CN110759923B - 嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途。如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法，其包括：溶剂中，在添加剂的作用下，式IV所示的化合物进行如下所示反应，即可。本发明的制备方法克服了传统方法中多步合成和低分离收率等缺点，快速合成各种具有重要生物活性的新型杂环化合物。本发明嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物具有较好的抑制巨噬细胞RAW264.7产生NO的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
含氮杂环是一类具有生物活性化合物的重要核心(Chem.Heterocycl.Compd.2016,52,651-657；Curr.Org.Chem.2017,21,1265-1291)。其中，哒嗪稠合杂环由于具有显著的广谱生物活性而受到广泛关注，包括利尿活性(J.Med.Chem.1999,42,779-783)，抗HIV-1(J.Med.Chem.2000,43,2457-2463)，精神活性作用(J.Med.Chem.2005,48,1367-1383)和血小板聚集活性(J.Med.Chem.1986,29,2191-2194)等。多步合成和低分离收率限制了这类骨架的开发(Heterocycles 1993,35.；J.Heterocycl.Chem.2005,42,361-373)。
已报道的一些含氮杂环体系的构建一般是在催化剂、合适的溶剂及高温回流的条件下反应，且收率不高。多步反应及复杂的反应条件使得杂环体系的构建比较困难，限制了多种药物研发的进行(J.Med.Chem.2014,57,7577-7589.；J.Med.Chem.2014,57,2683-2691.)。
虽然在构建哒嗪稠合化合物方面研究人员已经付出很多的努力，但是嘧啶并吡咯并哒嗪的合成仍然是一项具有挑战性的工作(J.Heterocycl.Chem.2005,42,361-373.)。
因此，本领域亟需开发一种高效制备嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有技术中含氮杂环衍生物合成过程中存在合成路线长、总收率低等缺陷，而提供了一种嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、中间体、制备方法、药物组合物和应用。本发明的制备方法克服了传统方法中多步合成和低分离收率等缺点，实现了嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的高效合成，且收率较高。
本发明提供了一种如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其前药：
其中，R1选自H、C1-C12的直链或支链烷基、C1-C12的直链或支链卤代烷基、C1-C12的直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R1a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R1b取代的C2-C10的杂芳基(杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个)，其中，R1a和R1b各自独立地选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链烷氧基或C1-C6的直链或支链卤代烷基；当R1a或R1b为多个时，R1a或R1b相同或不同；
R2～R5各自独立地选自-H或C1-C12的直链或支链烷基。
本发明中，当R1为C1-C12的直链或支链烷基时，所述C1-C12的直链或支链烷基优选为C1-C6的直链或支链烷基，进一步优选为C1-C3的直链或支链烷基，更进一步优选为甲基或乙基。
当R1为C1-C12的直链或支链卤代烷基时，所述C1-C12的直链或支链卤代烷基优选为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C12的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C12的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基。
当R1为C1-C12的直链或支链烷氧基时，所述C1-C12的直链或支链烷氧基优选为C1-C6的直链或支链烷氧基，进一步优选为C1-C3的直链或支链烷氧基，更进一步优选为甲氧基或乙氧基。
当R1为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
当R1为C6-C20的芳基时，所述C6-C20的芳基优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基或萘基。
当R1为C2-C10的杂芳基时，所述C2-C10的杂芳基优选为C2-C8的杂芳基，进一步优选为吡啶基或噻吩基。
当R1为被一个或多个R1a取代的C6-C20的芳基时，所述C6-C20的芳基优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基或萘基。
当R1为被一个或多个R1b取代的C2-C10的杂芳基时，所述C2-C10的杂芳基优选为C2-C8的杂芳基，进一步优选为吡啶基或噻吩基。
本发明中，当R1a或R1b为卤素时，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯。
当R1a或R1b为C1-C6的直链或支链烷基时，所述C1-C6的直链或支链烷基优选为C1-C3的直链或支链烷基，进一步优选为甲基或乙基。
当R1a或R1b为C1-C6的直链或支链烷氧基时，所述C1-C6的直链或支链烷氧基优选为C1-C3的直链或支链烷氧基，进一步优选为甲氧基或乙氧基。
当R1a或R1b为C1-C6的直链或支链卤代烷基时，所述C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C6的直链或支链烷基，所述卤代可在相同或不同的碳原子上；进一步优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基。
当R2～R5各自独立地为C1-C12的直链或支链烷基时，所述C1-C12的直链或支链烷基优选为C1-C6的直链或支链烷基，进一步优选为C1-C3的直链或支链烷基，更进一步优选为甲基、乙基或正丙基。
在本发明一优选实施方案中，优选R1为C1-C3的直链或支链烷基(例如甲基)、C6-C10的芳基(例如苯基、萘基)、C2-C8的杂芳基(例如吡啶基、噻吩基)或被一个R1a取代的C6-C10的芳基(例如苯基、萘基)，且R1a为卤素(例如氯)、C1-C3的直链或支链烷基(例如甲基)或硝基；进一步优选R1为甲基、苯基、吡啶基、萘基、噻吩基或被一个R1a取代的苯基，且R1a为氯、甲基或硝基。
在本发明一优选实施方案中，优选R2～R4同时为H。
在本发明一优选实施方案中，优选R2～R3同时为C1-C3的直链或支链烷基，R4为H；进一步优选，R2～R3同时为甲基，R4为H。
在本发明一优选实施方案中，优选R2～R3同时为H，R4为C1-C3的直链或支链烷基；进一步优选，R2～R3同时为H，R4为乙基。
在本发明一优选实施方案中，优选R1为苯基、被一个R1a取代的苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，且R1a为氯、甲基或硝基，R2～R4同时为H，R5为C1-C3的直链或支链烷基(例如为甲基、乙基或正丙基)。
在本发明一优选实施方案中，优选R1为苯基、被一个R1a取代的苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，且R1a为氯、甲基或硝基，R2～R3同时为C1-C3的直链或支链烷基(例如同时为甲基)，R4为H，R5为C1-C3的直链或支链烷基(例如为甲基、乙基或正丙基)。
在本发明一优选实施方案中，优选R1为苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，R2～R3同时为C1-C3的直链或支链烷基(例如同时为甲基)，R4为H，R5为甲基。
在本发明一优选实施方案中，优选R1为苯基、被一个卤素(例如氯)取代的苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，R2～R3同时为C1-C3的直链或支链烷基(例如同时为甲基)，R4为H，R5为乙基或正丙基。
在本发明一优选实施方案中，优选R1为苯基、被一个R1a取代的苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，且R1a为氯、甲基或硝基，R2～R3同时为H，R4为C1-C3的直链或支链烷基(例如乙基)，R5为C1-C3的直链或支链烷基(例如为甲基、乙基或正丙基)。
本发明中，所述的式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物可选自以下任一化合物：
本发明还提供了一种如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在添加剂的作用下，式IV所示的化合物进行如下所示反应，即可；
其中，R1～R5的定义如前所述。
在如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法中，所述溶剂可为本领域此类反应常规溶剂，本发明优选为卤代烷烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷)、腈类溶剂(例如乙腈)、醚类溶剂(例如四氢呋喃)、醇类溶剂(例如甲醇、乙醇)、酰胺类溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)和芳烃类溶剂(例如甲苯)中的一种或多种；进一步优选为乙腈、四氢呋喃、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或多种；更优地，所述溶剂为乙腈。
在如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应常规用量，以保证反应顺利进行为准。
在如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法中，所述添加剂可为有机胺、R6OM1、
NaH、XaYb、M3(OAc)2、三氟乙酸铜、三氟化硼和三氟化硼乙醚络合物中的一种或多种；其中，R6～R7各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基(例如C2-C4的直链或支链烷基，又例如乙基、叔丁基)，M1选自碱金属(例如Na或K，又例如Na)，M2选自-H或碱金属(例如Na或K，又例如Na)，M3选自Cu或Pd，X为Cu、Mg、Zn、Al或Fe，Y为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氯、溴或碘)，a和b各自独立地为1～3的整数，具体根据X和Y进行选择；作为优选，所述添加剂为N,N-二异丙基乙胺、乙酸钠、叔丁醇钠、氢化钠、乙酸、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氯化镁、氯化锌、氯化铝、三氯化铁、醋酸铜、醋酸钯和三氟化硼乙醚络合物中的一种或多种；进一步优选，所述添加剂为氯化铜。
在如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法中，所述添加剂与式IV化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，作为优选，所述添加剂与式IV化合物的摩尔比为1:0.1-1:1，进一步优选，所述添加剂与式IV化合物的摩尔比为1:0.1-1:0.2(例如1:1)。
在如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法中，所述反应的温度可为本领域此类反应常规温度；作为优选，所述反应在20-80℃(例如室温、45-55℃或回流温度，优选45-55℃，再优选50℃)下进行。反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC)进行监测，一般以原料消失或不再反应作为反应的终点；优选为反应4-16h。
在如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法中，所述反应还可包含以下后处理步骤：将反应液冷却(优选冷却至室温)后与乙酸乙酯混合后，用饱和NH4Cl溶液和水洗涤有机相，经干燥、浓缩后通过快速柱色谱法纯化，即可。
在如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法中，所述快速柱色谱法的条件可为本领域此类操作常规条件，作为优选，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱液，进一步优选，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1-1:1。
本发明中，所述的如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法还可包括以下步骤：溶剂中，式II所示的环烯酮胺(HKAs)和式III所示的1,2-二氮杂-1,3-二烯(DDs)发生迈克尔加成反应，得式IV所示的化合物，即可；
其中，R1～R5的定义如前所述。
本发明中，所述环烯酮胺可采用有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备得到，本发明中具体可参考Huang,Z.-T.；Wang,M.-X.,Synthesis 1992,12,1273-1276和Li,Z.-J.；Smith,C.D.,Synthetic Communications 2001,31,527-533制备，其具体合成路线如下所示：
本发明中，所述1,2-二氮杂-1,3-二烯可采用有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备得到，本发明中具体可参考Sommer,S.,Tetrahedron Letters 1977,18,117-120和Attanasi,O.A.；Filippone,P.；Mei,A.；Santeusanio,S.Synthesis 1984,10,874–876合成，其具体合成路线如下所示：
在式IV所示的化合物的制备方法中，所述溶剂的种类及用量如前所述。
在式IV所示的化合物的制备方法中，环烯酮胺和1,2-二氮杂-1,3-二烯的摩尔比可为本领域此类反应常规所用配比，本发明优选其为1:1-1:2，如1:1。
在式IV所示的化合物的制备方法中，所述迈克尔加成反应可根据需要加入本领域此类反应常规添加剂，例如加入有机胺、R6OM1、
NaH、XaYb、M3(OAc)2、三氟乙酸铜、三氟化硼和三氟化硼乙醚络合物中的一种或多种，其中，R6～R7各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基(例如C2-C4的直链或支链烷基，又例如乙基、叔丁基)，M1选自碱金属(例如Na或K，又例如Na)，M2选自-H或碱金属(例如Na或K，又例如Na)，M3选自Cu或Pd，X为Cu、Mg、Zn、Al或Fe，Y为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氯、溴或碘)，a和b各自独立地为1～3的整数，具体根据X和Y进行选择。
在式IV所示的化合物的制备方法中，所述迈克尔加成反应优选为在无添加剂的条件下进行。
在式IV所示的化合物的制备方法中，所述迈克尔加成反应的反应温度可为本领域此类反应常规温度；本发明优选控制在20℃-回流温度之间(例如室温、50℃或回流温度)，进一步优选，所述迈克尔加成反应的反应温度为室温(20-25℃)。
在式IV所示的化合物的制备方法中，所述迈克尔加成反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC)进行监测，一般以原料消失或不再反应作为反应的终点。所述迈克尔加成反应的反应时间优选为4-16h。
本发明中，如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物的制备方法优选采用下述一锅法制备：
(1)溶剂中，式II所示的环烯酮胺和式III所示的1,2-二氮杂-1,3-二烯发生迈克尔加成反应，得式IV所示的化合物；
(2)步骤(1)得到的反应液无需进行后处理，直接与添加剂混合后进行反应，即可；
其中，R1～R5的定义如前所述。
上述步骤(1)和(2)涉及的具体条件和参数如前所述。
作为优选，当采用一锅法制备如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物时，添加剂可为金属卤化物(例如氯化铜、溴化铜、碘化铜、氯化锌)；进一步优选，所述添加剂为氯化铜。
本发明还提供了一种如式IV所示的化合物、其互变异构体、光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药：
其中，R1～R5的定义如前所述。
本发明中，所述的式IV所示的化合物可选自以下任一化合物：
本发明还提供了一种如式IV所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，式II所示的环烯酮胺和式III所示的1,2-二氮杂-1,3-二烯发生迈克尔加成反应，得式IV所示的化合物，即可；
其中，R1～R5的定义如前所述，所述迈克尔加成反应的具体反应条件和参数如前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体、光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药用辅料。所述式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体、光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％。所述药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明还提供了一种如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体、光学异构体、其药学上可接受的盐或其前药在制备抗炎药物中的应用。
本发明中，所述抗炎药物可为本领域常用抗炎药物，例如具有利尿活性、抑制巨噬细胞RAW264.7产生NO的活性、抗HIV-1等的抗炎药物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，室温是指20-25℃。
本发明中，回流温度是指溶剂标准大气压下溶剂回流温度。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明以环烯酮胺和1,2-二氮杂-1,3-二烯为原料，优选通过串联反应合成嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物，该串联反应包括迈克尔加成、氨解和芳构化过程。本发明的制备方法克服了传统方法中多步合成和低分离收率等缺点，快速合成各种具有重要生物活性的新型杂环化合物，总收率达到17-65％。本发明嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物具有较好的抑制巨噬细胞RAW264.7产生NO的活性，可用于制备抗炎药物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备，其中，HKAs参考Huang,Z.-T.；Wang,M.-X.,Synthesis 1992,12,1273-1276和Li,Z.-J.；Smith,C.D.,Synthetic Communications 2001,31,527-533合成；DDs参考Sommer,S.,Tetrahedron Letters 1977,18,117-120和Attanasi,O.A.；Filippone,P.；Mei,A.；Santeusanio,S.Synthesis 1984,10,874–876合成，DDs为E/Z异构体的混合物。化合物的结构通过核磁共振(1H NMR或13C NMR)和质谱(MS)来确定，其中NMR测定使用Bruker DRX500型核磁共振仪，化学位移(δ)以ppm表示，J值以Hz表示，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-D6)或氘代氯仿(CDCl3)，TMS为内标。熔点是在SGWX-4A熔点仪器上测定的，未经校正。在AgllentLC/Msd TOF仪器上进行HRM。X射线衍射测量是在配备有石墨单色器和Cu-Kα精密密封管的Bruker SMART APEX-II CCD区域检测器系统上在296K进行的。
实施例1：
化合物II-1的制备
参考Huang,Z.-T.；Wang,M.-X.,Synthesis 1992,12,1273-1276和Li,Z.-J.；Smith,C.D.,Synthetic Communications 2001,31,527-533制备，其具体合成路线如下所示：
冰浴下将苯乙酮(10.0mmol)溶于THF(50ml)中，加入NaH(20.0mmol)后搅拌半小时，将CS2(10.0mmol)滴加到上述反应液中，保持冰浴继续搅两小时，最后将MeI(20.0mmol)滴入反应液中，保持冰浴半小时后温度慢慢升为室温，搅拌过夜。将反应液减压蒸发至干并用EtOAc(100mL)稀释。将有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，将溶液减压蒸发至干，直接用于下步反应。
将上步反应粗品溶于乙醇(10ml)，加入1，3-丙二胺(15.0mmol)后升温至100℃，反应四小时后冷却至0℃，固体析出，抽滤后干燥得到黄色固体II-1，产率：90％。
化合物III-1的制备
参考Sommer,S.,Tetrahedron Letters 1977,18,117-120和Attanasi,O.A.；Filippone,P.；Mei,A.；Santeusanio,S.Synthesis 1984,10,874–876制备，其具体合成路线如下所示：
冰浴下将磺酰氯(10.0mmol)滴加至乙酰乙酸乙酯(10.0mmol)搅拌半小时后，将反应液减压蒸发至干，得到粗品直接用于下步反应。
将氨基脲盐酸盐(10.0mmol)和乙酸钠(10.0mmol)溶解于甲醇(50ml)中，搅拌半小时，将上步反应得到的粗品加入上述反应液中，搅拌过夜，将反应液减压蒸发至干并用DCM(100mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液(50ml)X2洗涤，得到红色有机相，将有机相减压蒸发至干，得到红色固体III-1，产率：80％。
化合物IV-1的制备
在CH3CN(25ml)中加入式II-1所示的HKAs(1.0mmol)和式III-1所示的DDs(1.0mmol)，在室温下搅拌，TLC(使用硅胶GF254的薄层色谱)跟踪反应，直至完全消耗HKAs和DDs，将溶液在旋转蒸发器上减压蒸发至干，残余物通过硅胶(40-63μm)快速柱色谱用洗脱液(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，v/v)纯化，得黄色固体IV-1，熔点：155.2-155.7℃，产率：70％，
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),7.92–7.86(m,2H),7.67(ddt,J＝8.6,7.2,1.3Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),3.63–3.53(m,4H),2.15(s,3H),1.85–1.75(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ192.63,166.51,156.57,151.76,138.56,137.77,135.71,134.96,129.55,129.34,46.95,37.19,20.23,14.01；HRMS(TOF ES+):C17H18N5O3[(M+H)+]的计算值为340.1404，实测值为340.1405。
实施例2：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-1的制备
在CH3CN(5ml)中加入式II-1所示的HKAs(0.2mmol)和式III-1所示的DDs(0.2mmol)，在室温下搅拌，TLC(使用硅胶GF254的薄层色谱)跟踪反应，直至完全消耗HKAs和DDs，得式IV-1所示的化合物，该化合物无需分离，直接进行后续反应。
向反应物中加入CuCl2(0.02mmol)后，将所得混合物在50℃下搅拌直到式IV-1所示的化合物完全转化为产物I-1(使用硅胶GF254的薄层色谱监测)。将混合物冷却至室温并用EtOAc(25mL)稀释。将有机相用饱和NH4Cl溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，将溶液在旋转蒸发器上减压蒸发至干，残余物通过硅胶(粒径为40-63μm)快速柱色谱用洗脱液(石油醚：乙酸乙酯＝5:1，v/v)纯化，得黄色固体I-1，熔点：201.2-201.7℃，产率：62％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09–8.00(m,2H),7.56–7.46(m,3H),3.83(t,J＝5.7Hz,4H),3.13(s,3H),1.97-1.92(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,155.47,154.83,148.49,134.22,130.55,130.14,128.55,127.80,126.35,47.14,37.73,19.81,18.63；HRMS(TOF ES+):C16H15N4O[(M+H)+]的预测值为279.1240，实测值为279.1243。
实施例3：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-2的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-2的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-2，熔点：174.6-175.3℃，产率：65％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),3.83(q,J＝5.6Hz,4H),3.11(s,3H),2.46–2.41(m,3H),1.97-1.92(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.21,155.47,154.52,148.65,140.37,131.38,130.48,128.60,128.33,126.31,47.15,37.73,21.52,19.81,18.60；HRMS(TOF ES+):C17H17N4O[(M+H)+]的预测值为293.1397，实测值为293.1398。
实施例4：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-3的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-3的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-3，熔点：182.9-183.8℃，产率：58％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),3.85-3.82(m,4H),3.12(s,3H),1.98-1.94(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.98,155.14,154.39,148.52,136.47,132.63,131.94,128.52,128.11,126.39,77.27,77.02,76.76,47.13,37.75,19.78,18.64；HRMS(TOF ES+):C16H14ClN4O[(M+H)+]的预测值为313.0851，实测值为313.0852。
实施例5：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-4的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-4的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-4，熔点：175.0-176.1℃，产率：60％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.0,2.1,1.1Hz,1H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),3.86-3.83(m,4H),3.13(s,3H),1.99-1.94(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.91,155.45,154.16,148.35,135.85,133.78,130.62,130.17,129.65,129.04,128.73,126.46,47.14,37.75,19.78,18.66；HRMS(TOF ES+):C16H14ClN4O[(M+H)+]的预测值为313.0851，实测值为313.0851。
实施例6：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-5的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-5的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-5，熔点：157.1-158.0℃，产率：35％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H),8.82(s,1H),8.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,1H),3.87-3.84(m,4H),3.16(s,3H),2.03–1.90(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.69,155.90,152.23,150.99,150.06,148.14,138.72,130.98,129.11,126.44,123.52,47.09,37.76,19.79,18.69；HRMS(TOF ES+):C15H14N5O[(M+H)+]的预测值为280.1193，实测值为280.1193。
实施例7：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-6的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-6的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-6，熔点：201.2-201.5℃，产率：65％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.92–7.87(m,1H),7.58–7.48(m,2H),3.86-3.81(m,4H),3.16(s,3H),1.98-1.94(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.16,155.49,154.80,148.61,134.16,132.76,131.65,130.98,128.97,128.73,127.67,127.46,127.20,127.13,126.39,126.15,77.25,77.00,76.74,47.14,37.74,19.82,18.64；HRMS(TOF ES+):C20H17N4O[(M+H)+]的预测值为329.1397，实测值为329.1398。
实施例8：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-7的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-7的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-7，熔点：195.8-199.3℃，产率：38％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40–8.30(m,2H),8.29–8.23(m,2H),3.87-3.82(m,4H),3.16(s,3H),2.00–1.96(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.65,156.10,153.40,148.77,148.25,140.31,131.64,129.11,126.47,122.93,47.14,37.78,19.75,18.73；HRMS(TOF ES+):C16H14N5O3[(M+H)+]的预测值为324.1091，实测值为324.1091。
实施例9：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-8的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-8的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-8，熔点：187.0-187.9℃，产率：52％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06–8.00(m,2H),7.49–7.44(m,2H),3.85-3.82(m,4H),3.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.99-1.94(m,2H),1.48(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.81,159.85,154.32,148.57,136.44,132.70,131.96,128.77,128.09,125.87,77.27,77.22,77.01,76.76,47.12,37.75,25.61,19.79,13.43；HRMS(TOF ES+):C17H16ClN4O[(M+H)+]的预测值为327.1007，实测值为327.1007。
实施例10：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-9的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-9的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-9，熔点：175.2-176.1℃，产率：53％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(t,J＝1.9Hz,1H),7.95(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.0,2.1,1.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),3.90–3.80(m,4H),3.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.04–1.91(m,2H),1.49(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.73,160.10,154.08,148.38,135.94,133.75,130.65,130.13,129.01,128.94,128.75,125.89,77.28,77.02,76.77,47.13,37.74,25.63,19.78,13.44；HRMS(TOF ES+):C17H16ClN4O[(M+H)+]的预测值为327.1007，实测值为327.1007。
实施例11：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-10的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-10的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-10，熔点：209.9-210.3℃，产率：60％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.98-7.92(m,2H),7.90(dt,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),3.86-3.82(m,4H),3.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.01-1.92(m,2H),1.52(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.00,159.54,155.43,148.65,134.15,132.76,131.71,130.99,128.98,127.69,127.49,127.18,127.13,126.15,125.90,77.27,77.22,77.01,76.76,47.13,37.74,25.64,19.83,13.48；HRMS(TOF ES+):C21H19N4O[(M+H)+]的预测值为343.1553，实测值为343.1553。
实施例12：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-11的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-11的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-11，熔点：183.2-183.9℃，产率：50％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08–8.01(m,2H),7.52-7.48(m,3H),3.84-3.82(m,4H),3.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.00–1.91(m,2H),1.49(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.96,159.57,155.43,148.56,134.29,130.57,130.13,128.80,127.77,125.84,77.28,77.02,76.77,47.12,37.73,25.61,19.82,13.48；HRMS(TOF ES+):C17H17N4O[(M+H)+]的预测值为293.1397，实测值为293.1397。
实施例13：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-12的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-12的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-12，熔点：166.5-167.2℃，产率：54％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07–8.02(m,2H),7.50–7.44(m,2H),3.85-3.82(m,4H),3.55–3.46(m,2H),1.99-1.90(m,4H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.83,158.88,154.22,148.55,136.44,132.70,131.97,128.70,128.09,126.07,77.27,77.01,76.76,47.12,37.73,33.87,22.82,19.78,13.96；HRMS(TOF ES+):C18H18ClN4O[(M+H)+]的预测值为341.1164，实测值为341.1164。
实施例14：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-13的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-13的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-13，熔点：161.4-161.9℃，产率：52％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17–7.97(m,2H),7.52-7.48(m,3H),3.84-38.2(m,4H),3.56–3.40(m,2H),2.01–1.88(m,4H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.99,158.59,155.32,148.54,134.30,130.58,130.12,128.72,127.77,126.04,77.28,77.22,77.03,76.77,47.12,37.72,33.88,22.84,19.81,13.98；HRMS(TOF ES+):C18H19N4O[(M+H)+]的预测值为307.1553，实测值为307.1553。
实施例15：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-14的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-14的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-14，熔点：207.9-208.6℃，产率：56％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),3.86-3.81(m,4H),3.56–3.49(m,2H),2.01–1.91(m,4H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.03,158.56,155.32,148.62,134.14,132.76,131.71,131.00,128.98,128.90,127.69,127.51,127.17,127.13,126.15,126.10,77.28,77.02,76.77,47.13,37.73,33.90,22.85,19.82,14.00；HRMS(TOF ES+):C22H21N4O[(M+H)+]的预测值为357.1710，实测值为357.1710。
实施例16：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-15的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-15的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-15，熔点：158.9-159.6℃，产率：52％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(t,J＝1.9Hz,1H),7.96(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.0,2.1,1.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),3.86-3.82(m,4H),3.55–3.43(m,2H),2.02–1.88(m,4H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.75,159.13,153.98,148.37,135.94,133.74,130.66,130.13,129.01,128.87,128.76,126.09,77.28,77.02,76.77,47.13,37.73,33.88,22.82,19.78,13.96；HRMS(TOF ES+):C18H18ClN4O[(M+H)+]的预测值为341.1164，实测值为341.1164。
实施例17：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-16的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-16的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-16，熔点：151.2-151.9℃，产率：53％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01–7.93(m,2H),7.30(d,J＝7.7Hz,2H),3.89–3.75(m,4H),3.55–3.39(m,2H),2.44(s,3H),2.00–1.84(m,4H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.08,158.29,155.33,148.70,140.34,131.43,130.51,128.59,128.51,126.03,77.27,77.01,76.76,47.13,37.72,33.85,22.83,21.52,19.82,13.97；HRMS(TOF ES+):C19H21N4O[(M+H)+]的预测值为321.1710，实测值为321.1710。
实施例18：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-17的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-17的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-17，熔点：229.0-229.6℃，产率：42％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.10(dd,J＝3.9,1.1Hz,1H),7.54(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.15(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H),4.00-3.98(m,2H),3.85-3.83(m,2H),3.54–3.39(m,2H),2.05–1.98(m,2H),1.95–1.87(m,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.91,157.88,149.87,149.09,139.47,133.79,130.83,127.88,126.30,125.99,77.26,77.01,76.75,47.08,37.72,33.65,22.65,19.66,13.93；HRMS(TOF ES+):C16H17N4OS[(M+H)+]的预测值为313.1118，实测值为313.1119。
实施例19：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-18的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-18的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-18，熔点：150.4-151.2℃，产率：60％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12–8.02(m,2H),7.57–7.47(m,3H),3.56(s,2H),3.49(s,2H),3.14(s,3H),1.03(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.25,154.85,147.87,134.23,133.29,130.55,130.21,130.06,128.35,127.84,77.27,77.22,77.02,76.76,59.82,48.71,27.70,24.66,18.64；HRMS(TOF ES+):C18H19N4O[(M+H)+]的预测值为307.1553，实测值为307.1554。
实施例20：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-19的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-19的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-19，熔点：115.5-116.1℃，产率：55％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11–8.05(m,2H),7.54–7.47(m,3H),3.55(s,2H),3.53–3.47(m,4H),2.04–1.90(m,2H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H),1.04(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.11,158.57,155.26,147.90,134.31,130.58,130.18,128.37,127.81,126.38,77.26,77.01,76.75,59.81,48.71,33.89,27.71,24.69,22.80,14.01；HRMS(TOF ES+):C20H23N4O[(M+H)+]的预测值为335.1866，实测值为335.1867。
实施例21：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-20的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-20的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-20，熔点：137.5-138.1℃，产率：57％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12–8.03(m,2H),7.55–7.47(m,3H),3.57-3.52m,4H),3.49(s,2H),1.51(t,J＝7.5Hz,3H),1.04(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.08,159.54,155.36,147.91,134.31,130.56,130.18,128.44,127.81,126.19,77.26,77.21,77.01,76.75,59.81,48.72,27.71,25.58,24.68,13.44；HRMS(TOF ES+):C19H21N4O[(M+H)+]的预测值为321.1710，实测值为321.1710。
实施例22：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-21的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-21的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-21，熔点：189.7-190.2℃，产率：58％，
Mp 189.7-190.2℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02–7.96(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.49(s,2H),3.12(s,3H),2.44(s,3H),1.03(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.34,155.42,154.53,148.03,140.44,131.41,130.46,128.65,127.97,126.69,77.28,77.03,76.77,59.82,48.71,27.69,24.66,21.54,18.62；HRMS(TOF ES+):C19H21N4O[(M+H)+]的预测值为321.1710，实测值为321.1711。
实施例23：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-22的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-22的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-22，熔点：158.6-159.3℃，产率：52％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03–7.97(m,2H),7.33–7.28(m,2H),3.60–3.50(m,4H),3.48(s,2H),2.44(s,3H),1.49(t,J＝7.6Hz,3H),1.03(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.16,159.22,155.35,148.07,140.40,131.47,130.49,128.62,128.21,126.15,77.30,77.04,76.79,59.81,48.70,27.69,25.55,24.68,21.54,13.43；HRMS(TOF ES+):C20H23N4O[(M+H)+]的预测值为335.1866，实测值为335.1865。
实施例24：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-23的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-23的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-23，熔点：133.5-134.1℃，产率：53％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05–7.97(m,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,2H),3.56(s,2H),3.52–3.46(m,4H),2.44(s,3H),1.99-1.91(m,2H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H),1.04(s,6H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ165.20,158.27,155.26,148.06,140.40,131.47,130.49,128.63,128.14,126.34,77.27,77.02,76.76,59.81,48.70,33.86,27.69,24.68,22.79,21.54,14.01；HRMS(TOF ES+):C21H25N4O[(M+H)+]的预测值为349.2023，预测值为349.2024。
实施例25：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-24的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-24的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-24，熔点：176.5-177.3℃，产率：52％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09–8.04(m,2H),7.50–7.45(m,2H),3.56(s,2H),3.49(s,2H),3.13(s,3H),1.04(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.11,155.15,154.34,147.91,136.52,132.64,131.93,128.15,128.13,126.75,77.26,77.01,76.76,59.81,48.72,27.70,24.64,18.66；HRMS(TOF ES+):C18H18ClN4O[(M+H)+]的预测值为341.1164，实测值为341.1164。
实施例26：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-25的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-25的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-25，熔点：157.6-158.4℃，产率：50％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13–8.02(m,2H),7.57–7.40(m,2H),3.60–3.51(m,4H),3.49(s,2H),1.50(t,J＝7.4Hz,3H),1.04(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.95,159.84,154.27,147.96,136.51,132.71,131.95,128.42,128.13,126.22,77.26,77.01,76.75,59.81,48.73,27.72,25.60,24.67,13.38；HRMS(TOF ES+):C19H20ClN4O[(M+H)+]的预测值为355.1320，实测值为355.1320。
实施例27：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-26的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-26的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-26，熔点：183.4-184.7℃，产率：51％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10–8.05(m,2H),7.51–7.44(m,2H),3.56(s,2H),3.53–3.44(m,4H),2.00–1.90(m,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H),1.04(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.96,158.87,154.17,147.93,136.50,132.71,131.96,128.34,128.13,126.39,77.26,77.00,76.75,59.81,48.72,33.88,27.72,24.67,22.78,13.99；HRMS(TOF ES+):C20H22ClN4O[(M+H)+]的预测值为369.1477，实测值为369.1477。
实施例28：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-27的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-27的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-27，熔点：177.5-178.4℃，产率：57％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69–8.63(m,1H),8.16(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.98–7.92(m,2H),7.90(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.54(ddd,J＝9.1,7.6,1.4Hz,2H),3.56(s,2H),3.51(s,2H),3.17(s,3H),1.04(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.29,155.44,154.81,147.97,134.19,132.77,131.64,130.99,129.00,128.39,127.69,127.41,127.26,127.17,126.78,126.18,77.27,77.01,76.76,59.85,48.73,27.72,24.66,18.68；HRMS(TOF ES+):C22H21N4O[(M+H)+]的预测值为357.1710，实测值为357.1710。
实施例29：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-28的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-28的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-28，熔点：171.7-172.6℃，产率：60％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70–8.64(m,1H),8.17(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.98–7.92(m,2H),7.90(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.53(dddd,J＝14.5,8.3,6.9,1.5Hz,2H),3.58(dd,J＝14.2,6.6Hz,4H),3.51(s,2H),1.53(t,J＝7.5Hz,3H),1.04(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.12,159.51,155.37,148.02,134.19,132.77,131.71,131.02,129.00,128.62,127.69,127.45,127.22,127.16,126.25,126.16,77.27,77.02,76.76,59.84,48.73,27.73,25.61,24.68,13.44；HRMS(TOF ES+):C23H23N4O[(M+H)+]的预测值为371.1866，实测值为371.1865。
实施例30：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-29的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-29的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-29，熔点：144.6-145.2℃，产率：50％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70–8.64(m,1H),8.17(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.99–7.92(m,2H),7.92–7.88(m,1H),7.59–7.48(m,2H),3.60–3.47(m,6H),2.03–1.94(m,2H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H),1.05(s,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.15,158.54,155.27,148.01,134.19,132.78,131.71,131.03,129.00,128.55,127.69,127.46,127.22,127.16,126.44,126.16,77.27,77.01,76.76,59.84,48.72,33.91,27.73,24.68,22.81,14.03；HRMS(TOF ES+):C24H25N4O[(M+H)+]的预测值为385.2023，实测值为385.2024。
实施例31：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-30的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-30的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-30，熔点：172.6-173.0℃，产率：28％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14–8.05(m,2H),7.53–7.44(m,3H),4.07(ddd,J＝12.9,5.2,3.7Hz,1H),3.59–3.47(m,2H),3.12(s,3H),2.07-20.3(m,1H),1.72–1.55(m,3H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.12,155.53,154.83,147.23,134.10,130.77,130.03,128.60,127.55,126.63,77.28,77.02,76.77,58.26,36.98,29.57,25.33,18.63,10.62；HRMS(TOF ES+):C18H19N4O[(M+H)+]的预测值为307.1553，实测值为307.1552。
实施例32：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-31的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-31的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-31，熔点：136.3-136.9℃，产率：21％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15–8.08(m,2H),7.54–7.45(m,3H),4.08(ddd,J＝12.9,5.1,3.8Hz,1H),3.59–3.49(m,4H),2.09-2.03(m,1H),1.72–1.56(m,4H),1.50(t,J＝7.6Hz,3H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.98,159.60,155.50,147.30,130.80,130.01,128.86,127.54,126.13,77.25,77.00,76.74,58.24,36.97,29.58,25.62,25.33,13.50,10.62；HRMS(TOF ES+):C19H21N4O[(M+H)+]的预测值为321.1710，实测值为321.1710。
实施例33：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-32的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-32的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-32，熔点：120.1-120.6℃，产率：17％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17–8.09(m,2H),7.54–7.44(m,3H),4.08(ddd,J＝12.9,5.2,3.8Hz,1H),3.60–3.44(m,4H),2.09-2.04(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.74–1.57(m,4H),1.10-1.05(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.99,158.61,155.41,147.28,134.16,130.82,130.02,128.81,127.54,126.36,77.24,77.19,76.99,76.74,58.25,36.96,33.88,29.59,25.33,22.86,13.97,10.62；HRMS(TOF ES+):C20H23N4O[(M+H)+]的预测值为335.1866，实测值为335.1867。
实施例34：嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-33的制备
嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物I-33的制备过程与I-1的制备过程相似，改变HKAs和DDs的种类，最终得黄色固体I-33，熔点：173.3-173.9℃，产率：61％，
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.89(t,J＝5.6Hz,2H),3.84–3.74(m,2H),3.00(d,J＝1.2Hz,6H),2.04–1.93(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.37,149.32,125.46,47.02,37.47,19.99,19.47,18.46；HRMS(TOF ES+):C11H13N4O[(M+H)+]的预测值为217.1084，实测值为217.1085。
实施例35：不同溶剂、温度和添加剂对式IV所示的化合物制备过程的影响
在溶剂(5ml)中加入式II-1所示的HKAs(0.2mmol)和式III-1所示的DDs(0.2mmol)，加入添加剂，在一定温度下搅拌，TLC(使用硅胶GF254的薄层色谱)跟踪反应，直至完全消耗HKAs和DDs，将溶液在旋转蒸发器上减压蒸发至干，残余物通过硅胶(粒径为40-63μm)快速柱色谱用洗脱液(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，v/v)纯化，得黄色固体IV-1，实验结果如表1所示。
表1.
实施例36：不同温度和添加剂对嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物制备过程的影响
在CH3CN(5ml)中加入式II-1所示的HKAs(0.2mmol)和式III-1所示的DDs(0.2mmol)，在室温(25℃)下搅拌，TLC(使用硅胶GF254的薄层色谱)跟踪反应，直至完全消耗HKAs和DDs，得式IV-1所示的化合物。
向反应物中加入添加剂后，将所得混合物在一定温度下搅拌直到式IV所示的化合物完全转化为产物I-1(使用硅胶GF254的薄层色谱监测)。将混合物冷却至室温并用EtOAc(25mL)稀释。将有机相用饱和NH4Cl溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，将溶液在旋转蒸发器上减压蒸发至干，残余物通过硅胶(40-63μm)快速柱色谱用所示洗脱液纯化(PE:EA＝10:1-1:1)，得黄色固体I-1，实验结果如表2所示。
表2.
效果实施例1：目标化合物抑制LPS诱导RAW264.7的NO生成活性
(1)样品配置
目标化合物用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)(磷酸盐缓冲液)配成浓度为10mM的溶液，进一步稀释为0,0.1,0.5,5,20μM梯度浓度的样品。以10μg/mL的LPS水溶液(Lipopolysaccharides,脂多糖，sigma,Cat.L-2880)为诱导剂。
(2)实验方法
小鼠巨噬细胞RAW264.7(购于上海生科院细胞资源中心)在37℃,5％CO2培养箱中于DMEM培养液中常规培养。实验时将1μL/mL LPS水溶液加入100mL浓度为2×106μg/mL的细胞悬液中，18h后以Griess法通过测定细胞上清液中亚硝酸盐的含量间接反映NO生成量：取100mL细胞培养液，加入等量Griess(格里斯)试剂，测定吸光值。
(3)评价标准及统计方法
于570nm波长处测吸光值，以NaNO2标准溶液绘制标准曲线，计算亚硝酸盐的浓度。各组实验结果以SPSS软件one-way ANNOVA方法进行统计分析。
(4)实验结果
实验结果表明目标化合物对LPS诱导RAW264.7巨噬细胞的NO生成有明显的抑制活性，结果见表3，说明其具有抗炎活性。
表3.
实验结果表明本发明中涉及的化合物具有较好的抑制巨噬细胞RAW264.7产生NO的活性，说明本发明化合物可用于制备抗炎药物。
Claims (7)
1.一种如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、C1-C6的直链或支链烷基、C6-C10的芳基、C2-C8的杂芳基、被一个或多个R1a取代的C6-C10的芳基或被一个或多个R1b取代的C2-C8的杂芳基，其中，R1a和R1b各自独立地选自硝基、卤素或C1-C6的直链或支链烷基；当R1a或R1b为多个时，R1a或R1b相同或不同；所述的C2-C8杂芳基中，杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R2～R5各自独立地选自-H或C1-C6的直链或支链烷基；
所述的式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物不为以下任一化合物：
2.如权利要求1所述的如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R1为C1-C6的直链或支链烷基时，所述C1-C6的直链或支链烷基为C1-C3的直链或支链烷基；
和/或，当R1为C6-C10的芳基时，所述C6-C10的芳基为苯基或萘基；
和/或，当R1为C2-C8的杂芳基时，所述C2-C8的杂芳基为吡啶基或噻吩基；
和/或，当R1为被一个或多个R1a取代的C6-C10的芳基时，所述C6-C10的芳基为苯基或萘基；
和/或，当R1为被一个或多个R1b取代的C2-C8的杂芳基时，所述C2-C8的杂芳基为吡啶基或噻吩基；
和/或，当R1a或R1b为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1a或R1b为C1-C6的直链或支链烷基时，所述C1-C6的直链或支链烷基为C1-C3的直链或支链烷基；
和/或，当R2～R5各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基时，所述C1-C6的直链或支链烷基为C1-C3的直链或支链烷基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当R1为C1-C6的直链或支链烷基时，所述C1-C6的直链或支链烷基为甲基或乙基；
和/或，当R1a或R1b为卤素时，所述卤素为氯；
和/或，当R1a或R1b为C1-C6的直链或支链烷基时，所述C1-C6的直链或支链烷基为甲基或乙基；
和/或，当R2～R5各自独立地为C1-C6的直链或支链烷基时，所述C1-C6的直链或支链烷基为甲基、乙基或正丙基。
4.如权利要求1所述的如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为C1-C3的直链或支链烷基、C6-C10的芳基、C2-C8的杂芳基或被一个R1a取代的C6-C10的芳基，且R1a为卤素、C1-C3的直链或支链烷基或硝基；
或，R2～R4同时为H；
或，R2～R3同时为C1-C3的直链或支链烷基，R4为H；
或，R2～R3同时为H，R4为C1-C3的直链或支链烷基；
或，R1为苯基、被一个R1a取代的苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，且R1a为氯、甲基或硝基，R2～R4同时为H，R5为C1-C3的直链或支链烷基；
或，R1为苯基、被一个R1a取代的苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，且R1a为氯、甲基或硝基，R2～R3同时为C1-C3的直链或支链烷基，R4为H，R5为C1-C3的直链或支链烷基；
或，R1为苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，R2～R3同时为C1-C3的直链或支链烷基，R4为H，R5为甲基；
或，R1为苯基、被一个卤素取代的苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，R2～R3同时为C1-C3的直链或支链烷基，R4为H，R5为乙基或正丙基；
或，R1为苯基、被一个R1a取代的苯基、吡啶基、萘基或噻吩基，且R1a为氯、甲基或硝基，R2～R3同时为H，R4为C1-C3的直链或支链烷基，R5为C1-C3的直链或支链烷基。
5.如权利要求4所述的如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为甲基、苯基、吡啶基、萘基、噻吩基或被一个R1a取代的苯基，且R1a为氯、甲基或硝基；
或，R2～R3同时为甲基，R4为H；
或，R2～R3同时为H，R4为乙基。
6.一种药物组合物，其包括治疗有效量的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，和至少一种药用辅料；
所述的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物为如权利要求1～5任一项所述的如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物，或者，选自以下任一化合物：
7.一种嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用；
所述的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物为如权利要求1～5任一项所述的如式I所示的嘧啶并吡咯并哒嗪衍生物，或者，选自以下任一化合物：
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| Synthesis of Pyrimidopyrrolopyridazines via a Tandem Reaction of Heterocyclic Ketene Aminals with 1,2-Diaza-1,3-dienes;Menghao Zhao, 等;《Organic Letters》;20180430;第20卷(第10期);3057-3060,Supporting Information * |
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