CN113248450A - 一种法匹拉韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种法匹拉韦的制备方法，该方法包括下述步骤：3,6‑二氟‑2‑氰基吡嗪在碱性条件下，在40℃‑70℃温度下反应制备得到6‑氟‑3‑羟基‑2‑氰基吡嗪；然后基本上不作处理用于下一步反应，在45℃‑65℃下，与无机碱和过氧化氢反应制备得到法匹拉韦。本发明制备方法避免使用易制毒管制试剂或危险制剂，减少生产中危险因素，并具有操作简便、产率高、制得产品纯度高、安全环保、成本低、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种法匹拉韦的制备方法。
背景技术
法匹拉韦(favipiravir，商品名AVIGAN)是日本福山化学有限公司研制的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药物，对人类应对可能出现的烈性病毒性传染病和可能的生物恐怖袭击具有重要现实意义。
CN1418220A公开了法匹拉韦的制备方法，包括下述步骤：
该方法在制备6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪(化合物II)过程中存在以下问题：一、非均相反应，搅拌困难，增加处理难度；二、反应结束后需盐酸调pH、萃取、洗涤，还需干燥、减压除去溶剂，操作繁琐，耗费成本；三、采用柱层析纯化，不适于工业生产；四、该步骤收率仅45.6％，生产成本大幅度上升。另外，同一申请人在其申请的专利CN101809003A中证实，6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪可溶于水和多种有机溶剂，因此不易通过简便操作，以高收率从反应混合物中分离。在制备步骤2过程中，非均相反应，水做反应溶剂，低温加30％过氧化氢水溶液，大量固体析出后的混合物搅拌困难，难以处理，不仅增加了生产成本，而且不利于产品质量安全可控。
CN101809003A公开了法匹拉韦的制备方法，包括下述步骤：
该方法中，中间体6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪被制成有机胺盐，该步骤存在以下问题：一、反应液过滤后，需要用氨水调pH和成盐，操作繁琐，处理复杂；二、成盐步骤，引入有机溶剂丙酮和甲苯，溶剂本身毒性较大，增加溶剂残留的潜在风险；三、引入的有机胺难以从产品中去除。在制备法匹拉韦步骤中，存在以下问题：一、采用甲苯作为反应溶剂，其为致癌溶剂，生产中大量使用，影响操作人员安全，造成大量废液影响环保，增加废液处理和环保成本，另外，增加溶剂残留，增加质控成本；二、后处理步骤中需加入晶种析出固体，一方面说明法匹拉韦难以析出，另一方面需制备晶种，增加生产成本。
CN102307865A中公布了法匹拉韦的制备方法，包括下述步骤：
该方法在制备6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪(化合物II)过程中存在以下问题：一、反应溶剂含致癌溶剂甲苯，二、反应结束后需浓盐酸调pH、萃取、洗涤，还需干燥、减压除去溶剂，操作繁琐，耗费成本，生产中不便利。在制备法匹拉韦步骤中，一、采用浓硫酸作为溶剂，本身很危险，再加上高温反应，危险系数增加，另外，对设备腐蚀严重，不适应工业化生产；二、浓硫酸滴入水中，大量放热，尤其是50℃浓硫酸溶液，放热更加严重，危险系数增加，非常不适宜工业化生产；三、水做溶剂，存在搅拌困难的问题；四，按照实施例给的数据计算收率，产品收率在56.6％-78.8％之间，而不是92.3％。
CN106478528A中公布了法匹拉韦的制备方法，包括下述步骤：
该方法在制备6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪过程中存在以下问题：反应结束后需盐酸调pH、萃取、洗涤，还需干燥、减压除去溶剂，操作繁琐，耗费成本。在制备法匹拉韦步骤中，一、采用浓硫酸作为溶剂，本身很危险，再加上高温反应，危险系数增加，另外，对设备腐蚀严重，不适应工业化生产；二、浓硫酸滴入水中，大量放热，尤其是50℃浓硫酸溶液，放热更加严重，危险系数增加，非常不适宜工业化生产；三、水做溶剂，存在搅拌困难的问题；四、后处理需要萃取等操作，还需色谱柱纯化分离，不适宜工业化生产；五、3个实施例两步反应平均收率64％。
因此，提供一种操作简便、生产成本低、产品质量高的法匹拉韦制备方法成为本领域亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种法匹拉韦的制备方法，该方法包括下述步骤：
其中，在步骤1反应完成后，步骤2发生反应前，反应液基本上不作处理。
本发明的优选技术方案中，所述“基本上不作处理”指不作纯化处理。
本发明的优选技术方案中，所述“基本上不作处理”指仅进行过滤操作。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪在碱存在条件下，在极性溶剂和水混合溶剂中，于40℃-70℃温度下发生反应。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述碱为无机碱。
本发明的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、偏铝酸钠、偏铝酸钾、次氯酸钠的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:无机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1.5-1:4.5，更优选为1:2-1:4。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述极性溶剂选自质子溶剂、极性非质子溶剂的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述质子溶剂选自醇类，优选选自甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述极性非质子溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氧六环、六甲基磷酰胺、四氢呋喃的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤1中，所述反应温度为45℃-65℃，优选为50℃-60℃。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，将无机碱和过氧化氢加入到步骤1得到的反应液中，于40℃-70℃温度下反应，反应完成后，降温，调pH至2.0-5.0。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述无机碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、偏铝酸钠、偏铝酸钾、次氯酸钠的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:无机碱摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4，更优选为1:2.5-1:3.5，最优选为1:3。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述过氧化氢为30％过氧化氢水溶液。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:过氧化氢的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1.2-1:2.8，更优选为1:1.4-1:2.5。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述过氧化氢通过滴加方式加入。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述反应温度为45℃-65℃，优选为50℃-60℃。
本发明的优选技术方案中，所述步骤2中，所述pH为3.0-4.0。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明制备方法避免使用易制毒管制试剂或危险制剂，减少生产中危险因素，提高生产工艺的安全性。本发明制备方法操作简便、反应条件温和、收率高(反应总收率可达80％以上)、产品纯度高(产品纯度可达95％以上)、安全环保、成本低、适合工业化生产。
2、本发明制备方法仅使用单一有机溶剂DMSO，DMSO通过水洗方式极易除去，且在单一相体系发生反应，易于搅拌，具有制备简便，成本低等优点，且避免残留溶剂可能带来的药品安全性的问题，利于产品质量稳定。
3、本发明制备方法步骤1省去调pH步骤，省去萃取、干燥、去除溶剂等步骤；直接做第二步反应，或简单过滤后做第二步反应，操作简便，节约人力、物力、时间成本，整体降低生产成本；减少三废污染，绿色环保；减少后处理步骤，提高收率。
4、本发明制备方法成本效益显著，质量稳定，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
对比例1
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪5.0g和二甲基亚砜8ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(5.1g无水乙酸钠溶于20ml水中)。加热至50～60℃，搅拌至反应完全。反应液过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗。搅拌条件下向滤液中滴加氢氧化钠水溶液(1.7g氢氧化钠溶于20ml水中)，滴加完毕后，加入水10ml，滴加过氧化氢水溶液5ml，滴加完毕后，50～60℃反应，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至1.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦3.75g，收率67.3％，纯度98.49％。
对比例2
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪5.0g和二甲基亚砜8ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(5.1g无水乙酸钠溶于20ml水中)。加热至50～60℃，搅拌至反应完全。反应液过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗。搅拌条件下向滤液中滴加氢氧化钠水溶液(4.1g氢氧化钠溶于20ml水中)，滴加完毕后，加入水10ml，滴加过氧化氢水溶液5ml，滴加完毕后，50～60℃反应，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至6.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦3.34g，收率60.1％，纯度99.60％。
实施例1法匹拉韦的制备
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪5.0g和二甲基亚砜10ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(5.1g无水乙酸钠溶于20ml水中)。加热至50～60℃，搅拌至反应完全。反应液过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗。搅拌条件下向滤液中滴加氢氧化钠水溶液(4.1g氢氧化钠溶于20ml水中)，滴加完毕后，加入水10ml，滴加过氧化氢水溶液5ml，滴加完毕后，50～60℃反应，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至3.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦4.73g，收率85.0％，纯度99.75％。
实施例2法匹拉韦的制备
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪10.0g和二甲基亚砜15ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(17.5g无水乙酸钠溶于30ml水中)。加热至65℃，搅拌至反应完全。搅拌下向反应液中滴加氢氧化钠水溶液(5.7g氢氧化钠溶于15ml水中)，滴加完毕后，加入水50ml，于65℃滴加过氧化氢水溶液15ml，滴加完毕后，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至4.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦8.1g，收率82.3％，纯度99.55％。
实施例3法匹拉韦的制备
向反应瓶中加入3,6-二氟-2-氰基吡嗪20.0g和二甲基亚砜20ml，搅拌条件下，加入乙酸钠水溶液(23.1g无水乙酸钠溶于80ml水中)。加热至50～60℃，搅拌至反应完全。反应液过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗。搅拌条件下向滤液中滴加氢氧化钠水溶液(16.5g氢氧化钠溶于80ml水中)，滴加完毕后，加入水40ml，于50～60℃滴加过氧化氢水溶液25ml，滴加完毕后，搅拌至反应完全。降温至20～30℃，滴加浓盐酸调节pH至3.0。降温析晶、过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得到法匹拉韦19.1g，收率：85.8％，纯度99.58％。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种法匹拉韦的制备方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：
其中，在步骤1反应完成后，步骤2发生反应前，反应液基本上不作处理。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应液过滤后直接用于下一步反应。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，3,6-二氟-2-氰基吡嗪在碱存在条件下，在极性溶剂和水混合溶剂中，于40℃-70℃温度下反应。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述碱为无机碱。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:无机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:1.5-1:4.5，更优选为1:2-1:4。
6.根据权利要求3-5所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述反应温度为45℃-65℃，优选为50℃-60℃。
7.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，将无机碱和过氧化氢加入到步骤1得到的反应液中，于40℃-70℃温度下反应，反应完成后，降温，调pH至2.0-5.0。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:无机碱的摩尔比为1:1-1:5，优选为1:2-1:4，更优选为1:2.5-1:3.5，最优选为1:3。
9.根据权利要求7-8所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述3,6-二氟-2-氰基吡嗪:过氧化氢的摩尔比为1:1-1:3，优选为1:1.2-1:2.8，更优选为1:1.4-1:2.5。
10.根据权利要求7-9所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述pH为3.0-4.0。
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