CN113603661B - (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 - Google Patents
(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113603661B CN113603661B CN202110919250.5A CN202110919250A CN113603661B CN 113603661 B CN113603661 B CN 113603661B CN 202110919250 A CN202110919250 A CN 202110919250A CN 113603661 B CN113603661 B CN 113603661B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- reaction
- methyl
- isobenzofuran
- methyl isobenzofuran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- RRKPMLZRLKTDQV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1Br RRKPMLZRLKTDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical group [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- YNXGZAZFHFMWPY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1=CC=C2COC(=O)C2=C1 YNXGZAZFHFMWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 3
- HPMMSQUICAYILZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(methylaminomethyl)pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound CNCC=1C=C(C#N)N(C)N=1 HPMMSQUICAYILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229950001290 lorlatinib Drugs 0.000 abstract description 2
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N lorlatinib Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- -1 4-fluoro-2 (1-hydroxyethyl) phenylacetic acid Chemical compound 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- GZPUPDFZOLCBAD-YFKPBYRVSA-N (3S)-5-fluoro-3-methyl-3H-2-benzofuran-1-one Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)c2ccc(F)cc12 GZPUPDFZOLCBAD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KLAAXTKTDRQPOF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C=O KLAAXTKTDRQPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPUPDFZOLCBAD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-3H-2-benzofuran-1-one Chemical compound FC=1C=C2C(OC(C2=CC=1)=O)C GZPUPDFZOLCBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical group O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000118 hair dye Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052611 pyroxene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及抗肿瘤药物劳拉替尼(Lorlatinib)中间体(S)‑5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑3‑酮的合成方法，该方法以2‑溴‑4‑氟苯甲酸为起始原料，经两步格氏反应与拆分得到(S)‑5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑3‑酮，总收率达到36.5％以上。该合成方法路线较短，耗时短，成本较低，利于实现工业化。该中间体与1‑甲基‑3‑((甲氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑腈经缩合、取代、偶联等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及药物劳拉替尼关键中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法。该中间体与1-甲基-3-((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经缩合、取代、偶联等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
背景技术
劳拉替尼(Lorlatinib)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造得到的第三代ALK抑制剂。该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在以下专利文献中WO2013132376、US8680111、JP2015510879、EP2822953、CN104169286、US2016115178、WO2014207606介绍了劳拉替尼及其中间体的四条合成路线。
(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮是制备劳拉替尼的主要原料，其是一种重要的化工、医药中间体，可用于染料、染发剂、医药、农药材料等多个领域。但是，关于(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的制备方法报道较少。WO2013132376给出了有关中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的一种合成方法，但是其合成路线长、成本高、耗时长、收率低。CN109134410A是发明人此前的一项专利申请，该申请中公开了一种5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的制备方法，但是该方法仍存在合成路线较长、成本高、收率低，且处理复杂的问题。CN112921057A中公开了一种新型5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的合成路线，尽管该方法大大缩短了原有报道提供的合成方法，简化了操作，提高了收率，但是该方法采样生物酶作为催化剂，因而限制了该制备方法的适用范围。
因此，有必要开发一种具有原料易得、步骤短、成本低等优点且易于工业化的中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的新合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
以2-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，经两步格氏反应一步手性拆分反应得到(S)-5-氟-3-基异苯并吠喃-1(3H)-酮。
本发明实现了抗肿瘤药物劳拉替尼关键中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备，总收率可达36.5％以上，且耗时短、成本低、利于实现工业化，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
本发明的合成方法包括如下步骤：
(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法如下：
(1)2-溴-4-氟苯甲酸低温下与i-PrMgCl和DMF反应，制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸；
(2)4-氟-2-甲酰基苯甲酸低温下与MeMgCl发生格氏反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮；
(3)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮在碱性条件下开环，经酸化得到4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸后在低温下与(S)-甲基苄胺成盐析出羧酸胺盐，经3次重结晶，再在碱性条件下游离、酸化得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮。
本发明化合物制备的反应流程如下：
在(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法中：
在步骤(1)中，2-溴-4-氟苯甲酸在低温条件下制备4-氟-2-甲酰基苯甲酸，氮气保护下，有机溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，其中制备芳基格氏试剂的温度为-30℃～-35℃，DMF加入温度为-15℃～-20℃，DMF可替换为乙醛，直接得到化合物III，所述格氏试剂可用正丁基锂替代，2-溴-4-氟苯甲酸与格氏试剂和DMF的摩尔比为1:3:3至1:3:5，优选为1:3:4。
在步骤(2)中，4-氟-2-甲酰基苯甲酸在低温条件下制备5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮，有机溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，氮气保护降温至-15℃，滴加甲基格氏试剂，所述格氏试剂可替换为甲基溴化镁或甲基氯化镁，滴毕移至室温制得4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸，后处理为减压蒸馏，制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮。
在步骤(3)中，5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮在碱性条件下开环，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱，经酸化得到化合物III，所述酸选自甲酸、冰乙酸或盐酸，所选溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水混合体系；化合物III低温下与(S)-甲基苄胺成盐，化合物Ⅲ与(S)-甲基苄胺的摩尔比为1:0.5～1:1，优选为1:0.5；所述成盐温度为0℃～-15℃，优选为-15℃；所述成盐溶剂为四氢呋喃或无水乙醚或乙酸乙酯或乙腈，其中优选四氢呋喃；羧酸胺盐进行重结晶，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮/乙醇混合溶液，优选丙酮/乙醇混合溶液，重结晶温度不高于30℃，再在碱性条件下游离、酸化得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱，所述酸选自甲酸、冰乙酸或盐酸；反应温度为50℃～70℃。
在步骤(3)中，拆分剩余中间体通过在碱性条件下再开环，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱；开环后经氧化得到化合物II，氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、高锰酸钾、Jones试剂、collins试剂或次氯酸钠，化合物II再经还原得到化合物III，还原剂选自NaBH4、LiAlH4、乙硼烷、异丙醇铝，所得化合物Ⅲ经上述拆分，即得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮。
本发明相对于现有技术，具有原料易得、步骤短、成本低、收率高、产物回收再利用等优点，有利于实现工业化。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1
(1)4-氟-2-甲酰基苯甲酸的合成
氮气保护下，向500mL三颈瓶中加入i-PrMgCl 137mL(273.97mmol)。-30℃下，向反应瓶中滴加2-溴-4-氟苯甲酸20.0g(91.32mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液，1h后滴加完毕。此温度下继续反应4h。升温至-15℃，滴加无水DMF 35.2mL(456.62mmol)溶液，0.5h滴加完毕后，移至室温继续反应12h，反应完毕。加碎冰淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下，加入2mol/L稀盐酸调节pH＝1-2，析出白色固体，得到产物13.0g，产率85.2％。
ESI-MS(m/z)：167.01[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.91(dd,J＝8.5,4.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.51(td,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.65(s,1H)。
(2)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成
氮气保护下，向500mL三颈瓶中加入4-氟-2-甲酰基苯甲酸20.0g(119.04mol)与无水四氢呋喃(120mL)，于-15℃下滴加MeMgCl 60mL(357.12mmol)，此温度下继续反应2h后，移至室温继续反应12h，反应完毕。向反应液加入碎冰淬灭反应，醋酸调pH＝5-6，水层减压蒸馏，得白色固体。加入200mL乙酸乙酯溶解产物，过滤弃去滤饼。滤液浓缩，有白色固体析出，产率86.7％。
ESI-MS(m/z)：167.05[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.44(td,J＝8.9,2.2Hz,1H),5.69(q,J＝6.7Hz,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
(3)(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成
将5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮10.0g(59.52mmol)溶于甲醇(50mL)与水(20mL)的混合溶液中，搅拌条件下，加入2mol/L氢氧化钠溶液，升温至70℃回流反应0.5h，反应完毕。浓缩除去甲醇，冰浴条件下，用2mol/L稀盐酸调节pH＝5-6，四氢呋喃(80mL)萃取，萃取液于0℃下，向反应液中滴加(S)-甲基苄胺6.8mL(59.52mmol)，10min后滴加完毕，停止搅拌，于冷阱中静置1h。移至室温静置12h，有白色晶体析出，过滤得到白色针状晶体7.6g。用乙醇与丙酮混合溶剂重结晶2次，得到成盐产物6.1g。将所得成盐产物溶于水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液，室温下搅拌0.5h，用乙醚提取(S)-甲基苄胺，水层在室温下用2mol/L稀盐酸溶液中和至pH＝1-2，有白色固体析出。过滤、浓缩后得到产品2.2g。收率83.4％。>99.9％ee(HPLC/Chiralpak IC/流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺＝90：10：0.1)。ESI-MS(m/z)：167.05[M+H]+。
本发明的反应流程与现有技术文献中提供的方法比较，能够提高产率，节省成本。
实施例2
(1)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成
氮气保护下，向500mL三颈瓶中加入i-PrMgCl 137mL(273.97mmol)。-30℃下，向反应瓶中滴加2-溴-4-氟苯甲酸20.0g(91.32mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液，1h后滴加完毕。此温度下继续反应4h。升温至-15℃，滴加乙醛35.2mL(456.62mmol)溶液，0.5h滴加完毕后，移至室温继续反应12h，反应完毕，加入碎冰淬灭反应，醋酸调pH＝5-6，水层减压蒸馏，得白色固体。加入200mL乙酸乙酯溶解产物，过滤弃去滤饼。滤液浓缩，有白色固体析出，产率86.7％。
ESI-MS(m/z)：167.05[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.44(td,J＝8.9,2.2Hz,1H),5.69(q,J＝6.7Hz,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
(2)(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成
将PF1-410.0g(60.24mmol)溶于甲醇(50mL)与水(20mL)的混合溶液中，搅拌条件下，加入NaOH 2.4g(60.24mmol)，升温至70℃回流反应0.5h，反应完毕。浓缩除去甲醇，冰浴条件下，用2mol/L稀盐酸调节pH＝3-4，有白色固体析出，过滤得到开环产物11.0g，收率99.9％。将10.0g(54.34mmol)开环产物溶于THF(80mL)中，-15℃下，向反应液中滴加(S)-甲基苄胺3.4mL(27.72mmol)，10min后滴加完毕，继续搅拌0.5h。向反应液加入三乙胺3.7mL(26.63mmol)，10min后滴加完毕，停止搅拌，于冷阱中静置1h。将反应瓶移至室温静置12h，有白色晶体析出，过滤得到白色针状晶体7.6g，收率45.6％。用乙醇与丙酮混合溶剂重结晶2次，得到成盐产物6.1g，收率80.4％。将所得成盐产物溶于水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液，室温下搅拌0.5h，用乙醚提取(S)-甲基苄胺，水层在室温下用3mol/L稀盐溶液中和至pH＝1-2，有白色固体析出。过滤、浓缩后得到产品2.2g，收率81.6％。>99.9％ee(HPLC/Chiralpak IC/流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺＝90：10：0.1)。
(3)4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸的合成
回收母液中的(R)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮4.7g(28.31mmol)，溶于甲醇(20mL)与水(10mL)的混合溶液中，搅拌条件下，加入NaOH 2.4g(60.24mmol)，升温至70℃回流反应0.5h，反应完毕。浓缩除去甲醇，冰浴条件下，用2mol/L稀盐酸调节pH＝3-4，有白色固体析出，过滤得到开环产物Ⅷ5.2g，收率99.9％。将化合物Ⅷ5.2g(28.31mmol)溶于THF(20mL)中，降温至0℃后依次加入KBr、NaHCO3、TEMPO，然后缓慢滴加NaClO溶液，溶液温度为0～5℃，反应3小时制得化合物Ⅱ4.7g，收率91.3％。将4.7g(25.82mmol)化合物II溶于甲醇(20mL)中，冰浴冷却，加入硼氢化钠搅拌反应4h即可制得4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸3.85g，收率81.2％。
本发明的反应流程与现有技术文献中提供的方法比较，能够提高产率，节省成本。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (1)
1.(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的制备方法，其特征在于，
（1）5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成：氮气保护下，向500mL三颈瓶中加入i-PrMgCl 137mL，273.97mmol，-30℃下，向反应瓶中滴加2-溴-4-氟苯甲酸20.0g，91.32mmol的无水四氢呋喃120mL溶液，1h后滴加完毕，此温度下继续反应4h，升温至-15℃，滴加乙醛35.2mL，456.62mmol溶液，0.5h滴加完毕后，移至室温继续反应12h，反应完毕，加入碎冰淬灭反应，醋酸调pH=5-6，水层减压蒸馏，得白色固体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮；
（2）(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成：将5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮10.0g，60.24mmol溶于甲醇50mL与水20mL的混合溶液中，搅拌条件下，加入NaOH 2.4g，60.24mmol，升温至70℃回流反应0.5h，反应完毕，浓缩除去甲醇，冰浴条件下，用2mol/L稀盐酸调节pH=3-4，有白色固体析出，过滤得到开环产物11.0g，将10.0g，54.34mmol开环产物溶于THF 80mL中，-15℃下，向反应液中滴加(S)-甲基苄胺3.4mL，27.72mmol，10min后滴加完毕，继续搅拌0.5h，向反应液加入三乙胺3.7mL，26.63mmol，10min后滴加完毕，停止搅拌，于冷阱中静置1h，将反应瓶移至室温静置12h，有白色晶体析出，过滤得到白色针状晶体7.6g，用乙醇与丙酮混合溶剂重结晶2次，得到成盐产物6.1 g，将所得成盐产物溶于水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液，室温下搅拌0.5h，用乙醚提取(S)-甲基苄胺，水层在室温下用3mol/L稀盐溶液中和至pH=1-2，有白色固体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮析出
，
在步骤（2）中还包括，拆分剩余中间体VII通过在碱性条件下再开环，得到化合物VIII，所述碱选自氢氧化钠；开环后经氧化得到化合物II，氧化剂选自次氯酸钠，化合物II再经还原得到化合物III，还原剂选自NaBH4，所得化合物III经上述拆分，即得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110919250.5A CN113603661B (zh) | 2021-08-11 | 2021-08-11 | (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110919250.5A CN113603661B (zh) | 2021-08-11 | 2021-08-11 | (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113603661A CN113603661A (zh) | 2021-11-05 |
| CN113603661B true CN113603661B (zh) | 2024-04-09 |
Family
ID=78308197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110919250.5A Active CN113603661B (zh) | 2021-08-11 | 2021-08-11 | (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113603661B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012058254A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazole inhibitors of leukotriene production |
| CN102503919A (zh) * | 2011-10-13 | 2012-06-20 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种丁苯酞的衍生物及其制法和用途 |
| CN104058935A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-09-24 | 浙江中欣化工股份有限公司 | 一种(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制备方法 |
| CN109134410A (zh) * | 2018-09-20 | 2019-01-04 | 沈阳药科大学 | 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 |
| CN109232607A (zh) * | 2018-09-20 | 2019-01-18 | 沈阳药科大学 | 劳拉替尼的合成方法 |
| CN112899321A (zh) * | 2019-11-19 | 2021-06-04 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种劳拉替尼关键中间体制备方法 |
| WO2021119753A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Ctxt Pty Limited | Compounds |
-
2021
- 2021-08-11 CN CN202110919250.5A patent/CN113603661B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012058254A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazole inhibitors of leukotriene production |
| CN102503919A (zh) * | 2011-10-13 | 2012-06-20 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种丁苯酞的衍生物及其制法和用途 |
| CN104058935A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-09-24 | 浙江中欣化工股份有限公司 | 一种(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制备方法 |
| CN109134410A (zh) * | 2018-09-20 | 2019-01-04 | 沈阳药科大学 | 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 |
| CN109232607A (zh) * | 2018-09-20 | 2019-01-18 | 沈阳药科大学 | 劳拉替尼的合成方法 |
| CN112899321A (zh) * | 2019-11-19 | 2021-06-04 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种劳拉替尼关键中间体制备方法 |
| WO2021119753A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Ctxt Pty Limited | Compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 对乙烯基苯甲酸的合成;方卫国;;浙江化工(第04期);第7-9页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113603661A (zh) | 2021-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114057627A (zh) | 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法 | |
| JPH0249797A (ja) | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 | |
| JP7097467B2 (ja) | ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法 | |
| CN115490697A (zh) | 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法 | |
| CN110330500B (zh) | 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 | |
| JP2021536497A (ja) | アマンタジン系硝酸エステル誘導体の製造プロセス | |
| EP1889827B1 (en) | Process for producing [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine | |
| CN113603661B (zh) | (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 | |
| CN112574058B (zh) | 一种拉考沙胺的合成路线 | |
| CN114634441A (zh) | 一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法 | |
| CN111793016A (zh) | 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物 | |
| EP3527556A1 (en) | Method for preparing deuterated imidazole diketone compound | |
| CN111592553B (zh) | 一种制备莫西克汀的方法 | |
| CN1194971C (zh) | 2－丁基－1,3－二氮杂螺环[4.4]壬烷－1－烯－4－酮的改进的生产工艺 | |
| CN115286504B (zh) | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 | |
| JPS63270650A (ja) | Ｐ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フエニルプロピオン酸の製造方法 | |
| CN114853619B (zh) | 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN115181093B (zh) | Sunvozertinib中间体的制备方法 | |
| CN113214197B (zh) | 一种维生素c乙基醚的制备方法 | |
| CN111471001B (zh) | 4-[(1r)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法 | |
| CN113072471B (zh) | 一种利非司特中间体及其制备方法 | |
| JP4699582B2 (ja) | １ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドの製造方法 | |
| CN108484495B (zh) | 一种3-溴-7-羟基喹啉的合成方法 | |
| KR100413172B1 (ko) | 퀴놀리논 유도체의 제조방법 | |
| CN117903043A (zh) | 一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |