CN112996850B - 纤维素组合物及片剂 - Google Patents

Abstract

一种纤维素组合物，其含有纤维素和三糖至七糖的纤维寡糖，其中，每5g所述纤维素组合物中，所述纤维寡糖的含量为1.5mg以上且9.0mg以下。一种片剂，其含有所述纤维素组合物和一种以上的活性成分。

Description

纤维素组合物及片剂

技术领域

本发明涉及一种纤维素组合物及片剂。

背景技术

药品的片剂化具有生产率高、输送和使用时容易处理的优点。在片剂化时，有很多活性成分原料即使压缩也不能成形，因此混合赋形剂进行片剂化，需要良好的成形性、流动性和崩解性。作为赋形剂，通常使用纤维素。

专利文献1中公开了一种纤维素粉末，其平均聚合度为100以上且350以下、重均粒径为大于30μm且250μm以下、表观比容积为2cm³/g以上且小于15cm³/g、粒度分布锐度(sharpness)为1.5以上且2.9以下。专利文献1公开了通过使用该纤维素粉末，压缩成形性优异，并且可以均匀地保持粘性和吸湿性高的中草药及具有粘着性的成分，纤维素粉末的粒度分布锐利，由此颗粒的粒度分布也锐利，具有缩短崩解时间，而且具有赋予经时性地稳定的崩解性的效果。

另一方面，在使用与现有技术相当的纤维素粉末时，为了使每个片剂的活性成分含量均匀化，具有需要长长的原料的混合时间的倾向，伴随延长混合时间而存在的片剂硬度的下降可能成为问题。但是，为了防止活性成分的偏析，充分的混合必不可少，难以既防止由混合时间的延长导致的片剂硬度下降，又同时也防止含量均匀性的下降。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公布第2013/180248号

发明内容

发明所要解決的问题

本发明是鉴于上述情况而做出的，提供一种纤维素组合物和含有所述纤维素组合物的片剂，所述纤维素组合物硬度良好，并且活性成分含量的偏差和成形时的压片不良得到抑制。

用以解决问题的技术方案

即，本发明包括以下方式：

(1)一种纤维素组合物，其含有纤维素和三糖至七糖的纤维寡糖，其中，

每5g所述纤维素组合物中，所述纤维寡糖的含量为1.5mg以上且9.0mg以下。

(2)根据(1)所述的纤维素组合物，其中，每5g所述纤维素组合物中，水溶物的含量为2.5mg以上且12.5mg以下。

(3)根据(2)所述的纤维素组合物，其中，所述纤维寡糖相对于所述水溶物的比例为47质量％以上且67质量％以下。

(4)根据(1)～(3)中任一项所述的纤维素组合物，其中，所述纤维素组合物是粉末，该粉末的平均粒径为10μm以上且200μm以下。

(5)根据(4)所述的纤维素组合物，其中，所述粉末的长径比L/D为1.8以上且4.0以下。

(6)一种片剂，其含有(1)～(5)中任一项所述的纤维素组合物和1种以上的活性成分。

(7)根据(6)所述的片剂，其中，相对于片剂的总质量，润滑剂的含量为0.3质量％以上且5质量％以下。

(8)根据(7)所述的片剂，其中，所述润滑剂是选自脂肪酸金属盐、脂肪酸酯和脂肪酸酯金属盐中的1种以上。

(9)根据(7)或(8)所述的片剂，其中，所述润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯和滑石中的1种以上。

(10)根据(6)～(9)中任一项所述的片剂，其中，相对于片剂的总质量，所述活性成分的含量为0.01质量％以上且低于50质量％。

发明效果

根据上述方式的纤维素组合物，可以提供一种纤维素组合物，其硬度良好，并且活性成分含量的偏差和成形时的压片不良得到抑制。上述方式的片剂含有所述纤维素组合物，其硬度良好，并且活性成分含量的偏差和成形时的压片不良得到抑制。

具体实施方式

下面，将详细说明用于实施本发明的方式(下面简称为“本实施方式”)。予以说明，本发明并不限于以下实施的方式，可以在其要旨的范围内进行各种变形而实施。

<纤维素组合物>

本实施方式的纤维素组合物含有纤维素和三糖至七糖的纤维寡糖(下面有时也称为“纤维寡糖(三～七糖)”)。每5g的纤维素组合物的纤维寡糖(三～七糖)的含量为1.5mg以上且9.0mg以下，优选为2.0mg以上且8.0mg以下，更优选为3.0mg以上且7.5mg以下，进一步优选为4.0mg以上且7.5mg以下，特别优选为5.0mg以上且7.5mg以下。

通过5g纤维素组合物中的纤维寡糖(三～七糖)的含量在上述范围内，可以有效地防止由混合时间的延长导致的片剂硬度的下降。予以说明，当纤维素组合物为粉体时，希望在一个粒子中含有纤维素和纤维寡糖(三～七糖)。

以往，从保证品质的观点出发，药品添加剂或食品添加剂被要求是纯度高的物质，用作药品添加剂的以往的纤维素粉末是纯度极为高的纯粹的纤维素。与此相对，本实施方式的纤维素组合物也可以以特定范围含有以往被排除的水溶物。该水溶物主要由葡萄糖、山梨糖醇等单糖和纤维二糖、纤维三糖、纤维四糖、纤维五糖、纤维六糖、纤维七糖等纤维寡糖构成。这些构成成分中，纤维三糖、纤维四糖、纤维五糖、纤维六糖和纤维七糖(下面将这些总称为“纤维寡糖(三～七糖)”)的含量在特定范围是很重要的。认为：混合片剂原料时，由于粒子之间的磨损、微粉的发生等因素，粒子之间的粘结性下降，引起片剂硬度下降，但认为通过使用纤维寡糖的含量在上述范围内的纤维素组合物，可适度提高粒子之间的粘结性，可以有效抑制片剂硬度下降。

如后述的实施例所示，用液相色谱/质谱法(Liquid Chromatography/Massspectrometry；LC/MS)测定5g纤维素组合物中的纤维寡糖(三～七糖)含量。予以说明，当含有与来自纤维寡糖(三～七糖)的峰容易重叠的其他成分时，首先适当调节液相色谱的条件，验证是否可以进行峰分离。如果无法进行峰分离，则可以质谱法中使用来自纤维寡糖(三～七糖)的基峰离子的提取离子色谱图，求出来自纤维寡糖(三～七糖)的峰面积。

纤维素组合物中的纤维寡糖(三～七糖)的含量，例如还可以通过在制造纤维素组合物时添加纤维寡糖(三～七糖)来调节。纤维寡糖(三～七糖)可以购入市售品使用，也可以将纸浆等天然纤维素质物质适度水解，从所得到的水解液中提取、分离、提纯而得到。

本实施方式的纤维素组合物中，5g纤维素组合物中的水溶物的含量优选为0.5mg以上且12.5mg以下，更优选为2.5mg以上且12.5mg以下，进一步优选为5.0mg以上且12.5mg以下，特别优选为6.0mg以上且12.0mg以下。

通过水溶物的含量在上述范围内，可以使片剂硬度变得更良好。此外，可以有效地抑制与活性成分之间的反应性。

此外，如后述实施例所示，水溶物的含量可以依据第17次修订的《日本药典》中的结晶纤维素的纯度试验(2)的方法，测定5g纤维素组合物中所含的水溶物的含量。

本实施方式的纤维素组合物中，纤维寡糖(三～七糖)相对于水溶物的比例为47质量％以上且68质量％以下，优选为50质量％以上且67质量％以下，进一步优选为55质量％以上且66质量％以下，特别优选为60质量％以上且65质量％以下。

通过纤维寡糖(三～七糖)相对于水溶物的比例在上述范围内，可以有效地抑制由混合时间的延长导致的硬度下降。此外，与活性成分之间的反应性被抑制到很低，保存稳定性也良好。

本实施方式的纤维素组合物中的水溶物可以利用后述的实施例中记载的方法来测定。

<纤维素组合物的形态>

本实施方式中的纤维素组合物优选为粉末、颗粒、糊状物、湿饼中的任意一种形态。从操作性的观点出发，优选为纤维素粉末。纤维素粉末通常被称为结晶纤维素、粉末纤维素等，是非常适合用作药品添加剂或食品添加剂的物质。作为结晶纤维素，例如已知有：FAO/WHO联合食品添加剂专家会议(JECFA)中指定的微晶纤维素、《日本食品添加物公定书》第8版记载的微晶纤维素、《日本药典》(第17次修定)中记载的结晶纤维素、《美国药典》、《欧洲药典》等中记载的结晶纤维素。

此外，从使成形性、流动性、崩解性的平衡变良好的观点出发，纤维素组合物中的纤维素的平均聚合度优选为400以下，更优选为350以下。平均聚合度的下限值优选为100以上。纤维素的平均聚合度可以通过《日本药典》中的结晶纤维素的确认试验(3)或粉末纤维素的确认试验(3)中记载的铜乙二胺溶液粘度法来测定。

<纤维素粉末的优选的形态>

在本实施方式的纤维素组合物是粉末时，为10μm以上且200μm以下，优选为15μm以上且100μm以下，更优选为20μm以上且90μm以下，进一步优选为30μm以上且70μm以下，特别优选为40μm以上且60μm以下。

通过平均粒径在上述上限值以下，容易与药物等活性成分均匀地混合，成形性变得良好。特别是，平均粒径为20μm以上时，粉体的流动性变得更良好。

予以说明，纤维素粉末的平均粒径是利用激光衍射式粒度分布仪(LA-950V2型(商品名)，堀场制作所制造)测定的累积体积为50％的粒径。

在本实施方式的纤维素组合物是粉末时，松散堆积密度优选为0.11g/mL以上且0.35g/mL以下，更优选为0.13g/mL以上且0.33g/mL以下，进一步优选为0.18g/mL以上且0.31g/mL。

通过松散堆积密度在上述下限值以上，可以使压缩成形性进一步提高。另一方面，通过松散堆积密度在上述上限值以下，填充性变得更良好。

松散堆积密度可以利用后述的实施例中记载的方法来测定。

在本实施方式的纤维素组合物是粉末时，紧密堆积密度优选为0.25g/mL以上且0.50g/mL以下，更优选为0.30g/mL以上且0.45g/mL以下，进一步优选为0.32g/mL以上且0.42g/mL以下。

通过紧密堆积密度在上述下限值以上，容易与药物等活性成分均匀地混合，操作性变得更良好。另一方面，通过紧密堆积密度在上述上限值以下，可以更有效地抑制与活性成分和其他添加剂的粒子之间的密度差所引起的偏析发生。

紧密堆积密度可以利用后述的实施例中记载的方法来测定。

另外，在松散堆积密度与紧密堆积密度同时满足上述的范围时，通过压缩成形得到的片剂具有成形性与崩解性优异的倾向。

在本实施方式的纤维素组合物是粉末时，压缩率优选为25％以上且58％以下，更优选为30％以上且58％以下，进一步优选为35％以上且58％以下。

压缩率在上述范围内时，纤维素粉末本身的流动性变得更良好，可以更有效地抑制偏析发生。

压缩率可以利用后述的实施例中记载的方法来计算。

在本实施方式的纤维素组合物是粉末时，该纤维素粉末中，一次粒子等效的平均粒径(下面有时简称为“一次粒子等效粒径”)优选为15μm以上且30μm以下，更优选为16μm以上且29μm以下，进一步优选为16μm以上且27μm以下。

通过一次粒子等效粒径在上述范围内，容易与药物等活性成分均匀地混合，制成片剂时的崩解性变得更良好。

予以说明，一次粒子是单位粒子，将一次粒子的凝聚物称为二次粒子(聚集体(aggregate)，附聚物(agglomerate))。如果使二次粒子在水中分散，则可以使凝聚解开，恢复为一次粒子。一次粒子等效的平均粒径可以利用后述的实施例中记载的方法来测定。

在本实施方式的纤维素组合物是粉末时，纤维素粒子的长径相对于短径之比、即长径比(L/D)优选为1.8以上且4.0以下，更优选为2.1以上且3.5以下，进一步优选为2.2以上且3.1以下。

通过长径比在上述范围内，与活性成分的混合性也为良好，细长粒子之间的缠结也适度，成形性与崩解性的平衡优异。

长径比(L/D)可以利用后述的实施例中记载的方法来测定。

<纤维素组合物的制造方法>

下面，记述本实施方式的纤维素组合物的制造方法的一例。

本实施方式的纤维素组合物例如可以通过包括如下工序来得到：将经水解处理过的天然纤维素系物质分散在适当的介质中而得到纤维素水分散液的工序；将该水分散液干燥的工序。该纤维素水分散液的固体成分浓度没有特别限定，例如可以制成1质量％以上且30质量％以下。这种情况时，也可以从通过水解处理得到的水解反应溶液中分离出含有经水解处理过的纤维素系物质的固体成分，并另外将其分散在适当的介质中，对制备的分散液进行干燥。此外，也可以在该纤维素分散液中添加纤维寡糖，使纤维素组合物中的纤维寡糖(三～七糖)的含量在特定范围内，并在混合后进行干燥。此外，当该水解溶液直接以该状态形成纤维素分散液时，也可以直接干燥该分散液。

天然纤维素系物质可以是植物性的，也可以是动物性的，例如是含有木材、竹、棉花、苎麻、海鞘、蔗渣、洋麻、细菌纤维素等纤维素的来自天然物的纤维质物质，优选具有纤维素I型的晶体结构。作为原料，可以使用所述中的1种天然纤维素系物质，也可以使用2种以上的混合物。此外，优选以提纯纸浆的形态使用，但对纸浆的提纯方法没有特别限制，可以使用溶解纸浆、牛皮纸浆、NBKP纸浆等任何纸浆。

所述制法中，作为将包含天然纤维素系物质的固体成分分散在适当的介质中时使用的介质，虽然优选水，但只要是工业上使用的介质，就没有特别限制，例如可以使用有机溶剂。作为有机溶剂，例如可举出：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、2-甲基丁醇、苄醇等醇类；戊烷、己烷、庚烷、环己烷等烃类；丙酮、乙基甲基酮等酮类。特别是有机溶剂优选为用于药品的有机溶剂，作为这样的有机溶剂，可举出在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)被分类为溶剂的物质。水、有机溶剂可以单独使用，也可以并用2种以上，还可以在1种介质中暂时分散后，除去该介质，再分散在不同的介质中。

例如，将平均宽度为2μm以上且30μm以下、平均厚度为0.5μm以上且5μm以下的纸浆纤维在加压下0.05质量％以上且1.5质量％以下的盐酸中，在70℃以上且140℃以下的温度下使搅拌机旋转，同时进行水解。

水解的进行度可以通过调节搅拌机的电机功率(P：单位W)和搅拌容量(L：单位L)来控制。例如，通过调节下式所示的P/V，可以将最终得到的纤维素粒子的平均粒径控制在200μm以下。

P/V(W/L)＝[搅拌机的电机实际功率(W)]/[搅拌容量(L)]

使纤维素水分散液干燥而得到纤维素组合物时的干燥方法，没有特别限制。例如，可以使用冷冻干燥、喷雾干燥、鼓式干燥、搁板干燥、气流干燥、真空干燥中的任意种，可以单独使用1种，也可以并用2种以上。喷雾干燥时的喷雾方法可以是盘式、加压喷嘴、加压二流体喷嘴、加压四流体喷嘴等中的任意的喷雾方法，可以单独使用1种，也可以并用2种以上。

在所述的喷雾干燥时，出于降低分散液的表面张力的目的，还可以添加微量的水溶性高分子、表面活性剂，出于加速介质的气化速度，分散液中也可以添加发泡剂或气体。

通过控制制备纤维素水分散液时的酸浓度和搅拌条件，得到纤维素水分散液，其含有平均粒径为特定大小的纤维素分散粒子、纤维素粒子中的含量在特定范围内的水溶物和水溶物中的含量在特定范围内的纤维寡糖(三～七糖)，进一步通过调节在干燥该纤维素水分散液时的纤维素水分散液的固体成分浓度和干燥条件，可以控制所得到的纤维素组合物的平均粒径、压缩率。例如，在利用盘式喷雾干燥进行纤维素水分散液的干燥时，通过使制备纤维素水分散液时的搅拌功率在特定范围，并且使喷雾干燥时的纤维素水分散液的固体成分浓度和盘式喷雾干燥的转速条件在特定范围，可以得到平均粒径、压缩率在特定范围内的纤维素组合物。

另外，如后述的实施例所记载，也可以通过在纤维素水分散液中添加纤维寡糖并混合，进行干燥，得到纤维素组合物中的纤维寡糖(三～七糖)的含量在特定范围内的纤维素组合物。

即使在干燥后的纤维素组合物的平均粒径大于200μm时，也可以通过供应到后述的粉碎工序中，将平均粒径调节到10μm以上且200μm以下。

在粉碎工序中，对干燥后的纤维素粉末。可以用如下粉碎机进行粉碎来实施，如：超离心粉碎机(ZM-200，莱驰公司制造)、喷磨机(STJ-200，日本SEISHIN企业制造)、锤磨机(H-12，细川密克朗制；HM-600，奈良机械制作所制造)、小型研磨机(バンタムミル)(AP-B，细川密克朗制造)、销棒粉碎机(160Z，POWREX制造)、筛网式破碎机(FM，细川密克朗制造)、闪速粉碎机(FL-250N，DULTON制造)、球磨机(Emax，莱驰公司制造)、振动球磨机(2C，TRU公司制造)、过筛的筛磨机(U30，POWREX制造)等。特别是，喷磨机粉碎机(STJ-200，日本SEISHIN企业制造)是一种在高空气压下使粒子彼此碰撞的同时进行粉碎的气流式粉碎机，由于二次粒子容易破碎变成一次粒子，因此优选。

喷磨机粉碎机的粉碎条件重要的是粉末的供给量和粉碎压力，在使用喷磨机粉碎机(STJ-200，日本SEISHIN企业制造)时的供给量，优选为10kg/小时以上且20kg/小时以下，进一步优选为15kg/小时以上且20kg/小时以下。此外，粉碎压力优选为0.15MPa以上且0.70MPa以下，进一步优选为0.30MPa以上且0.50MPa以下。如果粉末的供给量与粉碎压力在上述范围，则趋于容易控制平均粒径为10μm以上且200μm以下。

即使干燥后的纤维素粉末的平均粒径小于100μm时，也可以通过对纤维素粉末使用搅拌造粒和流化床造粒等造粒法，将平均粒径调节在约100μm以上且200μm以下的所期望的范围。

<使用用途>

本实施方式的纤维素组合物通过混合到含有活性成分的组合物中，得到硬度良好、并且混合时间延长引起的片剂硬度下降与活性成分含量的偏差得到抑制的片剂。特别是，在活性成分的含量低于50质量％的片剂中，上述效果变得显著。

下面，将制造片剂时混合了1种以上的活性成分、本实施方式的纤维素组合物和其他任意的添加物的物质称为“片剂用的混合物”。

相对于所得到的片剂整体的质量，上述纤维素组合物与片剂用的混合物的混合比例为1质量％以上且90质量％以下，优选为1质量％以上且50质量％以下，更优选为1质量％以上且30质量％以下，进一步优选为3质量％以上且20质量％以下，特别优选为5质量％以上且15质量％以下。

[活性成分]

下面，示例适合作为片剂用的混合物中所含的活性成分的物质。

作为药品药效成分，优选口服给药的药品的有效成分。作为口服给药的药品，例如可举出：解热镇痛消炎药、催眠镇静药、抗嗜睡药、抗眩晕药、小儿镇痛药、健胃药、制酸药、消化药、强心药、心律不齐用药、降压药、血管扩张药、利尿药、抗溃疡药、肠调节药、骨质疏松症治疗药、镇咳祛痰药、抗喘药、抗菌剂、尿频改善剂、滋补剂、维生素剂等。这些药效成分可以单独使用，也可以并用2种以上。

具体地，例如可举出：阿司匹林、阿司匹林铝、乙酰氨基酚、乙柳酰胺、双水杨酸酯、水杨酰胺、乳酰乙氧苯胺、盐酸异西喷地、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、盐酸双苯麻黄碱、盐酸曲普立定、盐酸曲吡那敏、盐酸嘧啶二胺、盐酸芬乙嗪、盐酸甲吡吩嗪、水杨酸苯海拉明、二苯基二磺酸氯苯吡醇胺、酒石酸异丁嗪、鞣酸苯海拉明、茶氯酸二苯拉林、美海屈林萘二磺酸盐、异丙嗪亚甲基双水杨酸盐、马来酸氯苯吡醇胺、dl-马来酸氯苯那敏、d-马来酸氯苯那敏、磷酸二苯麻黄碱、盐酸丙烯氯苯胺、盐酸氯哌斯汀、柠檬酸喷托维林(妥克拉司)、柠檬酸替培啶、地布酸钠、氢溴酸美沙芬、右美沙芬·酚酞啉、替培定、氯苄哌醚联苯酰苯酸盐、磷酸可待因、磷酸双氢可待因、盐酸那可汀、那可汀、dl-盐酸甲基麻黄碱、dl-甲基麻黄碱糖精盐、愈疮木酚磺酸钾、愈创木酚甘油醚、苯甲酸钠咖啡因、咖啡因、无水咖啡因、维生素B1和其衍生物以及它们的盐类、维生素B2和其衍生物以及它们的盐类、维生素C和其衍生物以及它们的盐类、橙皮苷和其衍生物以及它们的盐类、维生素B6和其衍生物以及它们的盐类、烟酸酰胺、泛酸钙、氨基乙酸、硅酸镁、合成硅酸铝、合成水滑石、氧化镁、二羟基铝·氨基乙酸盐(甘氨酸铝)、氢氧化铝凝胶、干燥氢氧化铝凝胶、氢氧化铝·碳酸镁混合干燥凝胶、氢氧化铝·碳酸氢钠的共沉淀产物、氢氧化铝·碳酸钙·碳酸镁的共沉淀产物、氢氧化镁·硫酸铝钾的共沉淀产物、碳酸镁、偏硅酸铝镁、盐酸雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、萘普生、双氯芬酸钠、吡罗昔康、甘菊环、吲哚美辛、酮洛芬、布洛芬、盐酸地芬尼多、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、盐酸异丙嗪、盐酸氯苯甲嗪、茶苯海明、鞣酸苯海拉明、鞣酸胺乙吩嗪、茶氯酸二苯拉林、富马酸二苯海拉明、异丙嗪亚甲基双水杨酸盐、氢溴酸东莨菪碱、盐酸奥西克利平、盐酸双环胺、盐酸美噻吨、溴化甲基阿托品、溴甲辛托品、溴化甲基东莨菪碱、溴化甲基-1-莨菪碱、溴化甲基贝那替秦、颠茄提取物、异丙碘铵、碘化二苯基哌啶基甲基二氧戊环、盐酸罂粟碱、氨基苯甲酸、草酸铯、哌啶基乙酰基氨基苯甲酸乙酯、氨茶碱、二羟丙茶碱、茶碱、碳酸氢钠、呋喃硫胺、硝酸异山梨酯、麻黄碱、头孢氨苄、氨苄青霉素、磺胺异恶唑、硫酸铝、烯丙基异丙基乙酰脲、溴异戊酰脲；麻黄、天竹子、樱皮、远志、甘草、桔梗、车前子、车前草、美远志、贝母、茴香、黄柏、黄连、莪术、洋甘菊、桂皮、龙胆、牛黄、兽胆(包括熊胆)、沙参、生姜、苍术、丁香、陈皮、白术、地龙、竹节人参、胡萝卜、缬草、牡丹皮、山椒和这些物质的提取物；胰岛素、加压素、干扰素、尿激酶、舍雷肽酶、生长抑素等在《日本药典》、《日本药典外医药品标准(局外规)》、《美国药典(USP)》、《国民医药品集(NF)》、《欧洲药典(EP)》中记载的药物的药效成分等。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

作为健康食品用的活性成分，只要是以增强健康为目的而混合的成分，就没有特别限制，例如可举出：青汁粉末、糖苷配基、落叶松蕈、南非醉茄、虾青素、金虎尾、氨基酸(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、胱氨酸、酪氨酸、精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、海藻粉末、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸等)、海藻酸、银杏叶提取物、沙丁鱼肽、姜黄、糖醛酸、紫椎菊、刺五加、低聚糖、油酸、核蛋白、鲣节肽、儿茶素、钾、钙、类胡萝卜素、藤黄、L-肉碱、壳聚糖、共轭亚油酸、八宏殿芦荟、匙羹藤提取物、柠檬酸、肾茶、甘油酯、甘油、胰高血糖素、姜黄素、葡萄糖胺、L-谷氨酰胺、小球藻、蔓越莓提取物、猫爪藤、锗、酶、高丽参提取物、辅酶Q10、胶原蛋白、胶原蛋白肽、毛喉鞘蕊花、软骨素、车前子壳粉、山楂提取物、皂苷、脂质、L-胱氨酸、紫苏提取物、藤黄果、脂肪酸、植物固醇、种子提取物、螺旋藻、角鲨烷、白柳、神经酰胺、硒、圣约翰草提取物、大豆异黄酮、大豆皂苷、大豆肽、大豆磷脂、单糖、蛋白质、贞洁树提取物、铁、铜、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、纳豆激酶、纳豆菌培养提取物、烟碱酸钠、烟酸、二糖、乳酸菌、大蒜、锯齿棕榈、发芽米、薏苡提取物、香草(herb)提取物、缬草提取物、泛酸、透明质酸、生物素、吡啶甲酸铬、维生素A、维生素A2维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、羟基酪醇、双歧杆菌、啤酒酵母、低聚果糖、类黄酮、假叶树提取物、黑升麻、蓝莓、李子提取物、原花色素、蛋白质、蜂胶、菠萝蛋白酶、益生菌、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、β-胡萝卜素、肽、红花提取物、灰树花提取物、玛卡提取物、镁、水飞蓟、锰、线粒体、矿物质、粘多糖、褪黑素、桑黄、草木犀提取物粉、钼、蔬菜粉、叶酸、乳糖、番茄红素、亚油酸、硫辛酸、磷、叶黄素、卵磷脂、迷迭香酸、蜂王浆、DHA、EPA等。

活性成分除了可以是水溶性之外，也可以是水难溶性。“水难溶性”是指第17次修订的《日本药典》中溶解1g溶质所需的水量在30mL以上。

作为水难溶性且固体状的活性成分，例如可举出：乙酰氨基酚、布洛芬、苯甲酸、乙柳酰胺、咖啡因、樟脑、奎宁、葡萄糖酸钙、二巯基丙醇、磺酰胺、茶碱、可可碱、核黄素、甲苯丙醇、苯巴比妥、氨茶碱、氨硫脲、槲皮素、芦丁、水杨酸、茶碱钠盐、凡拉蒙(pyrabital)、盐酸奎宁、伊格比林(Irgapyrin)、地高辛、灰黄霉素、非那西丁等解热镇痛药、神经系统类药物、镇静催眠药、肌肉松弛剂、降血压剂、抗组胺剂等；乙酰螺旋霉素、氨苄青霉素、红霉素、吉他霉素、氯霉素、三乙酰竹桃霉素、制霉菌素、硫酸粘菌素等抗生素；甲基睾丸酮、甲基雄烯二醇、孕激素、雌二醇苯甲酸酯、炔雌醇、乙酸去氧皮质酮、醋酸可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、泼尼松龙等甾体激素剂；己二烯雌酚、己烷雌酚、己烯雌酚、己烯雌酚丙酸酯、氯烯雌醚等非甾体系卵黄激素剂；其他脂溶性维生素类等在《日本药典》、《日本药典外医药品标准》、《USP》、《NF》、《EP》中记载的药品药效成分等。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。若是水难溶性，不管升华性、表面极性的程度如何，通过在片剂用的混合物中作为活性成分来混合，都可以得到本发明的效果。

活性成分也可以是水难溶性的油状、液状的物质。作为活性成分中的水难溶性的油状、液状活性成分，例如可举出：替普瑞酮、吲哚美辛·法呢酯、四烯甲萘醌、植物甲萘醌、维生素A油、苯戊醇、维生素D、维生素E等维生素类、DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)、肝油等高级不饱和脂肪酸类、辅酶Q类、橙油、柠檬油、薄荷油等油溶性香味料等在《日本药典》、《日本药典外医药品标准》、《USP》、《NF》、《EP》中记载的药品药效成分等。维生素E中有各种同系物、衍生物，但只要在常温为液状，就没有特别限制。例如可举出：dl-α-生育酚、乙酸dl-α-生育酚、d-α-生育酚、乙酸d-α-生育酚等。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

活性成分也可以是水难溶性的半固体形状的活性成分。作为活性成分中的水难溶性的半固体状，例如可举出：地龙、甘草、桂皮、芍药、牡丹皮、缬草、山椒、生姜、陈皮、麻黄、天竹子、樱皮、远志、桔梗、车前子、车前草、石蒜、美远志、贝母、茴香、黄柏、黄连、莪术、洋甘菊、龙胆、牛黄、兽胆、沙参、生姜、苍术、丁香、陈皮、白术、竹节人参、胡萝卜、葛根汤、桂枝汤、香苏散、紫胡桂枝汤、小紫胡汤、小青龙汤、麦门冬汤、半夏厚朴汤、麻黄汤等中草药或生药提取物类；牡蛎肉提取物、蜂胶和蜂胶提取物、辅酶Q类等。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

活性成分也可以是升华性的物质。作为升华性的活性成分，例如可举出：苯甲酸、乙柳酰胺、咖啡因、樟脑、水杨酸、非那西丁、布洛芬等在《日本药典》、《日本药典外医药品标准》、《USP》、《NF》、《EP》中记载的升华性的药物的药效成分等。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。此外，本说明书中所说的升华性的活性成分，只要是具有升华性的物质，就没有特别限制，可以是常温下是固体状、液体状、半固体状中的任何状态。

另外，作为活性成分，也可以特别适宜地使用每片的最大混合量少的药效成分。

作为每片的最大混合量少的药效成分，可举出以下列举的100mg以下、10mg以下的药效成分。

作为每片的最大混合量大于100mg的药效成分，例如可举出：Abacavir(阿巴卡韦)、Acetazolamide(乙酰唑胺)、Acetylsalicylic acid(乙酰水杨酸)、aciclovir(阿昔洛韦)、albendazole(阿芬达唑)、Aliskiren Fumarate(阿利吉仑富马酸盐)、Allopurinol(别嘌醇)、Amiodarone(胺碘酮)、Amodiaquine(阿莫地喹)、Amoxicllin(阿莫西林)、Aprepitant(阿瑞吡坦)、Artemether(蒿甲醚)、Artesunate(青蒿琥酯)、Atazanavir(阿扎那韦)、Calcium(钙)、Capecitabine(卡培他滨)、Carbamazepine(卡马西平)、Carbidopa(卡比多巴)、Cefalexin(头孢氨苄)、Cefixime(头孢克肟)、Celecoxib(塞莱昔布)、Chloroquine(氯喹)、Ciprofloxacin(环丙沙星)、Clarithromycin(克拉霉素)、Clavulanate Potassium(克拉维酸钾)、Clopidogrel(氯吡格雷)、Clozapine(氯氮平)、Cycloserine(环丝氨酸)、Darunavir(达芦那韦)、Darunavir ethanolate(达芦那韦乙醇合物)、Dasabuvir(达萨布韦)、Dasatinib(达沙替尼)、Deferasirox(拉罗司)、Dihydroartemisinin piperaquine phosphate(双氢青蒿素哌喹磷酸盐)、Diloxanide(二氯尼特)、Efavirenz(依法韦仑)、Emtricitabine(恩曲他滨)、Erlotinib hydrochloride(盐酸厄洛替尼)、Ethambutol(乙胺丁醇)、Ethionamide(乙硫异烟胺)、Famciclovir(法昔洛韦)、Gefitinib(吉非替尼)、Griseofulvin(灰黄霉素)、Hydroxycarbamide(羟基碳酰二胺)、Hydroxychloroquine(羟基氯喹)、Ibuprofen(布洛芬)、Imatinb(伊马替尼)、Irbesartan(厄贝沙坦)、Isoniazid(异烟肼)、Lamivudine(拉米夫定)、Lamotrigine(拉莫三嗪)、Lanthanum carbonate hydrate(碳酸镧水和物)、Ledipasvir(雷地帕韦)、Levamisole(左旋咪唑)、Levetiracetam(左乙拉西坦)、Levodopa(左旋多巴)、Levofloxacin(左氧氟沙星)、Linezolid(利奈唑胺)、Lithium carbonate(碳酸锂)、Lopinavir(洛匹那韦)、Lumefantrine(本芴醇)、Mebendazole(甲苯达唑)、Mefloquine(甲氟喹)、Mesna(美司那)、Metformin(二甲双胍)、Methyldopa(甲基多巴)、Metronidazole(甲硝唑)、Morphine(吗啡)、Moxifloxacin(莫西沙星)、Nevirapine(奈韦拉平)、Niclosamide(烟酰胺)、Nifurtimox(硝呋替莫)、Ombitasvir(奥比他韦)、p-Aminosalicylic acid(p-氨基水杨酸)、Paracetamol(扑热息痛)、Paritaprevir(帕利瑞韦)、Penicillamine(青霉胺)、Pentamidine(喷他脒)、Phenoxymethylpenicillin(苯氧甲基青霉素)、Pirfenidone(吡非尼酮)、Praziquantel(吡喹酮)、Pyrantel(噻嘧啶)、Pyrazinamide(吡嗪酰胺)、Pyronaridine tetraphosphate(四磷酸咯萘啶)、Quinine(奎宁)、Raltegravir(拉替拉韦)、Ranitidine(雷尼替丁)、Ribavirin(利巴韦林)、Rifampicin(利福平)、Rifapentine(利福喷丁)、Sevelamer hydrochloride(盐酸司维拉姆)、Sofosbuvir(索氟布韦)、Sorafenib tosilate(索拉非尼托西酸盐)、Sulfadiazine(磺胺嘧啶)、Sulfamethoxazole(磺胺甲恶唑)、Sulfasalazine(柳氮磺胺吡啶)、Tenofovir(替诺福韦)、Tenofovirdisoproxil fumarate(富马酸替诺福韦二吡呋酯)、Triclabendazole(三氯苯达唑)、Trimethoprim(曲美汀)、Valganciclovir(缬更昔洛韦)、Valproic acid(丙戊酸)、Velpatasvir(维帕他韦)、Sodium valproate(丙戊酸钠)、Voriconazole(伏立康唑)、Zidovudine(齐多夫定)等。

作为每片的最大混合量大于10mg且100mg以下的药效成分，例如可举出：Aripiprazole(阿立哌唑)、Artesunate(青蒿琥酯)、Ascorbic acid(抗坏血酸)、Azathioprine(硫唑嘌呤)、Bazedoxifene acetate(醋酸巴多昔芬)、Bicalutamide(比卡鲁胺)、Calcium folinate(亚叶酸钙)、Clomifene(克罗米芬)、Cyclizine(苯甲嗪)、Cyclophosphamide(环磷酰胺)、Dasatinib hydrate(达沙替尼水和物)、Delamanid(德拉马尼)、Dolutegravir(多替拉韦)、Eletriptan hydrobromide(氢溴酸依来曲普坦)、Febuxostat(非布索坦)、Fluoxetine(氟西汀)、Furosemide(呋喃苯胺酸)、GalantamineHydrobromide(氢溴酸加兰他敏)、Hydralazine(肼屈嗪)、Hydrochlorothiazide(氢氯噻嗪)、Hydrocortisone(氢化可的松)、Memantine Hydrochloride(盐酸美金刚)、Mercaptopurine(巯基嘌呤)、Midazolam(咪达唑仑)、Miltefosine(米替福新)、MinodronicAcid Hydrate(米诺膦酸水和物)、Mirtazapine(米氮平)、Neostigmine(新斯的明)、Nicotineamide(烟酸酰胺)、Olmesartan Medoxomil(奥美沙坦酯)、Omeprazole(奥美拉唑)、Ondansetron(昂丹司琼)、Pancrelipase(胰脂肪酶)、Potassium iodine(碘化钾)、Prednisolone(泼尼松龙)、Primaquine(伯胺喹)、Primethamine(乙胺嘧啶)、Propranolol(普罗潘纳洛)、Propylthiouracil(丙硫氧嘧啶)、Pyridoxine(吡哆醇)、Simvastatin(辛伐他汀)、Sitafloxacin hydrate(西他沙星水和物)、Spironolactone(螺内酯)、Tadalafil(他达那非)、Tamoxifen(他莫昔芬)、Thiamine(硫胺)、Tioguanine(硫鸟嘌呤)、Tolvaptan(托伐普坦)、Ulipristal(乌利司他)、Vardenafil Hydrochloride Hydrate(盐酸伐地那非水和物)、zinc sulfate(硫酸锌)、Acotiamide hydrochloride hydrate(盐酸阿考替胺水和物)、Amitriptyline(阿米替林)、Bedaquline(贝达喹啉)、Benznidazole(硝苄咪唑)、Bosentan hydrate(波生坦水和物)、Chlorpromazine(氯丙嗪)、Cinacalcet hydrochlorid(盐酸西那卡塞)、Daclatasvir(达卡他韦)、Dapsone(氨苯砜)、Diethylcarbamazine(二乙基氨基甲吖嗪)、Doxycycline(多西环素)、Entacapone(恩他卡朋)、Eplerenone(依普利酮)、Ferrous sulfate(硫酸铁)、Gliclazide(格列齐特)、Ibandronate Sodium Hydrate(伊班膦酸钠水和物)、Losartan(氯沙坦)、Miglitol(米格列醇)、Nitrofurantoin(硝基呋喃妥因)、Phenobarbital(苯巴比妥)、Phenytoin(苯妥英)、Pyridostigmine(吡啶斯的明)、Raloxifene Hydrochloride(盐酸雷洛昔芬)、Ritonavir(利托那韦)、Succimer(琥巯酸)、telmisartan(替米沙坦)、Topiramate(托吡酯)、Verapamil(维拉帕米)等。

作为每片的最大混合量在10mg以下的药效成分，例如可举出：Anastrozole(阿那曲唑)、Dienogest(地诺孕素)、Digoxin(地高辛)、Dutasteride(度他雄胺)、Entecavir(恩替卡韦)、Entecavir hydrate(恩替卡韦水和物)、Ethinylestradiol(炔雌醇)、Finasteride(非那雄胺)、Fludrocortisone(氟氢可的松)、Glyceryl trinitate(三硝酸甘油酯)、Imidafenacin(咪达那新)、Levothyroxine(左旋甲状腺素)、Levonorgestrel(左炔诺孕酮)、Misoprostol(米索前列醇)、Repaglinide(瑞格列奈)、Ambrisentan(安贝生坦)、Amiloride(阿米洛利)、Amlodipine(氨氯地平)、Bepotastine Besilate(苯磺酸贝他斯汀)、Biperiden(比哌立登)、Bisoprolol(比索洛尔)、Blonanserin(布南色林)、Chlorambucil(苯丁酸氮芥)、Dexamethasone(地塞米松)、Diazepam(地西泮)、Enalapril(依那普利)、Ergocalciferol(麦角钙化醇)、Escitalopram Oxalate(草酸右旋西酞普兰)、Esomeprazole magnesium hydrate(埃索美拉唑镁水和物)、Eszopiclone(右佐匹克隆)、Ezetimibe(伊折麦布)、Fludarabine(氟达拉滨)、Fluticasone furoate(糠酸氟替卡松)、folic acid(叶酸)、haloperidol(氟哌啶醇)、Isosorbide dinitrate(二硝酸异山梨酯)、Ivermectin(伊维菌素)、Lenalidomide hydrate(来那度胺水和物)、Levocetirizinehydrochloride(盐酸左旋西替利嗪)、Levonorgestrel(左炔诺孕酮)、Loperamide(洛哌丁胺)、Loratadine(氯雷他定)、Medroxyprogesterone acetate(醋酸甲羟孕酮)、Methadone(美沙酮)、Methotrexate(甲氨蝶呤)、Metoclopramide(甲氧氯普胺)、MitiglinideCalcium Hydrate(米格列奈钙水和物)、Montelukast Sodium(孟鲁司特钠)、Norethisterone(炔诺酮)、Paliperidone(帕利哌酮)、Phytomenadione或Phytonadione(叶绿醌或植物甲萘醌)、Ramelteon(雷美替胺)、Riboflavin(核黄素)、Risperidone(利司培酮)、Rizatriptan benzoate(苯甲酸利扎曲坦)、Ropinirole hydrochloride(盐酸罗匹尼罗)、Rosuvastatin Calcium(瑞舒伐他汀钙)、Senna(番泻树提取物)、Silodosin(西洛多辛)、Solifenacin succinate(琥珀酸索非那新)、Warfarin(华法林)等。

这些活性成分和药效成分还可以以微粉碎的状态与本实施方式的纤维素组合物一起混合到片剂用的混合物中。例如，为了改善活性成分的分散性，或者改善微量具有药效的活性成分的混合均匀性等，本说明书中使用的活性成分可以是微粉碎为平均粒径为1μm以上且40μm以下的物质。作为活性成分的平均粒径，更优选为1μm以上且20μm以下，进一步优选为1μm以上且10μm以下。

相对于所得到的片剂整体的质量，上述活性成分与片剂用的混合物的混合比例为低于50质量％，优选为40质量％以下，更优选为30质量％以下，进一步优选为20质量％以下，特别优选为10质量％以下。下限值为0.01质量％具有实用性。如果活性成分低于50质量％，则容易趋于发生偏析，相应地趋于需要延长混合时间。然而，通过使用本实施方式的纤维素组合物，可以有效地抑制由混合时间的延长导致的片剂硬度下降，因此本实施方式的纤维素组合物通过用于活性成分的含量在上述范围内的片剂，起到特别显著的效果。

[润滑剂]

片剂用的混合物优选除了所述的活性成分之外，还含有润滑剂。

作为润滑剂，可以使用选自脂肪酸金属盐、脂肪酸酯和脂肪酸酯金属中的至少一种化合物，具体地，可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石等在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为润滑剂的物质。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

相对于所得到的片剂整体的质量，上述润滑剂与片剂用的混合物的混合比例为0.3质量％以上且5质量％以下，优选为0.5质量％以上且3质量％以下。

[其他添加剂]

片剂用的混合物可以在除了含有所述的活性成分之外，还含有其他添加剂。

作为其他添加剂，可举出：赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、矫味剂、香料、着色剂、甜味剂等。

作为纤维素组合物以外的赋形剂，可举出在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为赋形剂的物质，如：丙烯酸淀粉、L-天冬氨酸、氨基乙磺酸、氨基乙酸、糖(粉)、阿拉伯胶、阿拉伯胶粉、海藻酸、海藻酸钠、预糊化淀粉、浮石粒、肌醇、乙基纤维素、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、氯化钠、橄榄油、高岭土、可可脂、酪蛋白、果糖、浮石粒、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、含水二氧化硅、干燥酵母、干燥氢氧化铝凝胶、干燥硫酸钠、干燥硫酸镁、琼脂、琼脂粉、木糖醇、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、甘油、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钠、L-谷氨酰胺、粘土、粘土3、粘土粒、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硅酸铝镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质硅酸酐、轻质液体石蜡、桂皮粉、结晶纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、结晶纤维素(粒)、糙米曲子、合成硅酸铝、合成水滑石、芝麻油、小麦粉、小麦淀粉、小麦胚芽粉、米粉、米淀粉、乙酸钾、乙酸钙、乙酸邻苯二甲酸纤维素、红花油、白蜂蜡、氧化锌、氧化钛、氧化镁、β-环糊精、二羟基氨基乙酸铝、2,6-二-丁基-4-甲基苯酚、二甲基聚硅氧烷、酒石酸、酒石酸氢钾、煅烧石膏、蔗糖脂肪酸酯、氢氧化铝镁、氢氧化铝凝胶、氢氧化铝·碳酸氢钠共沉淀物、氢氧化镁、鲨烯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸聚乙二醇酯、硬脂酸镁、大豆氢化油、精制明胶、精制虫胶、精制白糖、精制白糖球状颗粒、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇1000单十六烷基醚、明胶、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、D-山梨糖醇、磷酸三钙、大豆油、大豆非皂化物、大豆磷脂、脱脂奶粉、滑石、碳酸铵、碳酸钙、碳酸镁、中性无水硫酸钠、低取代度羟丙基纤维素、右旋糖酐、糊精、天然硅酸铝、玉米淀粉、西黄蓍胶粉、二氧化硅、乳酸钙、乳糖、乳糖造粒物、パーフィラー101、白色虫胶、白色凡士林、白土、白糖、白糖·淀粉球状颗粒、裸麦绿叶提取物粉、裸麦芽叶青汁干燥粉末、蜂蜜、石蜡、马铃薯淀粉、半消化体淀粉、人血清白蛋白、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、肌醇六磷酸、葡萄糖、葡萄糖水和物、部分预糊化淀粉、普鲁兰多糖、丙二醇、粉末还原麦芽糖糖稀、粉末纤维素、果胶、膨润土、聚丙烯酸钠、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚山梨酸酯80、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、麦芽糖醇、麦芽糖、D-甘露醇、糖稀、肉豆蔻酸异丙酯、无水乳糖、无水磷酸氢钙、无水磷酸钙造粒物、偏硅酸铝镁、甲基纤维素、棉籽粉、棉籽油、日本蜡、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、药用炭、花生油、硫酸铝、硫酸钙、粒状玉米淀粉、液体石蜡、dl-苹果酸、磷酸-氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙造粒物、磷酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠等。这些可以单独使用，也可以并用2种以上。

作为崩解剂，可举出在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为崩解剂的物质，如：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素等纤维素类；羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、米淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、部分预糊化淀粉等淀粉类；交联聚维酮、交联聚维酮共聚物等合成高分子等。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

作为粘合剂，可举出在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为粘合剂的物质，如：白糖、葡萄糖、乳糖、果糖等糖类；甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇等糖醇类；明胶、普鲁兰多糖、角叉菜胶、刺槐豆胶、琼脂、葡甘露聚糖、黄原胶、罗望子胶、果胶、海藻酸钠、阿拉伯胶等水溶性多糖类；结晶纤维素、粉末纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等纤维素类；预糊化淀粉、淀粉糊等淀粉类；聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇等合成高分子类；磷酸氢钙、碳酸钙、合成水滑石、硅酸铝镁等无机化合物类等。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

作为流化剂，可举出含水二氧化硅、轻质硅酸酐等硅化合物类等的在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为流化剂的物质。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

作为矫味剂，可举出谷氨酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、氯化钠、l-薄荷醇等在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为矫味剂的物质。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

作为香料，可举出橙、香草、草莓、酸奶、薄荷醇、茴香油、桂皮油、云杉油、薄荷油等油类、绿茶粉等在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为着香剂、香料的物质。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

作为着色剂，可举出食用红色3号、食用黄色5号、食用青色1号等食用色素、铜叶绿酸钠、氧化钛、核黄素等在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为着色剂的物质。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

作为甜味剂，可举出阿斯巴甜、糖精、甘草酸二钾、甜菊甙、麦芽糖、麦芽糖醇、糖稀、甜茶粉等在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为甜味剂的物质。可以单独使用选自上述中的1种，也可以并用2种以上。

<片剂的制造方法>

记述将上述片剂用的混合物压缩来制造片剂的方法(本实施方式的片剂的制造方法)，但这只是一例，本实施方式的效果并不受限于以下方法。

作为片剂的制造方法，可采用在将活性成分于本实施方式的纤维素组合物混合后进行压缩成形的方法。此时，除了活性成分以外，还可以根据需要混合其他添加剂。作为其他添加剂，例如可举出：从上述所示的润滑剂、赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、矫味剂、香料、着色剂、甜味剂、助溶剂等成分中选出的1种以上。

各成分的添加顺序没有特别限制，可以是如下中的任意方法：i)将活性成分、本实施方式的纤维素组合物和根据需要的其他添加剂一次性混合进行压缩成形的方法；ii)将活性成分和任意的添加剂进行预处理混合，再将本实施方式的纤维素组合物和任意的添加剂混合到该预处理混合物中，然后进行压缩成形的方法；iii)将活性成分、本实施方式的纤维素组合物和根据需要的其他添加剂进行预处理混合，再将该预处理混合物和根据需要的其他添加剂进行混合，然后进行压缩成形的方法。从操作的简便性来考虑，优选i)。各成分的添加方法，只要是通常进行的方法，就没有特别限制，可以使用小型抽吸输送装置、空气输送装置、斗式输送机、压送式输送装置、真空输送机、振动式定量给料机、喷雾器、漏斗等连续添加，也可以一次性全部加入。作为喷雾方法，也可以是如下中的任意方法：使用压力喷嘴、二流体喷嘴、四流体喷嘴、旋转盘、超声波喷嘴等将活性成分溶液/分散液进行喷雾方法、从管状喷嘴滴加活性成分溶液/分散液的方法。

混合方法只要是通常进行的方法，就没有特别限制，可以使用V型、W型、双锥型、容器固定型混合机等容器旋转式混合机；高速搅拌型、万能搅拌型、带型、揉捏(Pug)型、诺塔(Nauta)型混合机等搅拌式混合机；高速流动式混合机、转鼓式混合机、流化床式混合机。此外，还可以使用振动器等容器振动式混合机。

组合物的压缩成形方法，只要是通常进行的方法，就没有特别限制，可以是使用凹模和冲头压缩成形为所期望的形状的方法、预先压缩成形为片状后再切割成所期望的形状的方法。作为压缩成形机，例如可以使用：静压压力机、辊压块型压力机、平滑辊型压力机等辊式压力机、单冲压片机、旋转压片机等压缩机。

作为将活性成分溶解或分散在介质中的方法，只要是通常进行的溶解、分散方法，就没有特别限制，但可使用如下方法：使用便携式混合器、立体混合器、侧面混合器等的单向旋转式、多轴旋转式、往复反转式、上下移动式、旋转+上下移动式、管路式等搅拌叶片的搅拌混合方法；管道混合器等喷流式搅拌混合方法；气体吹入式的搅拌混合方法；使用高剪切均质机、高压均质机、超声波均质机等的混合方法；使用振动器的容器振动式混合方法等。

作为所述的制造方法中使用的溶剂，只要是用于药品的溶剂，就没有特别限制，例如可以使用水和有机溶剂中的至少一种。作为有机溶剂，可举出甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、2-甲基丁醇、苄醇等醇类；戊烷、己烷、庚烷、环己烷等烃类；丙酮、乙基甲基酮等酮类等的在《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中被分类为溶剂的物质。这些溶剂可以单独使用，也可以并用2种以上，还可以在1种介质中暂时分散后，除去该介质，再分散在不同的介质中。

将活性成分溶解在介质中时，作为助溶剂，可以使用水溶性高分子、油脂、表面活性剂等。用作助溶剂的水溶性高分子、油脂、表面活性剂可适当使用《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中记载的物质。这些可以单独使用，也可以并用2种以上。

本说明书中的成形体是指具有颗粒、细粒、弹头、片剂等形态，并含有本实施方式的纤维素组合物和1种以上的活性成分和根据需要的其他添加剂的物质。

作为成形为片剂的方法，例如可举出：一种以上的将活性成分与本实施方式的纤维素组合物的混合物或1种以上的活性成分和本实施方式的纤维素组合物与根据需要的其他添加剂的混合物直接压缩成型的直接压片法。其他也可以使用如下制造方法：将预先压缩成形的片剂作为片芯的多芯片、将预先压缩的多个成形体重叠再次压缩的多层片的制造方法等。从生产率、工序管理的难易度考虑，优选直接压片法。

还可以进一步对压缩成形的片剂(成形体)实施包衣。此时使用的包衣剂，例如可举出：《医药品添加物事典2016》(日本药事日报社株式会社发行)中记载的包衣剂。这些可以单独使用，也可以并用2种以上。

作为制造工序中经过造粒时的造粒方法，有干式造粒、湿式造粒、加热造粒、喷雾造粒、微囊化。湿式造粒法中，具体地，流化床造粒法、搅拌造粒法、挤出造粒法、破碎造粒法、滚动造粒法有效，流化床造粒法中，在流化床造粒装置中，向流动化的粉体喷射粘合液来造粒。搅拌造粒法中，在添加粘合液的同时，在混合槽内旋转搅拌叶片，由此粉体的混合、混炼、造粒在密闭结构中同时进行。挤出造粒法中，通过添加粘合液进行混炼，将得到的湿润块用螺旋式和篮式等方法，通过从适当大小的网筛强制性地挤出来造粒。破碎造粒法中，通过添加粘合液进行混炼，将得到的湿润块用造粒机的旋转刀片剪切并破碎，利用其离心力，通过从外周的网筛甩出来造粒。滚动造粒法中，通过旋转的转子离心力进行滚动，此时通过从喷枪喷射的粘合液，通过以雪球状使粒径均匀的球形颗粒生长来造粒。

造粒物的干燥方法可以使用如热风加热型(搁板干燥、真空干燥、流化床干燥)、传导传热型(平锅型、搁板箱型、转鼓型)和冷冻干燥这样的任一种方法。热风加热型中，使热风与添加剂直接接触，同时蒸发除去水分。传导传热型中，通过传热壁间接地对添加剂进行加热。冷冻干燥中，先将添加剂在-10℃以上且40℃以下中进行冷冻，接着通过在高真空下(1.3×10^-5MPa以上且2.6×10^-4MPa以下)进行加热，使水升华而除去。

实施例

下面，举出实施例和比较例详细说明本实施方式，但是本实施方式并不限定于此。实施例、比较例中的各物性及其测定方法如下所示。此外，当试样中含有大量水时，预先将水分含量干燥至约为3.5质量％以上且4.5质量％以下，再进行各种物性的测定。

<纤维素组合物的分析方法>

[分析1]

(纤维素组合物中的水溶物含量的测定方法)

依据第17次修订的《日本药典》中的结晶纤维素的纯度试验(2)的方法，测定纤维素组合物中的水溶物的含量。

在5.0g纤维素组合物中加入纯水80mL，振荡混合10分钟。然后，使用定量分析用滤纸(5种C)，对含有纤维素组合物的溶液进行抽滤。在已知质量的烧杯中将滤液不烧糊地蒸发至干，然后在105℃干燥1小时，在干燥器中放置冷却，得到残留物。然后，称量得到的残留物的质量，求出残留物的质量。各粉体进行2次测定，采用平均值。此外，在上述操作中不加入5.0g纤维素组合物，仅用纯水80mL进行试验，将该试验作为空白试验，从测定值减去空白试验中检测到的水溶物的量，得到该值。对于该值，四舍五入到小数点后两位，作为水溶物量的测定值。本试验方法中求出的水溶物量是5g纤维素组合物中所含的水溶物的量。

[分析2]

(纤维寡糖(三～七糖)的含量测定方法)

在上述“分析1”中得到的水溶物的干固物总量中，加入50％(v/v)乙腈水溶液10mL使其再溶解，再用过滤器(0.20μm)过滤，并使用LC/MS，进行纤维寡糖(三～七糖)的含量测定。

在制备、稀释测定溶液时使用精密天平，并利用重量求出样品浓度、稀释率。

另外，在测定纤维寡糖的含量时，纤维三糖(三糖)、纤维四糖(四糖)、纤维五糖(五糖)是使用市售品制备的已知浓度溶液进行LC/MS分析，求出对应于各纤维寡糖的保持时间和m/z的离子色谱图的峰面积，制作校正曲线(样品浓度-峰面积)。利用该校正曲线，求出水溶物(5g纤维素组合物)中的各纤维寡糖的含量。

无法获得市售品的纤维六糖(六糖)、纤维七糖(七糖)的含量，使用在相同浓度下分析预先测定的葡萄糖(单糖)～纤维五糖(五糖)时的峰面积的趋势，利用如下的计算方法求出。予以说明，各寡糖的总含量以四舍五入到小数点后两位的值表示。

(计算方法)

使用纤维六糖(六糖)：使用纤维五糖(五糖)的校正曲线，将纤维六糖(六糖)的峰面积代入峰面积，所得到的纤维寡糖的量乘以校正系数(0.729)，计算纤维六糖(六糖)的含量。

使用纤维七糖(七糖)：纤维五糖(五糖)的校正曲线，将纤维七糖(七糖)的峰面积代入峰面积，所得到的纤维寡糖的量乘以校正系数(0.531)，计算纤维七糖(七糖)的含量。

按照以下的测定条件，进行LC/MS测定。予以说明，当改变下述条件的一部分进行测定时，也需要根据其条件重新制作上述纤维寡糖的校正曲线。

(测定条件)

LC装置：岛津制作所制造，Nexera；

色谱柱：Shodex制造，Asahipak NH2P-50 2D(2mm I.D.×150mm)；

柱温：40℃；

检测器：PDA检测器200～400nm；

流速：0.3mL/min；

流动相：A＝纯水、B＝乙腈；

梯度：梯度的条件如下表1所示；

注入量：10μL；

MS装置：Waters制造，Synapt G2；

电离条件：ESI-；

扫描范围：m/z 50～2000。

[表1]

时间(分钟)	A(％)	B(％)
			0	10	90
15	50	50
			15.1	10	90
25	10	90

作为参照，将在上述测定条件下观察到的各构成成分的检测离子(m/z)与保持时间示于下表2。

[表2]

		检测离子m/z	保持时间(分钟)
				纤维三糖	三糖	549.17[M+HCOO]<sup>-</sup>	9.2
纤维四糖	四糖	711.22[M+HCOO]<sup>-</sup>	10.3
				纤维五糖	五糖	873.28[M+HCOO]<sup>-</sup>	11.2
纤维六糖	六糖	989.32[M-H]<sup>-</sup>	11.9
				纤维七糖	七糖	1151.38[M-H]<sup>-</sup>	12.5

<粉体物性的测定方法>

以下说明纤维素组合物为纤维素粉末时的粉体物性的测定方法。

[物性1]

(平均粒径)

使用激光衍射式粒度分布仪(LA-950V2(商品名)，堀场制作所制造)，在干式测定模式下，以压缩空气压0.10MPa、进料器速度160、进料器初始速度系数1.2、折射率1.51进行测定。将通过测定得到的累积体积50％粒子作为纤维素粉末的平均粒径(μm)。

[物性2]

(松散堆积密度)

测定中，使用了将水分含量调节为3.5质量％以上且4.5质量％以下的纤维素粉末。在纤维素粉末的水分含量的范围低于下限时，通过使用恒温恒湿机等对纤维素粉末吸收水分来调节。此外，在高于上限时，在热风烘箱中向纤维素粉末均匀地施以60℃热风将水分调节在范围内。

接着，在测定纤维素粉末的松散堆积密度中，使用斯科特(Scott)容积计(型号ASTM B-329-85，筒井理化学器械制造)，使经过筛网(筛孔1mm)，将纤维素粉末填充到25mL的圆筒金属容器中。刮平容纳在25mL的圆筒金属容器中的纤维素粉末，并将容纳在容器中的纤维素粉末的质量(g)除以25mL，求出松散堆积密度(g/mL)。测定实施5次，求出平均值。

[物性3]

(紧密堆积密度)

测定中，使用了将水分含量调节为3.5质量％以上且4.5质量％以下的纤维素粉末。纤维素粉末的水分含量使用“物性2”中记载的方法调节至包含在该范围。使用粉体物性测定仪(PT-R，细川密克朗制造)，计算紧密堆积密度(紧密表观比重)(g/mL)。所使用的筛网的筛孔使用710μm，漏斗使用金属制(抗静电喷雾涂布)的内径为0.8cm的漏斗。振动(VIBRATION)在2.0(供给电源：AC100V，60Hz)下实施。

[物性4]

(压缩率)

通过如下所示的式，计算各纤维素粉末的压缩率。

压缩率(％)＝([紧密堆积密度]-[松散堆积密度])/[紧密堆积密度]×100

[物性5]

(一次粒子等效粒径)

将纤维素粉末0.5g加入至纯水10mL中，超声波照射(600W、40kHz)10分钟，然后使用激光衍射式粒度分布仪(LA-950V2(商品名)，堀场制作所制造)，在湿式测定模式下以折射率1.20(纤维素折射率1.59、水折射率1.33)、预处理条件(超声波照射1分钟、超声波强度1)、循环速度7、搅拌速度5进行测定。将通过测定得到的累积体积50％粒子作为纤维素一次粒子等效的平均粒径(一次粒子等效粒径)(μm)。

[物性6]

(纤维素粒子的长径相对于短径之比L/D)

使纤维素粉末分散在玻璃板上，使用显微镜(VHX-1000，基恩士制造)以倍率500倍进行拍摄。将拍摄的图像，使用图像处理分析系统软件(Image HyperII，DigiMo制造)按照以下步骤进行分析，测定粒子的长径比(长径相对于短径之比；L/D)。对至少50个粒子进行测定，求出平均值。

(1)步骤1：二值化处理

将用显微镜拍摄的图像以单色输入到分析软件中，图像比例的设定用两点间距离法来进行。接着，二值化处理中选择“大津法”，进行阈值的设定。由于每个图像的最佳阈值都不同，因此与原图像相比较的同时，尽可能与原来粒子的形状一致地选择阈值。

(2)步骤2：二值化人工校正

与拍摄的原图像相比较的同时，将粒子彼此重叠的粒子、超出画面的粒子、不清晰且轮廓模糊的粒子等无法得到适当的测定结果的粒子删除掉，从测定对象中排除。

(3)步骤3：孔洞填充

在“孔洞填充”的模式，“周围”选择“8”，进行“孔洞填充”。接着，再次用“二值图像人工校正”与原图像进行比较，确认是否可以正常校正。在不能正常校正时，再次进行人工校正。

(4)步骤4：图像测量

将删除像素数设定为“100”，“周围”选定为“8”然后，进行“图像测量”。每个测定粒子的“长径”和“短径”的测量结果显示在电脑上。将“长径”除以“短径”得到的数值作为长径比。

<片剂的评价方法>

利用如下所示的方法，制作片剂，进行各种评价。

[压片用粉末的制作]

在V型混合机(V-5，德寿制作所)中装入以下任意一种配方的原料(不包括作为润滑剂的硬脂酸镁)，并混合60分钟。

[表3]

	配方1	配方2	配方3	配方4
					d-马来酸氯苯那敏	20g	-	20g	20g
叶酸	-	4g	-	-
					纤维素组合物	200g	200g	200g	200g
甘露醇	1760g	1776g	1720g	1770g
					硬脂酸镁	20 g	20g	60g	10g

接着，作为润滑剂，加入硬脂酸镁，混合5分钟或30分钟，得到压片用粉末(混合时间5分钟和30分钟)。

[片剂的制作]

将压片用粉末(混合时间5分钟和30分钟)用旋转压片机(菊水制作所制造，CREANPRESS COLLECT 12HUK，12根冲头，转盘54rpm，使用开放式进料器，打压7kN)压片10分钟，得到Φ8mm-12R、200mg片。

[评价1]

(片剂硬度和片剂硬度下降率)

硬度测定用的片剂使用在旋转压片机刚停止前30秒钟所采样的片剂。对于各片剂，从进行压片后立即经过20小时以上且48小时以下之后，用硬度计(DR.SCHLEUNIGER片剂测定仪8M)测定其硬度。将各打压10片的平均值作为片剂的硬度。片剂硬度为55N以上的评价为良好。

另外，片剂硬度下降率从用压片用粉末(混合时间5分钟)制作的片剂的硬度(N1)与用压片用粉末(混合时间30分钟)制作的片剂的硬度(N2)之差，利用下式求出。

片剂硬度下降率(％)＝(1-N2/N1)×100

[评价2]

(活性成分的含量CV值)

首先，制作活性成分的校正曲线。具体地，用吸光度计测定活性成分的吸收光谱，以峰顶的波长为基础制作校正曲线(例如：d-马来酸氯苯那敏：264nm；叶酸：290nm)。

接着，活性成分的含量CV值测定用的片剂使用在压片机刚停止前30秒钟所采样的片剂。准确称量1片的片剂后，放入100mL量瓶中并用纯水定容至100mL。将所得到的水溶液利用树脂过滤器进行过滤，除去不溶成分，然后利用吸光度法对滤液中的活性成分量进行定量。计算1片的片剂中所含的活性成分的含量。在片剂时，对于合计10个，求出活性成分含量的平均值和标准偏差。

接着，通过下式，求出均匀性的尺度的变动系数(也称为“活性成分的含量CV值”)。变动系数越低，则活性成分含量的均匀性评价为越良好。

活性成分的含量CV值(％)＝([标准偏差]/[活性成分含量的平均值])×100

[评价3]

(压片不良)

上述“片剂的制作”中，在压片10分钟后，目视检查旋转压片机的下冲头，对冲头的模糊(粉体附着)进行评价。评价标准如下所示。

(评价标准)

○：无粉末附着；

△：为粉体薄薄地附着而模糊的状态(冲头表面没有金属光泽的状态)；

×：为清楚地可见粉体附着的状态。

[评价4]

(保存稳定性(纤维素组合物与活性成分的反应性评价))

作为活性成分，使用氨茶碱，如下所示地评价与纤维素组合物的反应性。

首先，将以纤维素组合物：氨茶碱＝1：1(质量份)在塑料袋中混合的粉体用静压压片机(打压7kN，保持时间10秒)进行压片，压片成

500mg的平片。

对于在上述制作方法中得到的片剂，在刚进行压片后，使用分光色度仪(SE-2000，日本电色工业制造)，求出亮度(L)、彩度(绿～红)(a)、彩度(蓝～黄)(b)的值。接着，利用下式计算白度。

白度＝100-[(100-L)²+a²+b²]^0.5

另外，将经压片的片剂放入玻璃瓶中并密封，在设定为温度40℃、湿度75％RH的恒温恒湿机中保存1个月，保存后也用分光色度仪测定L、a、b的值，并利用上式计算保存稳定性试验后的白度。

刚进行压片后(保存前)与保存稳定性试验后(保存后)的片剂的白度变化利用下式计算，将纤维素组合物与活性成分的反应性作为白度变化而求出。

白度变化＝白度(保存前)-白度(保存后)

予以说明，如果白度变化的绝对值大于10％，则是即使目视也可以辨认颜色变化的程度，因此将白度变化的绝对值为10％以下的片剂评价为具有良好的保存稳定性。

<湿絮凝物的制备>

[制备例1]

(湿絮凝物X的制备)

将市售的纸浆的切碎物2kg与盐酸水溶液30L放入低速型搅拌机(池袋珐琅工业株式会社制造，30LGL反应器(商品名))中搅拌，同时进行水解(反应条件：盐酸浓度0.5％、反应温度120℃、反应时间1.0小时、搅拌速度220rpm)，得到酸不溶性残渣。将所得到的酸不溶性残渣用纯水充分洗涤至滤液的电导率小于100μS/cm，然后进行过滤，得到湿絮凝物X。通过《日本药典》中的结晶纤维素的确认试验(3)中记载的铜乙二胺溶液粘度法测定湿絮凝物X的平均聚合度，结果平均聚合度为170。

<纤维寡糖提取物的制备>

湿絮凝物X的制备中，从酸不溶性残渣中回收分离的水解反应液的滤液。使用强碱性阴离子交换树脂中和该滤液，用蒸发器浓缩，析出不溶物(纤维寡糖)。将浓缩液浓缩至浆料状，在浓缩液未干固的状态下停止浓缩。将所得到的浓缩液进行冰冷，使用玻璃过滤器进行抽滤，对残留在玻璃过滤器上的不溶物进一步用冷水进行洗涤。

将经洗涤的不溶物利用真空减压干燥使其干燥，得到纤维寡糖提取物。

纤维寡糖提取物的三糖至七糖的纤维寡糖的含量为72质量％。

<纤维素组合物的制造>

[实施例1]

(纤维素粉末A的制造)

将湿絮凝物X引入到90L聚乙烯桶中，加入纯水使总固体成分浓度成为10质量％，用Three-One电机进行分散，制备分散液30kg。在搅拌分散液的同时，用氨水中和(中和后pH7.5以上且8.0以下)，加入纤维寡糖提取物(三糖至七糖的纤维寡糖的比例72％)5.56g并搅拌，再进行喷雾干燥(干燥条件：分散液供给速度6kg/小时，入口温度180℃以上且220℃以下，出口温度50℃以上70℃以下)，得到纤维素组合物A。所得到的粉末中，水溶物为11.3mg，三糖至七糖的纤维寡糖的含量为7.5mg，三～七糖相对于水溶物的比例为66质量％。

[实施例2]

(纤维素组合物B的制造)

将湿絮凝物X引入到90L聚乙烯桶中，加入纯水使总固体成分浓度成为10质量％，用Three-One电机进行分散，制备分散液30kg。在搅拌分散液的同时，用氨水中和(中和后pH7.5以上且8.0以下)，加入纤维寡糖提取物(三糖至七糖的纤维寡糖的比例72％)3.39g并搅拌，再进行喷雾干燥(干燥条件：分散液供给速度6kg/小时，入口温度180℃以上且220℃以下，出口温度50℃以上70℃以下)，得到纤维素组合物B。所得到的粉末中，水溶物为7.8mg，三糖至七糖的纤维寡糖的含量为5.0mg，三～七糖相对于水溶物的比例为64质量％。

[实施例3]

(纤维素组合物C的制造)

将在实施例2中得到的纤维素组合物B 800g装入到高速搅拌造粒机中进行造粒，在用流化床干燥后，用500μm的筛网过筛，得到纤维素组合物C(造粒条件：加水量为600g、造粒时间20分钟，主桨叶400rpm，交叉螺旋500rpm；干燥条件：干燥温度80℃)。所得到的粉末中，水溶物为7.4mg，三糖至七糖的纤维寡糖的含量为4.7mg，三～七糖相对于水溶物的比例为64质量％。

[实施例4]

(纤维素组合物D的制造)

将在实施例2中得到的纤维素组合物B用喷磨机粉碎机进行粉碎，得到纤维素组合物D。所得到的粉末中，水溶物为8.9mg，三糖至七糖的纤维寡糖的含量为5.8mg，三～七糖相对于水溶物的比例为65质量％。

[实施例5]

(纤维素组合物E的制造)

将湿絮凝物X引入到90L聚乙烯桶中，加入纯水使总固体成分浓度成为10质量％，用Three-One电机进行分散，制备分散液30kg。在搅拌分散液的同时，用氨水中和(中和后pH7.5以上且8.0以下)，加入纤维寡糖提取物(三糖至七糖的纤维寡糖的比例72％)2.52g并搅拌，再进行喷雾干燥(干燥条件：分散液供给速度6kg/小时，入口温度180℃以上且220℃以下，出口温度50℃以上70℃以下)，得到纤维素组合物E。所得到的粉末中，水溶物为6.4mg，三糖至七糖的纤维寡糖的含量为4.0mg，三～七糖相对于水溶物的比例为62质量％。

[比较例1]

(纤维素组合物F的制造)

将湿絮凝物X引入到90L聚乙烯桶中，加入纯水使总固体成分浓度成为10质量％，用Three-One电机进行分散，制备分散液30kg。在搅拌分散液的同时，用氨水中和(中和后pH7.5以上且8.0以下)，不加入纤维寡糖提取物，进行喷雾干燥(干燥条件：分散液供给速度6kg/小时，入口温度180℃以上且220℃以下，出口温度50℃以上70℃以下)，得到纤维素组合物F。所得到的粉末中，水溶物为2.4mg，三糖至七糖的纤维寡糖的含量为1.1mg，三～七糖相对于水溶物的比例为46质量％。

[比较例2]

(纤维素组合物G的制造)

将湿絮凝物X引入到90L聚乙烯桶中，加入纯水使总固体成分浓度成为10质量％，用Three-One电机进行分散，制备分散液30kg。在搅拌分散液的同时，用氨水中和(中和后pH7.5以上且8.0以下)，加入纤维寡糖提取物(三糖至七糖的纤维寡糖的比例72％)7.29g并搅拌，再进行喷雾干燥(干燥条件：分散液供给速度6kg/小时，入口温度180℃以上且220℃以下，出口温度50℃以上70℃以下)，得到纤维素组合物G。所得到的粉末中，水溶物为14.1mg，三糖至七糖的纤维寡糖的含量为9.5mg，三～七糖相对于水溶物的比例为68质量％。

对于在实施例和比较例中得到的各纤维素组合物，使用上述记载的方法测定各种物性，并在制作片剂后，进行各评价。将物性的测定结果示于表4，将评价结果示于表5。予以说明，表5中，“d-MC”为d-马来酸氯苯那敏。

[表4]

[表5]

由表4～5可知，在5g纤维素组合物中的三糖至七糖的纤维寡糖的含量为4.0mg以上且7.5mg以下的纤维素组合物A～E(实施例1～5)中，与活性成分的反应性被抑制，在使用该纤维素组合物的片剂中，片剂硬度、片剂硬度下降率和活性成分的含量CV值良好，成形时的压片不良被抑制。

与此相对，在5g纤维素组合物中的三糖至七糖的纤维寡糖的含量小于4.0mg的纤维素组合物F(比较例1)中，虽然与活性成分的反应性低，但在使用该纤维素组合物的片剂中，未能得到片剂硬度、片剂硬度下降率、活性成分的含量CV值良好的片剂。

在使用了5g纤维素组合物中的三糖至七糖的纤维寡糖的含量大于7.5mg的纤维素组合物G(比较例2)的片剂中，虽然片剂硬度、片剂硬度下降率良好，但纤维素组合物与活性成分的反应性、片剂的活性成分的含量CV值不佳。

[实施例6～8]

使用在实施例2中得到的纤维素组合物B，利用上述方法制作下表6所示的配方的片剂，然后进行各评价。将结果示于表6。予以说明，表6中，“d-MC”为d-马来酸氯苯那敏。

[表6]

由表6可知，在润滑剂的含量为0.3质量％以上且5质量％以下的片剂(实施例6～8)中，片剂硬度、片剂硬度下降率、活性成分的含量CV值和成形时的压片不良全部为良好。

另外，由使用了纤维素组合物B的润滑剂含量不同的片剂(实施例2、6和7)的比较可见，通过增加润滑剂的含量，成形时的压片不良趋于更被抑制。

另一方面，可见，通过减少润滑剂的含量，片剂硬度、片剂硬度下降率趋于变得更良好。

产业上的可利用性

根据本实施方式的纤维素组合物，可以提供一种纤维素组合物，其硬度良好，并且活性成分含量的偏差和成形时的压片不良得到抑制。本实施方式的片剂含有所述纤维素组合物，其硬度良好，并且活性成分含量的偏差和成型时的压片不良得到抑制。

Claims (12)

1.一种纤维素组合物，其含有纤维素和三糖至七糖的纤维寡糖，其中，

每5g所述纤维素组合物中，所述纤维寡糖的含量为1.5mg以上且9.0mg以下。

2.根据权利要求1所述的纤维素组合物，其中，每5g所述纤维素组合物中，水溶物的含量为2.5mg以上且12.5mg以下。

3.根据权利要求2所述的纤维素组合物，其中，所述纤维寡糖相对于所述水溶物的比例为47质量％以上且67质量％以下。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的纤维素组合物，其中，所述纤维素组合物是粉末，该粉末的平均粒径为10μm以上且200μm以下。

5.根据权利要求4所述的纤维素组合物，其中，所述粉末的长径比L/D为1.8以上且4.0以下。

6.一种片剂，其含有权利要求1～5中任一项所述的纤维素组合物和一种以上的活性成分。

7.根据权利要求6所述的片剂，其中，还含有润滑剂，

相对于片剂的总质量，所述润滑剂的含量为0.3质量％以上且5质量％以下。

8.根据权利要求7所述的片剂，其中，所述润滑剂是选自脂肪酸金属盐、脂肪酸酯和脂肪酸酯金属盐中的一种以上。

9.根据权利要求8所述的片剂，其中，所述润滑剂是选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯中的一种以上。

10.根据权利要求7所述的片剂，其中，所述润滑剂是滑石。

11.根据权利要求7所述的片剂，其中，所述润滑剂是硬脂酸。

12.根据权利要求6所述的片剂，其中，相对于片剂的总质量，所述活性成分的含量为0.01质量％以上且少于50质量％。