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CN1131418A - 新型稠环羧酸化合物或其盐及其医药用途 - Google Patents

新型稠环羧酸化合物或其盐及其医药用途 Download PDF

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CN1131418A
CN1131418A CN95190702A CN95190702A CN1131418A CN 1131418 A CN1131418 A CN 1131418A CN 95190702 A CN95190702 A CN 95190702A CN 95190702 A CN95190702 A CN 95190702A CN 1131418 A CN1131418 A CN 1131418A
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carbonylamino
amidino groups
benzofuryl
acid
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小野晋市郎
吉田知弘
足森厚之
小阪圭吾
冈田刚宏
前田和宏
江田昌弘
森文男
井上佳久
戎一
今田光昭
R·池川
王�锋
中村宪史
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Ryokugugi K K
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Ryokugugi K K
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Abstract

通式(I)所示新型稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐、其医药组合物及其医药用途，式中各符号如说明书中所述。本发明的新型稠环羧酸化合物及其药理学上容许的盐对包括人在内的哺乳动物有优异的GPIIb/IIIa拮抗作用，可经口给药，血中寿命长，且毒性低、副作用少。因此，在预防、治疗血栓性疾病等方面非常有用。

Description

新型稠环羧酸化合物 或其盐及其医药用途
技术领域
本发明涉及新型稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐、其医药组合物、及其医药用途。更详细地说，涉及可用于预防/治疗血栓性疾病等或预防/治疗手术时或体外循环时的血栓形成的新型稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐、其医药组合物、及其医药用途。
背景技术
血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa(以下简称GPIIb/IIIa)属于整合素族(インテゲリンファミリ-)，即与细胞间和细胞基质间的连接有关的受体群中的一种，在血小板表面上的Ca++存在下形成杂二聚体，称为αIIbβ3。由于血小板粘着在血管损伤部位，当进一步受到腺苷-5′-二磷酸(ADP)或凝血酶等的刺激时，这种GPIIb/IIIa会发生立体结构上的变化，从而与含有血纤维蛋白原或フォンビルプランド因子等的RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)配列的配体结合(非刺激状态的GPIIb/IIIa不与这些配体结合)，通过这些，在刺激传递的最终阶段引起血小板凝集。因此，能抑制这些配体结合到这种GPIIb/IIIa上的药剂(GPIIb/IIIa拮抗剂)就成为优异的抗血小板剂。
从这种观点出发，已经知道[[4-[(对脒基-N-甲基苯甲酰胺)乙酰]邻亚苯基]二氧]二乙酸(Ro43-8857)、[[1-[N-(对脒基苯甲酰)-L-酪氨酰]-4-哌啶基]氧乙酸(Ro44-9883)(参阅Leo Alig et al.，Journal of Medicinal Chemistry1992，Vol.35(No.23)，4393-4407)，N-(正丁烷磺酰)-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-(S)-酪氨酸(L-700，462；MK-383)(参阅G.D.Hartmans et al.，Journal of MedicinalChemistry 1992，Vol.35(No.24)，4640-4642)，(3S，5S)-5-(4′-脒基-4-联苯)氧甲基-3-[(甲氧羰基)甲基]-2-吡咯烷酮(BIBU-52)(参阅特开平4-264068)，4-脒基-4′-[(4-羧基环己基)氨基羰基]联苯盐酸盐(特开平4-334351号公报)等。
但这些化合物从药效、药效持续性、副作用、难以经口给药等方面来看，终究是还有许多不尽如人意的状况。
因此，本发明的目的是提供具有更优异的GPIIb/IIIa拮抗作用的新型化合物、其医药组合物、以及GPIIb/IIIa拮抗剂。
发明公开
本发明者等人为达到上述目的，在反复进行各种研究的时候，发现具有特定结构的稠环羧酸化合物有优异的GPIIb/IIIa拮抗作用而且毒性也低，从而完成了本发明。
这就是说，本发明涉及通式(I)表示的稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐
Figure A9519070200081
式中A表示化学式(1)代表的基团
Figure A9519070200091
(式中E表示氢、烷基或者对脒基、胍基或氨基的保护基)，或化学式(2)代表的基团
Figure A9519070200092
(式中E的定义同上)，
B表示化学式(3)代表的基团
Figure A9519070200093
{式中D是化学式(i)所示的基团
Figure A9519070200094
[式中R5是氢、烷基、环烷基或芳烷基，Q是-O-、-S-或-NR6-(R6是氢、烷基、环烷基、芳烷基、烷基磺酸、芳烷基磺酰、芳基磺酰、酰基或-(CH2)d-COOR7(R7是氢、烷基、环烷基或芳烷基，d是1、2或3))，G是氢、羟基、烷基、环烷基、苯基、联苯基、芳烷基或E1-NR8-(E1是氢、烷基或对氨基的保护基，R8是氢、烷基、环烷基或芳烷基)，p和r各自独立地是0或1，q是0、1、2或3，但p≠0时q和r中至少有一个不是0]，W是＝CH-或＝N-，R3和R4相同或不同，各自是氢、烷基、卤素、酰基或烷氧基，e是1或2}，或化学式(4)代表是基团(式中T是-CH＜或-N＜；D是以上化学式(i)所示的基团，但T是-N＜时p＝0；R3的定义同上；f是1、2或3)，
L表示-O-、-NR9-(R9是氢、烷基、环烷基、芳烷基或酰基)或-S-，
M表示-NR10-(R10是氢、烷基、环烷基或芳烷基)、-O-或-S-，
U表示＝CH-或＝N-，
R1和R2可以相同也可以不同，各自是氢、羟基、烷基、卤素、氨基、酰基或烷氧基。
而且，本发明涉及上述稠环羧酸化合物或其药理上容许的盐，其中，通式(I)中B是化学式(3)或化学式(4)代表的基团，且化学式(i)代表的D中p＋q＋r≤3；涉及上述稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中B是化学式(3)代表的基团，且化学式(i)代表的D中p＋q＋r＝2；涉及上述稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中B是化学式(4)代表的基团，f＝2，且化学式(i)代表的D中p＋q＋r＝2；涉及上述稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中L是-O-。
此外，本发明涉及由通式(I′)所示的化合物(以下统称化合物(I′))或其盐与环糊精或其衍生物形成的包接体，
Figure A9519070200111
式中R5是氢、烷基、环烷基或芳烷基，Q是-O-、-S-或-NR6-(R6是氢、烷基、环烷基、芳烷基、烷基磺酰、芳烷基磺酰、芳基磺酰、酰基或-(CH2)d-COOR7(R7是氢、烷基、环烷基或芳烷基，d是1、2或3))，L是-O-、-NR9-(R9是氢、烷基、环烷基、芳烷基或酰基)或-S-，M是-NR10-(R10是氢、烷基、环烷基或芳烷基)、-O-或-S-，R1和R2可以相同也可以不同，各自是氢、羟基、烷基、卤素、氨基、酰基或烷氧基。
而且，本发明还涉及含有上述通式(I)所示的化合物(以下统称化合物(I))或其药理学上容许的盐的医药组合物，含有上述包接体的医药组合物，及其医药用途，特别是GPIIb/IIIa拮抗剂、导致形成血小板血栓的疾病的预防/治疗剂。
本说明书中使用的各符号说明如下。
R1～R10、E、E1、G中的烷基是1～6个碳的直链或支链低级烷基。具体地说，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等。较好是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基等。而且这种烷基也可以有羟基等的取代基。
R1～R4中的卤素系指氟、氯、溴、碘。
R1～R4、R6、R9中的酰基可以列举链烷酰、芳烷酰、芳酰、杂芳基羰基。具体地说，链烷酰可以是1～6碳的直链或支链低级链烷酰，可以列举诸如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、新戊酰、己酰等。芳烷酰，其链烷酰部分与上述相同，可以列举诸如苯乙酰、3-苯丙酰、4-苯丁酰等。芳酰可以列举诸如苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰、水杨酰、肉桂酰、萘酰等。杂芳基羰基可以列举，例如，糠酰、烟酰、异烟酰、噻吩甲酰等。较好的是乙酰、丙酰、丁酰、苯乙酰、3-苯基丙酰、苯甲酰、对甲苯酰等。
R1～R4中的烷氧基可以是1～6个碳的直链或支链低级烷氧基。具体地说，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。较好的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
R5～R10、G中的环烷基较好有3～8个碳，具体地说，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。此外，这种环烷基也可以有烷基(同上述)、羟基等取代。
R5～R10、G中的芳烷基，其烷基部分同上述，具体地说，可以列举苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、二苯甲基、三苯甲基等。这种芳烷基也可以有烷基(同上述)、卤素(同上述)、硝基、氰基、烷氧基(同上述)等取代。
R6中的烷基磺酰，其烷基部分同上述，具体说，可以列举甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、丁磺酰、戊磺酰、己磺酰等。
R6中的芳烷基磺酰，其芳烷基部分同上述，具体地说，可以列举苄磺酰、苯乙磺酰、3-苯基丙磺酰、4-苯基丁磺酰、二苯甲磺酰、三苯甲磺酰等。
R6中的芳基磺酰，其芳基部分可以列举苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等，具体地说，可以列举苯磺酰、萘磺酰等。此外，这种芳基磺酰也可以有烷基(同上述)、卤素(同上述)、硝基、氰基、烷氧基(同上述)等取代。
G中的苯基、联苯基、吡啶基也可以有烷基(同上述)、卤素(同上述)、硝基、氰基、烷氧基(同上述)等取代。
E、E1中对脒基、胍基或氨基的保护基，可以列举可以有取代基的芳烷基(例如苄基、对氯苄基、对氟苄基、间(三氟甲基)苄基、苯乙基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲基等)、链烷酰(例如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、新戊酰、己酰等)、卤代链烷酰(例如氯乙酰、三氟乙酰等)、哌啶基氧链烷酰(例如4-哌啶基氧乙酰等)、链烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基等)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、己氧基羰基等)、酰氧基烷氧基羰基(例如乙酰氧基甲氧基羰基、(1-乙酰氧基乙基)氧羰基、丙酰氧基甲氧基羰基、新戊酰氧基甲氧基羰基，丁酰氧基甲氧基羰基、异丁酰氧基甲氧基羰基等)、卤代烷氧基羰基(例如氯甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基等)，可以有取代基的芳酰(例如苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰、萘酰、邻苯二甲酰等)，可以有取代基的苯基链烷酰(例如苯乙酰、3-苯基丙酰、3-(对甲氧基苯基)丙酰、3-(对氯苯基)丙酰等)，可以有取代基的杂芳基羰基(例如烟酰、异烟酰、6-氯烟酰、糠酰、噻吩甲酰等)、杂芳基链烷酰(例如噻吩基乙酰、咪唑基乙酰、呋喃基乙酰、三唑基乙酰、噻二唑基丙酰等)，可以有取代基的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等)，可以有取代基的苯氧基链烷酰(例如苯氧乙酰、苯氧丙酰等)，可以有取代基的芳基乙醛酰(例如苯基乙醛酰、苄基乙醛酰等)，可以有取代基的苯基烷氧羰基(例如苄氧羰基、苯乙氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基等)、烷基磺酰(例如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、丁磺酰、戊磺酰等)、卤代烷基磺酰(例如三氟甲基磺酰等)，可以有取代基的芳烷基磺酰(例如苄基磺酰、对氯苄基磺酰、苯乙基磺酰、二苯甲基磺酰等)，可以有取代基的芳基磺酰(例如苯磺酰、对氯苯磺酰、甲苯磺酰、二甲苯磺酰、萘磺酰等)等。
此外，各该基团中的烷基部分、链烷酰部分、烷氧基部分、酰基部分均可列举1～6个碳的低级基团，而链烯基部分可以列举2～6个碳的低级基团。
较好的是苯基烷氧羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷氧羰基、链烷酰、苯基链烷酰、卤代链烷酰、芳烷基、烷基磺酰、芳烷基磺酰、芳基磺酰等，更好的是苄氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰氧基甲氧羰基、新戊酰氧基甲氧羰基、正戊酰、正己酰、3-苯基丙酰、三氟乙酰、苄基、苯乙基、三苯甲基、正丁基磺酰、正己基磺酰、苄基磺酰、苯基磺酰、对甲苯磺酰等。
而且，可以有取代基的芳烷基、芳酰、苯基链烷酰、杂芳基羰基、芳氧基羰基、苯氧基链烷酰、芳基乙醛酰、苯基烷氧羰基、芳烷基磺酰、芳基磺酰中的取代基，可以列举硝基、三氟甲基、烷基(同上述)、苯基、烷氧基(同上述)、卤素(同上述)、链烷酰(同上述)等。
化合物(I)的药理学上容许的盐，可以列举无机酸加成盐(例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等生成的盐)、与氨基酸生成的盐(例如与谷氨酸、天冬氨酸等生成的盐)、有机酸加成盐(例如与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、枸橼酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、苹果酸等生成的盐)等。
而且，在化合物(I)有游离羧基的情况下药理学上容许的盐，可以列举碱金属盐(例如与钠、钾等生成的盐)，碱土金属盐(例如与钙、镁等生成的盐)，与有机碱生成的盐(例如与甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、吡啶、甲基吡啶、乙二胺等生成的盐)、铵盐等。
此外，在化合物(I)或其盐中存在各种异构体(例如顺反异构体等；基于不齐碳原子的光学异构体等)时，这些异构体也属于本发明的范围。
本发明化合物(I)中较好的是通式(I)中B是化学式(3)或化学式(4)代表的基团而且在化学式(i)代表的D中p＋q＋r≤3的化合物。
而更好的是，通式(I)中B是化学式(3)代表的基团而且在化学式(i)代表的D中p＋q＋r＝2的化合物；通式(I)中B是化学式(4)代表的基团、f＝2而且在化学式(i)代表的D中p＋q＋r＝2的化合物。
此外，本发明化合物(I)中较好的是通式(I)中L是-O-的化合物。
而且，较好的是通式(I)中M中-NR10-(R10的定义同上)或-O-的化合物。
通式(I)中各取代基的结合位置没有特别限定，但较好的是以-CO-M-B代表的基团处在相对于L的2位，以A代表的基团处在相对于L的5位或6位。
化合物(I)可以用以下所示方法等合成。式中A′或者表示与上述A相同的基团，或者表示卤素、氰基、也可以有保护的氨基，其它符号的定义同上。
这就是说，化合物(I)可以通过化学式(II)表示的羧酸(以下称羧酸(II))或这种羧酸(II)的反应性衍生物与化学式(III)表示的化合物(以下称化合物(III))的缩合反应，直接或经由其前驱体合成。
羧酸(II)或其反应性衍生物和化合物(III)的添加量通常可以是等摩尔，但如有必要，任何一方也可以是另一方的1.1～3倍。
羧酸(II)以其原样使用时，要在如下的缩合剂存在下进行反应：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲，PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷代)鏻)，BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二乙胺基)鏻)，PyBroP(六氟磷酸溴三(吡咯烷代)鏻)，N，N-二环己基碳化二亚胺，N，N-二异丙基碳化二亚胺，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺甲碘化物，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，N-环己基-N′-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺·甲对甲苯磺酸盐等。
羧酸(II)也可以用普通方法转化成酸酐、活泼酯、酰卤等反应性衍生物后再使用。
作为酸酐，可以使用诸如与新戊酸生成的酐，与碳酸异丁酯生成的酐等。作为活泼酯，可以使用诸如对硝基苯酯，2，4，5-三氯苯酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺酯等。作为酰卤，可以使用诸如羧酰氯、羧酰溴等。
化合物(III)，其中B所表示的基团包括游离羧基或其酯基，但当用缩合剂与羧酸(II)反应时，较好是酯基。
作为反应溶剂，无论在何种情况下，都可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酰三胺，吡啶，二噁烷，四氢呋喃，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二甲氧基乙烷，苯，乙酸乙酯，环丁砜等，或这些的混合溶剂。作为较好的溶剂，可以列举N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈。
通常，反应温度是约0～100℃，反应时间是数小时～3天。
此外，在上述反应中，在使用缩合剂或羧酸(II)的活性酯时，可以使用N-甲基吗啉、1-羟基苯并三唑、4-二甲胺基吡啶等反应助剂。
在使用羧酸(II)的酐时，可以使用4-二甲胺基吡啶、1-羟基苯并三唑等反应助剂。
在使用羧酸(II)的酰卤时，较好是在三乙胺、吡啶、甲基吡啶、碳酸氢钠等卤化氢捕捉剂的存在下进行。
羧酸(II)或其反应性衍生物中作为A′的卤素、氰基或者也可以有保护的氨基，可以在合成的适当阶段转化成通式(I)中A的脒基、胍基、有保护的脒基或有保护的胍基。
上述脒基、胍基、氨基的保护基同以上所述。而且，脒基、胍基、氨基的保护基如有必要可以脱保护。作为脱保护方法，可以列举加氢、酸解、碱解或水解等，这些可以用普通方法进行。
以下说明在羧酸(II)或其反应性衍生物与化合物(III)反应后的生成物阶段或反应前的羧酸(II)阶段，上述A′转化成A的转化方法。而且在后者的情况下，除了羧酸(II)可以保持原样进行转化外，为了保护各该羧基，还可以制成其烷酯之后再转化。被转化的脒基或胍基可以在必要时加以保护之后，而且在为了保护羧基而制成其烷酯的情况下转化成羧酸(II)之后，使之与化合物(III)反应。此外，羧酸(II)必要时在转化成其反应性衍生物之后，也可以如以上所述那样使之与化合物(III)反应。
方法1
这是使A′的卤素、氨基、氰基转化成A的脒基的方法
Figure A9519070200181
式中X表示卤素(同上述)或氨基，Y表示化学式(ii)代表的基团
           -CO-M-B              (ii)式中B和M的定义同上，或化学式(iii)代表的基团
           -COOR11             (iii)式中R11是氢或烷基(同上述)，其它各符号的定义同上。
首先说明氰基化。
在上述式中X表示卤素的情况下，利用金属氰化物进行置换反应，得到腈。
作为金属氰化物，使用氰化亚铜、氰化钾、氰化钠等。反应溶剂使用1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等。反应温度是室温至约250℃，反应时间是数小时至3天，较好是约80～230℃、数小时至1天。
在X表示氨基的情况下，转化成氰基是用Sandmeyer反应进行的。原料氨基化合物的盐酸盐、硫酸盐等用亚硝酸钠进行重氮化制成重氮化盐，再向其中添加金属氰化物，得到腈化合物。
作为金属氰化合物，较好使用氰化亚铜、氰化钾、氰化钠等，但也可以使用氰化钾与氰化镍、硫酸镍、氯化镍等的配合物。反应溶剂较好是水，但必要时也可以使四氢呋喃、二噁烷、乙醇等与水一起使用。为了防止氰化氢发生，在添加金属氰化合物之前，要用碳酸钠中和，或使用金属氰化物的碳酸钠缓冲液。反应温度在室温以下，较好在冰冷却下进行，反应时间约0.5～5小时。最后在约40～60℃加热0.5～1小时，使反应结束。
其次说明脒基化。这可以遵照经由亚胺酸酯化物或硫代氨基甲酰化物的已知方法进行(参阅Organic Functional Group Preparations，III，Academic，Chapter 6，或Leo Alig et al.，Journal ofMedicinal Chemistry 1992，Vol.35(No.23)，4393-4407)。
经由亚胺酸酯化物的方法是在腈化合物中，在氯化氢、溴化氢等卤化氢的存在下，与当量至大大过量的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇反应，得到亚胺酸酯化物。必要时也可以使用二乙醚等脂族醚、氯仿、二氯甲烷等卤代烃，苯等非质子性溶剂。反应温度是约-10～+30℃，反应时间是数小时～2天。较好是在冰冷却下至室温，进行约8～15小时。
然后，使所得到的亚胺酸酯化物与氨反应，得到脒基化物。作为溶剂，使用甲醇、乙醇、丙醇等醇，二乙醚等脂族醚、氯仿、二氯甲烷等卤代烃，苯等非质子性溶剂，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等。这种与氨的反应较好在氯化铵共存下进行。反应温度是约-10～+100℃，反应时间是数小时～20小时。较好是在甲醇、乙醇或丙醇溶剂中，在约50～80℃进行数小时反应。
经由硫代氨基甲酰化物的方法是在吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂或这些的混合溶剂中，使腈化合物与硫化氢反应，得到硫代氨基甲酰化物。反应温度是冰冷却下至室温，反应时间是约5小时至1天，较好是在室温反应约10～20小时。
然后，所得到硫代氨基甲酰化物在丙酮、二噁烷、四氢呋喃等溶剂中与甲基碘、乙基溴等烷基卤化物反应。反应温度是约50～100℃、反应时间是约0.5～10小时。这里得到的中间体分离或者不分离，与氨或乙酸铵、氯化铵等氨衍生物反应，得到脒基化物。作为溶剂，使用甲醇、乙醇、丙醇等醇，N，N-二甲基甲酰胺等。较好是在甲醇或乙醇溶剂中与乙酸铵进行反应。反应温度是约50～100℃，反应时间是数小时～10小时。
方法2
这是使A′的可以有保护的氨基转化成A的胍基的方法。
Figure A9519070200211
式中E′表示氨基的保护基(同上述)，其它各符号的定义同上。
首先，氨基保护基的脱保护可以采用如以上所述的普通方法进行。
然后，向胍基转化可以用氨基氰、甲脒亚磺酸或氨基亚氨基甲磺酸，按照已知方法进行(参照T.Nakayama et al.，Chem.Pharm.Bull.Vol.41(1)，117-125(1993)，或A.E.Miller et al.，Synthesis 1986，777-779)。
例如，在原料胺化合物的盐酸盐、硫酸盐等与氨基氰反应得到胍基化物的情况下，用甲醇、乙醇等醇作为溶剂。反应温度是约60～80℃，反应时间是数小时～1天。
在上述制备方法中，氨基的保护和脱保护、羧酸的酯化和酯的水解，必要时均可用普通方法进行。
此外，作为原料化合物的羧酸(II)及其反应性衍生物和化合物(III)可以采用以前已知的方法制备，但可能成为特别有用的原料化合物的苯环上有氨基的苯并呋喃羧酸、吲哚羧酸、苯并[b]噻吩羧酸或吡啶环上有氨基的呋喃并[2，3-b]吡啶羧酸可以按照文献上所述的方法合成(参阅O.Dann et al.，Liebigs Ann.Chem.1982.1836-1869、O.Dann et al.，Liebigs Ann.Chem.1986，438-455、A.J.Bridges et al.，Tetrahedron Letters，Vol.33(No.49)，7499-7502(1992)、J.Heterocyclic Chem.，Vol.3，202-205、特开平5-208946号公报)。
如此合成的本发明化合物(I)可以通过适当实施已知的分离精制手段，例如浓缩，萃取、色谱法、再沉淀、重结晶等手段，得到任意纯度的化合物。
而且，各该化合物(I)的药理学上容许的盐也可以用已知的方法制备。此外，各该化合物(I)的各种异构体也可以用已知方法制备。
本发明化合物(I)的具体实例列于以下表1～14和表15～18中，但不受这些的限制。
此外，表中，E1：乙酰氧甲氧羰基；E2：烯丙氧羰基；E3：(1-乙酰氧乙基)氧羰基；E4：甲氧羰基；E5：新戊酰氧甲氧羰基；E6：正丁氧甲氧羰基；Z：苄基氧羰基；Boc：叔丁氧羰基；Me：甲基；Et：乙基；isoPr：异丙基；nBu：正丁基；tBu：叔丁基；nPen：正戊基；nHex：正己基；c.Hex：环己基；Ac：乙酰基；Bu：苄基；(S)、(R)：绝对构型。而且表中B48和B49中的R7表示与R5相同的基团。
表1
化合物 A(結合位置)       L   CO的  R1   R2   M     B     R5号                         結合位置1      Bn-HN(HN＝)C-(5)  O    2    H     H     NH    B1   Et2      Z-HN(HN＝)C-(5)   O    2    H     H     NH    B1   Et3      E1-HN(HN＝)C-(5) O    2    H     H     NH    B1   H4      Z-HN(HN＝)C-(5)   O    2    H     H     NH    B1   H5      Bn-HN(HN＝)C-(5)  O    2    H     H     NH    B1   H6      H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H     NH    B1   Me7      H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H     NH    B1   Et8      H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H     NH    B1   tBu9      H2N(HN＝)C-(6)   O    2    H     H     NH    B1   tBu10     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H     NH    B1   H11     H2N(HN＝)C-(5)   O    3    H     H     NH    B1   H12     H2N(HN＝)C-(6)   O    2    H     H     NH    B1   H13     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     3-Me  NH    B1   tBu14     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     3-Cl  NH    B1   H15     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     3-OH  NH    B1   H16     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     3-Me  NH    B1   H17     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     3-OMe NH    B1   H18     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    7-Cl  H     NH    B1   H19     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    7-OMe H     NH    B1   H20     H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H     N-Me  B1   tBu
表2
化合物  A(結合位置)     L   CO的  R1   R2  M     B     R5号                        結合位置21    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    N-Me  B1   H22    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    N-Pr  B1   H23    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B2   H24    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B3   H25    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B4   H26    Bn-HN(HN＝)C-(5)  O    2    H     H    NH    B5   H27    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B5   Et28    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B5   tBu29    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B5   H30    H2N(HN＝)C-(6)   O    2    H     H    NH    B5   H31    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    7-Me  H    NH    B5   H32    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    7-OMe H    NH    B5   H33    E2-HN(HN＝)C-(5) O    2    H     H    NH    B6   H34    Bn-HN(HN＝)C-(5)  O    2    H     H    NH    B6    H35    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B6   Me36    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B6   Bn37    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B6   H38    H2N(HN＝)C-(6)   O    2    H     H    NH    B6   H39    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    7-OAc H    NH    B6   H40    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H     H    NH    B7   Me
表3
Figure A9519070200251
化合物  A(結合位置)      L   CO的  R1  R2  M     B         R5号                         結合位置41    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B7(S)    Et42    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B22(S)   Et43    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B9(S)    Et44    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B10(S)   Et45    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B11(S)   Et46    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B11(S)   H47    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B8(S)    H48    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B7       H49    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B7(S)    H50    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B7(R)    H51    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B12      H52    H2N(HN＝)C-(6)    O    2    H    H    NH    B13      H53    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B14      H54    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B15(S)   Et55    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B15(S)   H56    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B10(S)   H57    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B16      H58    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B17(S)   H59    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B18      H60    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B19      H61    H2N(HN＝)C-(5)    O    2    H    H    NH    B9(S)    H
表4
Figure A9519070200261
化合物  A(結合位置)     L   CO的  R1  R2  M     B     R5号                        結合位置62    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B20   H63    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B21   H64    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B22   H65    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B23   H66    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B24   H67    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B25   H68    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B26   Et69    Z-HN(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B27   Et70    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B28   H71    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B29   H72    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B30   H73    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B31   H74    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B26   H75    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    NH    B32   H76    E3-HN(HN＝)C-(5) O    2    H    H    O     B1    Et77    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    O     B1    Et78    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    O     B1    H79    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    O     B5    Et80    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    O     B5    H81    H2N(HN＝)C-(5)   O    2    H    H    O     B6    H
表5
化合物   A(結合位置)         L    CO的  R1  R2  M     B      R5号                              結合位置82    H2N(HN＝)C-     (5)   O     2    H    H    O     B7(S) H83    H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O     2    H    H    NH    B1    tBu84    H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O     2    H    H    NH    B1    H85    H2N(HN＝)C-NH-  (6)   O     2    H    H    NH    B1    H86    E1-HN(HN＝)C-NH-(5)   O     2    H    H    NH    B5    Et87    H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O     2    H    H    NH    B5    H88    H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O     2    H    H    NH    B6    H89    H2N(HN＝)C-NH-  (5)   O     2    H    H    NH    B7    H90    E4-HN(HN＝)C-   (5)   NH    2    H    H    NH    B1    Et91    E5-HN(HN＝)C-   (6)   NH    2    H    H    NH    B1    Et92    H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    H    NH    B1    Et93    H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    H    NH    B1    tBu94    H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    H    NH    B1    c.Hex95    H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    H    NH    B1    H96    H2N(HN＝)C-     (6)   NH    3    H    H    NH    B1    H97    H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    3-Me NH    B1    Et98    H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    3-Cl NH    B1    H99    H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    3-Me NH    B1    H100   H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    H    NH    B5    Et101   H2N(HN＝)C-     (6)   NH    2    H    H    NH    B5    H
表6
化合物   A(結合位置)          L     CO的  R1  R2   M     B       R5号                                結合位置102    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    H     NH    B6     Bn103    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    H     NH    B6     H104    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    3-Cl  NH    B6     H105    Bn-HN(HN＝)C-  (6)    NH      2    H    H     NH    B7     H106    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    H     NH    B7     Me107    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    H     NH    B7(S)  H108    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    3-Me  NH    B7     H109    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    H     NH    B12(S) H110    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    H     NH    B17    H111    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    H     NH    B33    H112    H2N(HN＝)C-   (6)    NH      2    H    H     O     B1     H113    H2N(HN＝)C-NH-(5)    NH      2    H    H     NH    B1     H114    H2N(HN＝)C-NH-(6)    NH      2    H    H     NH    B5     H115    H2N(HN＝)C-NH-(5)    NH      2    H    H     NH    B6     H116    Boc-HN(HN＝)C- (5)    N-Me    2    H    H     NH    B1     Et117    H2N(HN＝)C-   (6)    N-Me    2    H    H     NH    B1     tBu118    H2N(HN＝)C-   (6)    N-Me    2    H    H     NH    B1     H119    H2N(HN＝)C-   (6)    N-Me    2    H    3-Cl  NH    B1     H120    H2N(HN＝)C-   (6)    N-Me    2    H    3-Me  NH    B1     H121    H2N(HN＝)C-   (6)    N-Me    2    H    3-OAc NH    B1     H
表7
Figure A9519070200291
化合物  A(結合位置)            L    CO的  R1  R2 M     B      R5号                                結合位置122    H2N(HN＝)C-    (5)    N-Me   2    H    H   NH    B5    H123    H2N(HN＝)C-    (6)    N-Me   2    H    H   NH    B5    H124    H2N(HN＝)C-    (6)    N-Me   2    H    H   NH    B6    H125    H2N(HN＝)C-    (6)    N-Me   2    H    H   NH    B7    Me126    H2N(HN＝)C-NH- (6)    N-Me   2    H    H   NH    B1    H127    H2N(HN＝)C-NH- (5)    N-Me   2    H    H   NH    B5    H128    H2N(HN＝)C-NH- (6)    N-Me   2    H    H   NH    B6    H129    H2N(HN＝)C-NH- (6)    N-Me   2    H    H   NH    B7    H130    E6-HN(HN＝)C-  (5)    S      2    H    H   NH    B1    H131    H2N(HN＝)C-    (5)    S      2    H    H   NH    B1    tBu132    H2N(HN＝)C-    (6)    S      2    H    H   NH    B1    tBu133    H2N(HN＝)C-    (6)    S      2    H    H   NH    B1    c.Hex134    H2N(HN＝)C-    (5)    S      2    H    H   NH    B1    H135    H2N(HN＝)C-    (6)    S      2    H    H   NH    B1    H136    E1-HN(HN＝)C-  (6)    S      2    H    H   NH    B5    Et137    H2N(HN＝)C-    (6)    S      2    H    H   NH    B5    Et138    H2N(HN＝)C-    (6)    S      2    H    H   NH    B5    H139    H2N(HN＝)C-    (6)    S      2    H    H   NH    B6    H140    H2N(HN＝)C-    (6)    S      2    H    H   NH    B7(S) H141    H2N(HN＝)C-    (6)    S      2    H    H   NH    B13   H
表8
Figure A9519070200301
化合物   A(結合位置)          L   CO的  R1  R2  M     B      R5号                              結合位置142    H2N(HN＝)C-    (6)    S    2    H    H    NH    B17(S) H143    H2N(HN＝)C-    (6)    S    2    H    H    NH    B24    H144    H2N(HN＝)C-    (6)    S    2    H    H    NH    B32    H145    H2N(HN＝)C-NH- (5)    S    2    H    H    NH    B1     Et146    H2N(HN＝)C-NH- (5)    S    2    H    H    NH    B1     H147    H2N(HN＝)C-NH- (5)    S    2    H    H    NH    B5     H148    H2N(HN＝)C-NH- (6)    S    2    H    H    NH    B5     H149    H2N(HN＝)C-NH- (6)    S    2    H    H    NH    B6     H150    H2N(HN＝)C-NH- (6)    S    2    H    H    O     B6     H151    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    O     B35    tBu152    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    O     B35    H153    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    O     B41    H154    Z-HN(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39    Et155    E1-HN(HN＝)C-  (5)    O    2    H    H    NH    B38    Et156    E4-HN(HN＝)C-  (5)    O    2    H    H    NH    B38    Et157    Bn-HN(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B38    Et158    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B38    Me159    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39    Et160    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39    isoPr161    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39    tBu
表9
Figure A9519070200311
化合物   A(結合位置)          L   CO的  R1  R2  M     B      R5号                              結合位置162    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39   c.Hex163    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39   -CH2CH2OH164    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B36   -CH2CH2OH165    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B38   H166    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B40   H167    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39   H168    H2N(HN＝)C-    (6)    O    3    H    H    NH    B38   H169    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    3-Me NH    B38   H170    Z-HN(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B36   tBu171    Bn-HN(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B36   tBu172    Z-HN(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B36   H173    Bn-HN(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B36   H174    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B36   Et175    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B36   nBu176    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B36   tBu177    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B36   Bn178    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B37   H179    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B36   H180    H2N(HN＝)C-    (6)    O    2    H    H    NH    B35   H181    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    3-Me NH    B36   tBu
表10
Figure A9519070200321
化合物   A(結合位置)          L   CO的  R1  R2    M     B      R5号                              結合位置182    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    3-Me   NH    B36    H183    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    3-OMe  NH    B36    tBu184    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    3-OMe  NH    B36    H185    E1-HN(HN＝)C-  (5)    O    2    H    H      NH    B41    Et186    Z-HN(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B41    Et187    E4-HN(HN＝)C-  (5)    O    2    H    H      NH    B41    Et188    Bn-HN(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H      NH    B41    Et189    Z-HN(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B41    H190    Bn-HN(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H      NH    B41    H191    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B41    Et192    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B41    H193    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      O     B41    Et194    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B42    tBu195    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B43    H196    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B44    H197    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B45    tBu198    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B45    H199    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B46    H200    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B47    H201    Z-HN(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H      NH    B48    tBu
表11
化合物   A(結合位置)          L    CO的  R1  R2   M     B       R5号                               結合位置202    H2N(HN＝)C-    (5)    O     2    H    H     NH    B48    Et203    H2N(HN＝)C-    (5)    O     2    H    H     NH    B48    tBu204    H2N(HN＝)C-    (5)    O     2    H    H     NH    B48    H205    H2N(HN＝)C-    (5)    O     2    H    H     NH    B49    H206    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    3-Me  NH    B38    H207    Boc-HN(HN＝)C-  (6)    NH    2    H    H     NH    B35    Et208    Bn-HN(HN＝)C-   (6)    NH    2    H    H     NH    B36    H209    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B36    Et210    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B36    tBu211    H2N(HN＝)C-    (5)    NH    2    H    H     NH    B37    H212    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B36    H213    E5-HN(HN＝)C-  (6)    NH    2    H    H     NH    B41    Et214    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B41    Et215    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B41    H216    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B43    H217    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B44    H218    E1-HN(HN＝)C-  (6)    NH    2    H    H     NH    B38    Et219    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B38    Et220    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     NH    B39    H221    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H     O     B38    H
表12
化合物   A(結合位置)           L   CO的  R1  R2  M     B      R5号                               結合位置222    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H    O     B35    H223    H2N(HN＝)C-    (6)    NH    2    H    H    O     B41    H224    H2N(HN＝)C-    (6)    N-Me  2    H    H    NH    B38    H225    Bn-HN(HN＝)C-   (6)    S     2    H    H    NH    B38    H226    H2N(HN＝)C-    (6)    S     2    H    H    NH    B38    Et227    H2N(HN＝)C-    (6)    S     2    H    H    NH    B39    Et228    H2N(HN＝)C-    (6)    S     3    H    H    NH    B38    H229    H2N(HN＝)C-    (6)    S     2    H    H    NH    B36    nHex230    H2N(HN＝)C-    (6)    S     2    H    H    NH    B36    Et231    H2N(HN＝)C-    (5)    S     2    H    H    NH    B35    H232    H2N(HN＝)C-    (6)    S     2    H    H    NH    B36    H233    H2N(HN＝)C-    (6)    S     2    H    H    NH    B41    H234    H2N(HN＝)C-    (6)    S     2    H    H    NH    B38    H235    Bn-HN(HN＝)C-   (6)    S     2    H    H    NH    B41    H
表13
Figure A9519070200351
化合物   A(結合位置)         L   CO的  R1  R2  M     B     R5号                             結合位置236    E3-HN(HN＝)C- (5)    O    2    H    H    NH    B1    H237    Bn-HN(HN＝)C-  (5)    O    2    H    H    NH    B1    H238    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B1    tBu239    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B1    H240    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    O     B1    H241    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B5    Et242    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B5    H243    Z-HN(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B34   Et244    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B34   Bn245    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B34   Et246    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B34   H247    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B6    H248    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    O     B6    H249    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B17   Et250    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B7    H251    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B28   H252    Boc-HN(HN＝)C- (5)    O    2    H    H    NH    B31   Et253    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B36   c.Hex254    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B36   tBu255    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    NH    B36   H256    H2N(HN＝)C-   (5)    O    2    H    H    N-Me  B36   H
表14
Figure A9519070200361
化合物   A(結合位置)          L   CO的  R1  R2  M     B      R5号                              結合位置257    Z-HN(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39    Et258    E1-HN(HN＝)C-  (5)    O    2    H    H    NH    B39    H259    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39    isoPr260    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39    Et261    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B39    H262    E1-HN(HN＝)C-  (5)    O    2    H    H    NH    B41    H263    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B41    H264    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B43    Et265    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B43    H266    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B48    tBu267    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B48    H268    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B44    H269    H2N(HN＝)C-    (5)    O    2    H    H    NH    B47    H
表15
Figure A9519070200371
表16
Figure A9519070200381
表17
Figure A9519070200391
表18
以上化合物中特别好的化合物是下列化合物：
化合物(10)4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸，
化合物(29)[[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]邻亚苯基]二氧]二乙酸，
化合物(48)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸，
化合物(159)反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸乙酯，
化合物(167)反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸，
化合物(174)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸乙酯，
化合物(179)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸，
化合物(192)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸，
化合物(203)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氨基]二乙酸二叔丁酯，
化合物(204)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氨基]二乙酸，和
化合物(232)反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]环己基氧]乙酸。
本发明的化合物(I)及其药理学上容许的盐对哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫等)有优异的GPIIb/IIIa拮抗作用。而且毒性低、可以经口给药，血中寿命长、出血时间延长等副作用少。
因此，化合物(I)及其药理学上容许的盐可用作GPIIb/IIIa拮抗剂，可用于防止血小板的血栓形成，预防、治疗那些引起血小板血栓形成的疾病(例如血栓症、发作，心不全、炎症和动脉硬化症等)等。
本发明的化合物(I)及其药理学上容许的盐可以适用的疾病具体地包括，例如，虚血性心脏病[狭心症(不稳定、劳作性)、心血管梗塞、PTCA(经皮经管的冠状动脉扩张术)术后]，脑血管障碍[TIAC(-过性脑虚血发作)、脑梗塞(血栓、塞栓)、蛛膜下出血(血管挛缩)]，心血管外科[瓣膜置换术、A-C旁通(冠状动脉旁通手术后预防发生移植闭塞)、血行再建术、动静脉分流、末梢动脉闭塞(ASO(闭塞性动脉硬化症)、Burger病)、深部静脉血栓、动脉依赖型先天性心脏病]，呼吸器官疾病[肺塞栓、支气管哮喘、肺水肿、ARDS(成人呼吸穷迫症侯群)、肺高血压症]，肾症[肾原性症候群、丝球体肾炎]，胶原病[SLE(全身性天疱疮样红斑)、RA类风湿性关节炎)、PSS(全身性强皮症)(Raynaud现象)]，人工脏器[人工心肺、人工透析]，其它[本态性血小板血症，TTP(血栓性血小板减少性紫斑病)，HUS(溶血性尿毒症候群)，DIC(播散性血管内凝血症候群)，川崎病，糖尿病，脏器移植，动脉硬化，振动病，休克，子宫收缩，消化性溃疡，t-PA(组织纤维蛋白溶酶原活化因子)的增效，惊厥]等。
此外，本化合物(I)及其药理学上容许的盐能阻止肿瘤细胞转移。而且能促进创伤治疗。而且由于能预防骨质劣化，还能用于治疗骨质疏松症。
本发明化合物(I)及其药理学上容许的盐的GPIIb/IIIa拮抗作用可以通过诸如基于已知方法测定血小板的ADP(腺苷-5′-二磷酸)凝聚抑制活性，阻碍血纤维蛋白与血小板结合的活性来证实(参阅上述Leo Alig等人的的文献、G.D.Hartmans等人的文献)。
此外，本发明化合物(I)所包含的化合物(I′)或其盐可以制成环糊精或其衍生物的包接体，以进一步提高其水溶性。而且，这种包接体是把化合物(I′)或其盐包接在环糊精或其衍生物中得到的化合物。
化合物(I′)的盐可以列举与上述药理学上容许的盐相同的盐等。
可用于制备包接体的环糊精或其衍生物，除α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精外，还包括它们的衍生物，例如，与葡萄糖残基的羟基生成的酯化物(如乙酰化物等)、醚化物(如甲基化物、羟乙基化物，羟丙基化物等)、含氨化合物(如氨甲基环糊精等)、含硫化合物(如环糊精硫酸酯等)、含羧基化合物(如羧甲基环糊精等)、含糖化合物(如葡糖基化物、甘露糖基化物等)等。
包接体的制备法没有特别限定，可以用本发明已知的方法制备，但化合物(I′)或其盐与环糊精或其衍生物的混合比例较好是1∶0.5～1∶50，尤其好的是1∶1～1∶10。
本发明化合物(I)及其药理学上容许的盐在使用上述包接体作为上述医药品的情况下，可以把药理学上容许的载体、赋形剂，稀释剂等添加剂与制药上必要的成分适当混合，制成粉末剂、颗粒剂、锭剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、霜剂等形式的医药组合物，经口或非经口给药。上述制剂中配入有效量的化合物(I)或其药理学上容许的盐。
本化合物(I)及其药理学上容许的盐的给药量因给药途经、患者的症状、体重或年龄等而异，可以根据给药目的适当确定，但通常在成人经口给药的情况下是0.0～1000mg/kg体重/日，较好是0.05～500mg/kg体重/日，较好是1天给药1次～数次。
本化合物(I)中A所代表的基团是有或没有氨基保护基的基团，B所代表的基团是有游离羧基的基团或有其酯基的基团，上述基团可在考虑药效、药效持久性、毒性、溶解度、稳定性、吸收性等之后，根据给药形态、疾病种类、治疗目的等进行适当选择，因而都能成为有用的GPIIb/IIIa拮抗剂。
以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
此外，1H-NMR的测定除非有特别说明，否则均用200MHz进行。
实施例1
(1)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯
13.9g(100mmol)4-硝基苯酚溶解在120ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加29.3g(150mmol)溴乙酸叔丁酯和27.6g(200mmol)碳酸钾，在70℃搅拌4小时。反应液用100ml乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取。此萃取液与原先的有机层合并，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)精制，进一步用乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂重结晶，得21.8g(86％)淡黄色结晶4-硝基苯氧乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：1740，1590，1500，1330，1240，1160cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.21(d，J＝7.1Hz，2H)，7.13(d，J＝7.1Hz，2H)，4.86(s，2H)，1.43(s，9H)
19.3g(76.0mmol)4-硝基苯氧乙酸叔丁酯溶解在100ml乙醇中，向其中添加1.0g 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌18小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到16.8g(99％)淡褐色固体4-氨基苯氧乙酸叔丁酯。
IR(neat)：3350，2950，1740，1510，1220，1150cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：6.62(d，J＝6.6Hz，2H)，6.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.43(s，2H)，1.41(s，9H)
(2)4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯
300mg(1.60mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸和395mg(1.76mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯溶解在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加238mg(1.76mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和342mg(1.76mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，在室温搅拌18小时。反应液中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到512mg(8 2％)淡黄色固体4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯
IR(KBr)：2200，1750，1680，1605，1530，1505 cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.07(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75-7.60(m，5H)，6.94(d，2H)，4.53(s，2H)，1.50(s，9H)
(3)4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(8))
430mg(1.10mmol)4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯溶解在30ml吡啶和7ml三乙胺的混合液中，在室温向其中通入硫化氢气体10分钟，然后搅拌18小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物溶解在乙酸乙酯中，此溶液用2N硫酸氢钾水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到黄色固体4-[(5-硫代氨基甲酰-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。将此物溶解在50ml丙酮中，添加2ml甲基碘，加热回流40分钟。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，得到黄色固体4-[[5-[(1-甲基硫)亚氨基甲基]-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。向此物中添加30ml甲醇和280mg(3.64mmol)乙酸铵，加热回流3小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物。残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/3～3/1)精制，得到596mg(3工艺中定量的)黄色固体状化合物(8)氢碘酸盐。
IR(KBr)：3700-2900，1730，1640，1600cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.32(s，1H)，8.00-7.80(m，3H)，7.69(d，2H)，6.93(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)
实施例2：4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(10))
在537mg(1.00mmol)化合物(8)氢碘酸盐中添加25ml二氯甲烷，向其中添加8ml三氟乙酸，在室温搅拌2小时。向反应液中添加100ml二乙醚，搅拌10分钟，滤取析出物，用二乙醚洗涤，得到380mg(79％)淡褐色固体化合物(10)氢碘酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：1740，1690，1610，1540，1505cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.57(s，1H)，9.38(bs，2H)，9.11(bs，2H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.89(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.67(s，2H)
实施例3：4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(13))
按照与实施例1(2)相同的方法，使427mg(1.86mmol)5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸与500mg(2.24mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝7/3)精制，得到562mg(74％)无色固体4-[(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：2450，1715，1660，1610，1535，1505，1210，1150cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.23(s，1H)，8.00-7.99(m，1H)，7.72(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，6.95-6.91(m，2H)，4.52(s，2H)，2.69(s，3H)，1.50(s，9H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使550mg(1.35mmol)4-[(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氨基转化成脒基，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5～85/15)精制，提到520mg(3工艺中70％)淡褐色固体化合物(13)氢碘酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.32(bs，4H)，8.33-8.32(m，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.71(d，J＝9.1Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，4.65(s，2H)，2.64(s，3H)，1.44(s，9H)
实施例4：4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(16))
按照与实施例2相同的方法，用6ml三氟乙酸处理510mg(0.925mmol)化合物(13)氢碘酸盐，得到382mg(83％)褐色固体状化合物(16)氢碘酸盐。
熔点：220～228℃(分解)
IR(KBr)：3300，3100，1730，1670，1610，1535，1510，1205，1140cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.42(s，1H)，9.38(bs，2H)，9.14(bs，2H)，8.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73-7.70(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，4.67(s，2H)，2.64(s，3H)
实施例5
(1)4-(甲胺基)苯氧乙酸叔丁酯
把7.00g(31.4mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯和3.11g(31.4mmol)琥珀酰亚胺添加剂40ml乙醇中，向其中添加2.55g(31.4mmol)37％甲醛水溶液，加热回流4小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，得到8.37g(84％)黄色固体状4-(琥珀酰亚胺基甲胺基)苯氧乙酸叔丁酯。把8.30g(26.0mmol)这种化合物溶解在50ml二甲基亚砜中，向其中添加989mg(26.0mmol)硼氢化钠，在100℃搅拌30分钟。冷却后向反应液中注水，用二醚萃取，萃取液用水，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到3.62g(59％)黄色油状4-(甲胺基)苯氧乙酸叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：6.69(d，2H)，6.45(d，2H)，4.51(s，2H)，2.61(d，J＝5.2Hz，3H)，1.42(s，9H)
(2)4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基]羰基-N-甲基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(20))
按照与实施例1(2)相同的方法，使300mg(1.60mmol)与5-氰基-2-苯并呋喃羧酸与417mg(1.76mmol)4-(甲胺基)苯氧乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，得到(定量的)652mg黄色固体状4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基]羰基-N-甲基氨基]苯氧乙酸叔丁酯
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.82-7.65(m，2H)，7.31(d，2H)，6.95(d，2H)，4.69(s，2H)，3.36(s，3H)，1.40(s，9H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使652mg(1.60mmol)4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基-N-甲基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，得到392mg(3工艺中44％)黄色固体状化合物(20)氢碘酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.08(s，1H)，7.76(s，2H)，6.46(bs，1H)，7.31(d，2H)，6.96(d，2H)，4.69(s，2H)，3.37(s，3H)，1.42(s，9H)
实施例6：4-[5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基-N-甲基氨基]苯氧乙酸(化合物(21))
按照与实施例2相同的方法，用5ml三氟乙酸处理390mg(0.708mmol)化合物(20)氢碘酸盐，得到281mg(80％)黄色固体状化合物(21)氢碘酸盐。
熔点：185～195℃(分解)
IR(KBr)：3700-2800，1750，1690，1640，1505cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：13.11(bs，1H)，9.26(bs，2H)，9.16(bs，2H)，8.10(s，1H)，7.76(s，2H)，7.32(d，2H)，6.97(d，2H)，6.43(bs，1H)，4.71(s，2H)，3.37(s，3H)
实施例7
(1)[(4-氨基邻亚苯基)二氧]二乙酸二叔丁酯
7.95g(51.3mmol)4-硝基儿茶酚与25.0g(128mmol)溴乙酸叔丁酯溶解在100ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加19.7g(143mmol)碳酸钾，在室温搅拌24小时。向反应液中注水，用二乙醚萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用正己烷和乙酸乙酯的混合液重结晶，得到18.10g(61％)无色结晶状[(4-硝基邻亚苯基)二氧]二乙酸二叔丁酯。13.10g(34.1mmol)这种化合物溶解在70ml乙酸乙酯中，向其中添加1.3g 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌5小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到11.81g(98％)无色油状[(4-氨基邻亚苯基)二氧]二乙酸二叔丁酯。
IR(KBr)：3350，3000，1740，1510，1150cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：6.79(m，1H)，6.27-6.20(m，2H)，4.54(s，2H)，4.50(s，2H)，1.48(s，1H)，1.47(s，9H)
(2)[[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]邻亚苯基]二氧]二乙酸二叔丁酯(化合物(28))
按照与实施例1(2)相同的方法，使200mg(1.07mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸与415mg(1.17mmol)[(4-氨基邻亚苯基)二氧]二乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1精制，得到473mg(84％)无色固体状[[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]邻亚苯基]二氧]二乙酯二叔丁酯。
IR(KBr)：2220，1740，1735，1640，1275-1215cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.07(s，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.61(s，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.61(s，2H)，1.50(s，9H)，1.48(s，9H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使463mg(0.881mmol)[[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]邻亚苯基]二氧]二乙酸二叔丁酯的氰基转化成脒基，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5～85/15)精制，得到244mg(3工艺中42％)黄色固体状化合物(28)氢碘酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.52(bs，1H)，9.34(bs，4H)，8.33(s，1H)，8.00-7.85(m，3H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，4.66(s，4H)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H)
实施例8：[[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]邻亚苯基]二氧]二乙酸(化合物(29))
按照与实施例2相同的方法，用3ml三氟乙酸处理187mg(0.280mmol)化合物(28)氢碘酸盐，得到127mg(82％)淡褐色固体状化合物(29)氢碘酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3300，1660，1200，1135cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：13.01(bs，1H)，13.00(bs，1H)，10.55(bs，1H)，9.38(s，2H)，9.24(s，2H)，8.33(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.43-7.41(m，2H)，6.93(d，J＝9.5Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.68(s，2H)
实施例9
(1)3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯
15.0g(77.6mmol)4-氨基桂皮酸添加到250ml甲醇和150ml氯仿的混合溶剂中，向其中添加3ml硫酸，加热回流47小时。反应液减压浓缩，残液用饱和碳酸氢钠水溶液调至弱碱性之后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到7.84g(72％)黄色固体状4-氨基桂皮酸甲酯。7.80g(44.1mmmol)这种化合物溶解在250ml甲醇中，向其中添加780mg 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌19小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1)精制，得到5.98g(76％)无色固体状3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯。
熔点：47～49.5℃
IR(KBr)：3700-2500，1710，1600，1500，1425cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：6.97(d，2H)，6.61(d，2H)，3.66(s，3H)，2.83(t，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝6.8Hz，2H)
(2)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸甲酯(化合物(35))
按照与实施例1(2)相同的方法，使200mg(1.07mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸与211mg(1.18mmol)3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯缩合，得到(定量的)371mg黄色固体状3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羧基氨基]苯基]丙酸甲酯。
IR(KBr)：2200，1735，1685，1600，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.59(bs，1H)，8.44(s，1H)，7.94(s，2H)，7.86(s，1H)，7.69(d，2H)，7.22(d，2H)，3.59(s，3H)，2.84(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使350mg(1.01mmol)3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸甲酯的氰基转化成脒基，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/3～5/1)精制，得到206mg(3工艺中41％)黄色固体状化合物(35)氢碘酸盐。
IR(KBr)：1700，1645，1600，1535cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.59(bs，1H)，9.36(bs，2H)，8.92(bs，2H)，8.33(s，1H)，8.01-7.85(m，3H)，7.70(d，2H)，7.24(d，2H)，3.59(s，3H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)
实施例10：3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸(化合物(37))
162mg(0.329mmol)化合物(35)氢碘酸盐悬浮在6ml四氢呋喃中，向其中添加3.0ml(3.0mmol)1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌1小时。反应液用1N盐酸调至pH2之后减压浓缩。滤取析出物，用水洗涤，得到82mg(64％)黄色固体状化合物(37)盐酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3600-2700，1700，1650，1600，1535cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：12.11(bs，1H)，10.67(s，1H)，9.47(bs，2H)，9.26(bs，2H)，8.37(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.73(d，2H)，7.23(d，2H)，2.82(t，J＝7.7Hz，2H)，2.57(t，J＝7.7Hz，2H)
实施例11
(1)3-(4-氨基苯基)-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸甲酯
4.60g(21.9mmol)2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸添加到100ml甲醇和50ml氯仿的混合液中，向其中添加3ml硫酸，加热回流30小时。反应液减压浓缩，向残液中加水，用1N氢氧化钠水溶液调至pH8～9之后，用氯仿萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到4.06g(83％)黄色油状2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯。4.00g(17.8mmol)这种化合物溶解在56mg乙腈中，依次向其中添加1.76ml(21.4mmol)吡啶和2.80g(17.8mmol)正丁基磺酰氯，在70℃搅拌4.5小时。冷却后，把反应液注入70ml水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到4.06g(66％)橙色油状2-(正丁基磺酰氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯。3.40g(9.88mmol)这种化合物溶解在130ml乙酸中，向其中添加1.5g 10％炭载钯，在氢气氛下搅拌3天。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除乙酸，得到3.16g(定量的)褐色固体状3-(4-氨基苯基)-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.50-7.25(m，4H)，4.25-4.05(m，1H)，3.65(s，3H)，3.04(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.6，13.6Hz，1H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，1.60-1.10(m，4H)，0.81 (t，J＝7.2Hz，3H)
(2)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸甲酯(化合物(40))
按照与实施例1(2)相同的方法，使200mg(1.07mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸与371mg(1.18mmol)3-(4-氨基苯基)-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸甲酯缩合，得到188mg(36％)黄色固体状2-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.00-7.30(m，7H)，4.22-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，3.00-2.60(m，4H)，1.50-1.05(m，4H)，0.85-0.65(m，3H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使225mg(0.466mmol)2-(正丁基磺酰氨基)-3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]丙酸甲酯的氰基转化成脒基，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，得到89mg(3工艺中30％)黄色固体状化合物(40)氢碘酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.62(s，1H)，8.33(s，1H)，8.20-7.60(m，5H)，7.29(d，2H)，4.30-4.00(m，1H)，3.66(s，3H)，3.00-2.60(m，4H)，1.50-1.00(m，4H)，0.85-0.70(m，3H)
实施例12：3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰氨基)丙酸(化合物(48))
89mg(0.14mmol)化合物(40)氢碘酸盐悬浮在2ml四氢呋喃中，向其中添加15mg(0.34mmol)氢氧化锂溶解在4ml水中的溶液，在室温搅拌1.5小时。反应液用乙酸乙酯洗涤，水层用1N盐酸调至pH2之后减压浓缩。滤取析出物，用水洗涤，得到35mg(47％)无色固体状化合物(48)盐酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3700-2700，1740，1660，1605，1540cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.67(bs，1H)，9.44(bs，2H)，9.16(bs，2H)，8.00(s，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.9，8.6Hz，1H)，7.75(d，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(d，2H)，4.00(d，J＝5.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.0，13.8Hz，1H)，2.77(dd，J＝10.0，13.8Hz，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，1.40-1.20(m，2H)，1.20-1.15(m，2H)，0.76(t，J＝7.8Hz，3H)
实施例13
(1)3-(4-氨基环己基)丙酸叔丁酯
在27.8g(81.1mmol)氯化(甲氧甲基)三苯基鏻中添加280ml四氢呋喃，在-40℃用30分钟时间向其中滴加50.0ml(80.0mmol)1.6M正丁基锂正己烷溶液，照原样搅拌1小时。然后，用30分钟时间滴加20.0g(81.0mmol)4-(苄基氧羰基氨基)环己酮溶解在200ml四氢呋喃中的溶液，然后回升至室温，搅拌3.5小时。把反应液注入饱和氯化铵水溶液中，取有机层，水层进一步用乙酸乙酯萃取，萃取液与有机层合并，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到7.02g(32％)无色固体状4-(苄基氧羰基氨基)环亚己基甲基甲醚。
IR(neat)：3600-3100，2900，1670，1530，1300cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.33(m，5H)，5.77(s，1H)，5.10(s，2H)，4.69(bs，1H)，3.63(m，1H)，3.53(s，3H)，2.20-1.80(m，6H)，1.34-1.05(m，2H)
7.00g(25.5mmol)4-(苄基氧羰基氨基)环亚己基甲基甲醚溶解在50ml四氢呋喃中，向其中添加25ml 4N盐酸，在室温搅拌4小时。反应液中加饱和碳酸氢钠水溶液调至弱碱性之后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到6.25g(94％)无色固体状4-(苄基氧羰基氨基)环己基甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.65，9.61(each s，1H)，7.34(m，5H)，5.02(s，2H)，4.73(m，1H)，3.50(m，1H)，2.30-1.10(m，9H)
1.17g(28.9mmol)60％氢化钠悬浮在240ml四氢呋喃中，在冰冷下用15分钟时间向其中滴加6.15g(25.8mmol)二乙基膦乙酸叔丁酯(95％纯度)溶解在60ml四氢呋喃中的溶液。此后回升至室温，搅拌30分钟。再用冰冷却反应液，用45分钟时间向其中滴加6.15g(23.4mmol)4-(苄基氧羰基氨基)环己基甲醛在60ml四氢呋喃中的溶液，此后在室温搅拌1小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，向残留物中添加乙酸乙酯和饱和食盐水，取有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到7.02g(32％)无色固体状β-[4-(苄基氧羰基氨基)环己基]丙烯酸叔丁酯。
IR(KBr)：3700-3100，2900，1710，1700，1650，1510cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.34(m，5H)，6.83(dd，J＝6.8，15.8Hz，0.5H)，6.75(dd，J＝6.8，15.8Hz，0.5H)，5.72(dd，J＝1.3，15.8Hz，0.5H)，5.68(dd，J＝1.3，15.8Hz，0.5H)，5.08(s，2H)，4.85，4.75(each bs，1H)，3.81，3.45(each bs，1H)，1.48(s，9H)，2.30-1.10(m，8H)
7.00g(19.5mmol)β-[4-(苄基氧羰基氨基)环己基]丙烯酸叔丁酯溶解在200ml甲醇中，向其中添加700g 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌24小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用正己烷和乙酸乙酯的混合液洗涤，得到3.78g(85％)无色固体状3-(4-氨基环己基)丙酸权丁酯。
熔点：39-40℃
IR(KBr)：2900，1720，1360，1160cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.00(bs，2H)，2.88(m，1H)，2.19(m，2H)，1.91(d，J＝9.9Hz，2H)，1.73(d，J＝9.9Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.60-0.80(m，8H)
(2)3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸甲酯(化合物(158))
按照与实施例1(2)相同的方法，使203mg(1.08mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸与295mg(1.30mmol)3-(4-氨基环己基)丙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到165mg(38％)无色固体状3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸叔丁酯。
IR(KBr)：2910，2210，1715，1680，1595，1505，1455，885cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.04(s，1H)，7.71-7.57(m，2H)，7.50(s，1H)，6.68，6.42(each d，J＝8.0Hz，1H)，4.29-4.21，3.98-3.90(each m，1H)，2.30-1.08(m，13H)，1.45(s，9H)
160mg(0.403mmol)3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸叔丁酯溶解在40ml甲醇中，此溶液用冰冷却，通入20分钟氯化氢气体后，就这样搅拌3小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物中添加20ml氯仿、20ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟。分离出有机层，水层用氯仿萃取，萃取液与有机层合并，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物中添加60mg(1.12mmol)氯化铵、10ml氨的甲醇溶液、20ml甲醇，加热回流3小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5～85/15)精制，得到54mg(2工艺中33％)无色固体状化合物(158)盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：8.66，8.48(each d，J＝7.6Hz，1H)，8.33-8.31(m，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.78，7.75(each s，1H)，4.09-3.72(m，1H)，3.60，3.59(each s，3H)，2.33(t，J＝8.2Hz，2H)，1.85-0.97(m，1H)
实施例14：3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸(化合物(165))
按照与实施例10相同的方法，用2.0ml(2.0mmol)1N氢氧化钠水溶液使50mg(0.12mmol)化合物(158)盐酸盐水解，得到14mg(29％)无色固体状化合物(165)盐酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3250，3050，2910，1670，1635，1590，1520，1450cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.41(bs，2H)，9.16(bs，2H)，8.65，8.50(each d，J＝8.5Hz，1H)，7.94-7.84(m，2H)，7.76，7.73(each s，1H)，3.93-3.76(m，1H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，1.88-0.98(m，11H)
实施例15：
(1)4-氨基苯氧乙酸乙酯
25.0g(180mmol)4-硝基苯酚与20.0ml(180mmol)溴乙酸乙酯溶解在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加27.4g(198mmol)碳酸钾，在氮气氛下，在室温搅拌16小时。把反应液注入100ml水中，用正己烷与乙酸乙酯的等量混合液萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到40.5g(定量的)无色固体状4-氨基苯氧乙酸乙酯。
IR(KBr)：3700-2900，1755，1590，1500cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.25-8.16(m，2H)，7.20-7.12(m，2H)，4.99(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)
(2)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸
在4.0g(18.6mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸乙酯中添加100ml乙醇，此溶液用冰冷却，通入氯化氢气体15分钟，然后在室温搅拌14小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，把残留物溶解在200ml氯仿中，加200ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟。分离有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到4.85g(定量的)黄色固体状5-[(1-乙氧基)亚氨基甲基]-2-苯并呋喃羧酸乙酯。
IR(KBr)：3700-3100，2950，1710，1635，1575cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40-1.30(m，6H)
在4.85g(18.6mmol)5-[(1-乙氧基)亚氨基甲基]-2-苯并呋喃羧酸乙酯中添加1.05g(19.5mmol)氯化铵、14.2ml氨·乙醇溶液、100ml乙醇，在氮气氛下加热回流2小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用二乙醚洗涤，得到4.85g(97％)淡黄色固体状5-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐。
IR(KBr)：3600-2800，1710，1690，1650，1610cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.00-8.40(bs，4H)，8.34(s，1H)，8.00(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97-7.93(m，2H)，4.39(d，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)
1.00g(3.72mmol)5-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐中添加7.5ml四氢呋喃和7.5ml(7.5mmol)1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌1小时。反应液减压浓缩约1/2，用氯仿洗涤，水层用1N盐酸调至pH2～3。滤取析出物，用水洗涤，得到791mg(88％)淡黄色固体状5-脒基-2-苯并呋喃羧酸盐酸盐。
IR(KBr)：3600-2600，1710，1690，1610，1570cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9，52(bs，2H)，9.38(bs，2H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)
在7.55g(31.4mmol)5-脒基-2-苯并呋喃羰酸盐酸盐中添加200ml四氢呋喃，此溶液用冰冷却，边添加1 N氢氧化钠水溶液使之保持pH10，边用15分钟时间滴加6.74ml(47.0mmol)苄基氧碳酰氯。此后就这个样子搅拌30分钟，然后在室温再搅拌2小时。反应液减压浓缩，滤取析出物，用水、正己烷和乙酸乙酯的等量混合液洗涤，得到7.94g(75％)淡黄色固体状5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸。
IR(KBr)：3600-2900，1650，1600，1560cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.23(bs，2H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.7，8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.30(m，5H)，7.07(s，1H)，5.12(s，2H)
(3)4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸乙酯(化合物(2))
2.00g(6.18mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸和1.32g(6.79mmol)4-氨基苯氧乙酸乙酯溶解在100ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加919g(6.79mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和1.30g(6.79mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，在室温搅拌14小时。反应液中添加250ml水，滤取析出物，用水洗涤，得到2.73g(91％)无色固体状化合物(2)。
IR(KBr)：3700-3000，1750，1650，1605cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.51(bs，1H)，9.23(bs，2H)，8.49(d，J＝1.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.73-7.65(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，5.13(s，2H)，4.77(s，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)
MS(SIMS)(m/z)516(MH+)
实施例16：4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(4))
按照与实施例10相同的方法，使540mg(1.05mmol)化合物(2)水解，得到493mg(96％)黄色固体状化合物(4)。
IR(KBr)：3700-2400，1740，1670cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.57(s，1H)，8.39(s，1H)，8.05-7.85(m，3H)，7.72-7.66(m，2H)，7.47-7.37(m，5H)，6.97-6.90(m，2H)，5.29(s，2H)，4.67(s，2H)
实施例17：4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯(化合物(7))
在2.70g(5.24mmol)化合物(2)中添加300ml四氢呋喃、7ml(7mmol)1N盐酸、10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝4/1)精制，得到1.55g(71％)淡黄色固体状化合物(7)盐酸盐。
IR(KBr)：3700-2800，1740，1680，1650cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.70(bs，1H)，9.35(bs，4H)，8.36(d，J＝1.0Hz，1H)，8.00-7.90(m，3H)，7.76-7.70(m，2H)，6.93-6.70(m，2H)，4.77(s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例18：4-[(5-苄基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯(化合物(1))
830mg(4.43mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸与910mg(4.66mmol)4-氨基苯氧乙酸乙酯溶解在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加630mg(4.66mmol)1-羟基-1H-苯并三唑、893mg(4.66mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，在室温搅拌13小时。向反应液中加100ml水，滤取析出物，用水洗涤，得到1.49g(92％)无色固体状4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.59(s，1H)，8.43(s，1H)，7.93(s，2H)，7.84(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)
1.49g(4.09mmol)4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯溶解在50ml吡啶和5ml三乙胺的混合溶剂中，在室温向其中通入10分钟硫化氢气体之后搅拌16小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，得到黄色固体状4-[(5-硫代氨基甲酰-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸乙酯。向此化合物中添加100ml丙酮、10ml碘甲烷，加热回流2小时。使反应液回到室温，滤取析出物，得到黄色固体状4-[[5-[(1-甲基硫)亚氨基甲基]-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯氧乙酸乙酯。向此化合物中添加50ml乙醇和0.5ml(4.6mmol)苄基胺，加热回流2小时。反应液减压浓缩至约10ml，向其中添加40ml二乙醚，滤取析出物，得到1.70g(3工艺中69％)黄色固体状化合物(1)氢碘酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.57(s，1H)，9.82-9.55(m，3H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.86(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47-7.36(m，5H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，4.78(s，2H)，4.71(s，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例19：4-[(5-苄基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(5))
按照与实施例10相同的方法，使502g(0.837mmol)化合物(1)氢碘酸盐水解，得到400mg(定量的)无色固体状化合物(5)盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.66(s，1H)，10.30-9.30(m，3H)，8.34(s，1H)，7.97-7.87(m，3H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52-7.32(m，5H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(s，2H)，4.58(s，2H)
实施例20：
(1)6-脒基-2-苯并呋喃羧酸
按照与实施例15(2)相同的方法，即在氯化氢存在下使135mg(0.628mmol)6-氰基-2-苯并呋喃羧酸乙酯与乙醇反应，得到137mg(84％)橙色固体状6-[(1-乙氧基)亚氨基甲基]-2-苯并呋喃羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.03-8.02(m，1H)，7.30-7.20(m，1H)，7.53(s，1H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.50-1.40(m，6H)
使137mg(0.525mmol)6-[(1-乙氧基)亚氨基甲基]-2-苯并呋喃羧酸乙酯与氨反应，得到132mg(94％)黄色固体状6-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.33(bs，4H)，8.26(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝1.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝1.4，8.6Hz，1H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)
129mg(0.480mmol)6-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐用1N氢氧化钠水溶液水解，得到65mg(56％)褐色固体状6-脒基-2-苯并呋喃羧酸盐酸盐。
IR(KBr)：3700-2700，1680，1590cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.46(bs，2H)，9.18(bs，2H)，8.24(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92-7.74(m，2H)
(2)4-[(6-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(9))
按照与实施例15(3)相同的方法，使63mg(0.26mmol)6-脒基-2-苯并呋喃羧酸盐酸盐与66mg(0.30mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/3～3/1)精制，得到109mg(91％)无色固体状化合物(9)盐酸盐。
IR(KBr)：1750，1710，1630cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.65(bs，1H)，8.20(s，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.60(m，3H)，6.97-6.90(m，2H)，4.65(m，2H)，1.44(s，9H)
实施例21：4-[(6-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(12))
按照与实施例2相同的方法，用2.5ml三氟乙酸处理109mg(2.45mmol)化合物(9)盐酸盐，得到96mg(定量的)淡黄色固体状化合物(12)盐酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3700-2800，1730，1690，1520，1505cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.63(bs，1H)，9.45(bs，2H)，9.32(bs，2H)，8.20(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.67(s，2H)
实施例22
(1)反式-(4-氨基环己基氧)乙酸叔丁酯
向5.00g(43.4mmol)反式-4-氨基环己醇、3.82g(43.4mmol)N，N-二甲基脲、50mg 37％甲醛水溶液、9.54ml(86.8mmol)N-甲基吗啉、10ml二噁烷的混合液中添加200ml甲苯，边共沸脱水边加热约5小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1～10/1)精制，得到7.40g(75％)无色固体状反式-5-(4-羟基环己基)-1，3-二甲基六氢-2-氧代-1，3，5-三嗪。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：4.21(s，4H)，3.68-3.55(m，1H)，3.46(d，J＝4.6Hz，1H)，2.85(s，6H)，2.90-2.74(m，1H)，2.13-1.88(m，4H)，1.46-1.23(m，4H)
1.00g(4.40mmol)反式-5-(4-羟基环己基)-1，3-二甲基六氢-2-氧代-1，3，5-三嗪与1.29g(6.60mmol)溴乙酸叔丁酯溶解在13ml甲苯中，向其中添加45mg(0.13mmol)硫酸氢四正丁铵，滴加13.2g(330mmol)氢氧化钠溶解在13.2ml水中的溶液，在室温搅拌15小时。分离有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)精制，得到680mg(45％)无色固体状反式-5-[4-[(权丁氧羰基)甲基氧]环己基]-1，3-二甲基六氢-2-氧代-1，3，5-三嗪。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：4.20(s，4H)，3.98(s，2H)，3.49-3.23(m，1H)，2.84(s，6H)，2.88-2.75(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.47(s，9H)，1.44-1.16(m，4H)
300mg(0.879mmol)反式-5-[4-[(叔丁氧羰基)甲基氧]环己基]-1，3-二甲基六氢-2-氧代-1，3，5-三嗪溶解在5ml叔丁醇中，向其中添加5ml饱和氯化铵水溶液，加热回流2小时。反应液用1N氢氧化钠水溶液调至pH10之后用苯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)精制，得到130mg(57％)无色固体状反式-(4-氨基环己基氧)乙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.98(s，2H)，4.24-3.42(m，1H)，2.88-2.69(m，1H)，2.45-1.82(m，6H)，1.47(s，9H)，1.50-1.07(m，4H)
(2)反式-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(170))
按照与实施例15(3)相同的方法，使183mg(0.541mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与124mg(0.541mmol)反式-(4-氨基环己基氧)乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)精制，得到251mg(84％)无色固体状化合物(170)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.21(d，J＝1.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.3，8.8Hz，1H)，7.60-7.27(m，7H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.00(s，2H)，4.05-3.92(m，1H)，3.48-3.30(m，1H)，2.25-2.17(m，4H)，1.48(s，9H)，1.60-1.24(m，4H)
实施例23：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸(化合物(179))
向135mg(0.246mmol)化合物(170)中添加13ml叔丁醇、20mg10％碳载钯，在氢气氛下加热回流7小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物。然后向残留物中添加1ml三氟乙酸，在室温搅拌1小时。向反应液中添加二乙醚，滤取析出物，用二乙醚洗涤，得到103mg(88％)无色固体状化合物(179)的三氟乙酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：12.90-12.00(m，1H)，9.36(bs，2H)，9.18(bs，2H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.97-7.82(m，2H)，7.71(s，1H)，4.03(s，2H)，3.90-3.65(m，1H)，3.55-3.25(m，1H)，2.13-1.96(m，2H)，1.96-1.81(m，2H)，1.57-1.15(m，4H)
100mg(0.211mmol)化合物(179)三氟乙酸盐在70℃溶解在5ml乙酸中，向其中徐徐添加31mg(0.317mmol)浓硫酸，就这样搅拌30分钟。让反应液回到室温，添加20ml二乙醚，析出的沉降物用二乙醚洗涤、滤取，得到92mg(95％)无色固体状化合物(179)硫酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.35(bs，2H)，8.94(bs，2H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.04(s，2H)，3.95-3.65(m，1H)，3.45-3.20(m，1H)，2.15-1.75(m，4H)，1.60-1.15(m，4H)
实施例24
(1)5-胍基-2-苯并呋喃羧酸
在856mg(3.54mmol)5-氨基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐中添加30ml乙醇和298mg(7.09mmol)氨基氰，此混合液在约50℃加热搅拌24小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/3～3/1)精制，得到902mg(90％)无色固体状5-胍基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐。
IR(KBr)：2500，1720，1670，1630，1600，1560cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.00-7.90(m，2H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，8.00-7.00(bs，2H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)
900mg(3.18mmol)5-胍基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐悬浮在8ml四氢呋喃中，向其中添加8.0ml(8.0mmol)1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌2小时。反应液用1N盐酸调至pH2～3之后减压浓缩。滤取析出物，用水洗涤，得到336mg(41％)无色固体状5-胍基-2-苯并呋喃羧酸盐酸盐。
IR(KBr)：3700-3000，2300，1720，1685，1630cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.07(bs，1H)，7.80-7.30(bs，4H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.37(dd，J＝2.2，8.9Hz，1H)
(2)4-[(5-胍基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(83))
100mg(0.391mmol)5-胍基-2-苯并呋喃羧酸盐酸盐与96.0mg(0.431mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯溶解在4ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加58.2mg(0.431mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和54.3mg(0.431mmol)二异丙基碳化二亚胺，在约50℃搅拌15小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/3～3/1)精制，得到144mg(80％)无色固体状化合物(83)盐酸盐。
IR(KBr)：3700-3000，1740，1600，1605，1510cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.53(bs，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.65-7.40(bs，4H)，7.34(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，6.95-6.87(m，2H)，4.64(s，2H)，1.44(s，9H)
实施例25：4-[(5-胍基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(84))
按照与实施例2相同的方法，用2.8ml三氟乙酸处理140mg(0.304mmol)化合物(83)盐酸盐，得到123mg(定量的)淡黄色固体状化合物(84)盐酸盐。
熔点：135～145℃(分解)
IR(KBr)：3700-3000，1670，1510cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.50(bs，1H)，9.97(bs，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.73-7.70(m，3H)，7.65-7.36(bs，4H)，7.35(dd，J＝2.2，8.9Hz，1H)，6.95-6.92(m，2H)，4.66(s，2H)
实施例26：4-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(93))
按照与实施例1(2)相同的方法，使295mg(1.59mmol)6-氰基-2-吲哚羧酸与386mg(1.74mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得到622mg(定量的)淡褐色固体状4-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3700-2900，2200，1730，1650，1540cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：12.23(bs，1H)，10.32(bs，1H)，8.00-7.85(m，2H)，7.68(d，2H)，7.55-7.35(m，2H)，6.94(d，2H)，4.64(s，2H)，1.44(s，9H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使630mg(1.61mmol)4-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，得到891mg(3工艺中定量的)褐色粘稠油状化合物(93)氢碘酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.33(bs，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.69(d，2H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，6.94(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)
实施例27：4-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(95))
按照与实施例2相同的方法，用10ml三氟乙酸处理891mg(1.61mmol)化合物(93)氢碘酸盐，得到489mg(63％)褐色固体状化合物(95)氢碘酸盐。
熔点：205～245℃(分解)
IR(KBr)：3700-3100，1660，1520，1400cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.33(bs，1H)，9.27(bs，2H)，8.82(bs，2H)，7.95(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，2H)，7.51(s，1H)，7，45(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，6.95(d，2H)，4.67(s，2H)
实施例28：4-[(6-脒基-1-甲基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(117))
按照与实施例1(2)相同的方法，使52mg(0.26mmol)6-氰基-1-甲基-2-吲哚羧酸与63mg(0.29mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯缩合，得到109mg(定量的)无色固化4-[(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3700-3000，2200，1740，1505cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.85-7.70(m，2H)，7.53(d，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.93(d，2H)，4.52(s，2H)，4.11(s，3H)，1.50(s，9H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使105mg(0.259mmol)4-[(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氰基转变成脒基，得到240mg(3工艺中定量的)褐色固体状化合物(117)氢碘酸盐。
IR(KBr)：3700-2900，1640，1400cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.23(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(d，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.92(d，2H)，4.64(s，2H)，4.09(s，3H)，1.44(s，9H)
实施例29：4-[(6-脒基-1-甲基-2-吲哚基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(118))
按照与实施例2相同的方法，用2ml三氟乙酸处理240mg(0.26mmol)化合物(117)氢碘酸盐，得到128mg(定量的)黄色固体状化合物(118)氢碘酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3700-2800，1640，1505，1390cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.28(bs，2H)，8.90(bs，2H)，8.19(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，2H)，7.54(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.94(d，2H)，4.64(s，2H)，4.09(s，3H)
实施例30：4-[(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(131))
按照与实施例1(2)相同的方法，使520mg(2.56mmol)5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸与632mg(2.82mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯缩合，得到888mg(85％)橙色固体状4-[(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：2200，1740，1635，1600，1500 cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.59(bs，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.65(d，2H)，6.94(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使850mg(2.08mmol)4-[(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，得到469mg(3工艺中41％)黄色固体状化合物(131)氢碘酸盐。
IR(KBr)：1755，1640，1510，1230，1160cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.45(s，1H)，8.35-8.26(m，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，2H)，6.93(d，2H)，4.63(s，2H)，1.45(s，9H)
实施例31：4-[(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(134))
按照与实施例2相同的方法，用7ml三氟乙酸处理459mg(0.830mmol)化合物(131)氢碘酸盐，得到338mg(84％)褐色固体状化合物(134)氢碘酸盐。
熔点：＞210℃(分解)
IR(KBr)：3700-2700，1680，1640，1510cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.58(bs，1H)，9.42(bs，2H)，9.28(bs，2H)，8.42(m，2H)，8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.68-65(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.67(s，2H)
实施例32：4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯(化合物(132))
按照与实施例1(2)相同的方法，使280mg(1.38mmol)6-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸与341mg(1.52mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/3)精制，得到485mg(90％)黄色固体状4-[(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：2200，1740，1635，1500cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.6(s，1H)，8.70(s，1H)，8.41(s，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，7.65(d，2H)，6.93(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使475mg(1.22mmol)4-[(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氢乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，得到462mg(3工艺中68％)化合物(132)氢碘酸盐。
IR(KBr)：3700-2700，1730，1635，1500cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.58(s，1H)，10.0-8.50(bs，4H)，8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，2H)，6.96(d，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)
实施例33：4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]苯氧乙酸(化合物(135))
按照与实施例2相同的方法，用7ml三氟乙酸处理407mg(0.736mmol)化合物(132)氢碘酸盐，得到345mg(94％)赤褐色固体状化合物(135)氢碘酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3700-2800，1740，1680，1635，1500cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.59(s，1H)，9.41(bs，2H)，9.21(bs，2H)，8.58(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.67(d，2H)，6.95(d，2H)，4.67(s，2H)
实施例34：反式-3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己基]丙酸乙酯(化合物(154))
按照与实施例15(3)相同的方法，使3.98g(11.8mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与3.00g(14.1mmol)反式-3-(4-氨基环己基)丙酸乙酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～0/1)精制，得到4.66g(76％)无色固体状化合物(154)。
IR(KBr)：1730，1640，1600，1530cm-1
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δTMS：8.23(d，J＝1.7Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.25(m，6H)，6.47(d，J＝7.0Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93-3.90(m，1H)，2.38-2.30(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.86-1.80(m，2H)，1.48-1.40(m，2H)，1.32-1.22(m，5H)，1.15-1.00(m，2H)
实施例35：反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸乙酯(化合物(159))
按照与实施例17相同的方法，使2.85g(5.48mmol)化合物(154)加氢还原，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝4/1)精制，得到2.18g(94％)无色固体状化合物(159)盐酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3700-2600，1720，1640，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.31(bs，4H)，8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78-3.71(m，1H)，2.35-2.26(m，2H)，1.88-1.71(m，4H)，1.48-1.35(m，4H)，1.24-1.13(m，4H)，1.07-0.97(m，2H)
实施例36：反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸(化合物(167))
按照与实施例10相同的方法，使1.59g(3.77mmol)化合物(159)盐酸盐水解，得到1.45g(67％)淡褐色固体状化合物(167)盐酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3600-2500，1700，1630，1500cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.47(bs，2H)，9.20(bs，2H)，8.67(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.4Hz，1H)，7.94-7.71(m，2H)，7.63(s，1H)，3.80-3.69(m，1H)，2.28-2.19(m，2H)，1.89-1.71(m，4H)，1.49-1.20(m，4H)，1.20-1.10(m，1H)，1.07-0.95(m，2H)
1.00g(2.54mmol)化合物(167)盐酸盐在70℃溶解在100ml乙酸中，向其中徐徐添加2.71ml(50.77mmol)浓硫酸，继续搅拌直至析出的结晶再次溶解。使反应液回到室温，添加200ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗涤、滤取，得到1.15g(定量的)无色固体状化合物(167)硫酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.36(bs，2H)，8.96(bs，2H)，8.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，3.90-3.65(m，1H)，2.24(t，J＝7.5Hz，2H)，2.00-1.65(m，4H)，1.60-0.90(m，7H)
实施例37：反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸异丙酯(化合物(160))
向100mg(0.254mmol)化合物(167)盐酸盐中添加10ml异丙醇，向其中通入5分钟氯化氢气体之后在室温搅拌14小时，反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝97/3)精制，得到101mg(91％)无色固体状化合物(160)盐酸盐。
IR(KBr)：3700-2700，1720，1630，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.46(bs，2H)，9.21(bs，2H)，8.66(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.3Hz，1H)，7.92-7.85(m，2H)，7.74(s，1H)，4.92-4.85(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，2.27(T，J＝7.7Hz，2H)，1.86-1.73(m，4H)，1.48-1.36(m，4H)，1.19-1.17(m，7H)，1.17-0.97(m，2H)
实施例38：反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸环己酯(化合物(162))
按照与实施例37相同的方法，让100mg(0.254mmol)化合物(167)盐酸盐与环己醇反应，得到109mg(90％)无色固体状化合物(162)盐酸盐。
IR(KBr)：1720，1635，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.70-9.00(bs，4H)，8.66(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，4.68-4.62(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，2.29(t，J＝7.6Hz，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.81-1.70(m，4H)，1.70-1.60(m，2H)，1.53-1.45(m，4H)，1.45-1.30(m，5H)，1.30-1.10(m，2H)，1.05-0.95(m，2H)
实施例39：反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸2-羟基乙酯(化合物(163))
向250mg(0.635mmol)化合物(167)盐酸盐中添加3ml乙二醇和75mg(0.780mmol)甲磺酸，在100℃搅拌30分钟。从反应液中蒸出(0.5mmHg/60℃)乙二醇，残留物用二乙醚洗涤，得到309mg(95％)无色固体状化合物(163)甲磺酸盐。
熔点：206～209℃
IR(KBr)：3700-3150，3100，2900，2850，1710，1680，1638，1595，
         1527cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.37(bs，2H)，9.06(bs，2H)，8.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.03(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90-3.65(m，1H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.34(t，J＝7.7Hz，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.60-0.88(m，7H)
实施例40：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸2-羟基乙酯(化合物(164))
按照与实施例39相同的方法，让50mg(0.106mmol)化合物(179)三氟乙酸盐与乙二醇反应，得到42mg(78％)无色固体状化合物(164)甲磺酸盐。
熔点：212～215℃
IR(KBr)：3700-2500，1740，1690，1638，1595，1535，1505cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.35(bs，2H)，9.01(bs，2H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.15(s，2H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.95-3.65(m，1H)，3.58(t，J＝5.0Hz，2H)，3.40-3.25(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15-1.80(m，4H)，1.60-1.15(m，4H)
实施例41：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸正丁酯(化合物(175))
按照与实施例39相同的方法，让200mg(0.422mmol)化合物(179)三氟乙酸盐与正丁醇反应，得到190mg(88％)无色固体状化合物(175)甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.35(bs，2H)，8.98(bs，2H)，8.70-8.55(bd，1H)，8.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97-7.75(m，2H)，7.72(s，1H)，4.14(s，2H)，4.10(q，J＝6.5Hz，2H)，3.92-3.70(m，1H)，3.45-3.20(m，1H)，2.34(s，3H)，2.12-1.78(m，4H)，1.68-1.15(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例42：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸乙酯(化合物(174))
向300mg(0.758mmol)化合物(179)盐酸盐中添加8ml乙醇和360mg(3.74mmol)甲磺酸，加热回流1小时。反应液减压浓缩至约1/4，向其中添加8ml二乙醚，析出的沉降物用二乙醚洗涤，得到350mg(95％)无色固体状化合物(174)甲磺酸盐。
熔点：242～245℃
IR(KBr)：3600-2700，1745，1673，1635，1590，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.36(bs，2H)，9.06(bs，2H)，8.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝1.0Hz，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.72(s，1H)，4.13(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93-3.68(m，1H)，3.50-3.20(m，1H)，2.38(s，3H)，2.15-1.78(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60-1.15(m，4H)
实施例43：反式-[4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(181))
按照与实施例1(2)相同的方法，使312mg(1.55mmol)5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸与380mg(1.66mmol)反式-(4-氨基环己基氧)乙酸叔丁酯缩合，得到534mg(84％)无色固体状反式-[4-[(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3250，2900，2200，1750，1630，1120 cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，6.42(d，J＝7.9Hz，1H)，4.01(s，2H)，4.07-3.92(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.63(s，3H)，2.17-2.12(m，4H)，1.49(s，9H)，1.55-1.26(m，4H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使530mg(1.28mmol)反式-[4-[(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯中的氰基转化成脒基，得到459mg(64％)淡褐色固体状化合物(181)氢碘酸盐。
IR(KBr)：3250，2900，1720，1640，1600，1110cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.33(bs，4H)，8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d.J＝1.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.80-3.78(m，1H)，2.58(s，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.04-2.02(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.43(s，9H)，1.56-1.39(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)
实施例44：反式-[4-[(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸(化合物(182))
按照与实施例2相同的方法，用7ml三氟乙酸处理435mg(0.780mmol)化合物(181)氢碘酸盐，得到356mg(91％)黄色固体状化合物(182)氢碘酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：12.52(bs，1H)，9.36(s，2H)，9.17(s，2H)，8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.80-3.77(m，1H)，3.34-3.29(m，1H)，2.57(s，3H)，2.05-2.03(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.49-1.41(m，2H)，1.30-1.25(m，2H)
实施例45
(1)5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸
25.6g(129mmol)5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯、20.8g(257mmol)氰化亚铜、200mg硫酸铜添加250ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，在氮气氛下加热回流2小时。让反应液回到室温，倾入500ml水和10ml乙二胺的混合液中，过滤后，滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝5/1)精制，得到3.35g(15％)无色固体状5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯。把3.35g(18.9mmol)此化合物与5.23g(37.0mmol)碳酸钾添加到45ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中徐徐添加2.21ml(19.9mmol)溴乙酸乙酯，在室温搅拌18小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯和正己烷的等量混合液萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到4-氰基-2-甲氧羰基苯氧乙酸乙酯粗生成物。将3.39g(19.3mmol)此化合物溶解在20ml乙醇中，此溶液徐徐添加到622mg(27.1mmol)金属钠溶解在50ml乙醇中的溶液中，在室温搅拌45分钟。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，向残留物中添加200ml水，向其中添加稀盐酸调至pH2～3。滤取析出物，得2.98g(定量的)无色固体状5-氰基-3-羟基-2-苯并呋喃羧酸乙酯。
IR(KBr)：2200，1680，1620，1590cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：8.38(s，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)
200mg(0.866mmol)5-氰基-3-羟基-2-苯并呋喃羧酸乙酯、131mg(1.04mmol)硫酸二甲酯、132mg(0.953mmol)碳酸钾添加到140ml丙酮中，加热回流1.5小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，向残留物中添加200ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到193mg(91％)5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸乙酯。170mg(0.694mmol)此化合物溶解在5ml甲醇中，向其中添加160mg(2.86mmol)氢氧化钾，加热回流45分钟。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，向残留物中添加1N盐酸调至pH2～3，滤取析出物，得到123mg(82％)无色固体状5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸。
IR(KBr)：2300，1690，1585，1490cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：8.56(s，1H)，7.94(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22(s，3H)
(2)反式-[4-[(5-脒基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(183))
按照与实施例1(2)相同的方法，使220mg(1.01mmol)5-氰基-3-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸与244mg(1.06mmol)3-(4-氨基环己基)丙酸叔丁酯缩合，得到316mg(73％)无色固体状反式-[4-[(5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：2200，1740，1640，1540cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：8.48(d，J＝1.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.35-3.25(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.43(s，9H)，1.50-1.10(m，4H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使310mg(0.724mmol)反式-[4-[(5-氰基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝30/1～1/1)精制，得到185mg(57％)无色固体状化合物(183)。
IR(KBr)：1740，1640，1520cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.05(s，1H)，7.67(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79-7.60(m，1H)，4.29(s，3H)，4.10-4.00(m，1H)，4.01(s，2H)，3.45-3.35(m，1H)，2.20-2.00(m，4H)，1.49(s，9H)，1.70-1.30(m，4H)
实施例46：反式-[4-[(5-脒基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸(化合物(184))
按照与实施例2相同的方法，用2ml三氟乙酸处理180mg(0.404mmol)化合物(183)，得到179mg(86％)无色固体状化合物(184)三氟乙酸盐。
熔点：130～131℃
IR(KBr)：1720，1640，1530cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：12.50(bs，1H)，9.38(bs，2H)，9.15(bs，2H)，8.35(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27(s，3H)，4.03(s，2H)，3.85-3.70(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.50-1.43(m，2H)，1.43-1.20(m，2H)
实施例47：反式-[4-[(5-苄基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(171))
按照与实施例18相同的方法，即让749mg(4.00mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸与917mg(4.00mmol)反式(4-氨基环己基氧)乙酸叔丁酯缩合，得到1.24g(78％)无色固体状反式-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3600-3100，2900，2200，1740，1640，1562，1524cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.43(d，J＝7.9Hz，1H)，4.02(s，2H)，4.10-3.85(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.28-2.15(m，4H)，1.49(s，9H)，1.78-1.20(m，4H)
然后，使1.24g(3.11mmol)反式-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯的氰基转化成苄基脒基，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1～5/1)、然后用硅胶(Chromatorex、NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/1～20/1)精制，得到701mg(44％)无色固体状化合物(171)。
IR(KBr)：3700-3000，2920，1740，1640，1590，1525cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.49(d，1H)，8.31(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50-7.15(m，5H)，6.80-6.40(m，2H)，4.38(s，2H)，4.00(s，2H)，3.90-3.68(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.12-1.78(m，4H)，1.43(s，9H)，1.60-1.10(m，4H)
实施例48：反式-[4-[(5-苄基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸(化合物(173))
按照与实施例2相同的方法，用3ml三氟乙酸处理420mg(0.831mmol)化合物(171)，得到395mg(84％)无色固体状化合物(173)三氟乙酸盐。
熔点：102～105℃
IR(KBr)：3600-2700，1640，1590，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.31(t，J＝5.2Hz，1H)，9.64(s，1H)，9.24(s，1H)，8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，4.70(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.85-3.72(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)，1.50-1.20(m，4H)
实施例49：
(1)3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯
10.0g(73.7mmol)哌啶酮与30.6g(221mmol)碳酸钾添加到100ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加10.0ml(78.0mmol)3-溴丙酸乙酯，在60℃搅拌4.5小时。反应液过滤，滤液中添加150ml饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝19/1)精制，得到9.70g(66％)淡黄色油状3-(4-氧代哌啶子基)丙酸乙酯。
然后，把1.29g(6.47mmol)3-(4-氧代哌啶子基)丙酸乙酯和0.85ml(7.78mmol)苄基胺溶解在40ml乙醇中。在室温向其中添加256mg(4.22mmol)氰基硼氢化钠溶解在20ml乙醇中的溶液，再添加1ml乙酸调至pH6～7。此溶液在室温搅拌18小时，添加3ml浓盐酸调至pH1～2。滤取析出物，添加150ml饱和碳酸氢钠水溶液调至pH8～9，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到1.39g(74％)无色油状3-(4-苄胺基哌啶子基)丙酸乙酯。1.11g(3.82mmol)此化合物溶解在120ml乙醇中，向其中添加320mg 10％碳载钯，在氢气氛下加热回流5小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到617mg(81％)无色油状3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯。
IR(neat)：3300，2900，1720，1600cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.72-2.63(m，3H)，2.52-2.44(m，2H)，2.05(td，J＝11.6，2.4Hz，2H)，1.83-1.77(m.2H)，1.45-1.29(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)
(2)3-[4-[[5-(苄基氧羰基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(186))
按照与实施例15(3)相同的方法，使1.08g(3.19mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与610mg(3.05mmol)3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯缩合，得到1.10g(69％)无色固体状化合物(186)。
IR(KBr)：3300，2930，1725，1660，1635，1520，1250cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48-7.30(m，6H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03-3.99(m，1H)，2.93-2.87(m，2H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.23(td，J＝11.5，2.1Hz，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.72-1.53(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例50：3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(191))
400mg(0.768mmol)化合物(186)溶解在100ml乙醇中，向其中添加80mg 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌4小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)精制，得到246mg(83％)无色固体状化合物(191)。
IR(KBr)：3240，2920，1725，1635，1180cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝0.6Hz，1H)，6.52(bs，1H)，4.31(bs，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06-3.94(m，1H)，2.92-2.86(m，2H)，2.73(t，J＝6.7Hz，2H)，2.50(t，J＝6.7Hz，2H)，2.28-2.16(ddd，J＝12.0，11.4，2.2Hz，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.70-1.51(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例51：3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸(化合物(192))
按照与实施例10相同的方法，使142mg(0.367mmol)化合物(191)水解，得到150mg(95％)无色固体状化合物(192)二盐酸盐。
熔点：＞2500℃
IR(KBr)：3250，1715，1660，1195cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：11.10(bs，1H)，9.47(bs，2H)，9.25(bs，2H)，9.06(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.48-3.23(m，4H)，3.13-3.06(m，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.06-2.01(m，4H)
实施例52：3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]哌啶子基]丙酸(化合物(189))
按照与实施例10相同的方法，使150mg(0.288mmol)化合物(186)水解，残留物用柱色谱法(氯仿/甲醇＝1/1)精制，得到110mg(78％)黄色固体状化合物(189)盐酸盐。
IR(KBr)：3600-2500，1750，1570，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.23(bs，2H)，8.84(d，J＝7.7Hz，1H)，8.45(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，5.12(s，2H)，4.10-3.90(bs，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.90-2.70(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)
实施例53
(1)5-(甲氧羰基脒基)2-苯并呋喃羧酸
向100mg(0.372mmol)5-脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐中添加2ml二氯甲烷，在室温向其中添加30μl(0.391mmol)氯碳酸甲酯，然后添加0.391ml(0.782mmol)0.2N氢氧化钠水溶液，激剧搅拌10分钟。向反应液中添加15ml二氯甲烷，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到88.0mg(82％)无色固体状5-(甲氧羰基脒基)-2-苯并呋喃乙酯。向73.0mg(0.252mmol)这种化合物中添加2ml四氢呋喃、2ml水、2ml(2mmol)1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌1小时。向反应液中添加1N盐酸调至pH2～3，减压蒸馏脱除低沸点物，得到183mg(含食盐)黄色固体状5-(甲氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸。
IR(KBr)：1730，1680，1550，1240cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.40(s，1H)，9.59(bs，1H)，9.46(bs，1H)，8.38-8.35(m，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.89-7.85(m，1H)，3.86(s，3H)
(2)3-[4-[[5-(甲氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(187))
向567mg(2.08mmol)3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯二盐酸盐中添加14ml N，N-二甲基甲酰胺和0.57ml(5.20mmol)N-甲基吗啉，在氮气氛下，在60℃搅拌20分钟。把此溶液添加到在15ml N，N-二甲基甲酰胺中添加了364mg(1.39mmol)5-(甲氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸、207mg(1.54mmol)1-羟基-1H-苯并三唑、294mg(1.54mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的混合液中，在室温搅拌18小时。向反应液中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用柱色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)精制，得到338mg(55％)黄色固体状化合物(187)。
IR(KBr)：1700，1620，1490cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.15(bs，2H)，8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82-3.72(m，1H)，2.93-2.75(m，2H)，2.60-2.40(m，4H)，2.10-1.93(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例54
(1)5-苄基脒基-2-苯并呋喃羧酸
向689mg(3.68mmol)5-氰基-苯并呋喃羧酸中添加30ml乙醇，在冰冷却下向其中通入15分钟氯化氢气体，在室温搅拌16小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物溶解在25ml乙醇中，在冰冷却下向其中添加1.58g(14.7mmol)苄基胺，就这样搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/3～4/1)精制，得到361mg(30％)无色固体状5-苄基脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.75(s，1H)，9.45(s，1H)，8.37(s，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.55-7.45(m，5H)，4.75(d，J＝5.8Hz，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)
向325mg(1.21mmol)5-苄基脒基-2-苯并呋喃羧酸乙酯中添加5ml四氢呋喃，向其中添加10ml(5mmol)0.5N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌45分钟。向反应液中添加1N盐酸调至pH2～3，减压蒸馏脱除低沸点物，滤取析出物，用水洗涤，得到213mg(53％)无色固体状5-苄基脒基-2-苯并呋喃羧酸盐酸盐。
IR(KBr)：1680，1635，1580，1400cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.40(s，1H)，9.69(s，1H)，9.37(s，1H)，8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，4.73(d，J＝5.7Hz，2H)
(2)3-[4-[(5-苄基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(188))
按照与实施例53(2)相同的方法，使210mg(0.635mmol)5-苄基脒基-2-苯并呋喃羧酸与173mg(0.635mmol)3-(4-氨基哌啶子基)丙酸乙酯二盐酸盐缩合，得到160mg(53％)黄色固体状化合物(188)。
IR(KBr)：1695，1625，1580，1500，1430cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.00-7.90(m，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.43(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.60-2.45(m，4H)，2.08-1.97(t，J＝8.5Hz，2H)，1，80-1.70(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例55：3-[4-[(5-苄基脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸(化合物(190))
按照与实施例10相同的方法，使140mg(0.294mmol)化合物(188)水解，得到150mg(98％)黄色固体状化合物(190)二盐酸盐。
熔点：181～184℃
IR(KBr)：1710，1620，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.46(s，1H)，9.73(s，1H)，9.42(s，1H)，9.09(d，J＝7.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.49(d，J＝7.4Hz，2H)，7.43(t，J＝7.4Hz，2H)，7.35(t，J＝7.4Hz，1H)，4.75(d，J＝5.8Hz，2H)，4.14-4.00(m，1H)，3.55-3.40(m，2H)，3.30-3.18(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.89(t，J＝8.1Hz，2H)，2.13-1.95(m，4H)
实施例56
(1)顺式和反式-(4-氨基环己胺基)二乙酸二叔丁酯
24.0g(210mmol)1，4-二氨基环己烷(顺式、反式异构体混合物)与16.3ml(117mmol)三乙胺溶解在400ml二氯甲烷中。在冰冷却下向其中滴加32.5g(117mmol)三苯甲基氯溶解在100ml二氯甲烷中的溶液，原样搅拌15分钟，然后在室温搅拌45分钟。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物中添加100ml水，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/正己烷＝5/1～10/1)精制，得到18.4g(25％)淡黄色油状1-氨基-4-(三苯甲基胺基)环己烷。
18.4g(51.7mmol)1-氨基-4-(三苯甲胺基)环己烷与15.0g(108.6mmol)碳酸钾添加到250ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下向其中滴加20.7g(106.0mmol)溴乙酸叔丁酯，原样搅拌10分钟，然后在室温搅拌2.5小时。此后添加14.8ml(106mmol)三乙胺，搅拌1.5小时。反应液过滤，滤液中添加500ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝50/1～5/1)精制，得到3.56g(12％)无色固体状反式-[4-(三苯甲胺基)环己胺基]二乙酸二叔丁酯和16.23g(54％)淡黄色粘稠油状顺式-[4-(三苯甲胺基)环己胺基]二乙酸二叔丁酯。
3.46g(5.92mmol)反式-[4-(三苯甲胺基)环己胺基]二乙酸二叔丁酯溶解在100ml甲醇中，向其中添加0.75g 10％炭载钯，在氢气氛下加热回流7小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物中添加30ml 1N盐酸和50ml水，用二乙醚洗涤，水层中添加碳酸氢钠调至碱性，添加食盐达到饱和，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到2.13g(定量的)淡黄色油状反式-(4-氨基环己胺基)二乙酸二叔丁酯。
用同样方法，从135mg(0.165mmol)顺式-[4-(三苯甲胺基)环己胺基]二乙酸二叔丁酯得到89mg(定量的)无色油状顺式-(4-氨基环己胺基)二乙酸二叔丁酯。
反式异构体
IR(CHCl3)：2910，1725，1590，1480，1442cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.45(s，4H)，2.78-2.50(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)，1.45(s，18H)，1.65-0.95(m，4H)
顺式异构体
IR(neat)：2975，2925，2850，1730，1670，1450，1390，1365，
          1250，1215，1150cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.46(s，4H)，2.98-2.68(m，2H)，1.85-1.18(m，8H)，1.45(s，18H)
(2)反式-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己胺基]二乙酸二叔丁酯(化合物(201))
按照与实施例15(3)相同的方法，使2.04g(6.04mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与2.07g(6.04mmol)反式-(4-氨基环己胺基)二乙酸二叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1/2～2/1)精制，得到2.04g(51％)无色固体状化合物(201)。
IR(KBr)：3700-3000，2910，1722，1657，1618，1587，1510cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.60-7.25(m，7H)，6.41(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.05-3.80(m，1H)，3.47(s，4H)，2.95-2.60(m，1H)，2.25-1.90(m，4H)，1.46(s，18H)，1.60-1.15(m，4H)
实施例57：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己胺基]二乙酸二叔丁酯(化合物(203))
1.60g(2.41mmol)化合物(201)溶解在100ml叔丁醇中，向其中添加0.56g 10％炭载钯，在氢气氛下，加热回流14小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝5/1～3/1)精制，得到1.20g(94％)淡褐色固体状化合物(203)。
熔点：78～81℃
IR(KBr)：3700-3000，2960，2910，1725，1638，1590，1570，1520cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.93(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.44(d，J＝6.2Hz，1H)，4.07-3.85(m，1H)，3.47(s，4H)，2.88-2.65(m，1H)，2.28-1.95(m，4H)，1.46(s，18H)，1.60-1.15(m，4H)
实施例58：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己胺基]二乙酸(化合物(204))
按照与实施例2相同的方法，用14ml三氟乙酸处理1.17g(2.22mmol)化合物(203)，得到1.11g(77％)无色固体状化合物(204)二(三氟乙酸)盐。
IR(KBr)：3700-2500，1658，1592，1528，1450cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.37(bs，2H)，9.17(bs，2H)，8.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，3.81(s，4H)，3.10-2.90(m，1H)，2.10-1.72(m，4H)，1.65-1.30(m，4H)
在200mg(0.310mmol)化合物(204)二(三氟乙酸)盐中添加10ml乙酸，此溶液边在70℃加热边添加1.63g(16.95mmol)甲磺酸。反应液溶解至透明时冷却至室温，添加50ml二乙醚，析出的沉淀物依次用二乙醚和四氢呋喃洗涤，过滤，得到214mg(定量的)淡灰色固体状化合物(204)二甲磺酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3700-2100，1720，1680，1635，1600，1585，1530cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.36(s，2H)，8.98(s，2H)，8.74(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.18(s，4H)，3.97-3.85(m，1H)，3.48-3.35(m，1H)，2.36(s，6H)，2.10-1.90(m，4H)，1.80-1.45(m，4H)
实施例59：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己胺基]二乙酸二乙酯(化合物(202))
在131mg(0.216mmol)化合物(204)二甲磺酸盐中添加8ml乙醇和654mg(6.80mmol)甲磺酸，加热回流6小时。让反应液回至室温，添加40ml二乙醚，析出的沉淀物依次用二乙醚和四氢呋喃洗涤，过滤，得到75mg(52％)无色固体状化合物(202)二甲磺酸盐。
熔点：100～102℃
IR(KBr)：3700-2500，1738，1640，1592，1570，1525，1450cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.37(bs，2H)，9.10(bs，2H)，8.76(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.73(s，1H)，4.26(s，4H)，4.24(q，J＝7.1Hz，4H)，3.55-3.40(m，1H)，2.37(s，6H)，2.12-1.83(m，4H)，1.80-1.35(m，4H)，1.26(t，J＝7.1Hz，6H)
实施例60：顺式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己胺基]二乙酸(化合物(205))
按照与实施例15(3)相同的方法，使27.8mg(0.0822mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与27.6mg(0.0806mmol)顺式-(4-氨基环己胺基)二羧酸二叔丁酯缩合，得到34.0mg(64％)无色油状顺式-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己胺基]二乙酸二叔丁酯。34.0mg(0.0513mmol)这种化合物按照与实施例57相同的方法用氢还原，得到28.4mg(定量的)淡褐色油状顺式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己胺基]二乙酸二叔丁酯。向28.4mg(0.0513mmol)这种化合物中添加0.8ml二氯甲烷和0.8ml三氟乙酸，在室温搅拌3小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物溶解在4ml水中，冷冻干燥，得到29.3mg(89％)无色固体状化合物(205)二(三氟乙酸)盐。
IR(KBr)：3350，1665，1520，1450，1320，1265，1195，1130cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.37(s，2H)，9.19(s，2H)，8.55(d，J＝7.6Hz，1H).8.29(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，4.09(s，1H)，3.84(s，4H)，3.13(s，1H)，1.86(m，2H)，1.76(m，2H)，1.70(bs，2H)，1.61(m，2H)
实施例61
(1)反式-[4-氨基环己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯
2.73g(7.66mmol)反式-4-(三苯甲胺基)环己胺和2.22g(16.08mmol)碳酸钾添加到100ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下向其中滴加1.57g(8.04mmol)溴乙酸叔丁酯，原样搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。反应液过滤，向滤液中添加200ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝20/1～1/1)精制，得到2.98g(83％)无色固体状反式-[4-(三苯甲胺基)环己胺基]乙酸叔丁酯。2.40g(5.10mmol)这种化合物、0.31g(2.55mmol)4-二甲胺基吡啶、0.81g(10.20mmol)吡啶溶解在40ml二氯甲烷中，在冰冷却下向其中滴加1.17g(5.35mmol)二碳酸二叔丁酯溶解在10ml二氯甲烷中的溶液，原样搅拌2小时。向反应液中添加100ml水和20ml 1N盐酸，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1～5/1)精制，得到1.82g(63％)无色固体状反式-[4-(三苯甲胺基)环己基-N-(叔丁基羰基)氨基]乙酸叔丁酯。1.82g(3.19mmol)这种化合物溶解在60ml乙醇中，向其中添加0.40g 10％炭载钯，在氢气氛下加热回流16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，向残留物中添加20ml水和10ml 1N盐酸，用二乙醚萃取，水层中添加饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到0.67g(64％)淡黄色固体状反式-[4-氨基环己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3400，2900，1738，1690，1435cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：4.15-3.90(m，1H)，3.65(s，2H)，2.70-2.45(m，1H)，2.00-1.70(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H)，1.55-0.80(m，4H)
(2)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯(化合物(194))
按照与实施例15(3)相同的方法，使690mg(2.04mmol)5-(苄基氧羰基氨基)-2-苯并呋喃羧酸与670mg(2.04mmmol)反式-[4-氨基环己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制，得到493mg(37％)无色固体状反式-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃]羰基氨基]环己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3600-3100，2910，1740，1650，1620，1585，1510，1438cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：10.2-9.70(br，2H)，8.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.55-7.25(m，7H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.25-4.02(m，1H)，4.02-3.75(m，1H)，3.68(s，2H)，2.25-1.75(m，4H)，1.48(s，9H)，1.45(s，9H)，1.60-0.80(m，4H)
482mg(0.743mmol)反式-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙酸叔丁酯溶解在20ml乙醇中，向其中添加150mg 10％炭载钯，在氢气氛下加热回流16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝5/1)精制，得到328g(86％)淡黄色固体状化合物(194)。
IR(KBr)：3600-3000，2920，1735，1635，1590，1520，1432cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.94(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.45(s，1H)，6.75-6.30(m，1H)，5.20-4.30(m，3H)，4.30-4.03(m，1H)，4.03-3.80(m，1H)，3.68(s，2H)，2.30-1.70(m，4H)，1.48(s，9H)，1.45(s，9H)，1.70-0.80(m，4H)
实施例62：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己胺基]乙酸(化合物(195))
216mg(0.420mmol)化合物(194)溶解在8ml二氯甲烷中，向其中添加4ml三氟乙酸，在室温搅拌23小时。反应液减压浓缩至约1/3，添加50ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗涤，过滤，得到219mg(89％)无色固体状化合物(195)二(三氟乙酸)盐，
IR(KBr)：3600-2600，1665，1530，1450cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.37(bs，2H)，9.21(bs，2H)，8.96(bs，2H)，8.74(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，3.94(s，2H)，3.83-3.70(m，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.20-2.00(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.56-1.37(m，4H)
在200mg(0.341mmol)化合物(195)二(三氟乙酸)盐中添加10ml乙酸和148mg(1.54mmol)甲磺酸，在50℃搅拌反应液至溶解成透明状。让反应液回到室温，添加50ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗涤，过滤，将其溶解在20ml水中，冷冻干燥，得到140mg(75％)无色固体状化合物(195)二甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.36(bs，2H)，9.08(bs，2H)，8.91(bs，2H)，8.75(d，J＝8.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，3.94 (bs，2H)，3.90-3.65(m，1H)，3.20-2.95(m，1H)，2.36(s，6H)，2.27-1.80(m，4H)，1.70-1.30(m，4H)
实施例63：(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸乙酯(化合物(41))
按照与实施例15(3)相同的方法，使462mg(1.36mmol)5-(苄基氧羰基)-2-苯并呋喃羧酸与448mg(1.36mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸乙酯缩合，得到886mg(定量的)无色固体状(S)-3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸乙酯。830mg(1.28mmol)这种化合物中添加20ml乙醇、100ml氯仿、260mg 10％炭载钯、2ml 1N盐酸，在氢气氛下，在室温搅拌30小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝9/1～1/1)精制，得到524mg(74％)无色固体状化合物(41)盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.72(bs，1H)，9.33(bs，4H)，8.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.97(d，J＝10.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝10，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，4.16-4.05(m，3H)，2.97(dd，J＝13.6，5.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.6，9.3Hz，1H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，1.41-1.13(m，7H)，0.76(t，J＝7.0Hz，3H)
实施例64
(1)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(苄基氧羰基氨基)丙酸乙酯
1.00g(3.64mmol)(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸盐溶解在10ml四氢呋喃、10ml水、3.64ml 1N氢氧化钠水溶液的混合液中，在冰冷却下向其中同时滴加0.57ml(3.99mmol)苄基氧碳酰氯溶解在3.5ml四氢呋喃中的溶液和3.64ml(3.64mmol)1N氢氧化钠水溶液，此后在室温搅拌4小时。向反应液中添加30ml饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到743mg(55％)无色固体状(S)-2-(苄基氧羰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。724mg(1.94mmol)这种化合物溶解在120ml乙醇和30ml水的混合液中，向其中添加6.40g(97.9mmol)锌和2.00g(18.0mmol)氯化钙，加热回流3.5小时。让反应液回到室温过滤，滤液浓缩，向其中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到572mg(86％)淡黄色油状(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(苄基氧羰基氨基)丙酸乙酯。
IR(neat)：3320，1710，1620，1510cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.34-7.29(m，5H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，5.21(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.62-4.52(m，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，2.99(d，J＝5.7Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)
(2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(苄基氧羰基氨基)丙酸乙酯(化合物(42))
387mg(1.61mmol)5-脒基-2-苯并呋喃羧酸盐酸盐和550mg(1.61mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(苄基氧羰基氨基)丙酸乙酯添加到20ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加0.30ml(1.94mmol)二异丙基碳化二亚胺和260mg(1.92mmol)1-羟基-1H-苯并三唑，在室温搅拌12小时，在60℃搅拌4小时。反应液减压蒸馏脱除N，N-二甲基甲酰胺，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)精制，向其中添加10ml盐酸乙醇溶液制成盐酸盐，此溶液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝5/2)精制，得到343mg(38％)淡黄色固体状化合物(42)。
IR(KBr)：3200，1710，1660，1600，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.72(bs，1H)，9.40(bs，4H)，8.39(s，1H)，8.06-7.78(m，4H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35-7.24(m，7H)，5.00(s，2H)，4.31-4.19(m，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.09-2.81(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例65：(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-氨基丙酸乙酯(化合物(45))
335mg(0.593mmol)化合物(42)盐酸盐溶解在40ml乙醇和甲醇的等量混合液中，向其中添加100mg 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌15小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到239mg(94％)淡绿色固体状化合物(45)一盐酸盐。
IR(KBr)：3150，1720，1660，1600，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.70(bs，1H)，9.33(bs，4H)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60-3.53(m，1H)，2.85-2.76(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例66：(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-氨基丙酸(化合物(46))
按照与实施例10相同的方法，使224mg(0.520mmol)化合物(45)一盐酸盐水解，得到103mg(45％)无色固体状化合物(46)二盐酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3200，1680，1650，1600，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.76(s，1H)，9.37(bs，4H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97-7.91(m，2H)，7.76(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，3.58-3.56(m，1H)，3.14(dd，J＝14.4，4.8Hz，2H)，2.97(dd，J＝14.4，2.9Hz，2H)
实施例67
(1)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯
1.36g(8.18mmol)3-(4-羟基苯基)丙酸和1.20ml(19.3mmol)甲基碘溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加3.40g(24.6mmol)碳酸钾，在50～60℃搅拌4小时，然后在室温搅拌14小时。反应液过滤，滤液添加到100ml饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到1.35g(85％)无色固体状3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。1.30g(6.69mmol)这种化合物溶解在10ml四氢呋喃中，向其中添加7.0ml(7.0mmol)1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌2小时。向反应液中添加1N盐酸调至pH2～3，滤取析出物，用水洗涤，得到1.11g(92％)无色固体状3-(4-甲氧基苯基)丙酸。
然后，把330mg(1.83mmol)3-(4-甲氧基苯基)丙酸和500mg(1.82mmol)(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸盐溶解在30ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加384mg(2.00mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、270mg(2.00mmol)1-羟基-1H-苯并三唑、0.25ml(2.27mmol)N-甲基吗啉，在室温搅拌21小时。向反应液中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到292mg(40％)无色固体状(S)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。280mg(0.699mmol)这种化合物溶解在30ml乙醇中，向其中添加100mg 10％炭载钯，在氢气氛下加热回流14小时。让反应液回到室温过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～3/7)精制，得到171mg(66％)无色固体状(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯。
IR(KBr)：3350，3300，3200，1740，1640，1510，1250cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，5.80(d，J＝7.7Hz，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.59(bs，2H)，2.97-2.85(m，4H)，2.49-2.39(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)
(2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯(化合物(43))
151mg(0.447mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸和165mg(0.445mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯溶解在10ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加225mg(0.490mmol)PyBOP(苯并三唑-1-基氧三(吡啶基)鏻·六氟磷酸盐)和0.05ml(0.455mmol)N-甲基吗啉，在室温搅拌15小时。向反应液中添加20ml水，滤取析出物，用水洗涤，得到271mg(88％)无色固体状(S)-3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯。
IR(KBr)：3300.1730，1650，1620，1580，1510，1250cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.56(s，1H)，9.26(bs，2H)，8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44-7.32(m，5H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，5.14(s，2H)，4.48-4.40(m，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.00-2.87(m，2H)，2.69(t，J＝7.0Hz，2H)，2.35(t，J＝7.0Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)
按照与实施例17相同的方法，用氢还原267mg(0.387mmol)(S)-3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸乙酯，得到230mg(定量的)化合物(43)盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.84(s，1H)，9.60(bs，2H)，9.44(bs，2H)，8.42(s，1H)，8.38(d，J＝6.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.97(s，2H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，4.48-4.40(m，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.11-2.89(m，2H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例68：(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基]丙酸(化合物(61))
按照与实施例10相同的方法，使230mg(0.387mmol)化合物(43)盐酸盐水解，得到96mg(44％)无色固体状化合物(61)盐酸盐。
熔点：187～191℃(分解)
IR(KBr)：3200，1710，1640，1560，1510cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.70(s，1H)，9.74(bs，2H)，9.37(bs，2H)，8.37(s，1H)，8.10(d，J＝7.0Hz，1H)，8.00-7.87(m，3H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，4.45-4.36(m，1H)，3.69(s，3H)，3.06(dd，J＝12，4.0Hz，1H)，2.84(dd，J＝12，8.0Hz，1H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)
实施例69
(1)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[(N-苄氧基羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯
521mg(2.42mmol)4-哌啶基乙酸权丁酯和0.40ml(2.9mmol)三乙胺溶解在20ml二氯甲烷中，向其中添加0.41ml(2.9mmol)苄基氧碳酰氯，在室温搅拌74小时。向反应液中添加50ml饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到710mg(84％)无色油状[N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧]乙酸叔丁酯。向692mg(1.99mmol)这种化合物中添加30ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸，在室温搅拌17小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，得到555mg(96％)无色固体状[N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧]乙酸。
按照与实施例67(1)相同的方法，使530mg(1.81mmol)[N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧]乙酸与500mg(1.82mmol)(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸盐缩合，得到707mg(76％)黄色油状(S)-2-[(N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。
按照与实施例64(1)相同的方法，使685mg(1.33mmol)(S)-2-[(N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯的硝基转化成氨基，得到558mg(87％)淡黄色油状(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[(N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯。
IR(neat)：3350，2920，1735，1680-1660，1100cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.37-7.29(m，5H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.82-4.73(m，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.68-3.58(m，4H)，3.49-3.42(m，1H)，3.29-3.16(m，2H)，3.02(d，J＝5.8Hz，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)
(2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-[(4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯(化合物(44))
按照与实施例15(3)相同的方法，使187mg(0.553mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与258mg(0.533mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-[(N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯缩合，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝99/1)精制，得到238mg(56％)无色固体状(S)-3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-[(N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯。
IR(KBr)：3380，1730，1680-1660，1620，1100cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.07(bs，2H)，8.45(bs，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.62-7.56(m，4H)，7.48-7.30(m，10H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，5.11(s，2H)，4.92-4.83(m，1H)，4.20(q，J＝5.2Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.78-3.63(m，2H)，3.53-3.49(m，1H)，3.30-3.13(m，4H)，1.78-1.71(m，2H)，1.57-1.51(m，2H)，1.27(t，J＝5.2Hz，3H)
230mg(0.286mmol)(S)-3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-[(N-苄基氧羰基-4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸乙酯溶解在50ml乙醇中，向其中添加40mg 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌22小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝85/15)精制，得到85mg(55％)无色固体状化合物(44)。
IR(KBr)：3350，1725，1650，1520，1090cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.97(s，1H)，7.76-7.55(m，5H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19-7.08(m，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.43-3.34(m，1H)，3.16-3.14(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，2.64-2.52(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.45-1.32(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例70：(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-[(4-哌啶基氧)乙酰胺基]丙酸(化合物(56))
按照与实施例10相同的方法，使83mg(0.155mmol)化合物(44)水解，得到90mg(定量的)无色固体状化合物(56)二盐酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3350，1720，1655，1530，1100cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：12.90(bs，1H)，10.82(s，1H)，9.54(bs，2H)，9.34(bs，2H)，9.06-8.98(m，2H)，8.40(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55-4.51(m，1H)，3.91(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(d，J＝15.2Hz，1H)，3.55-3.53(m，1H)，3.14-3.10(m，2H)，3.12(dd，J＝13.7，4.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.7，9.0Hz，1H)，2.96-2.91(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)
实施例71
(1)[4-氨基-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯
25.0g(181mmol)4-硝基苯胺和10.0ml(90.5mmol)溴乙酸乙酯的混合液在氮气氛下，在80～90℃搅拌20小时。向反应液中添加30ml乙酸乙酯，加热回流10分钟后滤取固体，用乙醇重结晶，得到13.1g(64％)黄色固体状(4-硝基苯胺基)乙酸乙酯。1.00g(4.46mmol)这种化合物与1.12g(9.36mmol)正戊酰氯的混合液在氮气氛下，在80～90℃搅拌2小时。反应液用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到948mg(69％)淡黄色固体状[4-硝基-N-(正戊酰)苯胺基]乙酰乙酯。851mg(2.76mmol)这种化合物溶解在20ml氯仿和30ml乙醇的混合液中，向其中添加80mg 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌60小时。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到759mg(99％)无色油状[4-氨基-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯。
IR(neat)：3600-2300，1730cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：7.45-7.25(m，4H)，4.30(s，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，2.08(t，J＝7.1Hz，2H)，1.38(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.30-1.03(m，5H)，0.76(t，J＝7.1Hz，3H)
(2)[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯(化合物(68))
按照与实施例15(3)相同的方法，使421mg(1.24mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与346mg(1.24mmol)[4-氨基-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)精制，得到308mg(42％)淡黄色固体[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯。
IR(KBr)：3600-2700，1740，1610cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.80(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.60-7.18(m，4H＋5H)，5.22(s，2H)，4.35(s，2H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.54(quint，J＝7.2Hz，2H)，1.40-1.10(m，5H)，0.78(t，J＝7.2Hz，3H)
向351mg(0.587mmol)[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸乙酯中添加25ml氯仿和25ml甲醇，向其中添加30mg 10％炭载钯和1.2ml(1.2mmol)1N盐酸，在氢气氛下，在室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝4/1)精制，得到281mg(95％)黄色固体状化合物(68)盐酸盐。
IR(KBr)：3600-2800，1730，1640，1505cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，8.00(d，J＝5Hz，1H)，7.95-7.88(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，4.32(s，2H)，4.11(q，J＝7.3Hz，2H)，2.10(t，J＝7.3Hz，2H)，1.43(quint，J＝7.3Hz，2H)，1.25-1.12(m，5H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)
实施例72：[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]-N-(正戊酰)苯胺基]乙酸(化合物(74))
按照与实施例10相同的方法，使202mg(0.404mmol)化合物(68)盐酸盐水解，用逆相柱(Chromatorex-0DS DM1020T，富士シリシア化学)色谱法(水～乙腈)精制，得到60mg(28％)黄色固体状化合物(74)盐酸盐。
熔点：216～230℃(分解)
IR(KBr)：3600-2500，1650，1600cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.41(bs，2H)，9.13(bs，2H)，8.35(s，1H)，8.05-7.85(m，5H).7.45-7.36(m，2H)，4.20(s，2H)，2.09(t，J＝7.5Hz，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.26-1.13(m，2H)，0.83-0.73(m，3H)
实施例73
(1)[4-氨基-N-(苄基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯
25.0g(181mmol)4-硝基苯胺与10.0ml(90.5mmol)溴乙酸乙酯在氮气氛下，在80～90℃搅拌20小时。向反应液中添加30ml乙酸乙酯，加热回流10分钟，滤取得到的固体，用乙醇重结晶，得到13.1g(64％)黄色固体状(4-硝基苯胺基)乙酸乙酯。1.00g(4.46mmol)这种化合物和8ml苄基氧碳酰氯在氨气氛下，在80～90℃搅拌1.5小时。向此反应液中添加20ml甲苯之后，减压蒸出低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/2)精制，得到962mg(定量的)黄色油状[4-硝基-N-(苄基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯。716mg(2.00mmol)这种化合物中添加100ml乙醇和30ml水，向其中添加6.55g(100mmol)活性锌和2.22g(20.0mmol)氯化钙，加热回流2小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，向残留物中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到576mg(88％)黄色油状[4-氨基-N-(苄基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：7.35-7.20(m，5H)，6.97-6.91(m，2H)，6.53-6.47(m，2H)，5.06(s，2H)，4.23(s，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)
(2)[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]-N-(苄基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯(化合物(69))
按照与实施例15(3)相同的方法，使567mg(1.68mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与550mg(1.68mmol)[4-氨基-N-(苄基氧羰基)苯胺基]乙酸乙酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)精制，得到857mg(82％)黄色固体状化合物(69)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：8.50(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.88-7.78(m，4H)，7.45-7，30(m，12H)，5.13(s，2H×2)，4.39(s，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例74：[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯胺基]乙酸(化合物(70))
按照与实施例17相同的方法，使857mg(1.32mmol)化合物(69)加氢还原，得到[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯胺基]乙酸乙酯，然后再按照与实施例10相同的方法水解，得到125mg(22％)黄色固体状化合物(70)二盐酸盐。
熔点：＞235℃(分解)
IR(KBr)：1730，1650，1610，1580cm-1
1H-NM R(DMSO-d6，500MHz)δTMS：10.44(s，1H)，9.45(bs，2H)，9.20(bs，2H)，8.34(s，1H)，8.10-7.87(m，4H)，7.55-7.53(m，2H)，6.66-6.63(m，2H)，3.84(s，2H)
实施例75
(1)(4-羟基环己基氧)乙酸叔丁酯
5.7g(0.14mol)氢氧化钠溶解在6ml水中，向其中添加15.0g(0.13mol)1，4-环己二醇(顺式/反式＝6/4)，在室温搅拌30分钟。然后，添加20.8g(0.065mol)溴化四丁铵和24.5ml(0.13mol)溴乙酸叔丁酯，在室温搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～2/1)精制，得到2.13g(7％)透明油状(4-羟基环己基)乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3400，2910，2850，1740cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.98，3.97(each s，2H)，3.85-3.61(m，1H)，3.58-3.27(m，1H)，2.18-1.10(m，17H)
(2)[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氧]环己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(151))
在1.00g(5.34mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸中添加8ml(110mmol)亚硫酰氯，加热回流30分钟。反应液减压蒸馏脱除亚硫酰氯，向其中添加3ml甲苯，再减压蒸出，得到5-氰基-2-苯并呋喃羧酰氯。此化合物溶解在20ml甲苯中，然后添加0.86ml(10.7mmol)吡啶、131mg(1.07mmol)4-二甲胺基吡啶、1.35g(5.88mmol)4-羟基环己基乙酸叔丁酯，加热回流1小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝10/1～5/1)精制，得到1.12g(52％)无色固体状[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氧]环己基氧]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3400，2950，2200，1740，1719，1620，1580cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.10-8.02(m，1H)，7.78-7.63(m，2H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，5.23-5.00(m，1H)，4.02，4.01(each s，2H)，3.53-3.40(m，1H)，2.27-1.52(m，8H)，1.49(s，9H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使1.00g(2.50mmol)[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氧]环己基氧]乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，得到1.00g(73％)淡褐色固体状化合物(151)氢碘酸盐。
IR(KBr)：3200，2950，1720，1670cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：12.0-8.40(bs，4H)，8.30(s，1H)，8.08-7.79(m，3H)，5.19-4.90(m，1H)，4.02(s，2H)，3.65-3.35(m，1H)，2.15-1.25(m，17H)
实施例76：[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氧]环己基氧]乙酸(化合物(152))
按照与实施例2相同的方法，用10ml三氟乙酸处理1.00g(1.84mmol)化合物(151)氢碘酸盐，得到520mg(58％)淡褐色固体状化合物(152)氢碘酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.39(s，2H)，9.10(s，2H)，8.30(s，1H)，8.09-7.81(m，3H)，5.15-4.88(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65-3.35(m，1H)，2.17-1.31(m，8H)
MS(SIMS，m/z)：361(M＋H)
在300mg(0.61mmol)化合物(152)氢碘酸盐中添加10ml乙酸和12μl(0.23mmol)浓硫酸，在90℃搅拌10分钟。让反应液回到室温，加50ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗涤、滤取，得到220mg(78％)无色固体状化合物(152)硫酸盐。
熔点：186～188℃
IR(KBr)：3300，3120，2920，1720，1670，1618cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.39(s，2H)，9.06(s，2H)，8.31(s，1H)，8.09-7.81(m，3H)，5.15-4.88(m，1H)，4.05(s，2H)，3.35-3.65(s，1H)，2.17-1.12(m，8H)(顺式/反式异构体约等量)
实施例77：3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氧]哌啶子基]丙酸乙酯(化合物(193))
按照与实施例75(2)相同的方法，使1.00g(5.34mmol)5-氰基-2-苯并呋喃羧酸成为对应的酰氯，使之与1.08g(5.77mmol)3-(4-羟基哌啶子基)丙酸乙酯反应，用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到733mg(33％)3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氧]哌啶子基]丙酸乙酯无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.37(s，1H)，8.00(d，J＝14.4Hz，1H)，7.92(d，J＝14.4Hz，1H)，7.84(s，1H).5.06-4.92(m，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，2.73-2.58(m，6H)，2.52-2.43(m，2H)，2.02-1.92(m，2H)，1.91(t，J＝7.1Hz，3H)，1.75-1.63(m，2H).
按照与实施例1(3)相同的方法，使723mg(1.78mmol)3-[4-[(5-氰基-2-苯并呋喃基)羰基氧]哌啶子基]丙酸乙酯的氰基转化成脒基，用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝85/15)精制，得到140mg(20％)无色固体状化合物(193)。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.96(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.62(bs，3H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，2.82-2.63(m，4H)，2.54-2.33(m，4H)，2.11-1.80(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例78：反式-[4-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(210))
按照与实施例1(2)相同的方法，使244mg(1.31mmol)6-氰基-2-吲哚羧酸与300mg(1.31mmol)反式-(4-氨基环己基氧)乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1～1/1)精制，得到465mg(89％)褐色固体状反式-[4-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3600-3000，2900，2200，1730，1630，1540cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：9.96(bs，1H)，7.79(s，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，6.86(d，J＝1.3Hz，1H)，6.09(d，J＝7.9Hz，1H)，4.02(s，2H)，4.12-3.90(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.27-2.05(m，4H)，1.49(s，9H)，1.75-1.15(m，4H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使465mg(1.17mmol)反式-[4-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，得到343mg(54％)褐色固体状化合物(210)氢碘酸盐。
IR(KBr)：3600-2800，1725，1660，1630，1530cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：12.23(bs，1H)，9.50-8.45(br，4H)，7.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.01(s，2H)，3.92-3.67(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)，1.43(s，9H)，1.55-1.10(m，4H)
实施例79：反式-[4-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]环己基氧]乙酸(化合物(212))
按照与实施例2相同的方法，用6ml三氟乙酸处理824mg(1.52mmol)化合物(210)氢碘酸盐，得到641mg(87％)褐色固体状化合物(212)氢碘酸盐。
IR(KBr)：3600-2800，1720，1670，1630，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：12.24(s，1H)，9.25(bs，2H)，8.89(bs，2H)，8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90-3.65(m，1H)，2.20-1.78(m，4H)，1.55-1.10(m，4H)
实施例80：反式-[4-[(6-脒基-2-吲哚基)羰基氨基]环己基氧]乙酸乙酯(化合物(209))
按照与实施例42相同的方法，使641mg(1.32mmol)化合物(212)氢碘酸盐与乙醇反应，得到495mg(78％)淡黄色固体状化合物(209)甲磺酸盐。
熔点：263～266℃
IR(KBr)：3600-2800，1745，1670，1630，1560，1530cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：12.20(bs，1H)，9.24(bs，2H)，8.83(bs，2H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.29(d，J＝1.5Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.70(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15-1.82(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.55-1.15(m，4H)
实施例81：反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]环己基氧]乙酸(化合物(232))
按照与实施例1(2)相同的方法，使400mg(1.97mmol)6-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸与474mg(2.07mmol)反式-3-(4-氨基环己基)丙酸叔丁酯缩合，得到471mg(58％)橙色固体状反式-[4-[(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3700-3000，2200，1730，1620cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：8.64(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.08-1.98(m，3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.43(s，9H)，1.45-1.35(m，2H)，1.33-1.23(m，2H)
按照与实施例1(3)相同的方法，使450mg(1.09mmol)反式-[4-[(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝6/1)精制，得到约147mg黄色固体状反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯。按照与实施例2相同的方法用2ml三氟乙酸对其进行处理，得到104mg(21％)黄色固体状化合物(232)三氟乙酸盐。
熔点：＞250℃
IR(KBr)：3700-2700，1740，1670，1600cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.40(bs，2H)，9.18(bs，2H)，8.69(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.80-3.70(m，1H)，3.43(m，1H)，2.13-2.00(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.33-1.20(m，2H)
实施例82：反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]环己基氧]乙酸乙酯(化合物(230))
按照与实施例42相同的方法，使85mg(0.174mmol)化合物(232)三氟乙酸盐与乙醇反应，得到89mg(定量的)无色固体状化合物(230)甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.38(bs，2H)，9.01(bs，2H)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85-3.65(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15-1.85(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50-1.15(m，4H)
实施例83
(1)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯
在4.00g(14.6mmol)(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸盐中添加100ml乙腈，向其中添加2.5ml(23.5mmol)三氟甲基磺酰氯、然后添加3.2ml(29.1mmol)N-甲基吗啉，在室温搅拌2小时。向反应液中注入100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/正己烷＝2/1)精制，得到2.25g(42％)黄色固体状(S)-2-(三氟甲基磺酰胺)-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯。1.97g(5.32mmol)这种化合物溶解在100ml乙酸中，向其中添加750mg 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌66小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除乙酸，残留物用水洗涤，得到1.81g(定量的)黄色固体状(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，4.72(bs，3H)，4.42(dd，J＝5.9，5.3Hz，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.10(dd，J＝14.1，5.3Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)
(2)(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯(化合物(54))
按照与实施例15(3)相同的方法，使1.02g(3.01mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与1.03g(3.03mmol)(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2)精制，得到1.31g(65％)无色固体状(S)-3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]苯基]-2-(三氟甲基磺酰胺基)丙酸乙酯。向1.30g(1.97mmol)这种化合物中添加200ml乙醇、450mg 10％炭载钯，2ml 1N盐酸，在氢气氛下，在室温搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到1.11g(定量的)无色固体状化合物(54)盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：10.71(s，1H)，10.26(bs，1H)，9.46(bs，2H)，9.18(bs，2H)，8.37(d，J＝1.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.44(dd，J＝10.1，5.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.8，5.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.8，10.1Hz，1H)，1.97(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例84：(S)-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(三氟甲基磺酰胺)丙酸(化合物(55))
在180mg(0.320mmol)化合物(54)中添加50ml 2.5N盐酸和10ml乙酸，加热回流3小时。反应液减压浓缩，用水、稀盐酸洗涤所析出的固体，得到30mg(18％)无色固体状化合物(55)盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6＋TFA)δTMS：10.74(s，1H)，10.07(d，J＝8.9Hz，1H)，9.50(bs，2H)，9.29(bs，2H)，8.39(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7，99(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18-4.05(m，1H)，3.18(dd，J＝14.0，4.3Hz，1H)，2.84(dd，J＝14.0，13.5Hz，1H)
实施例85：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(176))
925mg(1.68mmol)化合物(170)溶解在120ml叔丁醇中，向其中添加200mg 10％炭载钯，在氢气氛下加热回流2小时。反应液回到室温，用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1～3/1)精制，得到665mg(95％)无色固体状化合物(176)。400mg(0.963mmol)这种化合物溶解在24ml四氢呋喃中，在冰冷却下向其中滴加93mg(0.963mmol)甲磺酸溶解在6ml四氢呋喃中的溶液，原样搅拌10分钟。向反应液中添加30ml二乙醚，析出的沉淀物用二乙醚洗涤、滤取，得到425mg(86％)无色固体状化合物(176)甲磺酸盐。
IR(KBr)：3600-2700，1720，1670，1632，1594，1525cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.35(bs，2H)，8.95(bs，2H)，8.62(d，J＝7.9Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，4.00(s，2H)，3.90-3.68(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.32(s，3H)，2.12-1.80(m，4H)，1.43(s，9H)，1.60-1.15(m，4H)
实施例86
(1)反式-3-(4-氨基环己基)丙酸叔丁酯用与实施例13(1)相同的方法得到的60.0g β-[4-(苄基氧羰基氨基)环己基]丙烯酸叔丁酯用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到23.5g(39％)这种反式异构体(环己基环)。将其溶解在150ml甲醇中，添加250mg 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌20小时。反应液过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到14.9g(定量的)无色固体状反式-3-(4-氨基环己基)丙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.35(s，5H)，6.78(dd，J＝15.7，6.8Hz，1H)，5.70(d，J＝15.7Hz，1H)，5.09(bs，1H)，4.59(bs，1H)，3.56-3.30(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，2.87-2.70(m，2H)，1.45(s，1H)，1.32-1.02(m，4H)
(2)反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸叔丁酯(化合物(161))
按照与实施例15(3)相同的方法，使3.98g(11.8mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与2.70g(11.8mmol)反式-3-(4-氨基环己基)丙酸叔丁酯缩合，得到5.04g(78％)无色固体状反式-3-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己基]丙酸叔丁酯。按照与实施例85相同的方法，4.90g(8.95mmol)这种化合物用氢还原，得到3.52g(95％)无色固体状化合物(161)，然后在四氢呋喃溶剂中用0.82g(8.52mmol)甲磺酸处理，得到3.82g(88％)无色固体状化合物(161)甲磺酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δTMS：9.36(bs，2H)，9.00(bs，2H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.71(s，1H)，3.90-3.60(m，1H)，2.32(s，3H)，2.25-2.10(m，2H)，1.95-1.68(m，4H)，1.43(s，9H)，1.60-0.85(m，7H)
实施例87
(1)反式-(4-氨基环己基-N-正丁胺基)乙酸叔丁酯
按照与实施例56(1)相同的方法，使12.0g(105mmol)反式-1，4-二氨基环己烷与14.7g(52.5mmol)三苯甲基氯反应，得到11.1g(30％)无色固体状反式-1-氨基-4-(三苯甲胺基)环己烷。2.00g(5.61mmol)这种化合物与400mg(5.61mmol)正丁醛溶解在70ml乙醇中，向其中滴加220mg(3.64mmol)氰基硼氢化钠在30ml乙醇中的悬浮液，然后添加0.6ml乙酸调至pH6～7，在室温搅拌14小时。向反应液中添加200ml水，减压浓缩至1/3，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(正己烷/氯仿＝5/1)精制，得到1.72g(74％)无色油状反式-1-(正丁胺基)-4-(三苯甲胺基)环己烷。1.72g(4.17mmol)这种化合物和1.21g(8.75mmol)碳酸钾添加到80ml N，N-二甲基甲酰胺中，在室温向其中滴加850mg(4.38mmol)溴乙酸叔丁酯，原样搅拌4.5小时。反应液过滤，向滤液中添加100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝20/1～10/1)精制，得到1.88g(86％)无色油状反式-[4-(三苯甲胺基)环己基-N-正丁胺基]乙酸叔丁酯。1.74g(3.31mmol)这种化合物溶解在60ml乙醇中，向其中添加520mg 10％炭载钯，在氢气氛下加热回流4小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，向残留物中添加30ml水和10ml 1N盐酸，用二乙醚萃取，水层中添加碳酸氢钠调至碱性，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，得到680mg(72％)黄色油状反式-(4-氨基环己基-N-正丁胺基)乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3500-3000，2900，1730，1590，1450cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：3.20(s，2H)，2.75-2.45(m，4H)，2.05-1.70(m，4H)，1.45(s，9H)，1.60-1.00(m，8H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)
(2)反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基-N-正丁胺基]乙酸叔丁酯(化合物(197))
按照与实施例15(3)相同的方法，使785mg(2.32mmol)5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃羧酸与680mg(2.32mmol)反式-(4-氨基环己基-N-正丁胺基)乙酸叔丁酯缩合，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/4)精制，得到1.06g(75％)无色固体状反式-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己基-N-正丁胺基]乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：3600-3000，2900，1720，1635，1510，1440cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.60-7.20(m，7H)，6.43(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.05-3.80(m，1H)，3.23(s，2H)，2.80-2.45(m，3H)，2.30-1.80(m，4H)，1.46(s，9H)，1.60-1.15(m，8H)，1.05-0.75(m，3H)
按照与实施例57相同的方法，941mg(1.56mmol)反式-[4-[[5-(苄基氧羰基脒基)-2-苯并呋喃基]羰基氨基]环己基-N-正丁胺基]乙酸叔丁酯用氢还原，用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1～2/1)精制，得到625mg(85％)淡黄色固体状化合物(197)。
IR(KBr)：3600-3000，2900，1720，1635，1520，1450cm-1
1H-NMR(CDCl3)δTMS：7.94(s，1H)，7.80-7.60(m，1H)，7.60-7.35(m，2H)，6.60-6.30(m，1H)，4.10-3.80(m，1H)，3.23(s，2H)，2.80-2.40(m，3H)，2.30-1.80(m，4H)，1.46(s，9H)，1.65-1.10(m，8H)，1.00-0.85(m，3H)
实施例88：反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基-N-正丁胺基]乙酸(化合物(198))
按照与实施例2相同的方法，用10ml三氟乙酸处理100mg(0.212mmol)化合物(197)，得到120mg(88％)无色固体状化合物(198)二(三氟乙酸)盐。
IR(KBr)：3600-2800，1665，1530，1450cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δTMS：9.37(bs，2H)，9.29(bs，2H)，8.74(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，4.10(s，2H)，3.95-3.80(m，1H)，3.40-3.05(m，3H)，2.10-1.90(m，4H)，1.78-1.55(m，4H)，1.55-1.40(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)
实施例89
(1)4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯
108mg(0.574mmol)5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸与141mg(0.632mmol)4-氨基苯氧乙酸叔丁酯溶解在10ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加85.3mg(0.632mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和121mg(0.632mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，在室温搅拌14小时。向反应液中注入100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥之后，减压蒸馏脱除低沸点物。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)精制，得到232mg(定量的)淡黄色固体状4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.69(bs，1H)，8.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.74-7.65(m，2H)，6.95-6.85(m，2H)，4.65(s，2H)，1.44(s，9H)
(2)2-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯(化合物(238))
430mg(1.10mmol)4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯溶解在16ml吡啶和4ml三乙胺的混合溶剂中，向其中通入10分钟硫化氢气体之后，在室温搅拌18小时。反应液减压蒸馏脱除溶剂，得到黄色固体状4-(5-硫代氨甲酰呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯。然后将其溶解在15ml丙酮中，添加1.0ml甲基碘，加热回流1.5小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，得到黄色固体状4-[5-[(1-甲基硫)亚氨基甲基]呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸叔丁酯。向其中添加15ml甲醇和150mg(1.95mmol)乙酸铵，加热回流2小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶(Chromatorex，NH型，富士シリシア化学)柱色谱法(氯仿/甲醇＝5/1)精制，得到35mg(3工艺，11％)黄色固体状化合物(238)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.87(d，J＝2.2Hz，1H)，8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.75-7.64(m，2H)，6.96-6.85(m，2H)，4.66(s，2H)，1.44(s，9H)
实施例90：4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)苯氧乙酸(化合物(239))
向28mg(0.068mmol)化合物(238)中添加1.5ml二氯甲烷，向其中添加0.5ml三氟乙酸，在室温搅拌2小时。向反应液中添加15ml二乙醚，搅拌10分钟，滤取析出物，得到22mg(56％)黄色固体状化合物(239)二(三氟乙酸)盐。
IR(KBr)：3350，1660，1600，1500cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.69(bs，1H)，9.53(bs，2H)，9.38(bs，2H)，8.87(d，J＝2.1Hz，1H)，8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，6.97-6.90(m，2H)，4.67(s，2H)
熔点：＞250℃
实施例91
(1)5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐
773mg(4.14mmol)5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯溶解在40ml吡啶和8ml三乙胺的混合溶剂中，向其中通入10分钟硫化氢气体之后，在室温搅拌14小时。反应液减压蒸馏脱除溶剂，得到黄色固体状5-硫代氨基甲酰呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯。向其中添加80ml丙酮和8.0ml甲基碘，加热回流1小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，得到5-[(1-甲基硫)亚氨基甲基]呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯。向其中添加80ml甲醇和694mg(9.00mmol)乙酸铵，加热回流3.5小时。反应液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝97/3～4/1)精制，得到2.05g(3工艺，69％)黄色固体状5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：8.89(s，1H)，8.73(s，1H)，7.98(s，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)
(2)5-(苄基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
2.05g(5.10mmol)5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐中添加32ml四氢呋喃，然后在冰冷却下，用1N氢氧化钠水溶液保持pH10～12，滴加1.09ml(7.65mmol)氯甲酸苄酯。此后在冰冷却下搅拌30分钟，在室温搅拌1.5小时。向这种反应液中添加20ml四氢呋喃和20ml 1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌1.5小时，用1N盐酸调至pH4～5之后，减压蒸馏脱除低沸点物。残留物用逆相柱(Chromatorex-ODS DM1020T，富士シリシア化学制)色谱法(水～乙腈)精制，得到695mg(35％)黄色固体状5-(苄基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：9.01(d，J＝2.2HZ，1H)，8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，5.14(s，2H)
(3)5-[5-(苄基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基]-2-吡啶基氧乙酸乙酯(化合物(243))
100mg(0.295mmol)5-(苄基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸和62.3mg(0.324mmol)5-氨基-2-吡啶基氧乙酸乙酯溶解在15ml N，N-二甲基甲酰胺中，向其中添加43.7mg(0.324mmol)1-羟基-1H-苯并三唑和62.2mg(0.324mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，在室温搅拌16小时。向反应液中注入100ml水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和食盐水洗涤，，用无水硫酸镁干燥之后，减压蒸馏脱除低沸点物。残留物用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)精制，得到68mg(45％)粉红色固体状化合物(243)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.92，8.97(each s，1H)，8.53，8.67(each s，1H)，8.41-8.32(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.62，7.63(each s，1H)，7.45-7.30(m，5H)，6.94-6.90(m，1H)，5.25，5.28(each s，2H)，4.89(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例92：5-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)-2-吡啶基氧乙酸乙酯(化合物(245))
68mg(0.13mmol)化合物(243)中添加5ml氯仿、5ml乙醇、0.6ml(0.6mmol)1N盐酸和20mg 10％炭载钯，在氢气氛下，在室温搅拌1.5小时。反应混合物过滤，滤液减压蒸馏脱除低沸点物，残留物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝4/1)精制，得到42mg(66％)黄色固体状化合物(245)三盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：8.89(d，J＝2.2Hz，1H)，8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝2.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)
实施例93：5-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)-2-吡啶基氧乙酸(化合物(246))
42mg(0.085mmol)化合物(245)三盐酸盐中添加0.5ml四氢呋喃和0.43ml(0.43mmol)1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌2小时。反应液用1N盐酸调至pH2～3，减压浓缩。滤取析出物，得到36mg(92％)无色固体状化合物(246)三盐酸盐。
IR(KBr)：3600-2700，1660，1590，1520cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：9.60(bs，2H)，9.37(bs，2H)，8.89(d，J＝2.2Hz，1H)，8.77(d，J＝2.2Hz，1H)，8.53(d，J＝2.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，4.79(s，2H)
熔点：＞250℃
实施例94：反式-[4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)环己基氧]乙酸叔丁酯(化合物(254))
按照与实施例89(1)相同的方法，使288mg(1.53mmol)5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸与433mg(1.89mmol)反式-4-氨基环己基氧乙酸乙酯缩合，得到280mg(46％)无色固体状反式-4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)环己基氧乙酸叔丁酯。
IR(KBr)：2200，1740，1650，1460cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.57(d，J＝6.3Hz，1H)，4.01(s，2H)，4.10-3.90(m，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.40-2.10(m，1H)，1.48(s，9H)，1.90-1.20(m，4H)
然后，按照与实施例89(2)相同的方法，使275mg(0.69mmol)反式-4-(5-氰基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)环己基氧乙酸叔丁酯的氰基转化成脒基，得到66mg(3工艺，23％)无色固体状化合物(254)。
IR(KBr)：1750，1650cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ：8.75(bs，1H)，8.35(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.00-6.50(bs，1H)，5.50-4.00(bs，3H)，4.01(s，2H)，4.10-3.90(m，1H)，3.55-3.30(m，1H)，2.40-2.00(m，4H)，1.49(s，9H)，1.70-1.25(m，4H)
实施例95：反式-[4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)环己基氧]乙酸(化合物(255))
按照与实施例90相同的方法，用1.5ml三氟乙酸处理65mg(0.16mmol)化合物(254)，得到60mg(65％)黄色固体状化合物(255)二(三氟乙酸)盐。
IR(KBr)：1660，1530，1380cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.54(bs，1H)，9.22(bs，1H)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，4.03(s，2H)，3.95-3.65(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.70-1.05(m，4H)
熔点：135～160℃(分解)
实施例96：反式-3-[4-[5-(苄基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基]环己基]丙酸乙酯(化合物(257))
按照与实施例91(3)相同的方法，使215mg(0.634mmol)5-(苄基氧羰基脒基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸与149mg(0.634mmol)反式-3-(4-氨基环己基)丙酸乙酯缩合，得到193mg(59％)无色固体状化合物(257)。
IR(KBr)：1745，1710，1620，1500cm-1
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.94-8.89(m，1H)，8.58，8.50(each s，1H)，7.50-7.25(m，6H)，6.70-6.62(m，1H)，5.23，5.22(each s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95-3.85(m，1H)，2.45-2.25(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.67-1.50(m，2H)，1.49-1.20(m，6H)，1.18-1.05(m，2H)
实施例97：反式-3-[4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)环己基]丙酸乙酯(化合物(260))
按照与实施例92相同的方法，183mg(0.352mmol)化合物(257)在30mg 10％炭载钯存在下用氢还原，得到77mg(48％)黄色固体状化合物(260)二盐酸盐。此时回收70mg化合物(257)。
IR(KBr)：3700-3000，1710，1620cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：9.60-9.20(bs，4H)，8.84(s，1H)，8.84-8.80(m，1H)，8.71(s，1H)，7.75(s，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.70(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.58-1.35(m，4H).1.30-1.15(m，4H)，1.13-0.95(m，2H)
实施例98：反式-3-[4-(5-脒基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羰基氨基)环己基]丙酸(化合物(261))
按照与实施例93相同的方法，用0.58ml(0.58mmol)1N氢氧化钠水溶液使67mg(0.15mmol)化合物(260)二盐酸盐水解，得到28mg(43％)无色固体状化合物(261)二盐酸盐。
IR(KBr)：3600-2600，1680，1610，1570cm-1
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：9.64(bs，2H)，9.43(bs，2H)，8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.83(bs，1H)，8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，3，83-3.71(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.50-1.35(m，4H)，1.08-0.95(m，2H)
熔点：＞250℃
实施例99：化合物(167)的α-环糊精包接体的制备
2.50g(5.49mmol)化合物(167)硫酸盐与7.50g(7.71mmol)α-环糊精溶解在300ml蒸馏水中，加热到70℃使之完全溶解。将这种溶液过滤，滤液冷冻干燥，得到10.00g粉末(包接体)。16mg这种粉末在室温溶解在200μl蒸馏水中，在室温放置1天也不析出固形物。
实施例100：化合物(179)的2-羟丙基-β-环糊精包接体的制备
2.50g(5.46mmol)化合物(179)硫酸盐与10.00g(7.49mmol)2-羟基丙基-β-环糊精(Research Biochemicals International，H-107)添加到400ml蒸馏水中，加热到70℃使之完全溶解。将这种溶液过滤，滤液冷却干燥，得到12.50g粉末(包接体)。50mg这种粉末在室温溶解在1ml蒸馏水中，在室温放置1天也不析出固形物。
实验例1：人血小板ADP凝集抑制活性的测定
在0.38％枸橼酸钠存在下从健康常人采集的血液用离心法制备多血小板血浆，用于测定。
表1中所列试验化合物添加到上述多血小板血浆中2分钟后，添加1～5μM ADP(腺苷-5′-二磷酸)，其浓度使得只能观察到-次凝集，评价化合物对ADP凝集能的抑制。改变化合物浓度以考察其抑制率，算出使凝集抑制50％的化合物浓度(IC50)，以此作为化合物的活性。
结果列于表19中。
                            表19
血小板凝集抑制作用IC50(μM) 血小板凝集抑制作用IC50(μM)
化合物5化合物10化合物12化合物16化合物21化合物29化合物35化合物37化合物46化合物48化合物55化合物56化合物61化合物70化合物74化合物95化合物118化合物134化合物135化合物152化合物159       0.10.030.230.040.10.030.50.040.060.010.070.030.030.150.230.060.20.70.020.080.07 化合物163化合物164化合物165化合物167化合物179化合物182化合物184化合物191化合物192化合物193化合物195化合物202化合物203化合物204化合物209化合物212化合物232化合物239化合物246化合物255化合物261       0.450.180.010.0060.010.030.150.160.020.320.020.231.750.0090.10.030.020.010.030.020.01
制剂例1：片剂
(1)本发明化合物(I)                       10mg
(2)直打用微粒No.209(富士化学公司)        46.6mg
   硅铝酸镁                              20％
   玉米淀粉                              30％
   乳糖                                  50％
(3)结晶纤维素                            24.0mg
(4)羧甲基纤维素钙                           4.0mg
(5)硬脂酸镁                                 0.4mg
(1)、(3)和(4)均可预先过100目筛。这种(1)、(3)、(4)和(2)分别进行干燥直至达到一定含水率之后，以上述重量比例用混合机混合。在总体均匀的混合粉末中添加(5)，进行短时间混合(30秒)，混合物压片(冲头：6.3mmφ，6.0mmR)，制成每片85mg的片剂。
这种片剂必要时也可以用常用胃溶性包衣剂(例如，聚乙烯醇缩乙醛二乙胺基乙酸盐)或食用着色剂包衣。
制剂例2：胶囊剂
(1)本发明化合物(I)                    50g
(2)乳糖                               935g
(3)硬脂酸镁                           15g
上述成分分别称量后均匀混合，混合粉末填充到硬明胶胶囊中，每个胶囊装200mg。
制剂例3：注射剂
(1)本发明化合物(I)盐酸盐              5mg
(2)蔗糖                               100mg
(3)生理食盐水                         10ml
上述混合液用膜过滤器过滤后，再进行灭菌过滤，这种过滤液分注到无菌小瓶中，充入氮气后密封，作为静脉内注射剂。
本发明的新型稠环羧酸化合物及其药理学上容许的盐，对包括人在内的哺乳动物有优异的GPIIb/IIIa拮抗作用，可经口给药，血中寿命长，而且毒性低，副作用少。因此，可用于预防、治疗血栓性疾病等。

Claims (11)

1.通式(I)表示的稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐式中A表示化学式(1)代表的基团(式中E表示氢、烷基或者对脒基、胍基或氨基的保护基)，或化学式(2)代表的基团
Figure A9519070200023
(式中E的定义同上)，
B表示化学式(3)代表的基团
Figure A9519070200024
{式中D是化学式(i)所示的基团[式中R5是氢、烷基、环烷基或芳烷基，Q是-O-、-S-或-NR6-(R6是氢、烷基、环烷基、芳烷基、烷基磺酸、芳烷基磺酰、芳基磺酰、酰基或-(CH2)d-COOR7(R7是氢、烷基、环烷基或芳烷基，d是1、2或3))，G是氢、羟基、烷基、环烷基、苯基、联苯基、芳烷基或E1-NR8-(E1是氢、烷基或对氨基的保护基，R8是氢、烷基、环烷基或芳烷基)，p和r各自独立地是0或1，q是0、1、2或3，但p≠0时q和r中至少有一个不是0]，W是＝CH-或＝N-，R3和R4相同或不同，各自是氢、烷基、卤素、酰基或烷氧基，e是1或2}，或化学式(4)代表是基团
Figure A9519070200032
(式中T是-CH＜或-N＜；D是以上化学式(i)所示的基团，但T是-N＜时p＝0；R3的定义同上；f是1、2或3)，
L表示-O-、-NR9-(R9是氢、烷基、环烷基、芳烷基或酰基)或-S-，
M表示-NR10-(R10是氢、烷基、环烷基或芳烷基)、-O-或-S-，
U表示＝CH-或＝N-，
R1和R2可以相同也可以不同，各自是氢、羟基、烷基、卤素、氨基、酰基或烷氧基。
2.按照权利要求1的稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中B是化学式(3)或化学式(4)代表的基团，且化学式(i)代表的D中p＋q＋r≤3。
3.按照权利要求1或2的稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中B是化学式(3)代表的基团，且化学式(i)代表的D中p＋q＋r＝2。
4.按照权利要求1或2的稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中B是化学式(4)代表的基团，f＝2，且化学式(i)代表的D中p＋q＋r＝2。
5.按照权利要求1～4中任何一项的稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中L是-O-。
6.按照权利要求1～4中任何一项的稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐，它们选自：
4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯氧乙酸，
[[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]邻亚苯基]二氧]二乙酸，
3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]苯基]-2-(正丁基磺酰胺基)丙酸，
反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸乙酯，
反式-3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基]丙酸，
反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸乙酯，
反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氧]乙酸，
3-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]哌啶子基]丙酸，
反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氨基]二乙酸二叔丁酯，
反式-[4-[(5-脒基-2-苯并呋喃基)羰基氨基]环己基氨基]二乙酸，和
反式-[4-[(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]环己基氧]乙酸。
7.通式(I′)所示的化合物或其盐与环糊精或其衍生物形成的包接体，
Figure A9519070200051
式中R5是氢、烷基、环烷基或芳烷基，Q是-O-、-S-或-NR6-(R6是氢、烷基、环烷基、芳烷基、烷基磺酰、芳烷基磺酰、芳基磺酰、酰基或-(CH2)d-COOR7(R7是氢、烷基、环烷基或芳烷基，d是1、2或3))，L是-O-、-NR9-(R9是氢、烷基、环烷基、芳烷基或酰基)或-S-，M是-NR10(R10是氢、烷基、环烷基或芳烷基)、-O-或-S-，R1和R2可以相同也可以不同，各自是氢、羟基、烷基、卤素、氨基、酰基或烷氧基。
8.含有按照权利要求1～6中任何一项的稠环羧酸化合物或其药理学上容许的盐的医药组合物。
9.含有按照权利要求7的包接体的医药组合物。
10.作为GPIIb/IIIa拮抗剂的按照权利要求8或9的医药组合物。
11.作为导致形成血小板血栓的疾病的预防/治疗剂的按照权利要求8或9的医药组合物。
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