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CN102524242A - 一种器官保存液的制备方法 - Google Patents

一种器官保存液的制备方法 Download PDF

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CN102524242A CN2011104348778A CN201110434877A CN102524242A CN 102524242 A CN102524242 A CN 102524242A CN 2011104348778 A CN2011104348778 A CN 2011104348778A CN 201110434877 A CN201110434877 A CN 201110434877A CN 102524242 A CN102524242 A CN 102524242A
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叶芳
孙怡
王振恒
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Qingdao Huaren Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种器官保存液的制备方法，其特点是：将右旋糖酐40、乙酰半胱氨酸、氢氧化钠组合配制，灌装，灭菌，得到的产品称为A液；将枸橼酸钾、甘露醇、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、腺苷及硫酸镁组合配制，灌装，灭菌，得到的产品称为B液，将A液、B液等体积混合均匀后即为所述的器官保存液。本发明先将乙酰半胱氨酸与等摩尔的氢氧化钠溶解形成乙酰半胱氨酸钠后，易于原料的溶解，减少了配制时间，且以乙酰半胱氨酸钠形式存在的原料性质更稳定。本发明解决了器官保存液中乙酰半胱氨酸在制备和储存过程中的氧化分解问题，制备方法简单，且稳定性好。

Description

一种器官保存液的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种器官保存液的制备方法。
背景技术
任何临床器官移植首先需要有高质量的供体，这是器官移植成功的先决条件和根本保障。尽管低温和冷缺血手段可以延缓细胞的死亡，但这一过程一开始就造成了器官的损害，产生一系列组织形态、生理和超微结构的改变，包括细胞水肿、细胞间隙水肿、细胞内酸化、再灌注损伤、钙超载、血管内皮损伤及能量缺乏等。器官离体后，氧供给的停止可以引发由超氧离子、自由基和一氧化氮的分子以及一系列前凋亡事件介导的细胞与组织的降解，造成细胞水肿、组织能量缺乏、细胞结构破坏、血管腔隙和组织间隙的平衡作用以及组织对酸中毒的缓冲作用消失，使离体待移植的器官失去正常的生理功能。因此，这就需要在器官离体后使用器官保存液对其进行再灌注处理。器官保存液中的乙酰半胱氨酸成分具有驱除氧自由基，防止器官在离体时细胞凋亡的重要作用，但乙酰半胱氨酸遇氧易氧化分解，为器官保存液的制备和储存带来困难。如一种器官保存液成品中乙酰半胱氨酸的标示量在80%～100%之间，储存3个月后再检测，乙酰半胱氨酸已分解殆尽。所以，目前急需一种器官保存液的制备方法，来解决其中乙酰半胱氨酸在制备和储存过程中的氧化分解问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种器官保存液的制备方法，解决其中乙酰半胱氨酸在制备和储存过程中的氧化分解问题，制备方法简单，且稳定性好。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种器官保存液的制备方法，其特征在于
（1）、器官保存液原料按重量配比为：
乙酰半胱氨酸（C5H9NO3S）      1.3～2.0g
氢氧化钠（NaOH）            0.32～0.48g
右旋糖酐40                   36～44g
枸橼酸钾（C6H5K3O7.H2O）      15.2～18.55g
甘露醇（C6H14O6）             51.9～57.3g
氯化钾（KCl）               0.27～0.33g
磷酸氢二钠（Na2HPO4）        6.39～7.81g
磷酸二氢钠（NaH2PO4.H2O）    0.99～1.21g
腺苷（C10H13N5O4）             2.41～ 2.95g
硫酸镁（MgSO4.7H2O）         2.21～2.71g
注射用水                        适量
全量                           2000ml
（2）、器官保存液的制备工艺
将右旋糖酐40、乙酰半胱氨酸、氢氧化钠组合配制，灌装，灭菌，得到的产品称为A液；将枸橼酸钾、甘露醇、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、腺苷及硫酸镁组合配制，灌装，灭菌，得到的产品称为B液，将A液、B液等体积混合均匀后即为所述的器官保存液。
对技术方案的进一步改进：器官保存液的具体制备方法是：
（1）、按每2000ml器官保存液的处方量称取A液中的各组分；
（2）、先将处方量的右旋糖酐40加入到70～80℃的60%配制量的注射用水中，搅拌至溶解后，加入适量的活性炭，搅拌吸附10～30分钟后，过滤除炭循环15～30分钟；转移至经过驱氧处理后的配制罐中；
（3）、将处方量的乙酰半胱氨酸和与其等摩尔的氢氧化钠用适量注射用水溶解，形成乙酰半胱氨酸钠后投入到上述右旋糖酐40溶液中，用30～40℃的注射用水定容至1000ml；
（4）、用盐酸调整药液pH值到4.5～5.0，先抽真空至-0.1MPa，再充入纯度≥99.9%的氮气至0.1MPa，并通氮气使压力升高至0.1MPa的时间不小于10min,反复操作多次，使药液中的含氧量在5%以下，继续搅拌至均匀后，开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm的滤芯过滤后灌装；
（5）、灌装时，应分别在灌装前及灌装后的药液袋内通入适量的氮气，产品灌装后用高阻隔外包袋充氮气包装，并在105～121℃下灭菌8～40分钟即得A液；
（6）、按每2000ml器官保存液的处方量称取B液中的各组分，加入40～80℃的60%配制量的注射用水中，搅拌至溶解，用30～40℃的注射用水定容至1000ml；开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm的滤芯过滤后灌装、包装、灭菌，即得B液。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：
由于乙酰半胱氨酸不易溶于水，本发明先将乙酰半胱氨酸与等摩尔的氢氧化钠溶解形成乙酰半胱氨酸钠后，易于原料的溶解，减少了配制时间，且以乙酰半胱氨酸钠形式存在的原料性质更稳定；而且乙酰半胱氨酸钠溶液在酸度环境pH4.5～5.0之间时最为稳定；在配制过程中将乙酰半胱氨酸钠溶液中的溶氧量控制在5%以下，并配合高阻隔的外包装更利于产品的制备和储存。本发明的方法工艺合理，操作简单，有效地解决了乙酰半胱氨酸在器官保存液制备和储存过程中的氧化分解问题。
使用本发明制备的器官保存液产品，成品中乙酰半胱氨酸的标示量在110%～115%之间，储存了22个月，经检测乙酰半胱氨酸的标示量基本变化不大，仍在85%～115%的合格范围中。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例所述器官保存液的制备方法：
（1）、按每2000ml器官保存液的处方量称取A液中的各组分：
右旋糖酐40     36g
乙酰半胱氨酸   1.6g
氢氧化钠       0.40g
先将处方量的右旋糖酐40加入到70℃的60%配制量的注射用水中，搅拌至溶解后，加入适量的活性炭，搅拌吸附15分钟后，过滤除炭循环20分钟；转移至经过驱氧处理后的配制罐中；
将处方量的乙酰半胱氨酸和与其等摩尔的氢氧化钠用适量注射用水溶解，形成乙酰半胱氨酸钠后投入到上述右旋糖酐40溶液中，用40℃的注射用水定容至1000ml；
用盐酸调整药液pH值到4.5～5.0，先抽真空至-0.1MPa，再充入纯度≥99.9%的氮气至0.1MPa，并通氮气使压力升高至0.1MPa的时间不小于10min,反复操作多次，使药液中的含氧量在5%以下，继续搅拌至均匀后，开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm的滤芯过滤后灌装；
灌装时，应分别在灌装前及灌装后的药液袋内通入适量的氮气，产品灌装后用高阻隔外包袋充氮气包装，并在115℃下灭菌30分钟即得A液；
（2）按每2000ml器官保存液的处方量称取B液中的各组分：
枸橼酸钾       15.8g
甘露醇         54.0g
氯化钾         0.27g
磷酸氢二钠     6.42g
磷酸二氢钠    0.99g
腺苷          2.45g
硫酸镁        2.21g
加入50℃的60%配制量的注射用水中，搅拌至溶解，用30℃的注射用水定容至1000ml；开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm的滤芯过滤后灌装、包装、灭菌，即得B液。
将A液、B液等体积混合均匀后即为所述的器官保存液。
实施例2
（1）、按每2000ml器官保存液的处方量称取A液中的各组分：
右旋糖酐40     44g
乙酰半胱氨酸   2.0g
氢氧化钠       0.48g
先将处方量的右旋糖酐40加入到80℃的60%配制量的注射用水中，搅拌至溶解后，加入适量的活性炭，搅拌吸附20分钟后，过滤除炭循环30分钟；转移至经过驱氧处理后的配制罐中；
将处方量的乙酰半胱氨酸和与其等摩尔的氢氧化钠用适量注射用水溶解，形成乙酰半胱氨酸钠后投入到上述右旋糖酐40溶液中，用30℃的注射用水定容至1000ml；
用盐酸调整药液pH值到4.5～5.0，先抽真空至-0.1MPa，再充入纯度≥99.9%的氮气至0.1MPa，并通氮气使压力升高至0.1MPa的时间不小于10min,反复操作多次，使药液中的含氧量在5%以下，继续搅拌至均匀后，开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm的滤芯过滤后灌装；
灌装时，应分别在灌装前及灌装后的药液袋内通入适量的氮气，产品灌装后用高阻隔外包袋充氮气包装，并在115℃下灭菌30分钟即得A液；
（2）、按每2000ml器官保存液的处方量称取B液中的各组分：
枸橼酸钾        18.40g
甘露醇          57.30g
氯化钾          0.33g
磷酸氢二钠      7.80g
磷酸二氢钠      1.21g
腺苷            2.95g
硫酸镁          2.71g
加入65℃的60%配制量的注射用水中，搅拌至溶解，用35℃的注射用水定容至1000ml；开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm的滤芯过滤后灌装、包装、灭菌，即得B液。
将A液、B液等体积混合均匀后即为所述的器官保存液。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (2)

1.一种器官保存液的制备方法，其特征在于
（1）、器官保存液原料按重量配比为：
乙酰半胱氨酸             1.3～2.0g
氢氧化钠                 0.32～0.48g
右旋糖酐40               36～44g
枸橼酸钾                  15.2～18.55g
甘露醇                    51.9～57.3g
氯化钾                    0.27～0.33g
磷酸氢二钠                6.39～7.81g
磷酸二氢钠                0.99～1.21g
腺苷                      2.41～ 2.95g
硫酸镁                    2.21～2.71g
注射用水                    适量
全量                       2000ml
（2）、器官保存液的制备工艺
将右旋糖酐40、乙酰半胱氨酸、氢氧化钠组合配制，灌装，灭菌，得到的产品称为A液；将枸橼酸钾、甘露醇、氯化钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、腺苷及硫酸镁组合配制，灌装，灭菌，得到的产品称为B液，将A液、B液等体积混合均匀后即为所述的器官保存液。
2.按照权利要求1所述的器官保存液的制备工艺，其特征在于，具体制备方法是：
（1）、按每2000ml器官保存液的处方量称取A液中的各组分；
（2）、先将处方量的右旋糖酐40加入到70～80℃的60%配制量的注射用水中，搅拌至溶解后，加入适量的活性炭，搅拌吸附10～30分钟后，过滤除炭循环15～30分钟；转移至经过驱氧处理后的配制罐中；
（3）、将处方量的乙酰半胱氨酸和与其等摩尔的氢氧化钠用适量注射用水溶解，形成乙酰半胱氨酸钠后投入到上述右旋糖酐40溶液中，用30～40℃的注射用水定容至1000ml；
（4）、用盐酸调整药液pH值到4.5～5.0，先抽真空至-0.1MPa，再充入纯度≥99.9%的氮气至0.1MPa，并通氮气使压力升高至0.1MPa的时间不小于10min,反复操作多次，使药液中的含氧量在5%以下，继续搅拌至均匀后，开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm的滤芯过滤后灌装；
（5）、灌装时，应分别在灌装前及灌装后的药液袋内通入适量的氮气，产品灌装后用高阻隔外包袋充氮气包装，并在105～121℃下灭菌8～40分钟即得A液；
（6）、按每2000ml器官保存液的处方量称取B液中的各组分，加入40～80℃的60%配制量的注射用水中，搅拌至溶解，用30～40℃的注射用水定容至1000ml；开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm的滤芯过滤后灌装、包装、灭菌，即得B液。
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