
X是-NR33或-CR33R34；其中如果X是-NR33，那么t是1或2；并且如果X是-CR33R34，那么t是1；
R33是氢、任选地被取代的C1-12烷基、芳基、杂环基、-C(＝O)R50、-C(＝O)OR50、-C(＝O)N(R50)2、-S(＝O)0-2R50、-S(＝O)1-2N(R50)2、-NR50S(＝O)1-2R50；
R34是氢、羟基或氨基；
R33和R34可以一起形成C3-10环烷基或杂环基；并且
每个R50独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中在化合价允许时，R50的每个烷基、烯基、炔基、环烷基杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；
其条件是至少一个R30、R31、R33或R34基团包含与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即L或L1)。
在某些实施例中，核有效负载衍生自veliparib(ABT-888)或其类似物(即，含有veliparib的类似物)。在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐，其中：
波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)1-2R5、-S(＝O)1-2NR5R6、-NR5S(＝O)1-2R6或-C＝NOR5，其中在化合价允许时，R1、R2、R3和R4的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地是卤基、氰基、硝基、OR7、-SR7、-SF5、-NR7R8、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)NR7R8、-S(＝O)1-2R7、-S(＝O)1-2NR7R8、-NR7S(＝O)1-2R8、-NR7S(＝O)1-2NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8或-C＝NOR7，其中在化合价允许时，R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R5和R6独立地是氢、C1-12烷基或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基或C3-12环烷基是任选地独立地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代；或R5和R6与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R7和R8独立地是氢或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R7和R8与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，核有效负载包含CC-115或其类似物(含CC-115的类似物)。在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、富含同位素的类似物或药学上可接受的盐，其中：
波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
R1、R2和R3各自独立地是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)1- 2R5、-S(＝O)1-2NR5R6、-NR5S(＝O)1-2R6或-C＝NOR5，其中在化合价允许时，R1、R2和R3的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个R10取代；
每个R10独立地是卤基、氰基、硝基、OR7、-SR7、-SF5、-NR7R8、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)NR7R8、-S(＝O)1-2R7、-S(＝O)1-2NR7R8、-NR7S(＝O)1-2R8、-NR7S(＝O)1-2NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8或-C＝NOR7，其中在化合价允许时，R10的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R5和R6独立地是氢、C1-12烷基或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基或C3-12环烷基是任选地独立地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代；或R5和R6与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
在化合价允许时，每个R7和R8独立地是氢或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R7和R8与其所附接的原子连在一起以形成杂环基，其任选地被卤基或任选地被氧代基、卤基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，核有效负载结合DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)。在某些实施例中，核有效负载是DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)的抑制剂。在某些实施例中，核有效负载衍生自AZD-1775(MK-1775，阿达沃斯提卜(Adavosertib))、SCH900776(MK-8776)、LY2603618(Rabusertib,IC-83)、AZD0156、M6620(VX-970、VE-822、贝索塞蒂布(Berzosertib))、AZD6738或CC-115或其类似物。在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中一个氢原子被与结合核受体的表位的共价键取代，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的核有效负载(即，A或R15)，是具有下式的化合物：
其中波浪线表示与结合核受体的表位的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
靶向核受体的表位
如本文所用，术语“靶向核受体的表位”是指本文所述的化合物的部分(例如各种不同的式I或式II的-B或-R16部分)，所述部分衍生自如本文所公开的核靶向剂，并且与标靶核受体的配体结合结构域，即，驱动配体结合相互作用的化合物的部分相互作用。靶向核受体的表位用以使化合物与标靶核受体，例如，核类固醇受体缔合，有助于将化合物定位于表达核受体的细胞，并且将核有效负载从细胞溶质转运的到细胞核中，使化合物在细胞核中积聚。积聚水平可受选择适当的靶向核受体的表位控制。举例来说，本文所述的化合物可在细胞核中积聚以经由发生在表位与受体结合之后的核类固醇受体的核转位改变程度，在全激动剂(例如二氢睾酮(DHT))的情况下高，在部分激动剂(例如比卡鲁胺)的情况下中等，并且在拮抗剂(例如恩杂鲁胺)的情况下低。
在某些实施例中，本文公开的化合物可包含多于一种靶向核受体的表位。表位可以相同或不同，使得除了细胞核之外，化合物还针对一种或多种细胞靶标。在某些实施例中，至少一种靶向核受体的表位是靶向核类固醇受体的表位。
类固醇受体标靶可为任何类固醇受体，包括但不限于在癌细胞上过度表达的受体。在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位能够与核类固醇受体的配体结合结构域，例如雌激素受体、糖皮质激素受体、孕酮受体或雄激素受体上的配体结合结构域结合。
例示性靶向核类固醇受体的表位包括衍生自以下的表位：雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雌激素受体激动剂、雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、糖皮质激素受体拮抗剂、糖皮质激素受体激动剂、选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)、孕酮受体拮抗剂、孕酮受体激动剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)或其组合。靶向核类固醇受体的表位通常能够以小于约500nM、小于约400nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM的IC50或小于约1μM、小于约900nM、小于约800nM、小于约700nM、小于约600nM、小于约500nM、小于约400nM、小于约3400nM、小于约200nM、小于约100nM的EC50与核类固醇受体结合。
在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是雄激素受体处的激动剂。在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是雄激素受体处的拮抗剂。
在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是类固醇的(例如，二氢睾酮)。在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是非类固醇的(例如，恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和比卡鲁胺)。
类似物衍生自本文所述的已知靶向核受体的试剂或表位，并且被改性以任选地经由连接部分与核有效负载结合。即使在改性以达到本文所述的化合物之后，类似物仍维持生物活性，这可与初始未改性的靶向核类固醇受体的表位中观察到的类似。在某些实施例中，类似物呈现初始未改性的靶向核类固醇受体的表位观察到的至少约98％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％或约50％的结合活性或抑制。
在某些实施例中，类似物衍生自已知靶向核受体的表位，例如已知靶向核类固醇受体的表位。在某些实施例中，如关于靶向核受体的表位所使用的术语“衍生自”意指初始未改性的靶向核受体的化合物(即，已知靶向核类固醇受体的化合物)的至多一个非氢原子被共价键置换，所述共价键任选地经由连接部分连接到核有效负载。例示性非氢原子包括但不限于-CH3、-OH、＝O和-NH2。在某些实施例中，如关于靶向核受体的表位所使用的术语“衍生自”意指初始未改性的靶向核受体的化合物(即，已知靶向核类固醇受体的化合物)的至多一个非氢原子被共价键置换，所述共价键任选地经由连接部分连接到核有效负载。在某些实施例中，结合于初始未改性的靶向核受体的化合物(即，已知靶向核类固醇受体的化合物)的杂原子(例如N、O或S)的一个氢原子被共价键置换，所述共价键任选地经由连接部分连接核有效负载。
在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是靶向雄激素受体的表位。如本文所用，术语“靶向雄激素受体的表位”旨在指与雄激素受体激动剂或雄激素受体拮抗剂(包括部分雄激素受体激动剂或部分雄激素受体拮抗剂)结合并且能够使化合物从细胞质穿梭到细胞核中的化合物的部分。“雄激素受体(AR)”也称为核受体亚家族3，C组，成员4(nuclearreceptor subfamily 3,group C,member 4；NR3C4)，是一种类型的核受体，其在通过在细胞质中结合雄激素受体粘合剂(例如雄激素，例如睾酮或二氢睾酮)激活时能够将雄激素移位到细胞核中。
可用于本文所述的化合物的例示性靶向雄激素受体的表位包括但不限于雄激素受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)(例如依诺波沙)、雄激素受体拮抗剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或恩杂鲁胺)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)(例如他莫昔芬、托瑞米芬或雷洛昔芬)、雌激素受体拮抗剂(例如氟维司群)、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、雌激素(例如雌莫司汀)、酮康唑、阿比特龙、达洛鲁胺或其类似物。
在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。在某些实施例中，靶向核受体的表位包含衍生自以下的表位：睾酮、睾酮酯(例如庚酸睾酮、丙酸酯、环戊丙酸等或其类似物)、依诺波沙、BMS-564929、PS178990、LGD-4033(利甘德罗)、LGD-2941、AC-262,356、JNJ-28330835、JNJ-37654032、JNJ-26146900、LGD-2226、LGD-3303、LGD-121071、LG-120907、S-40503、S-23、RAD-140、乙酰二十二酰胺、阿达林(S-4)、LG-121071、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773(PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473、1-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧基丙酰基)-吲哚啉-4-甲腈-衍生物(《药物化学杂志》2014,57(6),2462-71)或其类似物。
在某些实施例中，置换如本文所公开的靶向核受体的表位上的单个原子以附接到化合物的其余部分上。在某些实施例中，置换本文公开的靶向核受体的表位上的卤素原子以附接到化合物的其余部分上。在某些实施例中，置换本文公开的靶向核受体的表位上的氢原子以附接到化合物的其余部分上。在某些实施例中，氢原子在杂原子上。在某些实施例中，氢原子在氮上。在某些实施例中，氢原子在氧上。在某些实施例中，氢原子在碳上。
在某些实施例中，本文公开的化合物的靶向核受体的表位(即-B或-R16)，是衍生自具有下式的化合物：
或其立体异构体或立体异构体的混合物或其类似物。在某些实施例中，一个氢原子被与核有效负载的共价键取代，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的靶向核受体的表位(即-B或-R16)，是衍生自具有下式的化合物：
或其立体异构体或立体异构体的混合物或其类似物。在某些实施例中，一个氢原子被与核有效负载的共价键取代，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
这些和其它可在本文所述的化合物中用作靶向核类固醇受体的表位的选择性雄激素受体调节剂(SARM)可见于US 6,462,038、US 6,777,427、WO2001/027086、WO2004/013104、WO2004/000816、WO2004/0113309、US2006/0211756、US2006/0063819、US2005/245485、US2005/250741、US2005/277681、WO2006/060108、WO2004/041277、WO2003/034987、US2006/0148893、US2006/0142387、WO2005/000795、WO2005/085185、WO2006/133216、WO2006/044707、WO2006/124447、WO2007/002181、WO2005/108351、WO2005/115361和US2006/0160845中。
在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位衍生自以下的表位：双炔失碳酯、苯卓昔芬、溴帕雌烯(Acnestrol)、克罗米芬(Clomid)、环芬尼(Sexovid)、拉索昔芬(Fablyn)、奥美昔芬(森特龙、诺维克斯、诺维克斯-DS、塞维斯塔)、奥培米芬(欧司哌米芬、脱氨基羟基托瑞米芬)、雷洛昔芬(Evista)、他莫昔芬(Nolvadex)、托瑞米芬(法乐通；4-氯他莫昔芬)、阿考比芬、阿非昔芬(4-羟基他莫昔芬；他莫昔芬的代谢物)、艾拉司群、恩氯米芬((E)-克罗米芬)、他莫昔芬(4-羟基-N-脱甲基他莫昔芬；他莫昔芬的代谢物)、珠氯米芬((Z)-克罗米芬)、巴兹多芬、阿佐昔芬、布利司群、氧氯米芬(氯米芬N-氧化物；克罗米芬的代谢物)、屈洛昔芬(3-羟基他莫昔芬)、依他西汀、非培米芬、GW-7604(4-羟基依他西汀)、艾多昔芬(吡咯烷基-4-碘他莫昔芬)、左美洛昔芬((L)-奥美昔芬)、米洛昔芬、萘氧啶、硝米芬(CI-628)、帕诺米芬、哌喷昔芬(ERA-923)、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮、法乐通(柠檬酸托瑞米芬)或秦哚昔芬(D-16726)或其类似物。
在某些实施例中，SERM在结构上被分类为三苯乙烯(他莫昔芬、克罗米芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、奥培米芬、非培米芬、阿非昔芬等或其类似物)、苯并噻吩(雷洛昔芬、阿佐昔芬等或其类似物)、吲哚(苯卓昔芬、秦哚昔芬、哌喷昔芬等或其类似物)、四氢萘(拉索昔芬、萘氧啶等或其类似物)或苯并吡喃(阿考比芬、奥美昔芬、左美洛昔芬等或其类似物)。
在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是选择性雌激素受体下调剂(SERD)。在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位衍生自氟维司群、ARN-810、GW5638、GW7604或AZD9496。
在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)。在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位衍生自乙酸乌利司他、索普瑞尼(J867)、米非司酮、托拉司酮(CDB-4124、Proellex、Progenta)或其类似物。
在某些实施例中，靶向核类固醇受体的表位衍生自雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、依诺波沙、比卡鲁胺、阿帕鲁胺、睾酮、二氢睾酮、雌二醇、氟他胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、苯卓昔芬、奥培米芬、乙酸甲地孕酮、雌莫司汀、阿比特龙、LGD-2941、BMS-564929、欧司坦或其类似物。
在某些实施例中，本文公开的化合物的靶向核受体的表位(即-B或-R16)，是靶向雄激素受体的表位，并且包括：
或其立体异构体或立体异构体的混合物或其类似物，其中波浪线表示与核有效负载的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的靶向核受体的表位(即-B或-R16)，是靶向雌激素受体的表位，并且包括：
或其立体异构体或立体异构体的混合物或其类似物，其中波浪线表示与核有效负载的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的靶向核受体的表位(即-B或-R16)，是靶向雌激素受体的表位，并且包括：
或其立体异构体或立体异构体的混合物或其类似物，其中波浪线表示与核有效负载的共价键，任选地通过连接部分(即，L或L1)。
在某些实施例中，本文公开的化合物的靶向核受体的表位(即-B或-R16)，是：
其中波浪线表示与核有效负载(A)的共价键，任选地通过连接部分。
在某些实施例中，本文公开的化合物的靶向核受体的表位(即-B或-R16)，是：
其中波浪线表示与核有效负载(A)的共价键，任选地通过连接部分。
在某些实施例中，本文公开的化合物的靶向核受体的表位(即-B或-R16)，是：
其中波浪线表示与核有效负载(A)的共价键，任选地通过连接部分。
在某些实施例中，靶向核受体的表位不是或不含肽、蛋白质、纳米颗粒或抗体。
本公开内容提供的例示性化合物包括但不限于如表1A和1B中所示的化合物、或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐。
表1A
本文提供的是表1B中所示的式A2-L-B的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集类似物或药学上可接受的盐，其中：
A2是
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L15、L16、L17、L18、L19、L35、L36、L37和L38是：
B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13是：
并且进一步其中A2中的每一个和L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L15、L16、L17、L18、L19、L35、L36、L37和L38中的每一个中的“*”表示它们之间的共价键并且在L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L15、L16、L17、L18、L19、L35、L36、L37和L38中的每一个和B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12和B13中的每一个波浪线表示它们之间的共价键：
表1B
治疗方法
本文提供可用于治疗、预防和/或延缓癌症的发作和/或发展的化合物。因此，在某些实施例中，提供一种用于治疗癌症的方法，所述方法包含向需要治疗的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。某些实施例提供一种增强公认需要这类治疗的个体的细胞毒性癌症疗法的方法，其包含向个体施用治疗可接受量的本文所述的化合物或组合物。
预期患有任何癌症的患者可能受益于用本文所述的化合物和组合物进行的治疗。因此，在某些实施例中，癌症是肝癌、黑色素瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌瘤、卵巢癌瘤、肺癌、韦尔姆斯氏瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌瘤、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌样癌、恶性黑色素瘤、绒膜癌、蕈样肉芽肿、头颈癌瘤、骨原性肉瘤、胰腺癌瘤、急性粒细胞性白血病、毛状细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖癌瘤、甲状腺癌、食道癌瘤、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌瘤。在某些实施例中，癌症是膀胱癌、血癌(例如白血病(例如慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等))或淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、低级别淋巴瘤、高级别淋巴瘤)、肺癌(例如小细胞肺癌)、乳腺癌、输卵管癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌(例如黑色素瘤)或子宫癌。在某些实施例中，癌症是膀胱癌、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、睾丸癌、子宫内膜癌或子宫癌。
在某些实施例中，如本文所述的化合物和组合物经过调整以通过包括靶向特定核受体的表位来靶向过度表达所述特定受体的癌症，所述特定受体例如但不限于雄激素受体、雌激素受体、孕酮受体和/或糖皮质激素受体。表位可衍生自类固醇激素或任何非类固醇药物，其靶向所述特定受体。
在某些实施例中，提供一种治疗或预防雄激素受体过度表达的癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其包含靶向雄激素受体的表位。预期通过这类方法治疗的特定癌症包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌或肝癌。还提供一种治疗或预防转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在某些实施例中，提供了一种治疗或预防雌激素和/或孕酮受体过度表达癌症的方法，包括向有需要的个体施用有效量的如本文公开的包含靶向雌激素和/或孕酮受体的表位的化合物。预期通过此类方法治疗的特定癌症包括但不限于乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。
在某些实施例中，提供一种治疗或预防糖皮质激素受体过度表达的癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其包含靶向糖皮质激素受体的表位。预期通过这类方法治疗的特定癌症包括但不限于乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。预期通过这类方法治疗的特定癌症包括但不限于前列腺癌、可能的乳腺癌、子宫癌、卵巢癌。
乳腺癌包括乳腺管原位癌(DCIS)和浸润性乳腺癌。乳腺癌可在输乳管、产乳小叶和结缔组织中发生。乳腺癌包括雌激素受体(ER)阴性和激素受体(HR)阴性的，并且也可被分类为第3组(HER-2阳性)或第4组(基底样)。
前列腺癌是在男性生殖系统中的腺体前列腺中发展的癌症。其在前列腺细胞突变并且开始不可控制地倍增时发生。这些细胞可能从前列腺转移到身体的几乎任何其它部分(转移性前列腺癌)，尤其是骨骼和淋巴结，但也有肾脏、膀胱和甚至大脑以及其它组织。前列腺癌可能到导致排尿疼痛、困难、性交问题、勃起功能障碍。在疾病的后期可能会出现其它症状。前列腺癌的检出率在全世界差异很大，其中南亚和东亚的检出频率低于欧洲，并且尤其低于美国。前列腺癌最常见于五十岁以上的男性，并且是男性中最普遍的癌症之一。然而，许多罹患前列腺癌的男性从来没有症状，未经任何治疗并且最终死于其它原因。这是因为在大多数情况下，前列腺癌的生长缓慢，并且由于受影响的大多数都超过60岁。因此，他们通常死于与前列腺癌无关的原因。前列腺癌的发展涉及许多因素，包括遗传和饮食。前列腺癌的存在可以通过症状、身体检查、前列腺特异性抗原(PSA)或活检来指示。人们对PSA测试的准确性和其在筛选中的实用性表示关注。通常通过对前列腺进行活检并且在显微镜下检查来确认疑似前列腺癌。可以进行进一步的测试，例如CT扫描和骨骼扫描，以确定前列腺癌是否已经扩散。还涵盖与主要手术和放射疗法或其它治疗，例如激素疗法、化学疗法、质子疗法、冷冻手术、高强度聚焦超声(HIFU)组合。
某些实施例提供一种抑制公认需要这类治疗的个体的PARP的方法，所述方法包含向个体施用治疗可接受量的本文所述的化合物或组合物。在一个实施例中，本文提供一种治疗通过抑制PARP而改善的疾病的方法，所述方法包含向需要治疗的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。
某些实施例提供一种治疗公认需要这类治疗的个体的白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌瘤或宫颈癌的方法，所述方法包含向个体施用治疗可接受量的本文所述的化合物或组合物。
在一些实施例中，本文提供一种治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径不足的癌症的方法，其包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。在某些实施例中，癌症包括一种或多种癌细胞，相对于正常细胞，所述癌细胞通过HR修复DNA DSB的能力降低或被消除。在一些实施例中，癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。在一些实施例中，癌细胞缺乏BRCA1或BRCA2。在一些实施例中，本文所提供的方法涉及对于编码HR依赖性DNA DSB修复途径的组分的基因中的突变是杂合的个体的治疗。在某些实施例中，个体对于BRCA1和/或BRCA2中的突变是杂合的。在一些实施例中，治疗癌症的方法包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和/或前列腺癌的治疗。在一些实施例中，治疗癌症的方法还包括施用电离辐射或化学治疗剂。
DNA失配修复(MMR)系统的主要功能是消除DNA复制期间可能出现的单碱基失配和插入-缺失环。插入-缺失环是由微卫星序列内短重复单元的获得或丢失引起的，也称为微卫星不稳定性(MSI)。需要至少六个不同的MMR蛋白。对于失配识别，取决于要修复的病变类型(单碱基错配的校正需要MSH6，而MSH3和MSH6都可能有助于校正插入-缺失环)，MSH2蛋白与MSH6或MSH3一起形成异源二聚体。MLH1和PMS2的异源二聚体协调失配识别复合物与MMR必需的其它蛋白质之间的相互作用。这些额外的蛋白质可能至少包括核酸外切酶1(EXO1)、可能的解旋酶、增殖细胞核抗原(PCNA)、单链DNA结合蛋白(RPA)以及DNA聚合酶δ和ε。除PMS2外，MLH1还可与两种额外蛋白质MLH3和PMS1一起异源二聚化。最近的观察指示，PMS2是校正单碱基失配所必需的，并且PMS2和MLH3都有助于校正插入-缺失环。已知人类MMR蛋白的额外同源物是除MMR以外的功能所必需的。这些蛋白质包括减数分裂(并且可能是有丝分裂)重组所必需的MSH4和MSH5，但不能假定其参与MMR。
人类MMR基因的生殖系突变会导致人类最常见的癌症综合症之一的遗传性非息肉病结肠癌(HNPCC)易感。在早期就被诊断出并且以常染色体显性特征传播的过量结肠癌和特定范围的结肠外癌构成了所述综合症的临床定义。MSI是HNPCC的标志，其也发生在大约15％到25％的结肠直肠和其它器官的散发性肿瘤中。根据国际标准，高度的MSI(MSI-H)被定义为五个基因座中的两个或多个基因座的不稳定性，或研究的所有微卫星基因座的≥30％到40％，而将较少基因座的不稳定性称为MSI低(MSI-L)。在非HNPCC癌症(例如乳腺癌、前列腺癌和肺癌)中，MSI以很高的比例(占肿瘤的2％到50％)发生。根据不稳定标志物的比例，可以与HNPCC癌症类似地在这些癌症中区分类别MSS、MSI-L和MSI-H。在一个实施例中，是一种治疗失配DNA修复途径不足的癌症的方法。在另一个实施例中，是一种治疗表现出由于DNA修复途径减少或受损而导致的微卫星不稳定性的癌症的方法。在另一个实施例中，是一种治疗表现出由于DNA修复途径减少或受损而导致的基因体不稳定性的癌症的方法。
在某些实施例中，本文所述的化合物或组合物可用于制备用以治疗缺乏同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性的癌症的药物，或用于治疗患有缺乏HR依赖性DNADSB修复活性的癌症的患者，所述治疗包括向所述患者施用治疗有效量的化合物或组合物。
HR依赖性DNA DSB修复途径经由同源机制修复DNA中的双链断裂(DSB)以重新形成连续DNA螺旋。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS11M_00248_5)。涉及HR依赖性DNA DSB修复途径的其它蛋白质包括调节因子，例如EMSY(Wood等人,《科学(Science)》，291，1284-1289(2001)；Khanna等人，《自然·遗传学(Nat.Genet.)》27(3):247-254(2001)；和Hughes-Davies，等人，《细胞(Cell)》，115，第523-535页)。
在一些实施例中，缺乏HR依赖性DNA DSB修复的癌症包括一种或多种癌细胞，相对于正常细胞，所述癌细胞经由途径修复DNA DSB的能力降低或被消除，即HR依赖性DNA DSB修复途径的活性在一种或多种癌细胞中降低或被消除。
在某些实施例中，HR依赖性DNA DSB修复途径的一种或多种组分的活性在患有缺乏HR依赖性DNA DSB修复的癌症的个体的一种或多种癌细胞中被消除。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括上文所列的组分。
在一些实施例中，癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型，即BRCA1和/或BRCA2活性在癌细胞中降低或被消除。在某些实施例中，具有这种表型的癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2，即，BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性在癌细胞中降低或被消除，例如借助于编码核酸的突变或多态性，或借助于编码调节因子的基因，例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因的扩增、突变或多态性，或通过表观遗传机制，例如基因启动子甲基化。
BRCA1和BRCA2为肿瘤抑制因子，其野生型等位基因常常在杂合载体的肿瘤中丢失。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌有关。编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增与乳腺癌和卵巢癌相关(Jasin M.,《致癌基因(Oncogene)》,21(58),8981-93(2002)；Tutt等人,《分子医学趋势(Trends Mol.Med.)》,8(12),571-6,(2002)；和Radice,P.J.,《实验与临床癌症研究杂志(Exp Clin Cancer Res.)》，21(3个增刊),9-12(2002))。
BRCA1和/或BRCA2的突变的载体也处于卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的较高风险下。
在一些实施例中，个体对于BRCA1和/或BRCA2或其调节子中的一种或多种变异(如突变和多态性)来说是杂合的。BRCA1和BRCA2中的变异的检测描述于例如EP 699 754、EP705 903、Neuhausen,S.L.和Ostrander,E.A.,《基因测试(Genet.Test)》,1,75-83(1992)；Janatova M.,等人,《肿瘤(Neoplasma)》,50(4),246-50(2003)中。在Hughes-Davies,等人,《细胞》,115,523-535中描述BRCA2结合因子EMSY的扩增的确定。
在某些情况下，与癌症相关的突变和多态性通过检测变异核酸序列的存在在核酸水平下检测，或通过检测变异(即突变或等位基因变异体)多肽的存在在蛋白质水平下检测。
组合物
本公开涵盖本文中详述的任何化合物的组合物，包括药物组合物。因此，本文提供包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本文所提供的医药组合物可呈适用于口服、颊内、肠胃外(例如静脉内、肌肉内、输注或皮下注射)、鼻用、局部或直肠施用的形式，或呈适用于通过吸入施用的形式。
在一个方面，如本文所述的化合物可呈纯化形式。提供包含如本文所述的化合物或其盐的组合物，例如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，包含如本文所述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。除非另有说明，否则“基本上纯”是指一种组合物，其不含超过35％的杂质，其中所述杂质表示除占所述组合物大多数的所期望化合物或其盐外的化合物。在一种变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过25％的杂质。在另一变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过20％的杂质。在又另一个变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过10％的杂质。在另一变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过5％的杂质。在另一变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过3％的杂质。在又另一个变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过1％的杂质。在另一变化形式中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有或不超过0.5％的杂质。
在某些实施例中，以任何方式配制药物组合物，包括使用一种或多种包含赋形剂和/或助剂的生理学上可接受的载体，其有助于将活性化合物加工成药物组合物。在一些实施例中，适当的配制取决于所选的施用途径。在各种实施例中，适当使用任何技术、载体和赋形剂。
本文提供药物组合物，其包括本文所述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。另外，在一些实施例中，本文所述的化合物作为药物组合物施用，其中本文所述的化合物与其它活性成分混合，正如呈组合疗法形式。
如本文所用，药物组合物是指本文所述的化合物与其它化学成分，例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在某些实施例中，药物组合物促进将化合物施用到生物体中。在一些实施例中，实践本文所提供的治疗或使用方法，包括施用或使用包含治疗有效量的本文所提供的化合物的药物组合物。在具体实施例中，本文提供的治疗方法包括向患有要治疗的疾病或病况的哺乳动物施用这类药物组合物。在一个实施例中，所述哺乳动物是人类。在一些实施例中，治疗有效量取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效能和其它因素而大大不同。在各种实施例中，本文所述的化合物单独使用或与一种或多种治疗剂作为混合物的组分组合使用。
在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成用于静脉内注射。在某些方面，本文提供的静脉内注射配制物被配制成水溶液，并且在一些实施例中，被配制成呈生理上相容的缓冲剂，例如汉克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲剂。在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成用于经粘膜施用。在某些方面，经粘膜配制物包括适于要渗透的屏障的渗透剂。在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成用于其它肠胃外注射，适当的配制物包括水性或非水性溶液，并且在一个实施例中，与生理上相容的缓冲剂或赋形剂一起。
在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成用于口服施用。在某些方面，本文所提供的口服配制物包含本文所述的化合物，其与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。这类载体使本文所述的化合物被配制成片剂、粉末、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等以用于待治疗的患者口服摄取。
在一些实施例中，口服使用的药物组合物通过如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且必要时添加合适助剂后，加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣药丸核心。合适的赋形剂尤其包括填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉，马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。必要时，任选地添加崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸，或其盐，例如海藻酸钠
在某些实施例中，本文提供被配制成具有合适包衣的糖衣药丸核心的药物组合物。在某些实施例中，浓缩糖溶液用于形成合适包衣，并且任选地含有阿拉伯胶(gumarabic)、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波莫凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施例中，将染料和/或颜料添加到片剂、糖衣药丸和/或其包衣中以用于例如鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施例中，口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和例如甘油或山梨糖醇的塑化剂制成的软密封胶囊。在一些实施例中，推入配合胶囊含有与例如乳糖的填充剂、例如淀粉的粘合剂和/或例如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂的混合的活性成分。在某些实施例中，在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。在某些实施例中，口服施用的配制物呈适用于这类施用的剂量。
在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成用于颊内或舌下施用。在某些实施例中，颊内或舌下组合物呈以常规方式配制的片剂、口含片或凝胶形式。在某些实施例中，肠胃外注射涉及快速注射或连续输注。在一些实施例中，用于注射的配制物以单位剂型，例如以具有添加的防腐剂的安瓿或多次剂量容器提供。在一些实施例中，本文所述的药物组合物呈作为油性或水性媒剂中的无菌悬浮液、溶液或乳剂的适用于肠胃外注射的形式，并且任选地含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。肠胃外施用的药物配制物包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在一些实施例中，活性化合物的悬浮液以适当油性注射悬浮液形式制备。合适的亲脂性溶剂或媒剂包括脂肪油，例如芝麻油；或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂质体。在某些实施例中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还含有合适的稳定剂或提高化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。在替代性实施例中，活性成分呈粉末形式，在使用之前用例如无菌的无热原质的水等合适的媒剂构成。
在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成用于经皮施用本文所述的化合物。在一些实施例中，施用这类组合物采用经皮递送装置和经皮递送贴剂。在某些实施例中，组合物为亲脂性乳剂或缓冲水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘着剂中。这类贴剂包括被建构成连续、脉冲式或按需求递送医药剂的贴剂。在一些实施例中，经皮递送本文所述的化合物通过使用离子导入疗法贴剂等等来实现。在某些实施例中，吸收速率通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内来减缓。相反，吸收增强剂任选地用于增加吸收。吸收增强剂或载体包括可吸收的药学上可接受的溶剂，其有助于使化合物穿过皮肤。举例来说，经皮装置呈绷带形式，所述绷带包含背衬元件、含有化合物并且任选地具有载体的储集器、任选地具有速率控制屏障以及用于将装置固定到皮肤的构件，所述速率控制屏障用于在较长的一段时间内，按控制的并且预定的速率将化合物递送到主体的皮肤。
在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成用于通过吸入施用。在某些实施例中，在被配制成用于吸入的这类药物组合物中，本文所述的化合物呈气雾剂、雾气或粉末的形式。在一些实施例中，本文所述的药物组合物以由加压包装或喷雾器提供的气雾
剂喷雾形式便利地递送，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的某些方面下，通过提供用于传递定量数量的阀门来确定剂量单位。在某些实施例中，适用于吸入器或吹入器中的例如明胶(仅举例来说)的胶囊和筒被配制成含有本文所述的化合物和合适的粉末基底(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在一些实施例中，本文所述的化合物以直肠组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂的形式配制。在某些实施例中，直肠组合物任选地含有常规栓剂基底，例如可可脂(cocoa butter)或其它甘油酯，以及合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等等。在组合物的某些栓剂形式中，首先熔融低熔融蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合。
在本文所提供的各种实施例中，药物组合物以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体(包含赋形剂和助剂)来配制，所述载体促使将活性化合物加工成药学上可接受的制剂。在某些实施例中，适当的配制取决于所选的施用途径。在各种实施例中，适当使用技术、载体和赋形剂中的任一种。在一些实施例中，包含本文所述的化合物的药物组合物以常规方式制造，例如仅举例来说，借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣药丸制备、水磨、乳化、囊封、包覆或压制工艺。
在某些实施例中，药物组合物包括至少一种药学上可接受的本文所述的载体、稀释剂或赋形剂和化合物，其在本文中被描述为呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式的活性成分。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)以及具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，本文所述的化合物以互变异构体的形式存在。所有互变异构体包括于本文呈现的化合物的范围内。另外，本文中包括本文所述的化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化化合物包括用药学上可接受的溶剂，例如水、乙醇等等溶剂化的化合物。本文呈现的化合物的溶剂化形式也被视为本文公开的。在一些实施例中，本文所述的药物组合物包括其它医药剂或药剂、载体、佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在额外实施例中，本文所述的药物组合物也含有其它治疗上有价值的物质。
用于制备含有本文所述的化合物的组合物的方法包括用一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体配制化合物以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解在其中的溶液、包含化合物的乳剂或包含如本文所公开的化合物的含有脂质体、微胞或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。在各种实施例中，组合物在液体溶液或悬浮液中，呈使用前适用于液体中的溶液或悬浮液的固体形式或呈乳剂形式。这些组合物任选地含有少量无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等等。
在一些实施例中，包含本文所述的化合物的组合呈液体的形式，其中试剂存在于溶液中、存在于悬浮液中或两者。在一些实施例中，当组合物以溶液或悬浮液形式施用时，试剂的第一部分存在于溶液中，并且试剂的第二部分以粒状形式存在于液体基质中的悬浮液中。在一些实施例中，液体组合物包括凝胶配制物。在其它实施例中，液体组合物是水性的。
有用的水性悬浮液任选地含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物，例如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和水不溶性聚合物，例如含有交联羧基的聚合物。有用的组合物任选地包含粘膜粘附性聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
有用的组合物任选地包括有助于本文所述的化合物的溶解度的增溶剂。术语“增溶剂”一般包括使得试剂的胶束溶液或真溶液形成的试剂。增溶剂包括某些可接受的非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)和眼科学上可接受的乙二醇(例如聚乙二醇400)和二醇醚。
有用的组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲氨基甲烷；和缓冲液，例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲液以将组合物的pH维持在可接受范围内必需的量包括在内。
有用的组合物任选地以将组合物的渗透压维持在可接受范围内必需的量包括一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
某些有用的组合物任选地包括一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定化二氧化氯；以及季铵化合物，例如苯扎氯铵、溴化鲸蜡基三甲铵和氯化鲸蜡基吡啶。
一些有用的组合物任选地包括一种或多种出于其它目的增强物理稳定性的表面活性剂。合适的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇(octoxynol)10、辛苯聚醇40。
某些有用的组合物任选地为一种或多种在需要时增强化学稳定性的抗氧化剂。仅借助于实例，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
在一些实施例中，水性悬浮液组合物包装于单次剂量不可再封闭的容器中。在替代性实施例中，使用多次剂量可再封闭的容器，在这种情况下，通常在组合物中包括防腐剂。
在各种实施例中，采用用于疏水性药物化合物的任何递送系统。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送媒剂或载体的实例。在某些实施例中，采用某些有机溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮。在一些实施例中，使用持续释放系统递送化合物，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质。各种持续释放材料用于本文的实施例中。在某些实施例中，持续释放胶囊释放化合物数周到超过100天。在一些实施例中，取决于治疗试剂的化学性质和生物稳定性，采用蛋白质稳定化的其它策略。
在某些实施例中，本文所述的配制物或组合物受益于和/或任选地包含抗氧化剂、金属螯合剂、含有硫醇的化合物和其它通用稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％到约2％w/v甘油，(b)约0.1％到约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％到约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM到约10mM EDTA，(e)约0.01％到约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％到约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％到约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)聚硫酸戊聚糖和其它类肝素，(m)二价阳离子，例如镁和锌；或(n)其组合。
给药和治疗方案
在某些实施例中，施用含有本文所述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，以足以治愈或至少部分遏止疾病或病况的症状的量向已经罹患疾病或病况的患者施用组合物。在一些实施例中，对这一使用有效的量将取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的诊断。在某些情况下，认为护理人员适于通过常规实验(包括但不限于剂量累增临床试验)确定这类治疗有效量。
在某些预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病况或另外处于其风险下的患者施用含有本文所述的化合物的组合物。在一些实施例中，所施用的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这一使用的某些实施例中，所施用的化合物的精确量取决于患者的健康状态、体重等等。在一些实施例中，认为护理人员适于通过常规实验(包括但不限于剂量累增临床试验)确定这类预防有效量。在某些实施例中，当在患者中使用时，对这一使用有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的诊断。
在某些情况下，在施用本文所述的化合物或组合物之后，患者的病况未改善或未显著改善，并且根据医生的判断，施用化合物任选地长期施用，即长时间，包括在患者寿命的整个持续时间期间，以改善或者控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状态的确有所改善或基本上不改善的某些情况下，根据医生的判断，任选地连续施用化合物；可替代地，进行施用的药物的剂量任选地暂时减少或暂时暂停某一时间长度(即，“休药期”)。在某些实施例中，休药期的长度在2天到1年之间变化，仅借助于实例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少包括降低约10％到约100％，仅借助于实例，包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在某些实施例中，患者的病况一旦出现改善，就在必要时施用维持剂量。在一些实施例中，剂量，例如维持剂量或施用频率或两者随症状而降低到维持疾病、病症或病况改善的水平。然而，在某些实施例中，任选地给予患者长期基于症状的任何复发的间歇治疗。
在某些实施例中，对应于有效量的所给予试剂的量取决于例如特定化合物、需要治疗的个体或主体的疾病或病况和其严重程度、身份(例如体重)的因素而变化。然而，在一些实施例中，有效量根据病例周围的特定情形确定，包括例如所施用的特定试剂、施用途径、所治疗的病况和所治疗的个体或主体。然而，在某些实施例中，针对成年人类治疗所采用的剂量在每天约0.02到约5000mg的范围内，在一个具体实施例中每天约1到约1500mg。在各种实施例中，期望的剂量方便地以单次剂量形式提供，或者以同时(或在短时间段内)或按适当的间隔施用的分次剂量形式提供，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一些实施例中，本文所述的药物组合物呈适用于单次施用精确剂量的单位剂型。在一些情况下，在单位剂型中，配制物被分为含有适当的量的一种或多种化合物的单位剂量。在某些实施例中，单位剂量呈含有离散量的配制物的包装的形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。在一些实施例中，水性悬浮液组合物包装于单次剂量不可再封闭的容器中。在替代性实施例中，使用多次剂量可再封闭的容器，在这种情况下，通常在组合物中包括防腐剂。仅借助于实例，在一些实施例中，用于肠胃外注射的配制物以单位剂型提供，所述单位剂型包括但不限于安瓿或在其中添加有防腐剂的多次剂量容器中。
在某些实施例中，适用于本文所述的化合物的日剂量是每体重约0.01到约2.5mg/kg。在一些实施例中，较大个体，包括但不限于人类中的所指定日剂量在约0.5mg到约100mg的范围内，以分次剂量，包括但不限于一天至多四次或呈延长释放形式方便地施用。在某些实施例中，适用于口服施用的单位剂型包含约1到约50mg活性成分。由于各个治疗方案的变量数目大，所以以上范围仅仅是建议性的，并且相对于这些推荐值的显著偏移并不罕见。在某些实施例中，剂量根据许多变量而变化，所述变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用方式、个别个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及医师的诊断。
在某些实施例中，通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定这类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于确定LD50(50％群体的致死剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为LD50与ED50之间的比例。在某些实施例中，优选的是表现出高治疗指数的化合物。在一些实施例中，从细胞培养检定与动物研究中获取的数据用于制定人类使用的剂量范围。在具体实施例中，这类化合物的剂量处于循环浓度的范围内，所述循环浓度的范围包括具有最小毒性的ED50。在某些实施例中，剂量取决于所用剂型和所用施用途径而在这个范围内变化。
在某些实施例中，与化合物衍生自其中的未改性的核有效负载相比，所公开的化合物呈现出针对核标靶增加的亲和力、增加的效能或增大的治疗指数。在某些实施例中，这种较高的亲和力、效能或治疗指数可提供益处，例如允许施用较低剂量并且因此减少毒性潜能、改善治疗指数并且降低治疗总成本。在某些实施例中，适用于施用本文所述的化合物的日剂量少于未改性的核有效负载的推荐日剂量的100％、或少于未改性的核有效负载的建议日剂量的约90％、或少于约80％或少于约70％,或少于约60％,或少于约50％,或少于约40％、或约20％到约90％、或约30％到约90％、或约40％到约90％、或约50％到约90％、或约60％到约90％、或约70％到约90％、或约20％到约80％、或约30％到约80％、或约40％到约80％、或约50％到约80％、或约60％到约80％、或约70％到约80％、或约20％到约70％、或约30％到约70％、或约40％到约70％、或约50％到约70％、或约60％到约70％。
在某些实施例中，本文所述的化合物用于制备或制造用以治疗由酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)介导的疾病或病况或其中抑制酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善疾病或病况的药物。在一些实施例中，用于治疗需要这类治疗的个体的本文所述的疾病或病况中的任一种的方法涉及以治疗有效量向所述个体施用药物组合物，其含有至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学上活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物。
组合疗法
本文所述的化合物(例如，式I或式II的化合物)也可以与其它活性成分组合使用。基于要治疗的病况、成分的交叉反应性和所述组合的药理特性选择这类组合。在一个实施例中，本公开提供如本文所述的化合物与另一种试剂或疗法，例如另一种癌症治疗组合使用的用途。举例来说，在治疗癌症时，组合物可与其它抗癌化合物(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或雷帕霉素)组合。
也有可能使本公开的化合物与一种或多种其它活性成分在一体式剂型中组合以向患者同时或依序施用。组合疗法可以同时或依序方案施用。当依序施用时，组合可以两次或更多次施用形式施用。
组合疗法可提供“协同作用”和“协同性”，即在一起使用活性成分时获得的效果大于由单独使用化合物产生的效果的总和。当活性成分：(1)以组合配制物被共同配制并且同时施用或递送；(2)作为单独配制物交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案递送时，可获得协同作用。当在交替疗法中递送时，当例如在分开的片剂、丸剂或胶囊中或通过在分开的注射器中不同注射依序施用或递送化合物时，可获得协同作用。一般来说，在交替疗法期间，依序(即连续)施用每种活性成分的有效剂量，而在组合疗法中，一起施用两种或更多种活性成分的有效剂量。协同抗癌作用表示大于组合的个别化合物的所预测的纯累加作用的抗癌作用。
考虑到毒性(如果存在)，向患者施用本公开的化合物和组合物将遵循用于施用化学治疗剂的通用协定。预期将根据需要重复治疗周期。还预期可以将各种标准疗法或辅助癌症疗法以及手术干预与所述活性剂组合应用。这些疗法包括但不限于化学疗法、放射疗法、免疫疗法、基因疗法和手术。
在一些实施例中，本文提供一种治疗癌症的方法，所述方法包含向需要治疗的个体施用治疗有效量本文所述的化合物或组合物以及电离辐射或一种或多种化学治疗剂。在一些实施例中，本文所述的化合物与电离辐射或一种或多种化学治疗剂同时施用。在其它实施例中，本文所述的化合物与电离辐射或一种或多种化学治疗剂依序施用。
在某些实施例中，本文提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物以及电离辐射和一种或多种化学治疗剂。在一些实施例中，本文所述的化合物与电离辐射和一种或多种化学治疗剂同时施用。在其它实施例中，本文所述的化合物与电离辐射和一种或多种化学治疗剂依序施用。
在某些实施例中，本文提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物以及电离辐射。在某些实施例中，以少于每天约2.5Gy、或每天约2.0Gy、或每天约1.8Gy、或每天约1.6Gy、或每天约1.4Gy、或每天约1.2Gy的剂量施用辐射。在某些实施例中，每周约5次施用少于约2.5Gy、或约2.0Gy、或约1.8Gy、或约1.6Gy、或约1.4Gy、或约1.2Gy的剂量。在某些实施例中，以少于每天约2.5Gy、或每天约2.0Gy、或每天约1.8Gy、或每天约1.6Gy、或每天约1.4Gy、或每天约1.2Gy的剂量施用辐射。在某些实施例中，每周约6次施用少于约2.5Gy、或约2.0Gy、或约1.8Gy、或约1.6Gy、或约1.4Gy、或约1.2Gy的剂量。预期通过施用辐射以及本文所述的化合物或组合物，可实现前列腺特异性化学前列腺切除术，同时避免有害的副作用，例如由于血管和神经破裂而导致的手术前列腺切除术的阳萎和失禁。
癌症疗法还可以包括与化学和辐射类治疗的多种组合疗法。组合化疗包括使用化学治疗剂，所述化学治疗剂例如顺铂(cisplatin)或依托泊苷、伊立替康、坎普土沙(camptostar)、拓扑替康、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇(docetaxel)、埃博霉素(epothilone)、克癌易(taxotere)、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、吉非替尼(gefitinib)、盐酸埃罗替尼(erlotinib hydrochloride)、抗EGFR的抗体、伊马替尼(imatinib)、内含子、阿糖胞苷(cytarabine)、阿德力霉素(adriamycin)、环磷氮介(cytoxan)、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链佐星(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)、喷司他丁(pentostatine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、阿霉素、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星、艾达霉素、光神霉素(mithramycin)、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮、泼尼松(prednisone)、氟羟甲基睾酮、丙酸屈他雄酮(drostanolone propionate)、睾内酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯三芳乙烯(chlorotrianisene)、羟基孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羟孕酮、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林(goserelin)、卡铂(carboplatin)、羟基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、左旋咪唑(levamisole)、诺维本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、屈洛西芬(droloxifene)、六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(bexxar)、万珂(velcade)、泽瓦林(zevalin)、三氧化二砷(trisenox)、希罗达(xeloda)、长春瑞滨(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、(西妥昔单抗(cetuximab))、脂质体、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、lertozole、氟维司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、伊弗米德(ifosfomide)、利妥昔单抗(rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、卡铂、丙卡巴肼、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺、喜树碱(camptothecin)、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲(nitrosurea)、放线菌素D、道诺霉素、阿霉素、博莱霉素、普卡霉素(plicomycin)、丝裂霉素、依托泊苷(VP 16)、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、太平洋紫杉醇、吉西他滨、诺维本(navelbine)、法呢基蛋白转移酶(farnesyl-proteintransferase)抑制剂、反铂(transplatinum)、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱和甲氨喋呤或前述物质的任何类似物或衍生物变异体。
引起DNA损伤(例如放射疗法)，已经充分使用的其它因素包括通常称为γ-射线、X射线的因素和/或放射性同位素到肿瘤细胞的定向递送。还预期其它形式的DNA损伤因素，例如微波和UV照射。最可能的是这些因素全部对DNA、DNA前体、DNA的复制和修复以及染色体的装配和维持进行大范围的损伤。X射线的剂量范围在50到200伦琴的日剂量持续长时间段(例如3到4周)到2000到6000伦琴的单次剂量的范围内。放射性同位素的剂量范围大幅变化，并且取决于同位素的半衰期、发射的辐射的强度和类型，以及赘生性细胞的吸收。本文所用的术语“接触”和“暴露”在应用于细胞时描述治疗性构建体和化学治疗剂或放射治疗剂递送到靶细胞或与靶细胞直接并列放置的过程。为了实现细胞杀死或停滞，两种试剂以有效杀死细胞或防止其分裂的组合量递送到细胞中。
免疫治疗剂一般依赖于靶向和破坏癌细胞的免疫效应细胞和分子的使用。免疫效应子可以是例如对肿瘤细胞表面上的一些标记物具有特异性的抗体。单独的抗体可以用作疗法的效应子或其可以募集其它细胞以实际实现细胞杀死。抗体还可以与药物或毒素(化学治疗、放射性核素、蓖麻毒素A链(ricin A chain)、霍乱毒素、百日咳毒素等)结合并且仅用作靶向剂。可替代地，效应子可以是携带表面分子的淋巴细胞，其直接或间接与肿瘤细胞标靶相互作用。多种效应细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。
因此，免疫疗法可用作组合疗法与基因疗法结合的一部分。下文论述组合疗法的通用方法。一般来说，肿瘤细胞必须携带一些容易受靶向影响的标记物，即，大多数其它细胞上不存在。存在许多肿瘤标记物并且这些中的任一个可以适用于在本公开的情形下靶向。常见肿瘤标记物包括癌胚抗原、前列腺特异性抗原、泌尿系统肿瘤相关抗原、胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化的路易斯抗原(Sialyl Lewis Antigen)、MucA、MucB、PLAP、雌激素受体、层粘连蛋白受体、erb B和p155。
在又另一实施例中，二级治疗是二级基因疗法，其中在第一化疗治疗剂之前、之后或同时施用治疗性多核苷酸。递送化学治疗剂与编码基因产物的载体结合将对靶组织具有组合的抗过度增殖作用。
约60％患有癌症的人将进行一些类型的手术，其包括预防性、诊断或分期、治愈性和缓解性手术。治愈性手术是一种可以与其它疗法(例如本公开的治疗、化学疗法、放射疗法、激素疗法、基因疗法、免疫疗法和/或替代疗法)结合使用的癌症治疗。治愈性手术包括用物理方式去除、切除和/或破坏全部或部分癌组织的切除术。肿瘤切除术是指物理去除肿瘤的至少一部分。除了肿瘤切除术之外，通过手术治疗包括激光手术、冷冻手术、电外科手术以及显微镜控制的手术(莫氏手术(Mohs'surgery))。进一步预期本公开可以与去除表层癌症、初癌或附带量的正常组织结合使用。
施用如本文所述的化合物或组合物可以在另一抗癌剂或治疗之前或之后，时间间隔在几分钟到几周的范围内。在单独地应用另一抗癌剂和表达构建体实施例中，我们一般将确保在每次递送的时间之间没有经过相当长的时间，以使得试剂和表达构建体将仍能够对细胞发挥有利的组合作用。举例来说，在这类情况下，预期我们可以两种、三种、四种或更多种模式基本上同时(即，在少于约一分钟内)使细胞、组织或生物体与活性剂接触。在其它方面，可在施用活性剂之前和/或之后约1分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时、约24小时、约28小时、约31小时、约35小时、约38小时、约42小时、约45小时到约48小时或更久内施用一种或多种试剂。在某些其它实施例中，可在施用活性剂之前和/或之后约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约8天、约9天、约12天、约15天、约16天、约18天、约20天到约21天内施用试剂。在一些情况下，可能需要显著延长治疗时间，但是其中对应的施用之间间隔了几周(例如约1周、约2周、约3周、约4周、约6周或约8周)。
试剂盒
提供用于实现抗癌效果的试剂盒，其包含本文所述的化合物或组合物。在某些实施例中，试剂盒包含单位剂量的本文所述的化合物或组合物和用于施用其的说明书。在某些方面，试剂盒进一步包含适用于抗癌疗法的第二药物或用于共同施用额外抗癌疗法(例如辐射或基因疗法)的说明书。在另一方面，用于实现抗癌效果的试剂盒包含低剂量(例如少于约500毫克/天、或少于约400毫克/天、或少于约300毫克/天、或少于约200毫克/天)的本文所述的化合物或组合物和适用于抗癌疗法的第二药物。在又另一变化形式中，用于实现抗癌效果的试剂盒包含高剂量(例如大于约500毫克/天)的如本文所述的化合物或组合物和适用于抗癌疗法的第二药物。
制造药物的方法
在本公开的另一方面，提供本文所述的化合物和组合物在制造药物中的用途。确切地说，提供用于治疗可至少部分地通过阻断DNA修复和/或转录激活，例如通过抑制PARP介导的癌症、或疾病或病况的药物的制造。此外，本文所述的化合物的药物组合物也旨在用于制造用以治疗可至少部分地通过抑制PARP介导的疾病或病况的药物。
实施例
通过以下实例进一步说明本公开。以下实例为非限制性的，仅表示本公开的各个方面。本文所公开的结构内的实心和加点的楔形物说明了相对立体化学，仅当明确说明或叙述时才描绘绝对立体化学。
可使用所属领域的技术人员已知的标准合成技术合成具有本文所述的任何化合物、式或任何子式的结构的化合物。可使用所述的通用方法或合成实例中阐述的通用合成程序合成本公开的化合物。
当期望获得化合物的特定对映异构体时，这可由对应的对映异构体混合物，使用适用于分离或解析对映异构体的常规程序实现。因此，例如，非对映异构衍生物可通过使对映异构体混合物，例如外消旋体与适当手性化合物反应来产生。接着，可通过任何便利的手段，例如通过结晶分离非对映异构体，并且回收所期望的对映异构体。在另一种解析过程中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。可替代地，必要时，可以在所述过程之一中通过使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
在期望获得化合物的特定异构体或以其它方式纯化反应产物的情况，也下可将色谱法、再结晶和其它常规分离程序用于中间体或终产物。
通用信息
1H NMR光谱和13C NMR光谱记录在Varian 400MHz或Bruker Avance III500MHz光谱仪上。除非另外指出，否则光谱参考残余氯仿(δ7.26,1H)、DMSO(δ2.54,1H)或甲醇(δ3.34,1H)。化学位移以ppm(δ)报告；多重性由s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sext(六重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)指示。偶合常数J以赫兹为单位报告。硅胶色谱使用TeledyneRf+仪器，使用Hi-Purit Silica FlashCartridges(National Chromatography公司)或RediSep Rf Gold C18 Cartridges(Teledyne Isco)进行。分析型HPLC在具有光电二极管阵列检测器的Waters ACQUITY UPLC上使用WatersACQUITY BEH Shield RPC18(2.1×50mm，1.7μm)柱进行。分析型LCMS在具有Waters 3100质量检测器的Waters ACQUITY UPLC上进行。手性HPLC在具有光电二极管阵列检测器的Waters Alliance e2695上，使用DaicelAD-H、IA、IB、IC、OD-H或OJ-H柱进行。光学旋转在Jasco P-2000数字极化计上获得，并且报告为温度(T)、浓度(c＝g/100mL)和溶剂。除非另有说明，否则使用可商购的试剂和溶剂。
通用方法
通用方法1
含奥拉帕尼的类似物可按照Menear等人(Menear,K.A.等人《药物化学杂志》2008,51,6581-6591)描述的方法制备。
流程1.提议的含奥拉帕尼的类似物的途径：(i)Et3N、THF、RT；(ii)NaOH水溶液、THF，100℃；b.2M HCl；(iii)H2NNH2、H2O；(iv)Boc-哌嗪，HATU，DIPEA，DMA；(v)HCl，二恶烷；(vi)使用中间体A或中间体C、HATU、HOBt、DMF或使用中间体B或中间体D、Et3N、DMF。
通用方法2
含芦卡帕尼的类似物可按照Gillmore等人描述的方法制备(Gillmore，A.T.等人《有机加工研究与开发(Org.Process Res.Dev.2012，16，1897-1904)
流程2.提议的含芦卡帕尼类似物的途径：(i)HNO3、H2SO4水溶液；b.MeOH、H2SO4；(ii)DMF、DMA、Et3N、120℃；(iii)H2、Pd/C、AcONa、MeOH；(iv)邻苯二酰亚氨基乙醛、TFA、TES、CH2Cl2；(v)MeNH2水溶液；(vi)pyr·HBr3、THF、CH2Cl2；(vii)Ar-B(OR)2，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Na2CO3水溶液、DMA；(viii)使用中间体A或中间体C、HATU、HOBt、DMF或使用中间体B或中间体D、Et3N、DMF。
通用方法3
含他拉柔帕尼的类似物可按照Wang等人(Wang，B.等人《药物化学杂志》2016，59，335-357)描述的方法制备。
流程3.提议的含他唑帕尼类似物的途径：(i)1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛、Et3N、Ac2O、2-Me-THF，室温到80℃，2小时；(ii)MeOH，室温，过夜；(iii)氨基苯甲醛、TiCl3、THF、MeOH、0℃到室温；(iv)H2NNH2、MeOH水溶液、室温、过夜；b.手性分离(v)使用中间体A或中间体C、HATU、HOBt、DMF或使用中间体B或中间体D、Et3N、DMF。
通用方法4
含DHT的中间体可以通过用所期望的系链基团处理市售的DHT(XX)以提供例如XXI的中间体来制备。当R＝CO2Me时，酯基可以被轻度皂化以提供羧酸酯中间体A。当R＝OAc时，轻度皂化会释放出伯醇，然后可以用甲磺酰氯对其进行处理，从而得到中间体B。
流程4.提议的含DHT的中间体的途径：(i)Et3N、DMF；(ii)LiOH、MeOH水溶液；(iii)MsCl、Et3N、DMF
通用方法5
含恩杂鲁胺的中间体可以羧酸XXII(Jadhavar，等人《生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》2016,26,5222-5228)起始并且与所期望的系链基团偶合来制备，得到中间物，例如XXIII。当R＝CO2Me时，酯基可以被轻度皂化以提供羧酸酯中间体C。当R＝OAc时，轻度皂化会释放出伯醇，然后可以用甲磺酰氯对其进行处理，从而得到中间体D。
流程5.提议的含恩杂鲁胺的中间体的途径：(i)HATU、HOBt、DMF；(ii)LiOH、MeOH水溶液；(iii)MsCl、Et3N、DMF
通用方法6
含CC-115的类似物可以按照Mortensen等人(Mortensen，D.S.等人《药物化学杂志》2015,58,5599-5608)所述的方法制备。
(A)
(B)_
(C)_
流程6.提议的含CC-115的中间体的途径：(i)溴乙酸乙酯、Cs2CO3、DMF；ii)DIPEA、NMP；iii)AcOH、MeOH；iv)Pd(dppf)Cl2、K2CO3、DMF；v)NH2NH2.H2O、EtOH或H2、Pd/C；vi)使用中间体XXII、HATU、DIPEA、DMF或MsCl、中间体XX、Et3N、DMF和2M HCl/MeOH；vii)K2CO3、DMF；viii)三(邻甲苯基)膦，Pd2(dba)3、Et3N、DMF；ix)EtNH2.HCl、DIPEA、NMP。
通用方法7
流程7.(i)PCC,NaOAc,DCM；(ii)THF；(iii)AcCl,DIPEA,DCM；(iv)HCl,二恶烷；(v)(a)CBr4,PPh3(b)Mg,THF；(vi)V,Ni催化剂,干THF。
通用方法8
流程8.(i)TBDMS-Cl,TEA,DMAP,DCM；(ii)Mg,THF；(iii)Chloranil,t-BuOH；(iv)AcCl,DIPEA,DCM；(v)CuI,THF,LII；(vi)(a)NaBH4(b)TBAF,THF；(vii)(a)CBr4,PPh3(b)Mg,THF；(viii)V,Ni催化剂,干THF。
通用方法9
流程9.(i)碱,(ii)HCl,二恶烷；(iii)(a)CBr4,PPh3(b)Mg,THF；(iv)V,Ni催化剂,干THF。
通用方法10
流程10.(i)CuI,THF；(ii)(a)HSCH2CH2SH(b)氧化；(iii)(a)THF(b)HCl；(iv)AcCl,DIPEA,DCM；(v)HCl,二恶烷；(vi)(a)CBr4,PPh3(b)Mg,THF；(vii)(a)V,Ni催化剂,干THF(b)NaOH,EtOAc。
通用方法11
流程11.(i)CuI,THF；(ii)AcCl,DIPEA,DCM；(iii)HCl,二恶烷；(iv)(a)CBr4,PPh3(b)Mg,THF；(v)V,Ni催化剂,干THF；(vi)NaOH,EtOAc。
合成方法
实施例S-1.制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物1.1a)
步骤1：制备(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
在0℃下向(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(1.50g，3.79mmol)的DMA(15mL)溶液中滴加亚硫酰氯(1.50g，3.79mmol)并将混合物在该温度下搅拌3h。然后向混合物中加入4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(0.84g，4.5mmol，1.2当量)在DMA(5mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物减压浓缩。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗产物，该粗产物通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物。LCMS 350[M+H]+。
步骤2：制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
在0℃下向(8S,9R)-5-氟-8-(4-羟基苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(100mg，0.26mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入氰化钠(60％悬浮在矿物油中；20.8mg，0.52mmol)，随后加入(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.44g，0.31mmol，2当量)并将所得混合物在90℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，将反应用冰冷水淬灭并用EtOAc(50mL)萃取，有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗产物，该粗产物通过反相色谱纯化以提供化合物1.1a。LCMS 649[M+H]+.1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.21-7.12(m,3H),6.88(dd,J＝10.8,2.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),4.78(s,2H),4.52(d,J＝13.8Hz,1H),4.30(d,J＝13.8Hz,1H),3.45(s,3H),1.40(s,3H)。
实施例S-2.制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物1.1b)
在0℃下向(8R,9S)-5-氟-8-(4-羟基苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(100mg，0.26mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入氰化钠(60％悬浮在矿物油中；20.8mg，0.52mmol)，随后加入(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.44g，0.31mmol，2当量)并将所得混合物在90℃下加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，将反应用冰冷水淬灭并用EtOAc(50mL)萃取，有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗产物，该粗产物通过反相色谱纯化以提供化合物1.1b。LCMS 649[M+H]+.1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.4,2.8Hz,3H),4.80(s,2H),4.28(d,J＝9.5Hz,1H),3.99(d,J＝9.5Hz,1H),3.58(s,3H),1.51(s,3H)。
实施例S-3.制备8-(4-氨基苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
步骤1:制备5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯
在0℃下向(Z)-6-氟-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亚甲基)-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(10g，34.48mmol)加入2N-HCl/MeOH(50mL)，并该混合物在室温搅拌16h。通过TLC监测反应。完成后，将反应混合物减压浓缩并冻干干燥以获得标题化合物的盐酸盐。LCMS 323[M+H]+。
步骤2a：制备4-氨基苯甲醛
在0℃下向4-硝基苯甲醛(5g,33.1mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌溶液中加入SnCl2(37.35g,165.5mmol,5当量)，并且将混合物在80℃下加热1h。通过TLC监测反应。完成后，在减压下浓缩反应混合物，得到粗残余物，将其悬浮在水(100mL)中，并且使用NaHCO3溶液(pH约8)碱化。然后用EtOAc(500mL×3)萃取水层。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液(300mL)、水(200mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。LCMS 122[M+H]+。
步骤2：制备2-(4-氨基苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯
向5-氟-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐(5.6g，15.6mmol)在THF(60mL)、MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基苯甲醛(3.8g，31.2mmol，2当量)。随后在室温下经20分钟的时段将氯化钛(III)(20％w/v溶液于2N-HCl中)(50mL)逐滴添加到混合物中，并且将混合物在50℃下搅拌3h。通过TLC监测反应。反应完成后，在减压下去除溶剂，得到粗残余物，将其溶解在中水(300mL)，并且使用NaHCO3饱和溶液(pH约8)碱化。然后用EtOAc(400mL×3)萃取水层。将合并的有机层用NaHCO3饱和溶液(300mL)、水(300mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以提供粗产物，该粗产物通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物。LCMS 396[M+H]+。
步骤3：制备8-(4-氨基苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮
在0℃下向2-(4-氨基苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸甲酯(1.50g，3.79mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌悬浮液中加入水合肼(8mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应。完成后，在减压下浓缩混合物，并且加入水(20mL)以获得沉淀物，该沉淀物加入到布氏漏斗过滤。所得固体用水(10mL×2)和正戊烷(10mL×2)洗涤，减压干燥以提供标题化合物。LCMS 378[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.02(t,J＝6.7Hz,3H),6.89(d,J＝11.2Hz,1H),6.44(d,J＝7.9Hz,2H),5.10(s,2H),4.85(d,J＝11.4Hz,1H),4.71(d,J＝11.4Hz,1H),3.61(s,3H)。
实施例S-4.制备4-(3-(4-((8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(峰1)(化合物1.2a)和4-(3-(4-((8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(峰2)
(化合物1.2b)
步骤1：制备2-(4-(5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯基氨基)-2-甲基丙酸
向8-(4-氨基苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮(0.500mg，1.48mmol)在2-丙醇(12mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.64mL,4.44mmol,3当量)，随后加入2-溴-2-甲基丙酸(0.44g，2.65mmol，2当量)，并且将混合物在80℃加热16h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物减压浓缩，使用1N HCl(pH约2)酸化并用EtOAc(300mL)萃取。有机层用水(150mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品，该粗品用正戊烷/乙醚(3:1)研磨以提供标题化合物。LCMS464[M+H]+。
步骤2：4-(3-(4-((8S,9R)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物1.2a)和4-(3-(4-((8R,9S)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯基)-4,4-二甲基-5-氧代基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物1.2b)
向2-(4-(5-氟-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-氧代基-3,7,8,9-四氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-8-基)苯基氨基)-2-甲基丙酸(0.20g,0.431mmol)在EtOH(4mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.29mmol,3当量)，随后加入4-异硫氰酸根-2-(三氟甲基)苄腈(0.196g,0.863mmol，2当量)，并且将该混合物混合物在MW辐射下在80℃下辐射1h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物减压浓缩。所得粗品用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(80mL)、盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，该粗产物通过反相色谱纯化以提供标题化合物的立体异构体的混合物。该原料进一步进行手性纯化以提供化合物1.2a和化合物1.2b。峰-1(化合物1.2a)：LCMS 674.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.16(d,J＝7.3Hz,2H),8.02-7.95(m,1H),7.93(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.95(dd,J＝10.9,2.4Hz,1H),5.05-4.89(m,2H),3.58(s,3H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H).Peak-2(Compound1.2b):LCMS 674.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.19-8.12(m,2H),8.03-7.92(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝10.8,2.5Hz,1H),5.05-4.90(m,2H),3.58(s,3H),1.54(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例S-5.制备2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
步骤1：制备(Z)-2-氟-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苄腈
在0℃下向3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基膦酸二甲酯(10g，41.28mmol)和2-氟-5-甲酰基苄腈(6.15g，41.28mmol，1当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液中缓慢加入三乙胺(5.76mL,41.28mmol,1当量)。所得混合物在室温下搅拌16h。通过TCL监测反应。完成后，加入水(200mL)，所得沉淀物经布氏漏斗过滤。所得固体用水(50mL)、己烷(50mL)、乙醚(30mL)洗涤，真空干燥以提供标题化合物的E-和Z-异构体的混合物，该混合物无需进一步纯化用于下一步。LCMS 266[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(1H,m),8.05(1H,m),7.98(1H,m),7.79(2H,m),7.61(1H,m),7.30(1H,m),6.35(1H,s)。
步骤2：制备2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸
向(Z)-2-氟-5-((3-氧代异苯并呋喃-1(3H)-亚基)甲基)苄腈(3.7g，13.94mmol)在水(20mL)中的搅拌悬浮液中加入13N NaOH溶液(5mL)并将混合物在氮气下在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至70℃并加入水合肼(10mL)并在70℃下搅拌16h。通过TLC监测反应。完成后，将反应冷却至室温并在0-5℃下使用2N HCl(pH 1-2)酸化，得到沉淀。沉淀的固体经布氏漏斗过滤，用水(50mL)、正己烷(50mL)、乙醚(30mL)洗涤，真空干燥以提供标题化合物。LCMS299[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(1H,br s),12.61(1H,s),8.27(1H,m),7.99-7.81(4H,m),7.59(1H,m),7.25(1H,m),4.36(2H,s)。
实施例S-6.制备4-(3-(1-(2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)哌啶-4-基)-4,4-二甲基-5-氧代基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物1.3)
在0℃下向2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(0.300g,1.03mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.78g，2.06mmol，2当量)并将混合物搅拌15分钟。随后在0℃下向混合物中依次加入DIPEA(0.57g，3.10mmol，3当量)和4-(4,4-二甲基-5-氧代基-3-(哌啶-4-基)-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.49g,1.24mmol,1.2当量)，并且将所得混合物在室温搅拌16h。通过TCL监测反应。完成后，混合物用EtOAc(250mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗产物，该粗产物通过CombiFlash色谱纯化以提供化合物1.3。LCMS 677[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(dt,J＝21.4,7.3Hz,2H),7.43(td,J＝7.3,6.2,3.1Hz,1H),7.30(dd,J＝6.4,2.3Hz,1H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),4.60(d,J＝10.7Hz,1H),4.33(s,2H),4.12(s,1H),3.39(s,1H),3.16(t,J＝12.8Hz,1H),3.00-2.80(m,2H),2.08(s,2H),1.78(d,J＝10.7Hz,1H),1.55(d,J＝12.2Hz,6H)。
实施例S-7.制备(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基))哌啶-4-基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物1.4)
步骤1：制备(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(哌啶-4-基磺酰基)丙酰胺盐酸盐
在0℃下向(R)-叔丁基4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基磺酰基)哌啶-1-羧酸酯(0.2g，0.38mmol)在DCM(6mL)中的溶液加入TFA(2mL)并将混合物在室温搅拌1h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物减压浓缩。用正戊烷/乙醚(3:1)研磨粗残余物以提供标题化合物。LCMS 420[M+H]+。
步骤2：制备(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基))哌啶-4-基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物1.4)
在0℃下向2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(0.095g,0.335mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.24g，0.63mmol，2当量)，并将混合物搅拌15min。随后在0℃下向混合物中依次加入DIPEA(0.20g，1.5mmol，5当量)和(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(哌啶-4-基磺酰基)丙酰胺盐酸盐(0.075g，0.402mmol，1.2当量)，并且所得混合物在室温搅拌1.5h。通过TLC监测反应。完成后，加入水(10mL)，所得沉淀物经布氏漏斗过滤。所得固体用水(10mL×2)、正戊烷(10mL×2)洗涤，减压干燥得到粗品，该粗品通过反相色谱纯化以提供化合物1.4。LCMS 700[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),10.43(s,1H),8.55-8.49(m,1H),8.32-8.21(m,2H),8.09(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(dt,J＝22.4,7.3Hz,2H),7.39(ddd,J＝8.3,4.9,2.3Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.18(td,J＝8.8,3.5Hz,1H),5.91(d,J＝2.5Hz,1H),4.30(s,3H),3.81-3.72(m,1H),3.62(ddd,J＝30.4,10.8,6.7Hz,2H),3.46(dd,J＝9.6,4.6Hz,1H),3.24-3.13(m,1H),2.97(s,1H),1.79(dd,J＝22.4,12.6Hz,1H),1.62(d,J＝27.0Hz,1H),1.63-1.53(m,1H),1.45(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),1.31(s,4H)。
实施例S-8.制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物1.5)
步骤1：制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)丙酰胺盐酸盐
在0℃下向(S)-叔丁基4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.3g,0.64mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(3mL)并将混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物减压浓缩。用正戊烷/乙醚(3:1)研磨粗残余物以提供标题化合物。LCMS 372[M+H]+。
步骤2：制备(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(化合物1.5)
在0℃下向2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(0.1g，0.335mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.25g，0.67mmol，2当量)并将混合物搅拌15min。随后在0℃下向混合物中依次加入DIPEA(0.22g，1.67mmol,5当量)和(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)丙酰胺盐酸盐(0.17g，0.402mmol，1.2当量)，并将所得混合物在室温下搅拌1.5h。通过TLC监测反应。完成后，加入水(10mL)，并且所得沉淀物经布氏漏斗过滤。所得固体用水(10mL×2)、正戊烷(10mL×2)洗涤，减压干燥得到粗品，经CombiFlash色谱纯化以提供化合物1.5。LCMS652[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.45(s,1H),8.25(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(t,J＝7.7Hz,1H),7.83(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.22(td,J＝9.0,3.1Hz,1H),4.60(q,J＝8.6,7.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.71-3.41(m,4H),3.02(q,J＝9.1,4.8Hz,1H),2.78(t,J＝13.0Hz,1H),2.23(d,J＝12.7Hz,1H),2.10(t,J＝11.4Hz,1H),1.94(d,J＝13.8Hz,1H),1.46(s,4H)。
实施例S-9.制备N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代基-2-硫代咪唑啉-1-基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-
基)甲基)苯甲酰胺(化合物1.6)
步骤1：制备4-(3-(2-氨基乙基)-4,4-二甲基-5-氧代基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐
在0℃下将2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代基-2-硫代咪唑啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.250g，0.548mmol)中加入到于1,4-二恶烷(10mL)中的4N-HCl，并将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物减压浓缩以提供标题化合物的盐酸盐。LCMS 357[M+H]+。
步骤2：制备N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在0℃下向2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(0.100g,0.335mmol,1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.25g,0.37mmol,1.1当量)并将混合物搅拌10min。随后在0℃下向混合物中依次加入DIPEA(0.29mL,1.67mmol,5当量)和4-(3-(2-氨基乙基)-4,4-二甲基-5-氧代基-2-硫代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐(0.144g，0.368mmol，1.1当量)，并且所得混合物在室温下搅拌75min。通过TLC监测反应。完成后，加入水(10mL)，所得沉淀物经布氏漏斗过滤。所得固体用水(10mL×2)和正戊烷(10mL×2)洗涤，减压干燥以提供粗残余物，该残余物通过反相HPLC纯化以提供标题化合物。LCMS637[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.48(q,J＝5.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.7,4.8,2.3Hz,1H),7.23(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.84(t,J＝7.0Hz,2H),3.65(q,J＝6.9Hz,2H),1.54(s,6H)。
实施例S-10制备N-(2-(5,5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧咪唑啉-1-基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物1.7)
步骤1：制备1-(2-氨基乙基)-5,5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐
在0℃下向2-(5,5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧咪唑啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.250g，0.54mmol)中加入在1,4-二恶烷(10mL)中的4N-HCl，并且混合物在室温搅拌2h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物减压浓缩以提供标题化合物的盐酸盐。LCMS 361[M+H]+。
步骤2：制备N-(2-(5,5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑啉-1-基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在0℃下向2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(0.100g,0.335mmol)在DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中加入HATU(0.255g,0.675mmol,1.5当量)并将混合物搅拌10min。随后在0℃下向反应混合物中依次加入DIPEA(0.3mL，1.67mmol，5当量)和1-(2-氨基乙基)-5,5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐(0.146g,0.369mmol,1.1当量)，并将所得反应混合物在室温下搅拌75min。通过TLC监测反应。完成后，加入水(10mL)，所得沉淀物经布氏漏斗过滤。所得固体用水(10mL×2)和正戊烷(10mL×2)洗涤，减压干燥得到的粗品通过反相HPLC纯化以提供标题化合物。LCMS 641[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.40(q,J＝4.5,3.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.29-8.22(m,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.91-7.77(m,2H),7.60(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),7.48(ddd,J＝7.8,4.8,2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),4.32(s,2H),3.50(dq,J＝20.4,6.9Hz,4H),1.45(s,6H)。
实施例S-11.制备N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑啉-1-基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(化合物1.8)
步骤1：制备4-(3-(2-氨基乙基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐
在0℃下向2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧咪唑啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.250g,0.56mmol)中加入在1,4-二恶烷(10mL)中的4N-HCl，并且混合物在室温搅拌2h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物减压浓缩以提供标题化合物。LCMS 341[M+H]+。
步骤2：制备N-(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑啉-1-基)乙基)-2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在0℃下向2-氟-5-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(0.100g,0.335mmol)在DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中加入HATU(0.255g,0.675mmol,1.5当量)并将混合物搅拌10min。随后在0℃下向反应混合物中依次加入DIPEA(0.3mL，1.67mmol，5当量)和4-(3-(2-氨基乙基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑啉-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐(0.146g,0.369mmol,1.1当量)，并将所得反应混合物在室温搅拌75min。通过TLC监测反应。完成后，加入水(10mL)，所得沉淀物经布氏漏斗过滤。所得固体用水(10mL×2)和正戊烷(10mL×2)洗涤，减压干燥以获得粗品，该粗品通过反相HPLC纯化以提供标题化合物。LCMS621[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.61(s,1H),8.40(q,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.28-8.22(m,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.90-7.77(m,2H),7.60(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.48(ddd,J＝7.8,4.8,2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),4.31(s,2H),3.50(dq,J＝20.2,6.7Hz,4H),1.44(s,6H)。
实施例S-12.制备(E)-4-(3-(4-(6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯氧基)己酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-
酮(化合物2.49)
步骤1：制备5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-1H-吲唑(3.6g，18.27mmol)和无水二氯甲烷(40mL)装入配备有磁力搅拌棒、橡胶隔片和N2入口的250mL圆底烧瓶中。在室温下向该溶液中一次性加入3,4-二氢-2H-吡喃(7.68g,91.36mmol)，然后加入PPTS(460mg,1.83mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应混合物并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。用水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化以得到5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。
步骤2：制备5-(丁-1-炔基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.52g，8.98mmol)、Cs2CO3(5.85g，17.96mmol)、CuI(171.1mg，0.898mmol)Pd(OAc)2(201.6mg,0.898mmol)、dppf(497.8mg,0.898mmol)和N,N-二甲基乙酰胺的混合物用三个真空/氮气循环脱气。加入丁-1-炔-1-基三甲基硅烷(1.7g，13.46mmol)，并将反应在N2下在80℃加热过夜。LCMS显示反应完成。使反应冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释，然后通过硅藻土过滤。分离水层并用乙酸乙酯萃取。合并有机物，干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化以得到5-(丁-1-炔基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。
步骤3：制备(Z)-5-(1,2-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丁-1-烯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
5-(丁-1-炔基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(3.4g,13.37mmol)，双(频哪醇)二硼(3.75g,14.71mmol)，Pt(PPh3)4(166.35mg，0.134mmol)和2-甲基四氢呋喃(40mL)的溶液用三个真空/N2循环脱气，然后在N2下回流加热5h。TLC显示反应完成。使反应冷却至室温，反应溶液直接进行下一步。
步骤4：制备(Z)-4-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丁-1-烯基)苯酚
先前反应溶液(1.0当量)、4-碘苯酚(2.94g，13.37mmol)、PdCl2(PPh3)2(489.1mg,0.668mmol)、Cs2CO3(8.71g,26.74mmol)和水(1mL)的混合物在室温下在N2下剧烈搅拌过夜。TLC显示反应完成。反应溶液直接进行下一步。
步骤5：制备E)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯酚
先前反应溶液(1.0当量)、4-氯-2-氟-1-碘苯(5.14g，20.05mmol)、PdCl2(PPh3)2(98mg,0.14mmol)和KOH(4M,3.13g，73.53mmol)的混合物用三个真空/N2循环脱气，然后在N2下回流加热7h。TLC显示反应完成。使反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。水相用乙酸乙酯反萃取。将萃取液合并、干燥、过滤、浓缩，然后通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化以得到(E)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯酚。
步骤6：制备(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己酸
(E)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯酚(1g，2.09mmol)，NaOH(335.5mg，8.38mmol)、6-溴己酸(0.82mg,4.19mmol)、KI(34.9mg,0.21mmol)在CAN中的混合物在90℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。浓缩溶液。将粗品溶于水中并用柠檬酸调节至pH＝4，然后过滤以得到(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己酸。
步骤7：制备(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)-己酸
向(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己酸(2g，湿重)在二恶烷(20mL)中的混合物中加入10％HCl(4mL)。然后将混合物在70℃下搅拌5h。TLC显示反应完成。将溶液浓缩得到粗品，将其通过硅胶色谱法(PE/EA＝3/1～DCM/THF＝6/1)纯化以得到(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己酸。LCMS 507[M+1]+。
步骤8：制备(E)-4-(3-(4-(6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
在0℃下向(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己酸(0.150g,296mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.168g,0.444mmol,2.0当量)，并将混合物在相同温度下搅拌10min。随后向反应混合液中依次加入DIPEA(0.27mL,1.48mmol,5eq)和4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(0.143g,0.355mmol,1.2当量)，并将所得混合物在室温搅拌3h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物冷却至室温，加入水(30mL)并将所得沉淀物通过布氏漏斗过滤。所得粗品通过Combiflash色谱纯化以提供标题化合物2.49。LCMS 855[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(br s,1H),12.59(s,1H),8.26(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(br s,1H),7.35(br s,1H),7.31-7.18(m,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.83-6.72(m,J＝7.9Hz,2H),6.67-6.56(m,J＝7.5Hz,2H),4.32(s,2H),3.80(br s,2H),3.61(br s,4H),3.50(d,J＝3.9Hz,2H),3.14(d,J＝12.7Hz,2H),2.35(d,J＝7.9Hz,4H),1.62(br s,2H),1.49(br s,2H),1.36(br s,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例S-13.4-(3-(4-(6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物2.50)
步骤1：制备3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚
(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺1(2g,8.05mmol)、2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(1.27g,8.05mmol)和AcOH(3.87g,64.4mmol)在甲苯(40mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。TLC表明反应完成。将反应浓缩并且将残余物用DCM/MeOH 10/1稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过PE/EtOAc8/1硅胶柱色谱纯化以得到3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2)-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚。LCMS 389[M+H]+。
步骤2：制备4-(3-(4-(6-溴己酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
在0℃下向6-溴己酸(0.200g，1.03mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.783g，1.55mmol，2.0当量)并将混合物在相同温度下搅拌10min。随后向混合物中依次加入DIPEA(0.94mL,5.14mmol,5当量)和4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(0.624g，1.55mmol，1.5当量)并将所得混合物在室温搅拌3h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物冷却至室温，加入水(30mL)并将所得沉淀物通过布氏漏斗过滤。所得粗品通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物。LCMS 543[M+H]+。
步骤3：制备4-(3-(4-(6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.050g,0.12mmol)在THF(3mL)的搅拌溶液中依次加入CsCO3(0.104g,0.332mmol,2.5当量)，KI(0.004g,0.0257mmol,0.2当量)和4-(3-(4-(6-溴己酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(0.104g，0.193mmol，1.5当量)并将所得混合物在80℃加热3h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(35mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品，该粗品通过反相HPLC纯化以提供标题化合物2.50。LCMS 851[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.51(s,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.44(br s,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.26-7.15(m,2H),7.01-6.89(m,2H),6.62(s,1H),6.65(s,1H),5.12(br s,1H),4.33(s,2H),3.96(br s,2H),3.63(br s,1H),3.51(br s,4H),3.14(br s,2H),2.87(br s,2H),2.78(br s,1H),2.67(br s,2H),2.38(br s,1H),2.35-2.24(m,3H),1.70(brs,2H),1.53(br s,2H),1.40(br s,2H),1.22(d,J＝9.2Hz,2H),1.15(br s,2H),1.10(s,2H),1.04(d,J＝6.6Hz,2H)。
实施例S-14.4-(3-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物2.51)
步骤1：制备(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚
在氮气下在0℃下向3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(0.10g,0.257mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中加入2-溴乙醇(0.064g,0.515mmol,2.0当量)和三苯基膦(0.202g,0.773mmol,3.0当量)，并且随后加入DIAD(0.28mL,1.28mmol,5当量)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物用水(20mL)稀释，然后用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗品，该粗品通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物。LCMS 495[M+H]+。
步骤2：制备4-(3-(4-(2-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.030g,0.0607mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.039g,303mmol,5当量)和4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(0.036g，0.091mmol，1.5当量)并将混合物在80℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，将混合物在减压下浓缩以提供粗品，该粗品通过反相HPLC纯化以提供标题化合物2.51。LCMS 781[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(br s,1H),10.51(br s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,1H),7.93-7.78(m,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(br s,1H),7.28-7.13(m,2H),6.96(dd,J＝7.0,13.6Hz,2H),6.67(d,J＝11.4Hz,2H),5.12(br s,1H),4.32(br s,2H),4.09(br s,2H),3.60(br s,2H),3.51(br s,2H),3.15(br s,3H),2.4-2.3(m,4H),2.86(br s,1H),2.69(d,J＝11.8Hz,2H),2.35(d,J＝14.5Hz,4H),1.21(br s,1H),1.16(br s,1H),1.04(d,J＝6.1Hz,2H)。
实施例S-15.E)-4-(3-(4-(6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物2.52)
步骤1：制备(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己-1-醇
在0℃下向(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己酸(0.150g,0.296mmol)在THF:MeOH(2:1)(15mL)中的搅拌溶液中加入BH3.DMS(0.112g,1.48mmol,5.0当量)，并将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应。2h后，使用MeOH(5mL)缓慢淬灭混合物并回流16h。通过TLC和LCMS进一步监测反应。完成后，将反应在减压下浓缩以提供粗残余物，该粗残余物通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物。LCMS 493[M+H]+。
步骤2：制备(E)-5-(1-(4-(6-溴己氧基)苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丁-1-烯基)-1H-吲唑
在0℃下向(E)-6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己-1-醇(0.080mg,0.160mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入PBr3(0.175g,0.670mmol,4当量)并将混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物用饱和NaHCO3溶液(pH～8)缓慢淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩成粗残余物，该粗残余物通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物。LCMS 555[M+H]+。
步骤3.制备(E)-4-(3-(4-(6-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)己基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向(E)-5-(1-(4-(6-溴己氧基)苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丁-1-烯基)-1H-吲唑(0.050g，0.902mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.058g,0.451mmol,5当量)和4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基l)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(0.054g,0.135mmol,1.5当量)并将混合物在80℃加热16h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，将混合物在减压下浓缩以提供粗残余物，该粗残余物通过反相HPLC纯化以提供标题化合物2.52。LCMS 841[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.89-7.78(m,2H),7.67(s,1H),7.50(br s,2H),7.24-7.10(m,4H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),4.38(s,2H),3.85(t,J＝6.4Hz,2H),2.66(br s,2H),2.58(br s,2H),2.48-2.37(m,2H),2.16(s,3H),1.70(d,J＝7.5Hz,2H),1.57(br s,2H),1.46(d,J＝7.0Hz,2H),1.40(br s,3H),1.29(br s,3H),1.01-0.84(m,3H)。
实施例S-16.制备(E)-4-(3-(4-(2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物2.53)
步骤1：制备2-(3-溴丙氧基)乙酸叔丁酯
向3-溴丙-1-醇(10g，71.95mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(14.03g，71.95mool)在DMF(150mL)的溶液中加入NaH(2.88g，71.95mmol)，并冷却至0℃。将反应混合物在0℃搅拌3h。TLC显示反应完成。将溶液倒入冰1N HCl中并用EtOAc萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用EA/PE＝30/1洗脱以得到2-(3-溴丙氧基)乙酸叔丁酯。
步骤2：制备2-(3-溴丙氧基)乙酸
2-(3-溴丙氧基)乙酸叔丁酯(2g，7.9mmol)在DCM(20mL)中的混合物冷却至0℃，加入TFA(5mL)，然后将反应混合物在40℃下搅拌过夜。TLC显示反应混合物完成。将溶液倒入冰水中并用6M NaOH调节至pH＝12并用EtOAc萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到2-(3-溴丙氧基)乙酸。
步骤3.制备(E)-2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙酸
(E)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯酚(0.9g,1.89mmol),NaOH(302.4mg,7.56mmol)，2-(3-溴丙氧基)乙酸(738.9mg,3.77mmol)和KI(31.5mg,0.19mmol)在ACN(10mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。将溶液浓缩以得到粗品，该粗品用水稀释并用2N HCl调节至pH＝2，然后过滤以得到(E)-2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)-丙氧基)乙酸。
步骤4：制备(E)-2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基-)丙氧基)乙酸
(E)-2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙酸5(800mg,1.35mmol)在DCM(10mL)中的混合物冷却至0℃，然后加入TFA(2mL)，将反应混合物在40℃下搅拌过夜。TLC显示反应混合物完成。将溶液浓缩并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化以得到(E)-2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H)-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙酸。LCMS 509[M+H]+。
步骤5：制备(E)-4-(3-(4-(2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙酰基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向(E)-2-(3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙酸(0.10g，0.196mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.112g，0.295mmol，2.0当量)，并在相同温度下搅拌该混合物10min。然后向反应混合物中依次加入DIPEA(0.101g，0.787mmol，4当量)和4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(0.063g，0.157mmol，0.8当量)并在室温下搅拌所得混合物3h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物冷却至室温，加入水(30mL)并将所得沉淀物通过布氏漏斗过滤。所得粗品通过反相HPLC纯化以提供标题化合物2.53。LCMS 857[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(br s,1H),12.59(br s,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.95(br s,1H),7.88(br s,1H),7.82(br s,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(br s,1H),7.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.29-7.03(m,5H),6.78(br s,2H),6.63(d,J＝8.3Hz,2H),4.32(br s,2H),4.14(br s,2H),4.08(br s,2H),3.88(br s,2H),3.59(br s,2H),3.50(br s,2H),3.43(br s,2H),3.16(br s,2H),2.35(d,J＝7.5Hz,2H),1.87(br s,2H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例S-17.制备(E)-4-(3-(4-(2-(3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(化合物2.54)
步骤1：制备(E)-2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙醇
在0℃下向(E)-2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基乙酸(0.170g，0.334mmol)在THF:MeOH(2:1)(15mL)中的搅拌溶液中加入BH3.DMS(0.127g,,1.67mmol,5.0当量)并将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应。2h后，混合物用甲醇(5mL)缓慢淬灭，然后回流16h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，将混合物在减压下浓缩以提供粗残余物，该粗残余物通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物。LCMS 495[M+H]+。
步骤2：制备(E)-5-(1-(4-(3-(2-溴乙氧基)丙氧基)苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丁-1-烯基)-1H-吲唑
在0℃下向(E)-2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙醇(0.090mg,0.182mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入PBr3(0.197g,0.728mmol,4当量)，并将混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应。完成后，混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩成粗残余物，该粗残余物通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物。LCMS557[M+H]+。
步骤3：制备(E)-4-(3-(4-(2-(3-(4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯基)苯氧基)丙氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮
向((E)-5-(1-(4-(3-(2-溴乙氧基)丙氧基)苯基)-2-(4-氯-2-氟苯基)丁-1-烯基)-1H-吲唑(0.030g,0.0539mmol)在EtOH(4mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.027g,0.215mmol,4当量)和4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)酞嗪-1(2H)-酮盐酸盐(0.032g,0.0809mmol,1.5当量)，并将混合物在80○C加热16h。TLC和LCMS监测反应。完成后，将反应在减压下浓缩以提供粗残余物，该粗残余物通过CombiFlash色谱纯化以提供标题化合物2.54。LCMS 843[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(br s,1H),7.93(d,J＝7.0Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),7.69-7.60(m,2H),7.59-7.48(m,3H),7.40(br s,2H),7.26-7.06(m,2H),6.83(d,J＝7.9Hz,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),5.79(br s,2H),4.93-4.8(m,2H),4.10(br s,2H),3.95(t,J＝5.7Hz,1H),3.76(br s,1H),3.71-3.61(m,2H),3.13(brs,2H),2.66(br s,2H),2.44(d,J＝7.0Hz,2H),2.10-1.93(m,2H),1.84(br s,2H),1.59(brs,2H),1.01-0.90(m,3H)。
表1A和1B的化合物可以或根据合成实施例中举例说明的实验细节使用合适的起始材料和试剂制备。
生物检定
以下方法用于评估测试品的体外生物学特性。
a.RBC热点聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)和聚(ADP-核糖)聚合酶2(PARP2)检定：该检定在Reaction Biology Corporation(RBC；Malvern,PA)中进行。检定原理是基于放射性同位素的过滤结合检定，其中将放射性同位素标记的NAD+并入过滤器捕获的底物上在洗脱游离NAD+之后检测。使用Excel和GraphPad Prism软件分析IC50曲线拟合的数据。每次检定利用PJ34作为阳性对照进行。结果列于表2中。
i.PARP1检定：最终浓度为2.5nM的人类重组PARP1与组蛋白H4(20μM)和测试品以不同浓度在反应缓冲液(50mM Tris-HCL，pH8.0，50mM NaCl，10mM MgCl2，1mM DTT，1％DMSO，和20μg/mL激活DNA)中组合。将溶液室温下接种20分钟，并且通过添加最终浓度为10μM的[腺苷酸-32P]-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，32P-NAD+引发反应。在室温下培育2小时后，将反应混合物过滤并且用0.75％磷酸洗涤以检测放射性。
ii.PARP2检定：最终浓度为2.5nM的人类重组PARP2与组蛋白H3(20μM)和测试品以不同浓度在反应缓冲液(50mM Tris-HCL，pH 8.0，50mM NaCl，10mM MgCl2，1mM DTT，1％DMSO，和20μg/mL激活DNA)中组合。将溶液室温下接种20分钟，并且通过添加最终浓度为10μM的[腺苷酸-32P]-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，32P-NAD+引发反应。在室温下培育2小时后，将反应混合物过滤并且用0.75％磷酸洗涤以检测放射性。
b.AR结合检定：LNCaP细胞溶质中的AR用于测确定测试品和参考化合物-孕酮(西格玛(Sigma)，目录号：E2785，密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))的结合亲和力。使用8种浓度/化合物确定IC50。将细胞溶质以200微克/孔(100μL)涂铺到96孔圆锥形聚丙烯板(安捷伦(Agilent)，目录号：5042-1385，加利福尼亚州圣克拉拉(Santa Clara，CA))中，并且与3μL测试化合物混合。添加100μL3H-甲雌三烯醇酮(珀金埃尔默(PerkinElmer)，目录号：NET590250UC，加利福尼亚州圣何塞(San Jose，CA))之后，将板密封并且以300rpm在4℃下振荡24小时。培育后，将含有10mM Tris-HCl，pH 7.4；1.5mM EDTA；1mM DTT；0.25％炭；0.0025％葡聚糖的100μL放射性配体吸附缓冲液添加到各个孔中。将板在4℃下振荡15分钟，随后以3000rpm在4℃下离心30分钟。将150μL上清液转移到scint管(珀金埃尔默，目录号6000192)中，并且与2mL Ultima Gold混合液(珀金埃尔默，目录号：6013329)混合。使用TriCarb 2910TR闪烁计数器(珀金埃尔默)对放射性进行计数。通过测试品对放射性的抑制使用以下方程式计算：
抑制百分比＝(1-(检定孔-平均_LC)/(平均_HC-平均_LC))×100％
使用包括于GraphPad Prism 5(加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，CA))中的模型“log(抑制剂)对比反应--变量斜率”计算和图示IC50值。使用以下方程式进一步计算Ki值，其中[L]是在本研究中使用的放射性配体浓度(1nM)。Kd值是0.332nM。结果列于表2中。
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)
c.AR反式激活：克隆到CMV载体主干中的人类AR用于反式激活研究。HEK-293细胞在DME+5％csFBS中以24孔板的每孔80,000个细胞涂铺。二十四小时后，使用脂染胺(加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen，Carlsbad，CA))与0.25μg GRE-LUC、0.01μgCMV-LUC(海肾荧光素酶(renilla luciferase))和25ng AR于OPTIMEM培养基中转染细胞。用各种配体(10-12到10-5M最终浓度)转染之后处理细胞24小时，并且转染之后48小时进行荧光素酶检定。将萤火虫值标准化为海肾荧光素酶值，并将所述值表示为相对光单位(RLU)。分别在不存在和与0.1nM R1881组合的情况下分别进行测试品的激动剂和拮抗剂检定。数据表示为从四个参数逻辑曲线获得的EC50(对于激动剂)和IC50(对于拮抗剂)值。每个实验都以R1881作为激动剂进行。AR拮抗作用的结果示于表3中。
d.细胞培养和增殖检定：22RV1和HT-29细胞购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)。细胞在ATCC推荐的培养基中培养。细胞培养基获自飞世尔科技公司(Fisher scientific)(马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham，MA))，并且血清获自海克隆(Hyclone)(德克萨斯州圣安杰罗(San Angelo，TX))。
将细胞以不同密度涂铺在96孔板中的对应生长培养基中。24小时后，通过DMSO储备溶液在生长培养基中的系列稀释，以一定浓度的测试品一式三份或一式四份处理细胞，并且培育三到七天。处理三天后，使用CellTiter Glo检定(CTG，普洛麦格公司(Promega)，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))测量存活22RV1和HT-29细胞的数目。使用GraphPadPrism(加利福利亚州圣地亚哥市格拉夫帕德软件公司)绘制细胞存活力数据。此外，使用具有GraphPad Prism内S形剂量响应和可变斜率的非线性回归模型来计算单个测试物品的IC50值。检定结果示于表4中。
e.其它细胞增殖检定：在细胞增殖检定中测试其它癌细胞系。例如，测试了LnCaP、PC-3、MCF-7、HCC1428、BT474、HCT-116、SK-OV-3或OVCAR3癌细胞。将细胞在供应商推荐的培养基(例如ATCC或JCRB基因库)中在37℃下于5％CO2环境中培养。为了进行增殖检定，将细胞涂铺在96孔板的生长培养基中。根据细胞类型调整接种密度。24小时后，通过DMSO储备溶液在生长培养基中的系列稀释，以一定浓度制备的测试品一式三份或一式四份处理细胞，并且通常培育三到七天，三或四天后更换含测试品的培养基。使用CellTiter Glo检定(CTG，普洛麦格公司，威斯康星州麦迪逊)或类似方法测量存活细胞的数量。使用GraphPadPrism(加利福利亚州圣地亚哥市格拉夫帕德软件公司)绘制细胞存活力数据。另外，使用GraphPad Prism内的具有反曲剂量反应和可变斜率的非线性回归模型计算个别测试品的IC50值。类似地，也可以通过所属领域中已知的方法测试HEK-293和海拉细胞(HeLa cell)。
f.核转位：将LNCaP细胞涂铺在生长培养基中的24孔板中的盖玻片上。涂铺后二十四小时，将培养基更换为RPMI+1％csFBS，并且将细胞在这一培养基中保持两天。再次更换培养基并且处理细胞。处理后4小时将细胞固定，并且使用AR N20抗体(圣克鲁兹生物技术(Santa Cruz Biotechnology)，加利福尼亚州圣克鲁兹(Santa Cruz，CA))对AR进行免疫染色。用DAPI染色核。用共聚焦显微镜对细胞成像。
g.ER结合检定：通过赛默飞世尔(Thermo Fisher)的TR-FRET ERα竞争结合检定评估ERα结合。在这一检定中，使用铽标记的抗GST抗体，通过与其GST标签结合来间接标记GST标注的ERα-配体结合结构域(LBD)。与ERα-LBD(GST)的竞争结合通过测试化合物从ERα-LBD(GST)置换荧光配体(FluormoneTM ES2绿色示踪剂)的能力来检测，其使得Tb-抗GST抗体与示踪剂之间的FRET信号损失。运行检定时，将FluormoneTM ES2绿色示踪剂添加到配体测试化合物或溶剂对照中，然后添加ERα-LBD(GST)和铽抗GST抗体的混合物。在室温下培育一段时间后，计算出TR-FRET比为520∶495发射，并用于根据化合物的剂量响应曲线确定IC50。结果列于表5中。
h.ER和PR功能检定：用25ng大鼠孕酮受体(PR)和250ng GRE-LUC或50ng人类雌激素受体α(ER)和250ng ERE-LUC转染COS细胞。还使用脂转染胺转染试剂在OptiMEM培养基中用10ng CMV-海肾LUC转染细胞。转染培养基后的二十四小时变为无DME+5％csFBS，并且在针对PR的0.1nM孕酮和针对ER的雌二醇存在下用化合物处理。处理二十四小时后，收集细胞，并且使用双荧光素酶检定试剂盒进行荧光素酶检定。将萤火虫值标准化为海肾荧光素酶值，并且以比例表示。
i.在小鼠异种移植模型中评估测试化合物：为了检查测试化合物的体内抗肿瘤活性，在细胞系异种移植模型中进行肿瘤生长实验。按每个笼子五只动物圈养雄性NOD SCIDγ(NSG)小鼠，并且允许其自由用水和市售啮齿动物食物。将与50％基质胶基底膜混合的22RV1细胞(在RPMI+10％FBS中生长)皮下植入去势小鼠体内。可替代地，使用除22RV1以外的抗雄激素耐药细胞系，例如MR49F或VCaP。一旦肿瘤达到200-500mm3，就将动物随机分组，并且用媒剂(DMSO:PEG-300：玉米油的比例为10：30：60)或测试化合物腹膜内治疗。每周三次测量肿瘤，并且使用公式长×宽×宽×0.5计算体积。在治疗的28天结束时处死动物，并且将肿瘤称重并且储存以备进一步处理。通过将对照组的肿瘤测量值与其它研究组进行比较来计算肿瘤生长抑制(TGI)。使用以下公式为每个组计算TGI：TGI(％)＝[1-(TV治疗_第N天-TV治疗_第0天)/(TV媒剂_第N天-TV媒剂_第0天)]×100％
TV治疗_第N天为治疗组在给定天的平均肿瘤体积，TV治疗_第0天为治疗组在治疗第一天的平均肿瘤体积，TV媒剂_第N天为媒剂对照组在给定天的平均肿瘤体积，并且TV媒剂_第0天为媒剂组在治疗第一天的平均肿瘤体积。
j.DNA-PK抑制：如下通过测试化合物抑制DNA-PK活性在基于放射性同位素的过滤结合检定(反应生物学公司热点激酶检定(Reaction Biology Corporation HotSpotKinaseAssay))中进行评估。将测试化合物溶解于100％DMSO中直到特定浓度。测试化合物的连续稀释通过DMSO中的Integra Viaflo Assist进行。底物DNA-PKtide(阿娜斯派公司(Anaspec)，加利福尼亚州弗里蒙特(Fremont，CA)；60210-5号)在反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO)中制备，以使得其在反应物中的最终浓度将为20μM。将含有dsDNA的DNA-PK激活剂递送到溶液(最终反应物中为10μg/mL)中。将DNA-PK(加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司；PR9107A号)递送到底物溶液(在最终反应物中为5nM)中，并且轻轻混合溶液。通过Acoustic技术(Echo550；纳升范围)将100％DMSO中的化合物递送到激酶反应混合物中，并且将反应物在室温下培育20分钟。将33P-ATP(比活性10μCi/μL)递送到反应混合物中以引发反应，将其在室温下培育2小时。通过过滤结合法检测放射性。激酶活性数据表示为与媒剂(二甲亚砜)反应相比，测试样品中剩余激酶活性的百分比。使用GraphPad Prism获得IC50值和曲线拟合。
表2.体外PARP抑制和AR结合
编号 PARP1 IC50(μM) PARP2 IC50(μM) AR IC50(μM)
1.1a >1 >1 ND
1.2a 0.001 0.0003 >3.75
1.1b 0.060 0.030 ND
1.2b 0.050 0.020 ND
1.3 0.003 0.0006 ND
1.4 0.0006 0.0002 1.03
1.5 0.002 0.0004 6.67
1.6 0.005 0.0006 0.094
1.7 0.007 0.001 4.62
1.8 0.010 0.001 0.503
2.49 0.204 0.009 ND
2.50 0.021 0.003 ND
2.51 0.028 0.004 ND
2.52 0.187 0.029 ND
2.53 0.095 0.006 ND
2.54 0.040 0.005 ND
ND:未测定
表3.体外NHR功能拮抗
表4.体外细胞生长抑制
表5.体外NHR结合
*ERαKi(nM)

Claims (8)

1.式IID的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐：
其中：
L1是共价键，任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基；并且
R15是核有效负载，其中R15选自：
其中波浪线表示与L1的连接点。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中L1是共价键或任选地取代的亚烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中L1是共价键或任选地取代的杂亚烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中L1是任选地取代的亚烷基或任选地取代的杂亚烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，其中L1是亚烷基或杂亚烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是共价键。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其立体异构体、立体异构体的混合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
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