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CN1132839C - 二(氧化膦)和二(膦酸酯)化合物的制备方法 - Google Patents

二(氧化膦)和二(膦酸酯)化合物的制备方法 Download PDF

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CN1132839C
CN1132839C CN98125786A CN98125786A CN1132839C CN 1132839 C CN1132839 C CN 1132839C CN 98125786 A CN98125786 A CN 98125786A CN 98125786 A CN98125786 A CN 98125786A CN 1132839 C CN1132839 C CN 1132839C
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

一步法生产用于制备二膦配位体的中间体的氧化二膦化合物和二膦酸酯的方法，它包括a)-70-20℃，氧化膦化合物在有机溶剂中与0.5-3当量的氨基锂或镁化合物反应；b)在-70-20℃温度范围内，将0.5-3当量的氧化作用金属盐或金属盐络合物加入到步骤a)中所得到的悬浮液中，得到二氧化膦化合物的外消旋物；c)如果需要，可以对外消旋物进行拆分；和d)将在步骤b)或c)中得到的二膦酸酯转化成二氧化膦。

Description

二(氧化膦)和二(膦酸酯)化合物的制备方法
本发明涉及生产可作为制备二膦配体的中间体的二氧化膦和二膦酸酯化合物的新方法。
特别地，本发明涉及式I或II所示化合物的制备方法
Figure C9812578600051
其中X    表示O或S；R1和R2    每个独立地表示氢，C1-8-烷基，苯基，取代苯基，C1-8-烷氧
      基，苯氧基，取代苯氧基，苄氧基，取代苄氧基，卤素或二-
      C1-8-烷基氨基；或R1和R2    一起表示稠合苯环，取代稠合苯环，三亚甲基，四亚甲基，
      亚甲二氧基或亚乙二氧基或者式a所示体系
Figure C9812578600052
R3，R5，R6    每个独立地表示氢，C1-8-烷基，苯基，取代苯基，C1-8烷
          氧基，苯氧基，取代苯氧基，苄氧基，取代苄氧基，卤素或
          二-C1-8烷基氨基；R4       表示C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，C1-8-烷基，C3-7-环
         烷基，苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，芳香杂环基或
         取代芳香杂环基；Y      表示CR7R8，O，S或N-C1-8-烷基；Z      表示O，S，SO，或SO2；n      表示0或1；R7，R8    每个独立地表示氢或C1-8-烷基。
已知的通式I和II所示二氧化膦化合物或二膦酸酯的制备方法是两步法，它包括两步。在第一步中，在大约-70℃和二烷基氨基锂存在下，用溴或碘将下面式Ia或IIa所示化合物转化成相应的溴化物或碘化物。也可以使用能够产生碘或溴的试剂代替碘或溴，例如N-碘-或溴-丁二酰胺，1-碘-2-氯乙烷，1，2-二溴甲烷等。
式Ia或IIa所示的起始物质，其中R4表示C1-8-烷氧基或苯氧基，在催化量的胺(例如二异丙胺)存在下，也可以与烷基锂溶液反应，优选丁基锂溶液或仲丁基锂溶液。如果需要也可以另外加入叔胺，例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
式Ia或IIa所示的起始物质，其中R4表示苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、芳香杂环基或取代芳香杂环基，也可以与芳基锂溶液反应，优选苯基锂溶液，或者烷基锂溶液，优选叔丁基锂溶液。
在第二步中，在110-200℃和铜(0)存在下，芳基卤转化成联芳基化合物(Ullmann偶联反应)。
这个两步法对于工业规模的生产不是很合适。第一步必须在低温下进行，并且得到芳基卤的产率大约是70％。产生的副产品沉淀物很难处理。另一方面，第二步必须在高温下进行，需要化学计量的铜，并且Ullmann偶联反应也不利于环保。
本发明的目的是提供一种改进的制备二氧化膦和二膦酸酯化合物的方法。
通过以下方法实现本发明目的，
在一步法中，通式Ia或IIa所示化合物
Figure C9812578600071
其中R1，R2，R3，R5和X同上文定义，并且；R4       表示C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，苯基，取代苯基，萘
         基，取代萘基，芳香杂环基或取代芳香杂环基；a)在有机溶剂中，于-70～20℃，优选-30～0℃下，
a-1)与0.5-3当量，优选0.9-1.2当量的式b1或b2所示化合物反应，其中R9    表示C1-8-烷基，C3-6-环烷基或苯基；R10   表示C1-8-烷基或C3-6-环烷基；R11和R12  表示相同或不同的C1-8-烷基；R13和R14  每个独立地表示氢或C1-8-烷氧基；或R13   表示氢或C1-8-烷基和R14  表示OW；或R13和R14  一起表示式c-e所示的缩酮基
Figure C9812578600081
R15   表示C1-8-烷基；
R16和R17  表示氢或者相同或不同的C1-8-烷基；和
W     表示锂，镁的氯化物、溴化物或碘化物，或者氨基镁；
或者
a-2)在C1-8-烷基锂或芳基锂溶液和任选地加入的辅助胺存在下，
与催化量的上述式b1或b2所示的化合物之一反应；或
a-3)式Ia或IIa所示化合物，其中R4表示苯基、取代苯基、萘
基、取代萘基、芳香杂环基或取代芳香杂环基，与C1-8-烷基锂或芳
基锂溶液反应，其中优选叔丁基锂或苯基锂溶液；b)  在-70～20℃温度范围内、优选-30～0℃，将0.5-3当量、优选1-1.5当量
的氧化作用(Oxidatively-acting)金属盐或金属盐络合物加入步骤
a)中所所得的混合物中，得到式I或II所示化合物的外消旋物。c)  如果需要，可以将外消旋物进行拆分；和d)  将在步骤b)或c)中得到的二膦酸酯转化成二氧化膦。
术语“卤素”作为取代基包括氟、溴、氯和碘，并优选氯、溴或碘。
术语“C1-8-烷基”在本发明的范围内表示具有1-8个碳原子的烃，即直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，叔己基，庚基和辛基。
术语“C1-8-烷氧基”表示上文所述的与氧原子键连的C1-8-烷基，作为其实例，可包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基等。
术语“二-C1-C8-烷基氨基”表示被两个相同或不同C1-C8烷基取的代胺，或者是可成环的胺，例如吡咯烷，哌啶或吗啉。
术语“取代苯基”，“取代苯氧基”或“取代萘基”在本发明的范围内表示单或多取代的苯基、苯氧基或萘基。
术语“取代苄氧基”表示取代的苯甲氧基。
术语“取代稠合苯环”表示可带有一个或多个取代基的稠合苯环。
用于苯基、苯氧基、萘基或苄氧基以及稠合苯环等残基上的合适取代基是卤素；C1-8-烷基、优选甲基；C1-8-烷氧基、优选甲氧基；二-C1-8-烷基氨基、优选二甲氨基；三烷基甲硅烷基、优选三甲基甲硅烷基；氨磺酰基，N，N-二甲氨基氨磺酰基等。
术语“芳香杂环基”在本发明的范围内表示具有一或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5-和/或6-员芳香残基，包括具有稠合苯环的芳族杂环化合物。作为其实例可包括吡啶，嘧啶，喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻吩，吡咯等。
术语“取代芳香杂环基”在本发明的范围内表示被C1-8-烷基或C1- 8-烷氧基单取代或多取代的芳香杂环基。
合适的有机溶剂是醚，优选四氢呋喃。
术语“C1-8-烷基锂”优选表示丁基锂或仲丁基锂。
术语“芳基锂”优选表示苯基锂。
术语“氧化作用金属盐或金属盐络合物”在本发明的范围内表示诸如钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、银、金、钌或钼等过渡金属的盐或者所述的盐与络合配体(如，溶剂)形成的络合物。考虑到的盐包括常见盐，例如卤化物，如氯化物、溴化物和碘化物；羧酸盐，如乙酸盐、乙酰丙酮化物等。作为实例可被提及的有乙酰丙酮化铁(III)，FeCl3xTHF，FeCl3x2DMSO，[Fe(DMF)6]Cl2，[FeCl4 -]NEt4 +，CuCl2，Li2CuCl4。优选的金属盐是Fe(III)盐和Cu(II)盐。特别优选FeCl3。
可以根据已知的方法制备式b1和b2所示的锂化合物，例如在保护性气体氛围下(例如在氩气中)，在合适的反应容器中将二烷基胺或四烷基哌啶加到有机溶剂(如四氢呋喃)中，将温度冷却至低于0℃的同时滴加烷基锂溶液(如丁基锂的己烷溶液)。这样得到的二烷基氨基锂或四烷基哌啶基锂溶液可用于本发明方法的步骤a)中。
式b1和b2所示的镁化合物可以通过类似的方法制备，将卤化烷基镁溶液，例如用溴化甲基或乙基镁溶液代替烷基锂溶液使用。反应在0-65℃进行。
有机镁化合物也可以通过有机锂化合物的金属转移作用制备，例如与溴化镁反应。其中W表示氨基镁的有机镁化合物，可以在大约0-65℃，用二烷基胺或四烷基哌啶与二烷基镁溶液反应来制备，二烷基镁溶液例如可以是二丁基镁溶于有机溶剂(如四氢呋喃)中的溶液。
可以根据公知的方法来制备式Ia所示化合物，例如通过将式Iaa所示化合物
Figure C9812578600101
其中R1，R2和R3同上文定义，溶于四氢呋喃中并在保护性气体氛围下(例如氩气)，将式Iaa所示化合物的四氢呋喃溶液加入到镁的四氢呋喃悬浮液中或者将其与丁基锂的己烷溶液反应。加毕Cl-P(-R4)2(其中R4同上文定义)后，用H2O2氧化，得到式Ia所示化合物。
也可以用Cl-P(O)(-R4)2代替Cl-P(-R4)2，若是这样的话那么氧化作用就多余的。当R4是C1-8-烷氧基或苯氧基时，优选用Cl-P(O)(-R4)2进行反应。
为了制备其中R4是C1-8-烷氧基的式I所示化合物，在催化量的钯盐或镍盐或者它们的络合物存在下(例如在PdCl2或NiCl2存在下)，式Iaa所示化合物也可以直接与P(O-C1-8-烷基)3反应。
式Ib所示化合物也可以根据已知的方法制备，例如在-70～10℃，将苯并噻吩或取代苯并噻吩的四氢呋喃溶液滴加到丁基锂的己烷溶液中。再与Cl-P(-R4)2反应并用H2O2氧化，得到式Ib所示化合物。另外，也可以用Cl-P(O)(-R4)2或P(O-C1-8-烷基)3通过类似于制备式Ia所示化合物的方法制备式Ib所示化合物。
式I和II所示的磷化合物不仅可以以外消旋形式存在，而且还可以以光学活性的形式存在。
以(RS)形式存在的式I或II所示化合物的外消旋物可以用已知的方法进行拆分，例如使用(-)-或(+)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸(DBT)或者(-)-或(+)-O，O’-二-对-甲苯基酒石酸(DTT)进行拆分。在大约0-60℃的温度下和惰性有机溶剂中，这个反应非常容易进行。值得一提的溶剂特别是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、醇，如甲醇或乙醇等，以及它们的混合物。
这样得到的式I或II所示化合物和(-)-或(+)-DBT或者DTT的加合物随后可用无机碱处理，分别释放出(R)或(S)构形的式I或II所示化合物。
所述外消旋物拆分的描述可见于文献，例如Helvetica Chimica Acta74卷(1991)370页以及以下等。
式I或II所示二膦酸酯化合物(即其中R4表示C1-8-烷氧基的化合物)，(例如)通过与SOCl2反应，首先转化成相应的二(二膦酰氯)，然后与苯基-、取代苯基-、萘基-、取代萘基-、芳香杂环基-、取代芳香杂环基-、C1-8-烷基或C3-7-环烷基-格氏(Grignard)化合物反应(例如与氯化苯基镁或锂化合物反应)，得到相应的二氧化膦。这个反应可以在外消旋物的拆分之前或之后进行，但是优选在其拆分之后进行。
式I和II所示化合物是生产二膦配位体中的有价值中间体。反过来这些二膦配位体又是过渡金属络合物的有价值的构建单元，特别是VIII族金属，例如钌、铑或铱。这些络合物作为催化剂，尤其在不对称氢化作用中非常有用。二膦配体与过渡金属的络合物及其在不对称氢化作用上的用途已经为人所知，并描述在文献(例如)美国专利5,430,191中。
以外消旋、(R)或(S)形式存在的式I或II所示二氧化膦化合物，并且其中R4表示C1-8-烷基、C3-7-环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、芳香杂环基或取代芳香杂环基，可以用公知的方法进行还原，例如，描述于文献Helvetica Chimica Acta 74卷(1991)第370页以及以下等的方法。例如使用硅烷(如三氯硅烷)，在芳香族烃中(如在沸腾的二甲苯)或者还可在乙腈等之中，通常在辅助性的碱(如三乙胺或优选三丁基胺)存在下，有效地进行这个反应。如果需要，这种还原反应可以在加压下于高压釜中进行。
下面的实施例是对本发明进行说明而决不是对其进行限制。在这些实施例中使用的缩略语表示下列含义：TLC                  薄层色谱HPLC                 高压液相色谱NMR                  核磁共振光谱RV                   旋转蒸发仪RT                   室温HV                   高真空：0.1毫巴GC                   毛细管气相色谱e.e.                 对映体余量MeOBIPHEP            (6，6’-二甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(二苯
                 基膦)MeOBIPHEPO           (6，6’-二甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(二苯基氧化
                 膦)DiMeOBIPHEPO         (5，5’，6，6’-四甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(二苯
                 基氧化膦)TriMeOBIPHEPO        (4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基-联苯基-2，2’-二基)二
                 (二苯基氧化膦)all-MeOBIPHEPO       (4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基-联苯基-2，2’-二基)二[二
                 (3，4，5-三甲氧基苯基)氧化膦]BITIANPO             2，2’-二(二苯基膦基)-3，3’-联苯并[b]噻吩Fe(acac)             乙酰丙酮化铁(III)所有的温度以摄氏度给出。
                       实施例1制备式I所示化合物，其中R1表示甲氧基，R2和R3表示氢，R4表示苯基(MEOBIPHEPO)。
a)氩气保护下，在装有冷凝器、温度计、机械搅拌和恒压滴液漏斗的4.5升四口烧瓶中，将36.8g(1.596mol)镁悬浮分散于200ml四氢呋喃中。在1.75小时内并保持温度在45-55℃的条件下，剧烈搅拌的同时将298.0g(1.593mol)3-溴代苯甲醚于400ml四氢呋喃中的溶液滴加到所述悬浮液中。滴加完成后，所得灰色溶液在40-45℃继续搅拌1小时。反应液用冰浴冷却至大约10℃，在用冰水浴保持温度为25-30℃的条件下，在1小时内用362g(1.641mol)对氯二苯基膦于400ml四氢呋喃中的溶液滴加处理。保持大约25℃继续搅拌1小时后，反应混合物用冰浴冷却至10℃，然后，在剧烈搅拌的同时通过滴液漏斗迅速加入400ml去离子水，温度最高升至35℃。在45分钟内向得到的浑浊黄色溶液中滴加180.0g(1.587mol)30％过氧化氢溶液(通过冷却保持反应温度在25-30℃)。过氧化氢滴加完毕后不久，用TLC检测，反应已经完全。在25℃将所得的澄清黄色溶液用100ml饱和Na2SO3溶液处理，直至反应混合物中检测不出过氧化物为止。分离反应混合物中的水相，并用300ml庚烷反萃取。用500ml饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相并用硫酸镁干燥、过滤并用RV蒸发。在70℃将得到的残余物(459.6g，93.6％)溶解在800ml甲苯中，用800ml庚烷处理并缓慢冷却至RT。这时开始结晶，然后保持0℃结晶1小时。倾析除去母液。在50℃将结晶物再用300ml庚烷煮解一小段时间并在0℃放置1小时。然后，抽滤得到白色结晶，用庚烷洗涤三次，每次100ml，在HV中于80℃干燥3小时。
(3-甲氧基苯基)二苯基氧化膦的产量是448.3g(88.8％)。
b)氩气保护下，在装有冷凝器、温度计、机械搅拌和恒压滴液漏斗的2.5升四口烧瓶中放入40g(0.395mol)二异丙胺和250ml四氢呋喃。冷却至-18℃后，在搅拌并保持温度低于-15℃的同时，滴加220ml(0.352mol)丁基锂的己烷溶液，用时30分钟。反应混合物在-20℃再搅拌1小时。保持温度低于-15℃，向所得的二异丙氨基锂溶液中滴加100g(0.316mol)的(3-甲氧基苯基)二苯基氧化膦于350ml四氢呋喃中的溶液，用时30分钟。在-20℃再反应1小时后，直接加入预冷却至-15℃的包含72.5g(0.447mol)氯化铁(III)(无水)于400ml四氢呋喃中的悬浮液。再搅拌1小时以后，撤去冷却。反应混合物在70℃/15mbar条件下浓缩，将深棕色油状残余物溶在1000ml二氯甲烷中。所得溶液用冰浴冷却，在剧烈搅拌并保持温度低于15℃的条件下，滴加75ml(1.0mol)25％氢氧化铵溶液处理。继续搅拌1小时后，RT下将得到的铁盐悬浮液静置16小时。然后过滤，滤得的残余物用1000ml二氯甲烷洗涤。在50℃和600mbar条件下将棕色滤液浓缩至初体积的10％并用150ml甲醇处理。用RV蒸去二氯甲烷的过程中有晶体出现，在RT下放置16小时结晶完毕。抽滤得到的晶体并用50ml甲醇洗涤三次，于140℃在HV中干燥1小时，产量：82.8g(85.3％)的(RS)-MeOBIPHEPO，为白色粉末；HPLC含量100％。
c)氩气保护下，在装有冷凝器、温度计、机械搅拌和恒压滴液漏斗的1.5升四口烧瓶中放入7.87g(77.7mmol)二异丙胺和50ml四氢呋喃。在冷却至-60℃后，搅拌下5分钟内滴加43ml(30.9mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。继续在-55℃搅拌反应混合物15分钟。保持温度低于-70℃向所得的二异丙氨基锂溶液中滴加20g(64.2mmol)(3-甲氧基苯基)二苯基氧化膦的于80ml四氢呋喃中的溶液。在-70℃再搅拌2小时后，一次加入31.7g(89.8mmol)乙酰丙酮化铁(III)溶液，温度升高到-60℃。继续在RT下搅拌16小时以后，用RV浓缩反应混合物，并将残余物用1000ml二氯甲烷溶解。所得的溶液洗涤5次，按次序分别用40ml 2N盐酸、50ml 25％氢氧化铵溶液、50ml 3N氢氧化钠溶液和最后两次用200ml去离子水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤和蒸发至干。油状残余物(26g)包含35％(RS)-MeOBIPHEPO和31％起始原料。产率：46％。
d)与1c)步骤类似，用12.5g(93mmol)固体形式的氯化铜(II)代替Fe(acac)3作为氧化剂。分离得到21g棕色油状物，其中中含有15％(RS)-MeOBIPHEPO。
                        实施例2
制备式I所示化合物，其中R1和R2表示甲氧基，R3表示氢，R4表示苯基(DiMeOBIPHEPO)。
氩气保护下，在装有温度计、机械搅拌和250ml恒压滴液漏斗的500毫升四口磺化烧瓶中放入3.5g(34.6mmol)二异丙胺和23ml四氢呋喃。在冷却至-16℃后，2分钟内滴加19ml(30.4mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。反应混合物在-18℃再搅拌15分钟。保持温度低于-15℃，向这个二异丙氨基锂溶液中滴加10g(28.8mmol)的(3，4-二甲氧基苯基)二苯基氧化膦于100ml四氢呋喃溶中的液。在-17℃再搅拌1.5小时后，将6.5g(40.1mmol)氯化铁(III)(无水)一次性加入所形成的米色悬浮液中，温度升高至11℃。继续在RT下搅拌16小时后，在60℃下用RV真空浓缩反应混合物。残余物用200ml二氯甲烷和40ml的2N盐酸溶解。在进行萃取后分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后用RV蒸发至干。深棕色残余物(11.1g)用300g硅胶和二氯甲烷/甲醇(5-15％甲醇)过滤。洗脱液(第一级分)用RV蒸发，并将残余物(9.8g)在65-70℃下溶解在100ml甲醇中。在RT下将100ml去离子水滴加到此溶液中，开始出现结晶。在4℃过夜使结晶完成。过滤得到晶体并用10ml水/乙醇(2∶1)洗涤三次，于90℃在HV中干燥6小时。(RS)-(5，5’，6，6’-四甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(二苯基氧化膦)的产量是7.5g(77％)。
                        实施例3
制备式I所示化合物，其中R1，R2和R3表示甲氧基，R4表示苯基(TriMeOBIPHEPO)。
氩气保护下，在装有温度计、机械搅拌和100ml恒压滴液漏斗的250毫升四口磺化烧瓶中放入3.4g(33.8mmol)二异丙胺和22ml四氢呋喃。在冷却至-20℃后，在5分钟内滴加18ml(28.8mmol)1.6M丁基锂己烷溶液。在-20℃下反应混合物继续搅拌15分钟。保持温度低于-15℃，向这个二异丙氨基锂溶液中滴加10g(27mmol)(3，4，5-三甲氧基苯基)二苯基氧化膦于60ml四氢呋喃中的溶液。再在-20℃搅拌1小时后，将6.3g(38.9mmol)氯化铁(III)(无水)一次加入到深棕色溶液中，温度升高到20℃。在RT下继续搅拌16小时后，用RV在真空60℃浓缩反应混合物。残余物溶解在100ml二氯甲烷中。剧烈搅拌下将6ml 25％氢氧化铵溶液和6g硫酸镁加到所得溶液中。再搅拌15分钟后，滤去棕色沉淀物并用50ml二氯甲烷洗涤。用RV将滤液蒸发至干并用50g硅胶和甲苯/乙醚/甲醇(7/2/1)过滤.蒸去溶剂后，残余物用二氯甲烷溶解并用甲苯处理。用RV浓缩溶液，出现结晶。抽滤得到的结晶并用甲苯洗涤和在HV中干燥。(RS)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(联苯基氧化膦)的产量是6.5g(65％)。
                        实施例4
制备式I所示化合物，其中R1表示甲氧基，R2和R3表示氢，R4表示乙氧基。
a)氩气保护下，在装有温度计、机械搅拌和100ml恒压滴液漏斗的500毫升四口磺化烧瓶中放入6.6g(47mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶和30ml四氢呋喃。冷却至-17℃后，在2分钟内滴加27ml(43.2mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。在-17℃反应混合物继续搅拌15分钟。保持温度低于-15℃，向这个四甲基哌啶基锂溶液中滴加10g(40.8mmol)3-甲氧基苯基磷酸二乙酯于40ml四氢呋喃中的溶液。在-20℃继续搅拌1.5小时后，将8.6g(53mmol)氯化铁(III)(无水)一次加入深棕色反应液中，温度升高至10℃。继续在RT下搅拌16小时，用RV在真空60℃浓缩反应混合物。残余物溶解在100ml二氯甲烷中并用50ml 2N盐酸洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤(原文如此(sic))，然后用RV蒸发至干。残余物(7.8g)溶解在30ml叔丁基甲基醚中，并用20ml己烷稀释，出现结晶。抽滤得到结晶物，用己烷洗涤，在HV中干燥。(RS)-(6，6’-二甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(膦酸二乙酯)的产量是4.1g(41％)，熔点：146.8℃。
b)在装有温度计、机械搅拌和100ml恒压滴液漏斗的250毫升四口磺化烧瓶中，将36ml(46.8mmol)1.3M仲丁基锂的环己烷溶液滴加到10g(40.8mmol)3-甲氧基苯基磷酸二乙酯于17.6ml(117mmol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺中和0.06ml(O.42mmol)二异丙胺于50ml四氢呋喃中的溶液里(保持温度低于-65℃)。继续搅拌1.5小时后，将8.6g(53mmol)氯化铁(III)(无水)一次加入橙黄色乳状反应混合物中，温度升高至5℃。继续在RT下搅拌16小时后，用4a)的方法对反应混合物进行后处理。(RS)-(6，6’-二甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(膦酸二乙酯)的产量是5.5g(55％)，熔点：146℃。
                        实施例5
制备式I所示化合物，其中R1，R2和R3表示甲氧基，R4表示被甲氧基三取代的苯基，然后拆分外消旋物(all-MEOBIPHEPO)。
a)氢气保护下，在装有温度计、机械搅拌和250ml恒压滴液漏斗的750毫升四口磺化烧瓶中，将85g(0.344mol)3，4，5-三甲氧基溴代苯在40分钟内滴加(不要使温度升高到35℃以上)到包含9.2g(0.378mol)镁于50ml四氢呋喃的悬浮液中。所得的灰色溶液在35℃继续搅拌1小时。在冷却至1O℃后，50分钟内滴加14.2g(0.115mol)三氯化磷于50ml四氢呋喃中的溶液(不要使反应温度超过15℃)。灰色悬浮液在RT下搅拌过夜，然后用100ml饱和氯化铵溶液处理，温度最高升至40℃。萃取分液，有机相用400ml去离子水洗涤两次。合并水相，并用300ml乙酸乙酯反萃取。合并有机相并用300ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在50℃用RV蒸发。在RT和搅拌下，将所得黄色油状残余物用150ml乙醇处理，出现结晶。在0℃搅拌30分钟后，抽滤得到结晶物，用30ml乙醇洗涤三次并在HV中80℃干燥2小时。三(3，4，5-三甲氧基苯基膦)的产量是31.6g(52％)；熔点为130-135℃。
b)在装有温度计、机械搅拌、100ml滴液漏斗和冷凝器的500毫升四口磺化烧瓶中，将31.6g(59.3mmol)三(3，4，5-三甲氧基苯基)膦溶解在100ml二氯甲烷和150ml乙醇的混合物中。在15分钟内将6.8g(60mmol)30％过氧化氢滴加到所得的溶液中(反应温度保持15-20℃)。过氧化氢的滴加完毕后不久，根据TLC检测，反应已经结束。所得的反应溶液用5ml饱和亚硫酸钠溶液处理，直到反应混合物中检测不到过氧化物。反应混合物用200ml二氯甲烷处理，并用300ml去离子水萃取两次。合并相用300ml二氯甲烷反萃取，用300ml饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并用200ml己烷处理。所得的溶液在50℃/600mbar条件下用RV浓缩，出现结晶。在0℃搅拌2小时，抽滤得到结晶物，用50ml己烷洗涤两次，在HV中100℃干燥2小时。第一次结晶分离得到13.0g三(3，4，5-三甲氧基苯基)氧化膦。从母液中第二次结晶又得到12.7g三(3，4，5-三甲氧基苯基)氧化膦。两次结晶产物完全一样。三(3，4，5-三甲氧基苯基)氧化膦的总产量是25.7g(79％)。
c)-20℃下，在装有冷凝器、机械搅拌、100ml恒压滴液漏斗和氩气气化入口的350毫升四口烧瓶中，放入4.1g(28.9mmol)二异丙胺于80ml四氢呋喃中的溶液。搅拌下在10分钟内滴加16ml(25.6mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。反应混合物在-20℃继续搅拌15分钟。在-20℃向所得的二异丙氨基锂溶液中一次加入12.7g(23.2mmol)三(3，4，5-三甲氧基苯基)氧化膦。向所得的深红色反应溶液中加入5.34g(32.9mmol)氯化铁(III)(无水)于20ml甲苯和10mI四氢呋喃中的溶液。加料结束后，反应液搅拌升温至RT。然后，在60℃用RV蒸发反应混合物。所得的深色油状残余物溶解在200ml氯甲烷中，冷却至0℃后，用6ml(80mmol)25％氢氧化铵溶液处理。在0℃搅拌30分钟后，滤去铁盐并用100ml二氯甲烷洗涤。滤液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到15.3g深色油状粗产品。在相同条件下用同样方式进行第二次反应，又得到14.9g粗产品。两次粗产品在200g硅胶上以乙酸乙酯/乙醇(9/1-1/1)为洗脱液一起进行色谱纯化。在蒸去溶剂和高真空干燥后，得到2.4g无色树脂状预纯化的产品。根据NMR，所得物质中含有72％的(RS)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦和28％的三(3，4，5-三甲氧基苯基)氧化膦。
d)在装有冷凝器、两个分液漏斗和电磁搅拌的250ml圆底烧瓶中，将24g(17.3mmol)(RS)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦(其中还含有28％三(3，4，5-三甲氧基苯基)氧化膦)和11g(30.7mmol)的(-)-O，O’-二苯甲酰基-L-酒石酸于40ml乙酸乙酯中一起加热回流一小段时间。搅拌下混合物冷却至RT并放置过夜。抽滤得到白色结晶物，用10ml乙酸乙酯洗涤，在HV中于RT下干燥1小时。得到9g的(S)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(-)-DBT加合物。
da)在搅拌下，将9g的(S)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(-)-DBT加合物在50ml乙酸乙酯中用1g(10mmol)碳酸钠于50ml去离子水中的溶液处理。分液，用20ml乙酸乙酯萃取水相。用50ml去离子水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥，过滤，用RV浓缩至干，并在HV中RT干燥1小时。(S)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦的产量是5.9g(68％，基于(RS)化合物的理论产量)。
e)在装有冷凝器和电磁搅拌的500ml圆底烧瓶中，将(S)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(-)-DBT加合物的母液用5g(47mmol)碳酸钠于50ml去离子水中的溶液处理。分液并用50ml乙酸甲酯萃取水相。再用50ml去离子水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥，过滤并用RV浓缩至干。残余物和11g(30.7mmol)的(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸在40ml乙酸乙酯中加热回流一小段时间.在搅拌下混合物冷却至RT并过夜。抽滤得到白色结晶物，用10ml乙酸乙酯洗涤两次，在HV中RT干燥1小时。得到8g(R)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(+)-DBT加合物。
ea)在搅拌下，将8g的(R)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦/(+)-DBT加合物在50ml乙酸乙酯中用1g(10mmol)碳酸钠于50ml去离子水中的溶液处理。分液，用20ml乙酸乙酯萃取水相。用50ml去离子水洗涤合并的有机相，硫酸镁干燥，过滤，用RV浓缩至干，于RT下在HV中干燥1小时。(R)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦的产量是5.6g(64％，基于(RS)化合物的理论产量)。
                          实施例6
实施例5所述化合物的还原。
a)在RT和氩气保护下，在装有冷凝器、温度计、电磁搅拌、隔膜塞和氩气气化入口的100毫升四口磺化烧瓶(sulphonation flask)中，搅拌的同时放入30ml二甲苯(异构体混合物)，5.6g(5.1mmol)(S)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦，15ml(63mmol)三丁基胺和5.1ml(50mmol)三氯硅烷。将混合物沸腾回流8小时，然后冷却到50℃并用50ml的30％氢氧化钠溶液处理。将混合物冷却到RT，用100ml甲苯处理并用100ml去离子水稀释。分离有机相，用100ml 2N的氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用50ml饱和NaCl溶液洗涤三次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，于100℃下在HV中干燥2小时。残余物(6g)在100g硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1/1)过滤。蒸掉溶剂并在HV中干燥后，分离得到(S)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]膦。(S)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]膦的产量是4.8g(88％)，无色树脂状。
b)RT和氩气保护下，在装有冷凝器、温度计、电磁搅拌、隔膜塞和氩气气化入口的100毫升四口磺化化烧瓶中，搅拌的同时加入30ml二甲苯(异构体混合物)，5.4g(4.9mmol)(R)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二[二(3，4，5-三甲氧基苯基)]氧化膦，15ml(63mmol)三丁基胺和5.1ml(50mmol)三氯硅烷。将混合物沸腾回流8小时，然后冷却至50℃并用50ml 30％氢氧化钠溶液处理。将混合物冷却至RT，用100ml甲苯处理并用100ml去离子水稀释。分离有机相，用100ml 2N的氢氧化钠溶液洗涤两次，再用50ml饱和NaCl溶液洗涤三次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并在HV中100℃干燥2小时。残余物在100g硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1/1)过滤。蒸掉溶剂后在HV中干燥，分离得到(R)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(3，4，5-三甲氧基苯基)膦。(R)-(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基联苯基-2，2’-二基)二(3，4，5-三甲氧基苯基)膦的产量是5g(96％)，无色树脂状物。
                        实施例7
制备式II所示化合物，其中R5表示氢，X表示硫，R4表示苯基(BITANPO)。
a)-70℃和氢气保护下，搅拌的同时将300ml(0.48mol)1.6M丁基锂己烷溶液和50ml己烷，加入到装有冷凝器、机械搅拌、温度计和500ml恒压滴液漏斗的1.5升四口烧瓶中。将溶在200ml四氢呋喃中的85g(0.633mol)苯并噻吩滴加到这个混合物中，温度最高升到-50℃。滴加结束后，反应液在搅拌下升温至-10℃。溶液随后再冷却到-70℃，滴加103g(0.467mol)邻氯-二苯基膦(温度不要超过-55℃)。然后撤去冷却搅拌反应液，直到升温至RT。反应混合物用200ml饱和氯化铵溶液处理。加入200ml去离子水和400ml二氯甲烷后分液。有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤并用RV浓缩。将残余物溶于350ml乙醇中并加热至回流。所得溶液放置冷却过夜。抽滤得到白色结晶物，用50ml乙醇洗涤，在HV中RT干燥1小时。得到105g粗产品，根据31P-NMR可知，其中包含大约6/1的2-苯并[b]噻吩基-二苯基膦和2-苯并[b]噻吩基-二苯基氧化膦混合物。
b)将在7a)中得到的粗产品溶于200ml甲醇中，搅拌的同时用37.0g(0.326mol)30％过氧化氢滴加处理(温度不要超过30℃)。在RT下将得到的澄清反应液用50ml饱和亚硫酸钠溶液处理，直到反应混合物中检测不到过氧化物。用RV蒸出甲醇。含水的残余物用200ml二氯甲烷萃取，并将有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并用RV蒸发。残余物在70℃溶于150ml甲苯，用150ml己烷处理并缓慢冷却至RT。抽滤出结晶物，用100ml己烷洗涤，在HV中RT干燥1小时。2-苯并[b]噻吩基-二苯基氧化膦的产量是101g(63％)，为白色粉末，熔点：144-145℃。
c)氩气气化作用保护下，在装有温度计、机械搅拌和250ml恒压滴液漏斗的750毫升四口硫化烧瓶中，加入11.0g(0.108mol)二异丙胺和75ml四氢呋喃。冷却到-18℃后，滴加66ml(0.105mol)1.6M丁基锂的己烷溶液(温度不要超过-15℃)。反应混合物在-20℃继续搅拌1小时。向所得到的二异丙氨基锂溶液中滴加包含33.4g(0.1mol)2-苯并[b]噻吩基-二苯基氧化膦于150ml四氢呋喃中的溶液(保持温度低于-15℃)。反应混合物在-20℃继续搅拌1小时。向这个混合物中一次加入冷却到-15℃的24g(0.145mol)氯化铁(III)(无水)于150ml四氢呋喃中的悬浮液，温度升至5℃。再搅拌1小时后，撤离冷却源并用RV浓缩反应混合物。所得的深棕色残余物溶于250ml二氯甲烷中。用冰浴冷却溶液并在10分钟内用25ml(0.33mol)25％氢氧化铵溶液滴加处理。过滤所得的铁盐悬浮液并用100ml二氯甲烷洗涤。用RV将棕色滤液浓缩至大约初体积的10％。用200ml乙酸乙酯处理，操作过程中有晶体出现。用RV蒸发残余的二氯甲烷使结晶完全。抽滤出黄色的结晶物，用50ml乙酸乙酯洗涤并在HV中干燥。(RS)-二(二苯基膦基)-3，3’-联苯并[b]噻吩的产量是27g(82％)。
                         实施例8
制备式II所示化合物，其中R5表示氢，X表示硫和R4表示乙氧基。
a)制备(苯并[b]噻吩-2-基)磷酸二乙酯：25℃和氢气保护下，在装有10cm Vigreux蒸馏头、电磁搅拌、温度计、50ml恒压滴液漏斗和氩气气化入口的50毫升四口磺化烧瓶中，均匀搅拌的同时将65g 2-溴代苯并噻吩(GC纯度92％；0.280mol)加入1.5g氯化钯(0.084mol)中。加热至160℃后，在2小时内将61g三乙基膦(0.367mol)滴加到上述混合物中。，在干冰接受器中连续蒸掉生成的乙基溴化物。然后，在160℃搅拌反应液1小时。用水真空泵蒸掉多余的三乙基膦。然后，在高真空下(160℃浴，蒸馏头温度140℃)蒸馏出(苯并[b]噻吩-2-基)磷酸二乙酯，产量：67.4g(89％)，无色油状物。
b)制备(RS)-(3，3’-联苯并[b]噻吩-2，2’-二基)二(膦酸二乙酯)。
氩气保护下，在如a)所述的反应器中加入71ml(0.418mol)2，2，6，6-四甲基哌啶和200ml四氢呋喃。冷却至-70℃后，搅拌下滴加208ml 1.6M丁基锂的己烷溶液(0.334mol)(保持温度一直低于-50℃)。在-10℃下反应混合物继续搅拌15分钟。溶液再冷却至-70℃，在搅拌均匀的同时滴加84.4g(苯并[b]噻吩-2-基)磷酸二乙酯(0.299mol)和200ml四氢呋喃(保持温度低于-60℃)。在-70℃下再搅拌2小时后，一次加入预冷却至-10℃的68g无水氯化铁(III)(0.418mol)于200ml四氢呋喃中的悬浮液，温度升至-45℃。撤去冷却源继续搅拌1小时后，将反应混合物溶于400ml的2N HCl和600ml甲苯中。分离的有机相用200ml饱和NaHCO3溶液洗涤并用200ml去离子水洗涤两次，用大约50g硫酸镁干燥，过滤和用RV浓缩。残余物用200g Kieselgel 60和甲苯过滤。蒸发后，加热同时将残余物溶于100ml乙酸乙酯中，并将溶液在4℃放置2小时。抽滤出得到的纯净结晶物，用大约50ml己烷洗涤和在HV中于60℃下干燥1小时。产量：51.6g(64.1％)的(RS)-(3，3’-联苯并[b]噻吩-2，2’-二基)二(膦酸二乙酯)，为白色粉末。

Claims (3)

1.式I或II所示化合物的制备方法
其中
X  表示O或S；
R1和R2分别独立地表示氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基，苄氧基，卤素；
R3，R5分别独立地表示氢，C1-8-烷基，C1-8-烷氧基；
R4  表示C1-8-烷氧基，C1-8-烷基，C3-7-环烷基，苯基，取代苯基，萘基，取代萘基；
其中，在一步法中
使通式Ia或IIa所示化合物
Figure C9812578600022
Figure C9812578600031
其中
R1，R2，R3，R5和X的定义同上文，并且
R4  表示C1-8-烷氧基，苯氧基，取代苯氧基，苯基，取代苯基，萘基，取代萘基，芳香杂环基或取代芳香杂环基；
a)在有机溶剂中，于-70～20℃，
a1)与0.5～3当量的式b1或b2所示化合物反应，
Figure C9812578600032
其中
R9   表示C1-8-烷基；
R10  表示C1-8-烷基；
R11和R12  表示相同的C1-8-烷基；
R13和R14  分别独立地表示氢；或
R13  表示氢和
R14  表示OW；
W    表示锂，镁的氯化物、溴化物或碘化物；
或者
a2)在C1-8-烷基锂或芳基锂溶液和任选地加入的辅助胺存在下，与催化量的上述定义的式b1或b2所示的化合物之一反应；
b)在-70～20℃的温度范围内，将0.5～3当量的氧化作用金属盐或金属盐络合物加入步骤a)中所得到的混合物中，得到式I或II所示化合物的外消旋物；和
c)将在步骤b)中得到的二膦酸酯转化成二氧化膦。
2.根据权利要求1的方法，其中，式Ia所示化合物在四氢呋喃中，于-30～0℃，与1～1.5当量的二异丙基氨基锂或四甲基哌啶基锂反应，并在-30～20℃下向所得悬浮液中加入1～2当量的氯化铁。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于式IIa所示化合物在四氢呋喃中与1～1.5当量的二异丙氨基锂或四甲基哌啶基锂反应，并在-30℃下向所得悬浮液中加入1～2当量的氯化铁。
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