CN113801062B - 3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法 - Google Patents
3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113801062B CN113801062B CN202010540950.9A CN202010540950A CN113801062B CN 113801062 B CN113801062 B CN 113801062B CN 202010540950 A CN202010540950 A CN 202010540950A CN 113801062 B CN113801062 B CN 113801062B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- formula
- indazole
- difluorobenzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- CZQCRNRCCQSJHD-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=C2C(N)=NNC2=CC=C1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 CZQCRNRCCQSJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 10
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 phosphorus halide Chemical class 0.000 claims description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 2
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NANZQXOSXCEWIU-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-difluorophenyl)-hydroxymethyl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C=1C(F)=CC(F)=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 NANZQXOSXCEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OLKIYJDSLMKNLC-UHFFFAOYSA-N (3-cyano-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 OLKIYJDSLMKNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910004337 Ti-Ni Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910011209 Ti—Ni Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- KHYBPSFKEHXSLX-UHFFFAOYSA-N iminotitanium Chemical compound [Ti]=N KHYBPSFKEHXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical group NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及3‑氨基‑5‑(3,5‑二氟苄基)‑1H‑吲唑的制备方法，具体涉及恩曲替尼中间体3‑氨基‑5‑(3,5‑二氟苄基)‑1H‑吲唑的一种合成方法。包括如下步骤：(a)以1‑溴‑3,5‑二氟苯制备格氏试剂，再和2‑氟‑5‑甲酰基苯甲腈经亲核加成反应得式II化合物；(b)式II化合物与卤代试剂发生亲核取代反应得式III化合物；(c)式III化合物与水合肼发生环合反应合成吲唑环，同时还原脱去卤素得式I化合物3‑氨基‑5‑(3,5‑二氟苄基)‑1H‑吲唑。本发明采用廉价易得的原料和温和的反应条件，降低了反应成本，简化了纯化方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑的制备方法，具体涉及恩曲替尼中间体3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑的一种合成方法。
背景技术
恩曲替尼是罗氏公司研发的一种口服的高效靶向ALK、ROS1和NTRK基因融合的激酶抑制剂。恩曲替尼通过与ATP竞争结合位点，实现抑制激酶催化活性，从而达到抑制肿瘤的治疗作用，对ALK、ROS1和NTRK基因融合的晚期或转移性肿瘤具有很强抑制作用。它与第一代ALK抑制剂克唑替尼相比，能更好地透过血脑屏障，可以避免第一代ALK抑制剂因为肿瘤发生脑转移而导致的治疗失败。
恩曲替尼中间体3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑(I)作为一种重要的药物中间体，工业上需求量较大，其制备方法仅在专利CN 103923072A(A.洛穆巴蒂波吉亚，等.作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物，CN 103923072A，2014-07-16)有报道：采用1-溴甲基-3,5-二氟苯和3-氰基-4-氟苯硼酸在四(三苯基膦)钯的作用下偶联，再与水合肼环合得3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑。这种制备方法的主要缺点是原料3-氰基-4-氟苯硼酸价格昂贵，原料1-溴甲基-3,5-二氟苯对皮肤和呼吸道伤害较大，实验操作较为繁琐。
发明内容
本发明的目的是提供一种对环境友好、成本较低、操作简便、适合工业化生产的方法制备恩曲替尼中间体3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑(I)。
本发明提供了一种式I化合物3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑的制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
式I化合物3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑具有如下的合成步骤：
恩曲替尼中间体3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑(I)的一种合成方法，包括如下步骤：
(a)以1-溴-3,5-二氟苯制备格氏试剂，再和2-氟-5-甲酰基苯甲腈经亲核加成反应得式II化合物；
(b)式II化合物与卤代试剂发生亲核取代反应得式III化合物；
(c)式III化合物与水合肼发生环合反应合成吲唑环，同时还原脱去卤素得式I化合物3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑。
其中，
步骤(a)中，所述的格氏试剂的制备及对羰基的亲核加成反应，可通过许多本领域公知的方法来制备。
例如以1-溴-3,5-二氟苯和2-氟-5-甲酰基苯甲腈为起始原料，于合适的溶剂中反应。合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃；反应温度为-20～60℃；优选四氢呋喃为反应溶剂，反应温度为-10℃。四氢呋喃为溶剂使后处理更方便，无需纯化，可直接投入下步反应；反应中2-氟-5-甲酰基苯甲腈:1-溴-3,5-二氟苯的摩尔比为1:1～2，优选1:1.2。
步骤(b)中，式II化合物的亲核取代反应可使用本领域公知的试剂，如氢卤酸、卤化磷和氯化亚砜，在合适的溶剂中进行。合适的溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯；优选二氯甲烷为溶剂；优选试剂为氯化亚砜。式II与卤代试剂的摩尔比为1:1～3，优选1:1.1；反应温度15～40℃，优选在室温下进行。
步骤(c)中，吲唑环的环合反应可以方便地采用多种方法来制备，如苯甲醛和肼、苯基酮和肼、苯腈和羟胺等反应。合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃；反应温度为-20～100℃，优选60℃反应；式III化合物与水合肼摩尔比为1:1～15，优选1:3。
本发明的制备方法与现有技术相比具有如下有益效果：
(1)避免使用对人体有较大危害的原料1-溴甲基-3,5-二氟苯，减少了环境污染，对环境更加友好。
(2)在合成吲唑环前，II先经亲核取代反应将苄位的羟基卤代，然后在与水合肼反应合成吲唑环时同时还原脱除卤素。这种在没有金属催化剂存在的条件下用水合肼还原卤代物且同时环合的反应未见文献报道，也未曾应用在恩曲替尼的合成中。本发明采用廉价易得的原料和温和的反应条件，降低了反应成本，简化了纯化方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1：5-[(3,5-二氟苯基)(羟基)甲基]-2-氟苯甲腈(II)的制备
将1-溴-3,5-二氟苯(3.34g，17.42mmol)和镁条(0.06g，24.12mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，氮气保护下回流8小时，再将2-氟-5-甲酰基苯甲腈(2.50g，13.40mmol)用无水四氢呋喃(20mL)溶解，滴加入反应液中，控制反应液温度为-10℃，滴加完毕后于-10℃继续反应1h。冰浴下加入10％盐酸调至pH＝7，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯30mL，用饱和碳酸氢钠洗涤(10mL×2)，再用10mL水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体3.16g，收率88.0％。m.p.62.0-64.0℃。ESI-MS m/z:264.06[M+H]+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,J＝6.3,2.3Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.8,5.3,2.3Hz,1H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),7.18～7.12(m,2H),7.08(tt,J＝9.3,2.4Hz,1H),6.41(d,J＝4.1Hz,1H),5.81(d,J＝3.5Hz,1H).
实施例2：5-[(3,5-二氟苯基)氯甲基]-2-氟苯甲腈(III)的制备
将5-[(3,5-二氟苯基)(羟基)甲基]-2-氟苯甲腈(3.06g，11.63mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，加入氯化亚砜(1.52g，12.79mmol)，室温反应4h。蒸除溶剂，加入蒸馏水30mL，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，乙酸乙酯层用20mL饱和碳酸氢钠洗涤一次，再用10mL水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物3.16g，收率97.0％。ESI-MS m/z:282.02[M+H]+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,J＝6.3,2.3Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.8,5.3,2.3Hz,1H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),7.18～7.12(m,2H),7.08(tt,J＝9.3,2.4Hz,1H),6.01(s,1H).
实施例3：3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑(I)的制备
将5-[(3,5-二氟苯基)氯甲基]-2-氟苯甲腈(3g，10.67mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)，加入水合肼(1.60g，32.01mmol)，氮气保护下回流8h。冰浴下加入10％盐酸调至pH＝6，析出固体，抽滤，干燥，得到白色固体1.19g，收率43.4％。m.p.210.3-212.1℃。ESI-MSm/z:260.1[M+H]+，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.53(s,1H),7.17(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.03(tt,J＝9.4,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(t,J＝2.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.00(s,2H)。
Claims (13)
1.3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，
（a）以1-溴-3,5-二氟苯制备格氏试剂，再和2-氟-5-甲酰基苯甲腈经亲核加成反应得式II化合物；
（b）式II化合物与卤代试剂发生亲核取代反应得式III化合物；
（c）式III化合物与水合肼发生环合反应合成吲唑环，同时还原脱去卤素得式I化合物；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（a）中，1-溴-3,5-二氟苯和2-氟-5-甲酰基苯甲腈为起始原料，于合适的溶剂中反应，所述的合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃；反应温度为-20~60℃。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（a）中，所述的合适的溶剂为四氢呋喃，反应温度为-10℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（a）中，2-氟-5-甲酰基苯甲腈:1-溴-3,5-二氟苯的摩尔比为1:1~2。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（a）中，2-氟-5-甲酰基苯甲腈:1-溴-3,5-二氟苯的摩尔比为1:1.2。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（b）中，所述的卤代试剂为氢卤酸、卤化磷或氯化亚砜，反应的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（b）中，所述的卤代试剂为氯化亚砜，反应的溶剂为二氯甲烷。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（b）中，式II与卤代试剂的摩尔比为1:1~3；反应温度15~40℃。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（b）中，式II与卤代试剂的摩尔比为1:1.1；反应温度为室温。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（c）中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃；反应温度为-20~100℃。
11.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（c）中，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为60℃。
12.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（c）中，式III化合物与水合肼摩尔比为1:1~15。
13.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（c）中，式III化合物与水合肼摩尔比为1:3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010540950.9A CN113801062B (zh) | 2020-06-15 | 2020-06-15 | 3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010540950.9A CN113801062B (zh) | 2020-06-15 | 2020-06-15 | 3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113801062A CN113801062A (zh) | 2021-12-17 |
| CN113801062B true CN113801062B (zh) | 2023-05-26 |
Family
ID=78892370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010540950.9A Active CN113801062B (zh) | 2020-06-15 | 2020-06-15 | 3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113801062B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101754956A (zh) * | 2007-07-20 | 2010-06-23 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物 |
| WO2013174876A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
| WO2017202674A1 (en) * | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | New crystalline form of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
| CN108623576A (zh) * | 2017-06-26 | 2018-10-09 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制激酶活性的吲唑类化合物及其组合物及应用 |
| WO2020038415A1 (en) * | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Cullgen (Shanghai), Inc. | Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use |
-
2020
- 2020-06-15 CN CN202010540950.9A patent/CN113801062B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101754956A (zh) * | 2007-07-20 | 2010-06-23 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物 |
| WO2013174876A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
| WO2017202674A1 (en) * | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | New crystalline form of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
| CN108623576A (zh) * | 2017-06-26 | 2018-10-09 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制激酶活性的吲唑类化合物及其组合物及应用 |
| WO2020038415A1 (en) * | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Cullgen (Shanghai), Inc. | Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| F. Jorge Lopez Herrera，et al..Structure and reactivity of D-ribofuranosylpyrimidine homo-C-nucleosides halogenated on the bridge C-atom.《Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1》.1989,12第2401-2406页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113801062A (zh) | 2021-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6948419B2 (ja) | クロマノン誘導体の新規な製造方法 | |
| WO2001096301A1 (fr) | Procedes de production de derive de piperidine racemique et de production de derive de piperidine a activite optique | |
| JP2018008985A (ja) | （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造のための方法 | |
| TWI397380B (zh) | 含磷之α胺基酸之製造方法及其製造中間體 | |
| CN113801062B (zh) | 3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法 | |
| JP4656604B2 (ja) | イノシン誘導体及びその製造方法 | |
| CN108440496B (zh) | 一种制备2-氨基吲哚衍生物的方法 | |
| JP2016198736A (ja) | アミノサリチルアルジミン配位子を金属に配位させた触媒及びこれを用いたヨード環化体の製造方法 | |
| EP3215489B1 (en) | Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| CN114195792A (zh) | 一种1,2,3-三氮唑喹喔啉酮衍生物的合成方法 | |
| JP4512100B2 (ja) | 置換ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| TWI781128B (zh) | 製備殺蟲劑化合物的方法 | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| JP2003508521A (ja) | １位で置換された５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造方法 | |
| CN112142661B (zh) | 3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法 | |
| JP2006001882A (ja) | Ｏ−置換チロシン化合物の製造方法 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| CN109206348A (zh) | 一种利用co2调控取代苯腈合成硫代苯甲酰胺类衍生物的方法 | |
| TWI361807B (en) | Process for preparing substituted 4-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes | |
| CN113200902B (zh) | 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法 | |
| JP4418430B2 (ja) | スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法 | |
| JP5649170B2 (ja) | テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法 | |
| CN117865851A (zh) | 一种Fmoc-2,6-二甲基酪氨酸的合成方法 | |
| CN117903032A (zh) | 一种巴瑞替尼中间体的制备方法及制备巴瑞替尼的方法 | |
| JP2024500810A (ja) | Ｎ－（ビス（４－メトキシフェニル）メチル）－６－オキソ－２－（ピリダジン－３－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキサミドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240118 Address after: Room 302, 3rd Floor, Building 1, No. 526 Ruiqing Road, Pudong New Area, Shanghai, January 2012 Patentee after: Shanghai Haitang Biomedical Technology Co.,Ltd. Patentee after: SHENYANG PHARMACEUTICAL University Address before: 110016 No. 103, Wenhua Road, Shenhe District, Liaoning, Shenyang Patentee before: SHENYANG PHARMACEUTICAL University |
|
| TR01 | Transfer of patent right |