CN113248507A - 瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 - Google Patents
瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式(h)所示的瑞德西韦关键中间体7‑卤代吡咯并[1,2‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成方法，以邻苯二甲酰亚胺为原料，经取代、环合、溴代、氰基取代、肼解、杂环合成和碘代等一系列反应合成得到瑞德西韦关键中间体7‑卤代吡咯并[1,2‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高，适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法。
背景技术
Remdesivir是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对 SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。
全球临床试验数据库显示，吉利德在研药Remdesivir(瑞德西韦)治疗新型冠状病毒的临床试验将于2月3日在北京中日友好医院启动。吉利德今日也发布声明宣布正在配合中国的卫生部门开展一项随机、对照试验，以确定使用 Remdesivir(瑞德西韦)治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。
在体外和动物模型中，Remdesivir(瑞德西韦)证实了对非典型性肺炎(SARS) 和中东呼吸综合征(MERS)的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，且与 2019-nCoV在结构上非常相似。但将Remdesivir(瑞德西韦)紧急用于治疗埃博拉病毒感染者的临床数据也有限。
Remdesivir(瑞德西韦)尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir(瑞德西韦)是在研药物，没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下，治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求，在当地监管机构的支持下，吉利德提供了试验性药物Remdesivir(瑞德西韦)，用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。
发明内容
本发明公开了一种如式(h)所示的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并 [1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法，以邻苯二甲酰亚胺为原料，经取代、环合、溴代、氰基取代、肼解、杂环合成和碘代等一系列反应合成得到瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高，适合工业化生产等优点。
本发明所述的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4- 胺如式h所示，其合成过程如下路线(A)所示：
具体步骤如下：
1)在有机溶剂中，式a化合物邻苯二甲酰亚胺和水合肼发生取代反应，得到式b化合物；
2)在有机溶剂中，式b化合物与2,5-二烷氧基四氢呋喃在酸的作用下发生环化反应，得到式c化合物；
3)在溶剂中，式c化合物和卤代试剂发生取代反应，得到式d卤代化合物；和/或，式c化合物和DMF发生取代反应，得到式d醛基取代代化合物；
4)在溶剂中，式d卤代化合物和氰化试剂发生取代反应，得到式e化合物；和/或式d醛基取代化合物和羟胺无机盐试剂或羟胺氧硫酸胲反应、脱水，得到式e化合物；
5)在有机溶剂中，式e化合物与水合肼发生肼解反应，得到式f化合物；
6)在有机溶剂中，式f化合物在碱作用下与醋酸甲脒发生成环反应，得到式g化合物；
7)在有机溶剂中，式g化合物在碱的作用下与卤代试剂发生取代反应，得到式h化合物；
步骤1)中，所述试剂为一水合肼，底物和一水合肼摩尔比为1：(0.1-5)： (1-10)，优选为1:5:10。；
步骤1)中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、乙醇等中的一种或多种；但不限于上述有机溶剂；优选地，为甲醇、乙醇。
步骤1)反应的温度为0-50℃；优选地，为5℃。
步骤1)中，所述反应的时间为1-5h；优选地，为2h。
步骤2)中，所述酸选自醋酸、丙酸、甲酸、丁酸中的一种或多种；优选地，为醋酸。
步骤2)中，所述式b化合物、2,5-二烷氧基四氢呋喃、酸的摩尔比为1： (0.1-5)：(1-10)，优选为1:5:10。
步骤2)中，所述合环反应的温度为50-120℃；优选地，为120℃。
步骤2)中，所述合环反应的时间为2-11h；优选地，为2h。
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等中的一种或几种；优选地，为碳酸钾。
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述卤代试剂为卤素单质和/或卤代丁二酰亚胺，底物和卤代试剂摩尔比为1：(1-20)，优选为1:7。；
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述卤代反应的温度为0-50℃；优选地，为20℃。
步骤3)中，制备卤代取代物中，所述卤代反应的时间为2-12h；优选地，为4h。
步骤3)中，制备醛基取代物中，所述有机溶剂为DMF。
步骤3)中，制备醛基取代物中，所述试剂为三氯氧磷或者氯化亚砜，底物和摩尔比为1：(1-50)，优选为1:10。
步骤3)中，制备醛基取代物中，所述卤代反应的温度为回流；优选地，为 110℃。
步骤3)中，制备醛基取代物中，所述卤代反应的时间为2-12h；优选地，为7h。
步骤4)中，式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述有机溶剂选自DMF、 DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种；优选地，为NMP。
步骤4)中，式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化试剂为氰化钠、氰化钾、氰化亚铜，乙腈，苯甲酰氰，氰基三甲基硅烷中的一种或多种；优选地，为氰化亚铜，底物和摩尔比为1：(1-20)，优选为1:9。。
步骤4)中，式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的温度为 140-180℃；优选地，为150℃。
步骤4)中，式d卤代取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的时间为 2-11h；优选地，为6h。
步骤4)中，式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述有机溶剂选自DMF、 DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种；优选地，为NMP。
步骤4)中，式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述羟胺盐为盐酸羟胺、硫酸氢铵，羟胺氧硫酸胲中一种和/或多种；优选地，为羟胺氧硫酸胲；碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种和/或多种，优选的为氢氧化钾；底物、亚胺化试剂和碱的摩尔比为1：(1-20)：(1-30)，优选为1:5:12。
步骤4)中，式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述反应的温度为-30-150℃；优选地，为0℃。
步骤4)中，式d醛基取代物制备氰基取代物中,所述氰化反应的时间为 2-11h；优选地，为9h。
步骤5)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；优选地，为甲醇。
步骤5)中，所述肼解试剂为水合肼,底物与水合肼的摩尔比为1：(1-6)；优选地，为1：3。
步骤5)中，所述式e化合物，所述反应的温度为-30-150℃；优选地，为0℃。
步骤5)中，所述式e化合物，所述氰化反应的时间为2-11h；优选地，为 5h。
步骤6)中，所述式f化合物、碱、醋酸甲脒的摩尔比为1：(2-6)：(1-10)；优选地，为1：5:5。
步骤6)中，所述环化反应的温度为20-80℃，优选地，为78℃
步骤6)中，所述环化反应的时间为2-12h，优选地，为10h
步骤7)中，所述有机溶剂选自甲苯、DMF、DMAC、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种；优选地，为DMF
步骤7)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种,优选地，为碳酸钾
步骤7)中，所述卤代试剂为卤素单质或者卤代丁二酰亚胺；
步骤7)中，所述取代反应的温度为0-100℃，优选地，为50℃
本发明区别于现有技术的主要创新点为：1、解决了成环的工艺放大问题；2、原料成本低，利于工业化。
在一具体实施方式中，本发明所述的瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并
[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺如式h所示，其合成过程如下路线(A')所示：
瑞德西韦关键中间体7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺如式h所示：
本发明的有益效果在于，本发明反应时间短，操作简单，废水量少，产率高，手性选择好，适用于工业化规模生产。
说明书中用到简称对应全称对应表
| Entry | 缩写 | 全称 |
| 1 | NBS | N-溴代丁二酰亚胺 |
| 2 | DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| 3 | NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
| 4 | NIS | N-碘代丁二酰亚胺 |
| 5 | NCS | N-氯代丁二酰亚胺 |
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
化合物b的合成：
在0℃，将化合物a(14.7g 0.1mol)加入到95％乙醇中，搅拌下滴加(3.6mL0.11mol)水合肼，在室温搅拌2h，反应完全，倒入冰水中，洗出大量固体，过滤烘干得产品化合物b。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.57(brs,2H,NH2),7.73-7.85(m,4H, Phthalimide-H)ppm；
实施例2
化合物c的合成：
2,5-二烷氧基四氢呋喃(95.5g,0.59mol)和化合物b(90g,0.59mol)加入到醋酸(265 mL)中，回流反应2h以上，反应完全，减压出去溶剂，加入二氯甲烷，碱洗，盐洗，浓缩得化合物c
实施例3
化合物d的合成：
将化合物c(21.2g，0.1mol)和碳酸钾(27.6g，0.2mol)加入到200ml二氯甲烷中，分批次加入NBS(35.6g，0.2mol)，在20℃反应2h，反应完全，过滤，有机相用水洗，浓缩得产品。
实施例4
化合物e的合成：
将化合物d(29.1g，0.1mol)加入到50ml NMP中，加入氰化亚铜(17.9g， 0.2mol)，在160℃反应2h，反应完全，减压除去多余的NMP，加入乙酸乙酯，水洗3次，结晶得到化合物e。
实施例5
化合物f的合成：
化合物g(3.5g,0.016mmol)加入到甲醇中，再加入水合肼，加热到65℃搅拌1h以上，反应完全，降温至室温，过滤，滤饼用甲醇漂洗，烘干得化合物 f
H NMR(400MHz,DMSO-i3/4)δppm:5.84(t,J＝2.0Hz,2.4 Hz,2H),5.86(d,exchangeable with D20,2H),6.62(t,J＝2.0,2.4Hz,2H).
实施例6
化合物g的合成：
化合物f(50g,0.35mol)，醋酸甲脒(181.3g,1.74mol)和磷酸钾(370g, 1.74mol)加入到800ml无水乙醇中，氮气保护下加热回流10h以上，反应完全后，降温至室温，倒入200ml冰水中，过滤，滤饼用冰水洗涤，烘干得化合物g。 1H-NMR(CD3OD):δ7.72(s,1H),7.52(dd,1H,J＝2.5,1.6Hz),6.85(dd, 1H1 J＝4.5,1.6Hz),6.64(dd,1H,J＝4.5,2.7Hz)
实施例7
化合物h的合成：
将化合物g(13.4g，0.1mol)和碳酸钾(27.6g，0.2mol)加入到60ml DMF 中，分批次加入单质碘(40.6g，0.16mol)，在50℃反应2h，反应完全，倒入100ml 冰水中，过滤，烘干得化合物h
NMR(400MHz,DMSO-d6)7.90(s,1H),7.78(br s,2H),6.98(d,J＝4.4 Hz,1H),6.82(d,J＝4.4Hz,1H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (11)
1.一种7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺的合成方法，其特征在于，其反应过程如路线(A)所示：
具体步骤如下：
1)在有机溶剂中，式a化合物邻苯二甲酰亚胺和水合肼发生取代反应，得到式b化合物；
2)在有机溶剂中，式b化合物与2,5-二烷氧基四氢呋喃在酸的作用下发生环化反应，得到式c化合物；
3)在溶剂中，式c化合物和卤素单质或卤代酰亚胺发生取代反应得到式d中卤代化合物；或式c化合物和N,N-二甲基甲酰胺发生取代反应d中醛基取代化合物；
4)在溶剂中，式d卤代化合物和氰基无机盐或有机氰基试剂发生取代反应，得到式e化合物；或者式d醛基取代化合物和羟胺无机盐再脱水制得式e化合物；
5)在有机溶剂中，式e化合物与水合肼发生肼解反应，得到式f化合物；
6)在有机溶剂中，式f化合物在碱作用下与醋酸甲脒发生成环反应，得到式g化合物；
7)在有机溶剂中，式g化合物在碱的作用下与卤素单质或者卤代丁二酰亚胺发生取代反应，得到式h化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、乙醇中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述酸选自醋酸、丙酸、甲酸、丁酸中的一种或多种；和/或，所述式b化合物、2,5-二烷氧基四氢呋喃、酸的摩尔比为1：(0.1-5)：(1-10)；和/或，所述环化反应的温度为50-120℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种；所述卤代代反应的所需卤代试剂为Cl2、Br2、I、NCS、NBS、NIS所述卤代反应的温度为0～50℃；所述卤代反应的时间为2-12h。
5.如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂选自DMF；所需试剂为三氯氧磷和/或氯化亚砜，所述卤代反应的温度为回流，110℃和/或80℃，所述反应的时间为2-12h。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)式d卤代物和氰基化试剂，所述有机溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种；所述氰化试剂为无机氰基盐中氰化钠、氰化钾、氰化亚铜中的一种或多种；和/或有机氰化物中乙腈、苯乙腈、苯甲酰氰、氰基三甲基硅烷中的一种和/或多种，所述氰化反应的温度为140～180℃。
7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)式d醛基取代物和羟胺盐试剂，所述有机溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP中的一种或几种；所述羟胺盐试剂为盐酸羟胺、硫酸羟胺中的一种和/或二种。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述肼解试剂为水合肼；所述式e化合物和水合肼的摩尔比为1：(1-3)；所述肼解反应的温度为60-70℃。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤6)中，所述式f化合物、碱、醋酸甲脒的摩尔比为1：(2-6)：(1-10)；和/或，所述环化反应的温度为20-80℃。所述环化反应的时间为2-12h。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤7)中，所述有机溶剂选自甲苯、DMF、DMAC、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种；所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种；所述卤代代反应的所需卤代试剂为Cl2、Br2、I、NCS、NBS、NIS所述卤代反应的温度为0～50℃；所述卤代反应的时间为2-12h。
11.7-卤代吡咯并[1,2-F][1,2,4]三嗪-4-胺，其特征在于，其结构如式h所示：
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