CN107226794A

CN107226794A - 一种法匹拉韦的合成方法

Info

Publication number: CN107226794A
Application number: CN201710579926.4A
Authority: CN
Inventors: 李孟阳
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2017-07-17
Filing date: 2017-07-17
Publication date: 2017-10-03

Abstract

本发明公开了一种法匹拉韦的合成方法，包括有以下步骤：1)将吡嗪化合物溶于有机试剂I中，进行氮氧化反应，得白色固体物质；2)将所得白色固体物质吡嗪二氮氧化物加入到有机试剂II中进行氯化反应，得淡黄色固体；3)将所得淡黄色固体与干燥的非质子极性溶剂、干燥的氟离子供体试剂，四丁基溴化铵混合均匀，搅拌反应，得淡黄色固体；4)将制得的3，6‑二氯吡嗪‑2‑甲腈与氟化剂进行芳环氟代反应；5)将6氟代反应产物直接经双氧水催化，进行氰基水解反应；6)氰基水解反应产物直接经碱水溶液催化，进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦。本发明原料简单易得，合成工艺简单，具有很好的工业化价值，绿色环保。

Description

一种法匹拉韦的合成方法

技术领域

本发明涉及一种法匹拉韦的合成方法。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，分子式为：C₅H₄N₃O₂F，分子量为：157.1，具有如下结构式：

法匹拉韦由日本富山化学有限公司研究开发，2011年，在日本完成III期临床试验， 2014年批准上市，临床上主要用于流感治疗，它是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药物。研究表明，法匹拉韦在细胞内酶的作用下形成法匹拉韦-呋喃核糖基-5-三磷酸(T-705RTP)，竞争性地抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，从而抑制病毒基因组复制和转录；同时也可以浸入到病毒基因，诱发突变发挥抗病毒作用。

目前，国内外法匹拉韦的主要合成方法大致如下：

路线一：专利WO00/01569报道，用6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯经重氮化后用甲醇醇解、钯催化下氨基取代及氨解制得6-氨基-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，经重氮化及氟取代，然后在三甲基硅烷和碘化钠作用下得到目标化合物(合成线路见方程式1)。此法将氨基取代反应中所使用的催化剂(二亚苄基丙酮)二钯和(S)-(-)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘价格较昂贵，且在最后一步反应中用三甲基氯硅烷和碘化钠去甲基化反应难以控制，收率低，不适合于工业生产。另外，该合成线路的最后需要制备成二环己胺盐，成盐之后再进行腈水解反应，两步的收率为26.4％，且水分对二环己胺成盐反应的影响很大，水分过多则不易成盐，导致收率降低，对实验操作要求较高。

路线二：专利CN102775358A报道，用3-氨基-2-吡嗪甲酸作为起始原料经过羟基化、酯化、胺化、硝化、还原、氟化六步反应制得目标化合物(合成线路见方程式2).虽然反应路线较短，但由于6-硝基-3-羟基-2-吡嗪酰胺在一般有机溶剂中溶解度有限，将其还原成氨基化合物较困难，该步骤使用了昂贵钯试剂，总收率较低。

路线三：李行舟等以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为原料，经中和、氨解、环合、溴化、氯代及脱水、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解得到法匹拉韦。该路线较长，收率较低，只有9％(合成线路见方程式3)。肖新荣等同样以氨基丙二酸二乙酯盐酸盐为起始原料，氨水氨解后与乙二醛环合直接制得3-羟基-2-吡嗪酰胺、经硝化、氯代、氟代、水解成盐后、再经过氧化氢氧化，制得法匹拉韦。该法收率偏低，只有5.6％.专利US8835636有类似报道，只不过是以氨基丙二酰胺为原料，经环合、溴化、氯代及脱水、氟化、3位-选择性水解、腈水解得到法匹拉韦。

路线四：FangyuanShi等以3-羟基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、氨解、硝化、还原、氟化6步合成法匹拉韦(合成线路见方程式4)，此路线中有硝化反应，对设备要求较高，收率较低。

路线五：CN104496917以6-溴-3-氨基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、在重氮化水5解反应、羟基保护、氟代、脱保护、氨化得到法匹拉韦(合成线路见方程式5)。此路线使用Pd催化剂脱保护，成本较高。

由上可知，现有合成方法中还存在诸多技术问题，难于适用于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种法匹拉韦的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种法匹拉韦的合成方法，按下述工艺路线进行：

其中，吡嗪化合物中的R为-CN或-CONH₂。

按上述方案，所述有机试剂I为有机酸或乙酸乙酯，所述的有机酸为冰醋酸、浓硫酸、甲酸和三氟乙酸中的一种或它们的混合；氧化剂M为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧酸。

按上述方案，所述吡嗪化合物、有机试剂I、氧化剂的摩尔比为1:(5～10):(2～8)。

按上述方案，所述有机试剂II为1，2-二氯乙烷、氯苯和三氯氧磷的一种或它们的混合；所述缚酸剂为三乙胺、二甲基丙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

按上述方案，具体步骤如下：

1)将吡嗪化合物溶于有机试剂I中，控制温度-5～5℃，加入氧化剂M，加毕体系室温或升温至0～95℃反应16-24h，进行氮氧化反应，所得反应产物经溶剂重结晶、真空干燥得白色固体物质；

2)将所得白色固体物质吡嗪二氮氧化物加入到有机试剂II中进行氯化反应，反应完毕后，冲入到冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，滤液减压旋干，柱色谱纯化分离后经真空干燥得淡黄色固体；

3)将所得淡黄色固体与干燥的非质子极性溶剂、干燥的氟离子供体试剂，四丁基溴化铵混合均匀，密封加热，控制反应温度55-80℃，搅拌反应3h，反应完成后冲入到冷水中，萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压旋干，得淡黄色固体；

4)将制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈与氟化剂进行芳环氟代反应；

5)将6氟代反应产物直接经双氧水催化，进行氰基水解反应；

6)氰基水解反应产物直接经碱水溶液催化，进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦。

按上述方案，步骤1)中所述重结晶的溶剂为质量百分比90％甲醇或水。

按上述方案，步骤2)所述氯化反应是先将白色固体物质吡嗪二氮氧化物分次加入到有机试剂II中，升温至50℃，搅拌50min，再升温至70℃搅拌1h，冷却至室温再加入缚酸剂，最后升温至90～110℃反应3-8h。

按上述方案，步骤2)中所述吡嗪二氮氧化物、有机溶剂II、缚酸剂的摩尔比为1:(3.6～ 5):(1.2～2.4)。

按上述方案，步骤4)采用串联一锅合成方式制备；所述的串联一锅合成为依次进行所述的反应，且对各步反应的反应体系不进行纯化、分离处理。

按上述方案，步骤4)中，将步骤3)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈与氟化剂进行芳环氟代反应；无需对氟代反应产物(反应液)进行纯化，直接经双氧水催化，进行氰基水解反应；氰基水解反应产物(反应液)无需进行纯化，直接经碱水溶液催化，进行芳环羟基取代反应，随后经纯化处理，制得法匹拉韦。

按上述方案，步骤4)中，反应溶剂为二甲基亚砜、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶中的至少一种，进一步优选为二甲基亚砜。

按上述方案，步骤4)中，向中间体的溶液体系中投加氟化剂和相转移催化剂，进行所述的芳环氟代反应，氟化剂为F-的盐。

按上述方案，步骤4)中，在进行所述的芳环氟代反应前，对反应体系，例如溶剂进行除水处理，反应装置采用干燥的保护性气氛进行置换。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的方法涉及的原料简单易得，合成工艺简单，条件温和，还可明显控制目标产物的杂质含量和收率，具有很好的工业化价值，且通过本发明所述的结晶方法，可以良好的控制关键中间体中的杂质含量，进而利于提升最终目的产物的质量，绿色环保。

具体实施方式

下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例中，一种法匹拉韦的合成方法：

1)1.4-二氧吡嗪酰胺(2)的制备：控制温度-5～5℃，将2-氰基吡嗪(1)5.25g与冰乙酸29.95g、30％的双氧水45.30g混合均匀，升温至95℃，回流反应22h，TLC显示无原料后，40℃减压旋蒸除去溶剂，加入15ml水，减压旋蒸，重复数次除去冰乙酸后加入15ml 水，加入热的氯仿萃取(15ml*3)，水层减压旋干，90％甲醇重结晶，过滤，滤饼真空干燥得白色粉末状1，4-二氧吡嗪酰胺(2)4.45g，熔点大于300℃，收率57.43％。

2)3，6-二氯-2-氰基吡嗪(3)的制备：将1.4-二氧吡嗪酰胺(2)6.20g加入到重蒸后的三氯氧磷24.53g中混合均匀，50℃搅拌50min中，升温至70℃反应1h，冷却至室温，再加入三乙胺4.86g，加毕升温至96℃，回流反应6h，TLC显示反应完完成后，减压旋干，冲入10mL冰水，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压旋干，柱色谱纯化分离后经真空干燥得淡黄色固体3， 6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.14g，收率45.15％，熔点90-91℃。

3)3，6-二氟-2-氰基吡嗪(4)的制备：将3，6-二氯-2-氰基吡嗪(3)3.48g与干燥的二甲亚砜10mL、干燥的氟化钾5.23g和四丁基溴化铵2.15g混合均匀，密封加热，控制反应温度55℃，搅拌反应3h，反应完成后冲入到10mL冷水中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤2次，有机相无水硫酸钠干燥后过滤，得淡黄色固体3， 6-二氟-2-氰基吡嗪(4)1.49g，收率52.80％，熔点56-57℃。

4)KF(1g，6eq)与TBAB(372.3mg，0.4eq)溶于甲苯(10ml)与二甲基亚砜(5ml)的混合溶剂中，共沸除去水后，加入化合物6(500mg，1eq)，55℃条件下，搅拌3h。

5)TLC显示原料反应完全后，降至室温后，冰浴下加入30％H2O2(0.35ml)，在27℃下反应2h。

6)加入水(1ml)和NaHCO3(0.132g，1.57mmol)，50℃反应8.5h，冰浴下用6NHCl，调节pH＝1.0，乙酸乙酯(4×5ml)萃取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂，用20倍的乙醇重结晶(粗品与乙醇的重量比为1∶5～30)，得类白色固体(法匹拉韦)，收率为65％(由反应物6的量计算得到)。mp：175-177℃。

本发明的方法涉及的原料简单易得，合成工艺简单，条件温和，还可明显控制目标产物的杂质含量和收率，具有很好的工业化价值，且通过本发明所述的结晶方法，可以良好的控制关键中间体中的杂质含量，进而利于提升最终目的产物的质量，绿色环保。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

以上的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。

Claims

1.一种法匹拉韦的合成方法，按下述工艺路线进行：

其中，吡嗪化合物中的R为-CN或-CONH₂。

2.根据权利要求1所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，所述有机试剂I为有机酸或乙酸乙酯，所述的有机酸为冰醋酸、浓硫酸、甲酸和三氟乙酸中的一种或它们的混合；氧化剂M为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧酸。

3.根据权利要求1所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，所述有机试剂II为1，2-二氯乙烷、氯苯和三氯氧磷的一种或它们的混合；所述缚酸剂为三乙胺、二甲基丙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

4.根据权利要求1所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：1)将吡嗪化合物溶于有机试剂I中，控制温度-5～5℃，加入氧化剂M，加毕体系室温或升温至0～95℃反应16-24h，进行氮氧化反应，所得反应产物经溶剂重结晶、真空干燥得白色固体物质；2)将所得白色固体物质吡嗪二氮氧化物加入到有机试剂II中进行氯化反应，反应完毕后，冲入到冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，滤液减压旋干，柱色谱纯化分离后经真空干燥得淡黄色固体；3)将所得淡黄色固体与干燥的非质子极性溶剂、干燥的氟离子供体试剂，四丁基溴化铵混合均匀，密封加热，控制反应温度55-80℃，搅拌反应3h，反应完成后冲入到冷水中，萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压旋干，得淡黄色固体；4)将制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲腈与氟化剂进行芳环氟代反应；5)将6氟代反应产物直接经双氧水催化，进行氰基水解反应；6)氰基水解反应产物直接经碱水溶液催化，进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得法匹拉韦。

5.根据权利要求4所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，步骤2)所述氯化反应是先将白色固体物质吡嗪二氮氧化物分次加入到有机试剂II中，升温至50℃，搅拌50min，再升温至70℃搅拌1h，冷却至室温再加入缚酸剂，最后升温至90～110℃反应3-8h，所述吡嗪二氮氧化物、有机溶剂II、缚酸剂的摩尔比为1:(3.6～5):(1.2～2.4)。

6.根据权利要求4所述的法匹拉韦的合成方法，其特征在于，步骤4)中，反应溶剂为二甲基亚砜、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶中的至少一种。