CN113318075A - 一种乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种乙酰半胱氨酸溶液，溶液中pH值3.0‑5.5，且不含抗氧化剂、金属螯合剂。本发明提供的上述溶液中，通过调整pH值、降低顶空残氧等手段，使得乙酰半胱氨酸溶液中，硫化氢含量低于50ppm，杂质E和杂质C总量低于1％。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域。
背景技术
乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)是半胱氨酸N-乙酰化的衍生物，主要是通过分子中的疏基，使黏痰中的酸性糖蛋白多肽的二硫键(-S-S)断裂，同时可裂解黏痰中的DNA，发挥强烈的痰液溶解作用，从而使痰液易于咳出。近十余年来随着临床越来越广泛的使用和研究的不断深入，发现乙酰半胱氨酸不仅具有粘液溶解柞用，而且具有较强的抗氧化作用和促肺表面活性物质生成的作用。现已有许多临床证据证明，乙酰半胱氨酸对多种呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综启症、肺间质纤维化等均具有很好的治疗和预防作用。
目前国内上市的吸入用乙酰半胱氨酸溶液主要为意大利赞邦进口产品
其生产过程中的灭菌方法采用普通针剂的终端高温灭菌，硫化氢含量较高，有刺激性气味，对粘膜刺激性较大，儿童和老人等气道敏感患者耐受性较差。同时高温湿热灭菌时还会参数氧化杂质C和巯基缩合杂质E。
意大利赞邦施露进口说明书中明确说明处方中含有辅料依地酸二钠，根据CDE电子刊物《关于静脉给药制剂中使用依地酸二钠有关情况调研及分析》，依地酸二钠可能导致血钙浓度下降，浓度过高有潜在的安全性风险。
另外，目前还有一些现有技术中公开了，加入抗氧化剂等辅料，以便提高溶液中乙酰半胱氨酸的稳定性，而过多辅料的使用，也势必会引入安全隐患。
发明内容
为解决现有技术中的不足，专利公开号CN112245412A公开了一种只含有主药、氢氧化钠、水的乙酰半胱氨酸溶液，其中公开了pH选自6.6-7.3；专利公开号CN110870855A同样提供了一种只含有主药、pH调节剂、水的乙酰半胱氨酸溶液，其中选用pH6.0-8.0。上述两专利的专利药液的pH值较高均在6.0以上，放置过程中会发生氧化反应和硫醚化反应生产杂质C及杂质E。乙酰半胱氨酸在降解生成同杂质E时也会生成硫化氢。
杂质E
N，N′-二乙酰基L-羊毛硫氨酸(二纳盐)
杂质C
N，N’-二乙酰基-L-胱氨酸
本发明提出了一种组份更简单，稳定性良好的新的乙酰半胱氨酸溶液。
具体地，本发明提供了一种乙酰半胱氨酸溶液，溶液中pH值3.0-5.5，且不含抗氧化剂、金属螯合剂。
进一步地，当溶液中pH值选自3.0-4.0时，稳定性更为优异。
所述金属螯合剂通常包括依地酸盐，例如可以选自现有制剂中使用的依地酸二钠。
所述抗氧化剂通常包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸等。
本发明溶液中，也不包括氨丁三醇。
封装溶液的容器中，顶空残氧含量小于3％，更有利于提升溶液稳定性。
本发明可以采用常规方法控制顶空残氧量，例如充氮或者充入其他可以达到相似效果的不溶于水的惰性气体。
本发明提供的上述溶液中，通过调整pH值、降低顶空残氧等手段，使得乙酰半胱氨酸溶液中，硫化氢含量低于50ppm，杂质E和杂质C总量低于1％。
上述溶液采用无菌灌装工艺。
进一步地，本发明中所述溶液的原料为乙酰半胱氨酸、pH调节剂、水，组份及其简单，避免了过多辅料带来的安全性风险。
其中，所述pH调节剂选自碱，例如氢氧化钠、碳酸钠，优选使用氢氧化钠。
本发明溶液优选的方案为：其原料仅含有乙酰半胱氨酸、水和pH调节剂。
本发明中，所述溶液可以是吸入制剂、注射剂等。
本发明还提供了上述吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，它包括如下内容：
(1)原料混合溶解；
(2)调节pH；
(3)控制封装容器顶空残氧含量小于3％，过滤除菌，无菌灌装。
过滤除菌，用物理阻留的方法将液体或空气的细菌除去，以达到无菌目的。所用的器具是含有微小孔径的滤菌器(filter)。常用的滤菌器有薄膜滤菌器(0.45μm和0.22μm孔径)、陶瓷滤菌器、石棉滤菌器(即Seitz滤菌器)、烧结玻璃滤菌器等。
本发明还提供了上述的溶液在制备黏液溶解剂中的用途。
本发明还提供了上述的溶液在制备治疗咯痰困难的药品中的用途。
本发明降低药液PH值，降低顶空残氧量，采用除菌过滤，无菌生产，最终避免了使用湿热灭菌工艺，同时避免使用依地酸二钠，产品含有较低的低硫化氢，杂质E和杂质C含量也较低，安全性得到明显提升。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至5.5，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例2
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至4.5，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例3
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至4.0，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例4
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至4.0，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量3.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例5
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至4.0，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量1.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例6
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至3.0，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
实施例7
取乙酰半胱氨酸，溶解在水中，加入氢氧化钠调节pH至3.5，无菌灌装，同时控制安瓿瓶顶空残氧含量2.0％，即得乙酰半胱氨酸溶液。
对比实验：
按照下表配置不同pH值和残氧率的吸入用乙酰半胱氨酸溶液，使用滴定法测定硫化氢浓度，HPLC法测定药液有关物质。
表1样品信息表
| 样品序号 | PH值 | 顶空残氧量 | 依地酸二钠(mg/ml) |
| 1 | 6.8 | 3.0％ | 1.0 |
| 2 | 6.5 | 2.0％ | 0 |
| 3 | 6.5 | 1.0％ | 0 |
| 4 | 6.0 | 2.0％ | 0 |
| 5 | 6.0 | 1.0％ | 0 |
| 6 | 5.5 | 2.0％ | 0 |
| 7 | 5.0 | 2.0％ | 0 |
| 8 | 4.0 | 2.0％ | 0 |
| 9 | 3.5 | 2.0％ | 0 |
| 10 | 3.0 | 2.0％ | 0 |
| 11 | 4.0 | 3.0％ | 0 |
| 12 | 4.0 | 1.0％ | 0 |
注：1号样品意大利赞邦进口产品，商品名
经过HPLC检测，相关含量结果如下表所示：
表2 0月数据
表3加速12月数据
| 样品序号 | 硫化氢含量(ppm) | 杂质E％ | 杂质C |
| 1 | 158 | 0.60 | 1.02 |
| 2 | 98 | 0.38 | 0.82 |
| 3 | 102 | 0.36 | 0.88 |
| 4 | 35 | 0.28 | 0.62 |
| 5 | 43 | 0.25 | 0.68 |
| 6 | 10 | 0.10 | 0.48 |
| 7 | 7 | 0.08 | 0.39 |
| 8 | 6 | 0.06 | 0.09 |
| 9 | 5 | 0.05 | 0.11 |
| 10 | 4 | 0.07 | 0.13 |
| 11 | 5 | 0.08 | 0.11 |
| 12 | 3 | 0.06 | 0.10 |
结合上述表格结果可知，在无菌工艺下，当药液PH值降低，同时降低顶空残氧量，能够在不使用依地酸二钠或其他抗氧化剂的情况下，降低硫化氢含量，同时，经过加速实验还发现，相对于现有技术而言，本发明能够更好的保证溶液稳定性，显著降低杂质含量。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于：溶液中pH值3.0-5.5，且不含抗氧化剂、金属螯合剂。
2.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于：溶液中pH值选自3.0-4.5；进一步地，溶液中pH值低于4.5。
3.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于：所述金属螯合剂为依地酸盐，进一步选自依地酸二钠。
4.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于：封装溶液的容器中，顶空残氧含量小于3％；进一步地，顶空残氧含量小于2％。
5.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于：所述溶液中，硫化氢含量低于50ppm；杂质E和杂质C总量低于1％。
6.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于：所述溶液的原料为乙酰半胱氨酸、pH调节剂、水；进一步地，所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠。
7.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于：所述溶液为吸入制剂。
8.权利要求1-7任意一项所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，其特征在于：它包括如下内容：
(1)原料混合溶解；
(2)调节pH；
(3)控制封装容器顶空残氧含量小于3％，过滤除菌，无菌灌装。
9.权利要求1-7任意一项所述的溶液在制备黏液溶解剂中的用途。
10.权利要求1-7任意一项所述的溶液在制备治疗咯痰困难的药品中的用途。
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