CN112955173A - 乳状液制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定地含有3种具有4个连接的CTL表位的肽的油包水(W/O)型制剂。此外，提供一种含有所述3种具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂的有效制备方法。本发明提供一种稳定地含有3种具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂，而且提供一种该W/O乳状液制剂的有效制备方法。此外，提供一种用于制备所述制剂的经改进的方法和装置。
Description
技术领域
本发明涉及一种肽的乳状液制剂和该制剂的制备方法。更具体地涉及一种含有CTL表位肽和油性佐剂的油包水(W/O)型制剂及其制备方法。
背景技术
近年来，受到关注的肿瘤肽疫苗疗法使得递呈所给予的抗原肽的肿瘤细胞表面的主要组织相容性基因复合体(MHC)被表位特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的细胞受体(TCR)识别，从而通过CTL杀伤肿瘤细胞来发挥作用。人类中的MHC被称为人类白细胞抗原(HLA)，已知HLA类型呈高度的多态性。
有效的肿瘤肽因给药对象的人类HLA类型而有所不同，因此各肿瘤肽疫苗作为对象的HLA类型有限，但报告了一种具有4个连接的CTL表位的肽，其连接有在HLA-A2、HLA-A24、HLA-A26或HLA-A3超型中的任意一种或更多种的HLA型中显示CTL诱导能力的各种CTL表位肽(专利文献1)。
另一方面，作为用于提高肿瘤肽疫苗效果的佐剂，已知有油性佐剂。在将使用油性佐剂的肽制剂为特别是肿瘤肽疫苗时，通常是制成油包水(W/O)型制剂。在乳状液制剂的情况下，由于担心发生随时间的分离与凝集等问题，因此优选在使用时制备，并且已提出了一种用于使用时制备的制备方法和装置(专利文献2和3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公布第2015/060235号
专利文献2：国际公布第2007/083763号
专利文献3：日本专利第5629882号公报
发明内容
发明所要解决的问题
虽然国际公布第2015/060235号中公开的具有4个连接的CTL表位的肽的乳状液制剂的制备在该公报中有记载，但它们的内容涉及1种具有4个连接的CTL表位的肽的乳状液制剂的制备，并未公开本发明的含有3种具有4个连接的CTL表位的肽的乳状液制剂。因此，本发明的第一所要解决的问题是提供一种稳定地含有3种具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂。
另外，在用标准的乳状液制备方法制备本发明的含有3种具有4个连接的CTL表位的肽的乳状液制剂时，已知有如下问题：制备时不仅费时而且也可能失败，在使用时进行制备的医院等临床的负担很大。本发明人通过利用标准的乳状液制备方法制备含有本发明的3种具有4个连接的CTL表位的肽的乳状液制剂，发现了上述问题。因此，本发明的第二所要解决的问题是提供一种有效地制备上述W/O乳状液制剂的方法。
解决问题的技术方案
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过向含有油性佐剂的油相中，通过分批混合含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相，能够在短时间内且有效地制备乳状液制剂，由此，成功地制备出含有3种具有4个连接的CTL表位的肽的稳定的W/O乳状液制剂，从而完成了本发明。
本发明提供下面的〔1〕～〔13〕的内容：
〔1〕一种油包水(W/O)型乳状液制剂，其在水相中含有具有4个连接的CTL表位的肽，所述具有4个连接的CTL表位的肽包含经由接头连接的4个CTL表位肽，其中，所述制剂含有3种具有4个连接的CTL表位的肽。
〔2〕根据所述〔1〕所述的油包水型乳状液制剂，其含有3种具有4个连接的CTL表位的肽和油性佐剂。
〔3〕根据所述〔1〕或〔2〕所述的油包水型乳状液制剂，其通过将含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相与含有油性佐剂的油相混合并乳化而得到，其中，含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相是包含由如下肽构成的3种具有4个连接的CTL表位的肽的溶液，所述肽是分别由下述通式(I)表示的1种肽、(II)表示的1种肽和(III)表示的1种肽：
A-(L)-B-(L)-C-(L)-PEP2(I)；
D-(L)-E-(L)-F-(L)-PEP4(II)，以及
G-(L)-H-(L)-I-(L)-PEP10(III)，
其中，在通式(I)、(II)和(III)中，
(L)表示接头；
PEP2表示SEQ ID NO:2所示的CTL表位肽；
PEP4表示SEQ ID NO:4所示的CTL表位肽；
PEP10表示SEQ ID NO:10所示的CTL表位肽，
A、B、C、D、E、F、G、H和I分别不同地选自由SEQ ID NO:1所示的CTL表位肽(PEP1)、SEQ ID NO:5所示的CTL表位肽(PEP5)、SEQ ID NO:6所示的CTL表位肽(PEP6)、SEQ ID NO:7所示的CTL表位肽(PEP7)、SEQ ID NO:8所示的CTL表位肽(PEP8)、SEQ ID NO:9所示的CTL表位肽(PEP9)、SEQ ID NO:13所示的CTL表位肽(PEP13)、SEQ ID NO:15所示的CTL表位肽(PEP15)和SEQ ID NO:18所示的CTL表位肽(PEP18)组成的组，但不包括A为PEP7且B为PEP8的组合，
且通式(I)、(II)和(III)表示的具有4个连接的CTL表位的肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
〔4〕根据所述〔3〕所述的乳状液制剂，其中，在所述通式(I)、(II)和(III)中，(L)表示接头；A、B和C分别不同地选自由PEP7、PEP8和PEP13组成的组，但不包括A为PEP7且B为PEP8的组合；D、E和F分别不同地选自由PEP5、PEP6和PEP9组成的组；G、H和I分别不同地选自由PEP1、PEP15和PEP18组成的组；通式(I)表示的肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
〔5〕根据所述〔3〕或〔4〕所述的乳状液制剂，其中，
所述通式(I)表示的肽选自由以下组成的组：
PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2；
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2；以及
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2，
所述通式(II)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4；
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
·PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4；
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4；以及
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4，
所述通式(III)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10；
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10；以及
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10，
且通式(I)表示的肽在N末端任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
〔6〕根据所述〔3〕～〔5〕中任一项所述的乳状液制剂，其中，在所述通式(I)、(II)和(III)中，(L)是精氨酸二聚体，且由亲水性氨基酸组成的肽序列是精氨酸四聚体。
〔7〕根据所述〔3〕～〔6〕中任一项所述的乳状液制剂，其中，所述通式(I)、(II)和(III)表示的3种具有4个连接的CTL表位的肽是RRRR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP2(SEQ ID NO:19)、PEP5-RR-PEP9-RR-PEP6-RR-PEP4(SEQ ID NO:25)和PEP15-RR-PEP18-RR-PEP1-RR-PEP10(SEQ ID NO:33)。
〔8〕根据所述〔1〕～〔7〕中任一项所述的乳状液制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下(i)和(ii)的步骤：
(i)向含有油性佐剂的油相中注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的一部分来制备混合液；以及
(ii)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动，
并且重复进行所述(i)和(ii)的步骤，从而得到由所述油相和所述水相的总量构成的乳状液制剂。
〔9〕根据所述〔8〕所述的方法，其中，相对于具有油性佐剂的油相，所述水相的一部分为1/10～1/2倍量(v/v)。
〔10〕一种制备装置，用于制备含有肽的油包水型乳状液制剂，所述装置的构成如下：
第二注射器2；
与该第二注射器2连接的注射器连接器5；
与该注射器连接器5连接的三通旋塞4；
进一步与该三通旋塞4连接的第一注射器1和第三注射器3，
其中，向填充于该第一注射器1或该第二注射器2内部的油相中添加填充于该第三注射器3内部的水相，再经由该注射器连接器5使得到的混合液在该第一注射器1和该第二注射器2之间往复移动，从而能够制造油包水型乳状液。
〔11〕根据所述〔10〕所述的装置，其中，所述第一注射器、第二注射器和第三注射器的容量分别为3mL以下。
〔12〕根据所述〔10〕或〔11〕所述的装置，其中，使所述混合液通过的所述注射器连接器5的内径为0.8～1.7mm的范围。
〔13〕一种套装，用于制备含有具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液，所述套装包括：具有4个连接的CTL表位的肽、油性佐剂和所述〔10〕～〔12〕中任一项所述的装置，其中，所述具有4个连接的CTL表位的肽包含经由接头连接的4个CTL表位肽。
本发明涉及以下的方案：
〔14〕一种治疗患者中的肿瘤的方法，所述方法包括：向患者给予所述〔1〕～〔7〕中任一项所述的油包水(W/O)型乳状液制剂。
〔15〕根据所述〔1〕～〔7〕中任一项所述的油包水(W/O)型乳状液制剂，所述制剂用于治疗肿瘤。
〔16〕具有4个连接的CTL表位的肽溶液在用于制造所述〔1〕～〔7〕中任一项所述的油包水(W/O)型乳状液制剂中的应用。
〔17〕根据所述〔10〕～〔12〕中任一项所述的装置或根据所述〔13〕所述的套装，所述装置或所述套装用于在使用油包水(W/O)型乳状液制剂治疗肿瘤时制备该制剂。
〔18〕根据所述〔10〕～〔12〕中任一项所述的装置或根据所述〔13〕所述的套装，其中，油包水(W/O)型乳状液制剂是所述〔1〕～〔7〕中任一项所述的制剂。
〔19〕一种治疗患者中的肿瘤的方法，所述方法包括：
(a)包括以下(i)和(ii)的步骤：
(i)向含有油性佐剂的油相中注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的一部分来制备混合液；以及
(ii)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动，
并且重复进行所述(i)和(ii)的步骤，制备由所述油相和所述水相的总量构成的所述〔1〕～〔7〕中任一项所述的乳状液制剂，以及
(b)向患有肿瘤的患者给予得到的乳状液制剂。
本说明书包含作为本申请的优先权的基础的日本专利申请号2018-207779号中所公开的内容。
发明效果
根据本发明的方法，通过分批混合具有4个连接的CTL表位的肽と油性佐剂，能够在短时间内有效地制备出稳定的W/O乳状液制剂。
附图说明
图1示意地表示能够适合用于制备本发明的乳状液制剂的装置，在所述装置中，液体可以在第一注射器1、注射器连接器5和第二注射器2之间移动，而与第三注射器3的液体处于不移动的状态。箭头表示液体通过方向。
图2示意地表示能够适合用于制备本发明的乳状液制剂的装置，在所述装置中，液体可以在第一注射器1和第三注射器3之间移动，而与第二注射器2和注射器连接器5的液体处于不移动的状态。箭头表示液体通过方向。
图3表示在通过分批制备方法制造乳状液制剂时，主乳化时的注射器往复次数(A：0次；B：10次；C：20次；D：30次；E：60次)与得到的乳状液粒径的关系。
图4表示在通过使用三通旋塞的乳状液制备方法制造乳状液制剂时，主乳化时的注射器往复次数与得到的乳状液粒径的关系。
图5表示通过本发明的方法得到的W/O乳状液制剂粒径的均匀性。
具体实施方式
<油包水(W/O)型制剂>
本发明提供一种油包水(W/O)型制剂，其在水相中含有具有4个连接的CTL表位的肽，所述具有4个连接的CTL表位的肽包含经由接头连接的4个CTL表位肽，其中，所述制剂含有3种具有4个连接的CTL表位的肽。更具体地，提供一种含有具有4个连接的CTL表位的肽和油性佐剂的W/O乳状液制剂，所述具有4个连接的CTL表位的肽包含经由接头连接的4个CTL表位肽，其中，所述制剂含有3种具有4个连接的CTL表位的肽。
在本发明中，具有4个连接的CTL表位的肽是指选自源自相同和/或不同的肿瘤抗原分子的CTL表位肽的4个肽经由接头连接成直链状来制成1分子的肽。
在本发明中，上述的乳状液制剂可以将具有4个连接的CTL表位的肽溶液与油性佐剂混合并进行乳化而得到。发现本发明的乳状液制剂能够作为稳定的W/O乳状液制剂来利用。
作为源自肿瘤抗原分子的CTL表位肽，例如已知有如下：
KLVERLGAA(SEQ ID NO:1，本说明书中记为“PEP1”，例如国际公布第200l/0l1044号)；
ASLDSDPWV(SEQ ID NO:2，本说明书中记为“PEP2”，例如国际公布第2002/010369号)；
ALVEFEDVL(SEQ ID NO:3，本说明书中记为“PEP3”，例如国际公布第2002/010369号)；
LLQAEAPRL(SEQ ID NO:4，本说明书中记为“PEP4”，例如国际公布第2000/12701号)；
DYSARWNEI(SEQ ID NO:5，本说明书中记为“PEP5”，例如特開平11-318455号)；
VYDYNCHVDL(SEQ ID NO:6，本说明书中记为“PEP6”，例如国际公布第2000/12701号)；
LYAWEPSFL(SEQ ID NO:7，本说明书中记为“PEP7”，例如特開2003-000270号)；
DYLRSVLEDF(SEQ ID NO:8，本说明书中记为“PEP8”，例如国际公布第2001/011044号)；
QIRPIFSNR(SEQ ID NO:9，本说明书中记为“PEP9”，例如国际公布第2008/007711号)；
ILEQSGEWWK(SEQ ID NO:10，本说明书中记为“PEP10”，例如国际公布第2009/022652号)；
VIQNLERGYR(SEQ ID NO:11，本说明书中记为“PEP11”，例如国际公布第2009/022652号)；
KLKHYGPGWV(SEQ ID NO:12，本说明书中记为“PEP12”，例如国际公布第一999/067288号)；
RLQEWCSVI(SEQ ID NO:13，本说明书中记为“PEP13”，例如国际公布第2002/010369号)；
ILGELREKV(SEQ ID NO:14，本说明书中记为“PEP14”，例如国际公布第2002/010369号；
DYVREHKDNI(SEQ ID NO:15，本说明书中记为“PEP15”，例如国际公布第2005/071075号)；
HYTNASDGL(SEQ ID NO:16，本说明书中记为“PEP16”，例如国际公布第2001/011044号)；
NYSVRYRPGL(SEQ ID NO:17，本说明书中记为“PEP17”，例如特開2003-000270号)；
RYLTQETNKV(SEQ ID NO:18，本说明书中记为“PEP18”，例如国际公布第2005/116056号)
下述中记载了CTL表位肽PEP1～PEP18的来源蛋白信息。这些蛋白据报告在肿瘤组织中高表达。
[表1]
| 肽 | 来源 | 氨基酸序列 | SEQ ID NO. |
| PEP1 | Lck-246 | KLVERLGAA | SEQ ID NO:1 |
| PEP2 | WHSC2-103 | ASLDSDPWV | SEQ ID NO:2 |
| PEP3 | HNRPL-140 | ALVEFEDVL | SEQ ID NO:3 |
| PEP4 | SART3-302 | LLQAEAPRL | SEQ ID NO:4 |
| PEP5 | SART2-93 | DYSARWNEI | SEQ ID NO:5 |
| PEP6 | SART3-109 | VYDYNCHVDL | SEQ ID NO:6 |
| PEP7 | MRP3-503 | LYAWEPSFL | SEQ ID NO:7 |
| PEP8 | Lck-488 | DYLRSVLEDF | SEQ ID NO:8 |
| PEP9 | SART3-734 | QIRPIFSNR | SEQ ID NO:9 |
| PEP10 | Lck-90 | ILEQSGEWWK | SEQ ID NO:10 |
| PEP11 | Lck-449 | VIQNLERGYR | SEQ ID NO:11 |
| PEP12 | CypB-129 | KLKHYGPGWV | SEQ ID NO:12 |
| PEP13 | UBE2V-43 | RLQEWCSVI | SEQ ID NO:13 |
| PEP14 | WHSC2-141 | ILGELREKV | SEQ ID NO:14 |
| PEP15 | EGFR-800 | DYVREHKDNI | SEQ ID NO:15 |
| PEP16 | Lck-208 | HYTNASDGL | SEQ ID NO:16 |
| PEP17 | MRP3-1293 | NYSVRYRPGL | SEQ ID NO:17 |
| PEP18 | PTHrP-102 | RYLTQETNKV | SEQ ID NO:18 |
适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽是选自上述CTL表位肽中特定的13种(SEQ ID NO:1所示的肽“PEP1”、SEQ ID NO:2所示的肽“PEP2”、SEQ ID NO:4所示的肽“PEP4”、SEQ ID NO:5所示的肽“PEP5”、SEQ ID NO:6所示的肽“PEP6”、SEQ ID NO:7所示的肽“PEP7”、SEQ ID NO:8所示的肽“PEP8”、SEQ ID NO:9所示的肽“PEP9”、SEQ ID NO:10所示的肽“PEP10”、SEQ ID NO:13所示的肽“PEP13”、SEQ ID NO:15所示的肽“PEP15”、SEQ IDNO:17所示的肽“PEP17”和SEQ ID NO:18所示的肽“PEP18”)中的4种CTL表位肽经由接头连接成直链状的肽，可以诱导和/或激活3个以上对各CTL表位肽的特异性CTL。予以说明，即使不直接评价对CTL表位肽的特异性诱导，也可以通过利用免疫蛋白酶体的酶切实验(国际公布第2015/060235号等)，判断在该表位肽有无特异性CTL诱导。
在本发明中，在PEP1、PEP2、PEP4、PEP5、PEP6、PEP7、PEP8、PEP9、PEP10、PEP13、PEP15、PEP17、和PEP18的各氨基酸序列中具有一个或更多个的氨基酸被置换、插入、缺失和/或添加的氨基酸序列，且具有与原始肽等同或大于原始肽的CTL诱导能力和/或免疫球蛋白产生诱导能力的肽也可以作为“CTL表位肽”使用。这里，“更多个”是指2～3个，优选为2个。作为这样的肽，例如可举出：用具有与原来的氨基酸类似的特性的氨基酸置换(即，通过保守氨基酸置换而得到)而成的肽。
是否为“具有与原始肽等同或大于原始肽的CTL诱导能力和/或免疫球蛋白产生诱导能力的肽”，例如可以根据按照国际公布第2015/060235号单行本中记载的方法来进行评价。在使用上述方法进行评价时，CTL诱导能力如下进行判断：在预先给予了具有一个或更多个的氨基酸被置换、插入、缺失和/或添加的氨基酸序列的试验肽的孔中，添加源自小鼠的细胞、源自同系小鼠的抗原递呈细胞和试验肽，以IFN-γ产生细胞数为指标，如果得到的Δ值的判定结果(阳性(10≦Δ<100)、中等强度阳性(100≦Δ<200)、强阳性(200≦Δ))等同或更大，则可以判断为具有与原始肽等同或大于原始肽的CTL诱导能力的肽。这种情况下，原始肽为“阳性”，如果具有一个或更多个的氨基酸被置换、插入、缺失和/或添加的氨基酸序列的肽也为“阳性”，则判断为等同。此外，免疫球蛋白产生诱导能力以给予试验肽的小鼠血清中的CTL表位特异性IgG抗体效价为指标，如果得到的IgG抗体效价增高(倍数)的测定结果(2<倍数<10、10≦倍数<100、100≦倍数)为等同或更大，则可以判断为是具有等同或更大的免疫球蛋白产生诱导能力的肽。这种情况下，如果原始肽的测定结果在“2<倍数<10”的范围内，且具有一个或更多个的氨基酸被置换、插入、缺失和/或添加的氨基酸序列的肽的测定结果也在“2<倍数<10”的范围内，则判断为等同。
在本发明中，接头只要能够在向生物体给予具有4个连接的CTL表位的肽时被酶切，使连接的CTL表位肽彼此分离即可，例如可举出：酯键、醚键、酰胺键、糖链接头、聚乙二醇接头、氨基酸接头等。作为用作氨基酸接头的氨基酸序列，示例有：精氨酸二聚体(RR)、精氨酸三聚体(RRR)、精氨酸四聚体(RRRR)、赖氨酸二聚体(KK)、赖氨酸三聚体(KKK)、赖氨酸四聚体(KKKK)、甘氨酸二聚体(GG)、甘氨酸三聚体(GGG)、甘氨酸四聚体(GGGG)、甘氨酸五聚体(GGGGG)、甘氨酸六聚体(GGGGGG)、丙氨酸-丙氨酸-酪氨酸(AAY)、异亮氨酸-亮氨酸-丙氨酸(ILA)、精氨酸-赖氨酸-赖氨酸-精氨酸(RVKR)等，优选为精氨酸二聚体(RR)或精氨酸三聚体(RRR)，更优选为精氨酸二聚体(RR)。表位连接肽中使用的接头在本领域中为已知，只要是本领域技术人员，则可适当选择使用。
适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽还任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。由亲水性氨基酸组成的肽序列可以添加在具有4个连接的CTL表位的肽的N末端和/或C末端，优选为添加在N末端。由亲水性氨基酸组成的肽序列可以选自由1～15个、优选为2～10个、进一步优选为3～5个的亲水性氨基酸组成的组，所述亲水性氨基酸选自由精氨酸、组氨酸、赖氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸和谷氨酸组成的组。例如，作为由亲水性氨基酸组成的肽序列，可举出：精氨酸三聚体(RRR)、精氨酸四聚体(RRRR)、赖氨酸三聚体(KKK)、赖氨酸四聚体(KKKK)、组氨酸三聚体(HHH)、组氨酸四聚体(HHHH)等，优选为精氨酸三聚体(RRR)或精氨酸四聚体(RRRR)，更优选为精氨酸四聚体(RRRR)。
适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽是选自由SEQ ID NO:1所示的肽“PEP1”、SEQ ID NO:2所示的肽“PEP2”、SEQ ID NO:4所示的肽“PEP4”、SEQ ID NO:5所示的肽“PEP5”、SEQ ID NO:6所示的肽“PEP6”、SEQ ID NO:7所示的肽“PEP7”、SEQ ID NO:8所示的肽“PEP8”、SEQ ID NO:9所示的肽“PEP9”、SEQ ID NO:10所示的肽“PEP10”、SEQ ID NO:13所示的肽“PEP13”、SEQ ID NO:15所示的肽“PEP15”、SEQ ID NO:17所示的肽“PEP17”和SEQID NO:18所示的肽“PEP18”组成的组中的4个肽经由接头分别连接而成的，且所述肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列，并具有选自以下(1)～(3)中的任一个特征：
(1)C末端为PEP2(但不包括在N末端以自N末端侧起的顺序包含经由接头相邻的PEP7和PEP8的肽)；
(2)C末端为PEP4；
(3)C末端为PEP10。
作为适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽，优选为选自由SEQ ID NO:1所示的肽“PEP1”、SEQ ID NO:2所示的肽“PEP2”、SEQ ID NO:4所示的肽“PEP4”、SEQ IDNO:5所示的肽“PEP5”、SEQ ID NO:6所示的肽“PEP6”、SEQ ID NO:7所示的肽“PEP7”、SEQ IDNO:8所示的肽“PEP8”、SEQ ID NO:9所示的肽“PEP9”、SEQ ID NO:10所示的肽“PEP10”、SEQID NO:13所示的肽“PEP13”、SEQ ID NO:15所示的肽“PEP15”、SEQ ID NO:17所示的肽“PEP17”和SEQ ID NO:18所示的肽“PEP18”组成的组中的不重复的4个肽经由接头分别连接而成的，且所述肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列，并具有选自以下(1)～(3)中的任一个特征：
(1)包含选自PEP1、PEP7、PEP8和PEP13的3个CTL表位肽且C末端为PEP2(但不包括在N末端以自N末端侧起的顺序包含经由接头相邻的PEP7和PEP8的肽)；
(2)包含PEP5、PEP6和PEP9的3个CTL表位肽且C末端为PEP4；
(3)包含选自PEP1、PEP13、PEP15、PEP17和PEP18的3个CTL表位肽且C末端为PEP10。
作为适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽，更优选为包含选自以下的序列，且所述肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列：
·PEP1-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2；
·PEP1-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2；
·PEP7-(L)-PEP1-(L)-PEP8-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP1-(L)-PEP7-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP1-(L)-PEP2；
·PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2；
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2；
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2；
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4；
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
·PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4；
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4；
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4；
·PEP13-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP13-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP13-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP13-(L)-PEP10；
·PEP18-(L)-PEP13-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP13-(L)-PEP10；
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10；
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10；
·PEP13-(L)-PEP15-(L)-PEP17-(L)-PEP10；
·PEP13-(L)-PEP17-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP13-(L)-PEP17-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP17-(L)-PEP13-(L)-PEP10；
·PEP17-(L)-PEP13-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP17-(L)-PEP15-(L)-PEP13-(L)-PEP10；
(式中“(L)”表示接头)。
作为适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽，更优选为上述序列中“L”表示的接头为氨基酸接头，且所述肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
作为适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽，更优选为上述序列中“L”表示的接头是连接2个或3个精氨酸而成的精氨酸二聚体或精氨酸三聚体，且所述肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
作为适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽，更优选为上述序列中“L”表示的接头是连接2个或3个精氨酸而成的精氨酸二聚体或精氨酸三聚体，且所述肽在N末端任选具有作为亲水性氨基酸由连接3个精氨酸而成的精氨酸三聚体或由连接4个精氨酸而成的精氨酸四聚体组成的肽序列。
予以说明，适于本发明中使用的具有4个连接的CTL表位的肽例如可以根据按照国际公布第2015/060235号单行本中记载的方法进行合成。
在本发明中，用于制备乳状液制剂的制备的具有4个连接的CTL表位的肽溶液是包含3种具有4个连接的CTL表位的肽的溶液。
在本发明中，在乳状液制剂中含有3种具有4个连接的CTL表位的肽时，3种具有4个连接的CTL表位的肽优选为分别由下述通式(I)表示的1种肽、(II)表示的1种肽和(III)表示的1种肽构成的具有4个连接的CTL表位的肽：
A-(L)-B-(L)-C-(L)-PEP2(I)；
D-(L)-E-(L)-F-(L)-PEP4(II)；
G-(L)-H-(L)-I-(L)-PEP10(III)，
其中，(L)表示接头；A、B、C、D、E、F、G、H和I分别不同地选自由PEP1、PEP5、PEP6、PEP7、PEP8、PEP9、PEP13、PEP15和PEP18组成的组(不包括A为PEP7且B为PEP8的组合)，且任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
适于本发明中使用的3种具有4个连接的CTL表位的肽更优选为由上述通式(I)表示的1种肽、上述通式(II)表示的1种肽和上述通式(III)表示的1种肽构成，其中，(L)表示接头，上述通式(I)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2；
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2；以及
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2，
上述通式(II)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4；
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4；
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4；以及
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4，
上述通式(III)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10；
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10；以及
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10。
予以说明，通式(I)表示的肽是在N末端和/或C末端任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列的具有4个连接的CTL表位的肽。
适于本发明中使用的3种具有4个连接的CTL表位的肽更优选为由上述通式(I)表示的1种肽、上述通式(II)表示的1种肽和上述通式(III)表示的1种肽构成的具有4个连接的CTL表位的肽的组合，其中，(L)表示接头，上述通式(I)表示的肽选自由以下组成的组：
PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2；
PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2；
PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2；以及
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2，
上述通式(II)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4；
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
·PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4；
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4；以及
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4，
上述通式(III)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10；
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10；以及
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10，
且通式(I)表示的肽作为由亲水性氨基酸组成的肽序列在N末端具有精氨酸三聚体或精氨酸四聚体。
适于本发明中使用的3种具有4个连接的CTL表位的肽更优选为RRRR-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2、PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4、和PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10的具有4个连接的CTL表位的肽的组合，其中，(L)表示接头。
适于本发明中使用的3种具有4个连接的CTL表位的肽最优选为RRRR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP2(SEQ ID NO:19)、PEP5-RR-PEP9-RR-PEP6-RR-PEP4(SEQ ID NO:25)和PEP15-RR-PEP18-RR-PEP1-RR-PEP10(SEQ ID NO:33)的具有4个连接的CTL表位的肽的组合。
在本发明的一个方式中，3种具有4个连接的CTL表位的肽是由下述通式(I’)：
A-RR-B-RR-C-RR-PEP2(I’)
表示的1种肽、下述通式(II’)：
D-RR-E-RR-F-RR-PEP4(II’)
表示的1种肽和下述通式(III’)：
G-RR-H-RR-I-RR-PEP10(III’)
表示的1种肽构成的具有4个连接的CTL表位的肽的组合，其中，RR表示精氨酸二聚体，A、B、C、D、E、F、G、H和I分别不同地选自由PEP1、PEP5、PEP6、PEP7、PEP8、PEP9、PEP13、PEP15和PEP18组成的组(不包括A为PEP7且B为PEP8的组合)，且通式(I’)、(II’)和(III’)表示的具有4个连接的CTL表位的肽中的任一个在N末端具有精氨酸四聚体。
作为适于本发明中使用的3种具有4个连接的CTL表位的肽，更优选为由上述通式(I’)表示的1种肽、上述通式(II’)表示的1种肽和上述通式(III’)表示的1种肽构成的具有4个连接的CTL表位的肽的组合，其中，上述通式(I’)所示的肽选自由以下组成的组：
·RRRR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP2(SEQ ID NO:19)；
·RRRR-PEP8-RR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP2(SEQ ID NO:20)；
·RRRR-PEP8-RR-PEP13-RR-PEP7-RR-PEP2(SEQ ID NO:21)；
·RRRR-PEP13-RR-PEP7-RR-PEP8-RR-PEP2(SEQ ID NO:22)；以及
·RRRR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP7-RR-PEP2(SEQ ID NO:23)，
上述通式(II’)所示的肽选自由以下组成的组：
·PEP5-RR-PEP6-RR-PEP9-RR-PEP4(SEQ ID NO:24)；
·PEP5-RR-PEP9-RR-PEP6-RR-PEP4(SEQ ID NO:25)；
·PEP6-RR-PEP5-RR-PEP9-RR-PEP4(SEQ ID NO:26)；
·PEP6-RR-PEP9-RR-PEP5-RR-PEP4(SEQ ID NO:27)；
·PEP9-RR-PEP5-RR-PEP6-RR-PEP4(SEQ ID NO:28)；以及
·PEP9-RR-PEP6-RR-PEP5-RR-PEP4(SEQ ID NO:29)，
上述通式(III’)所示的肽选自由以下组成的组：
·PEP1-RR-PEP15-RR-PEP18-RR-PEP10(SEQ ID NO:30)；
PEP1-RR-PEP18-RR-PEP15-RR-PEP10(SEQ ID NO:31)；
PEP15-RR-PEP1-RR-PEP18-RR-PEP10(SEQ ID NO:32)；
·PEP15-RR-PEP18-RR-PEP1-RR-PEP10(SEQ ID NO:33)；
·PEP18-RR-PEP1-RR-PEP15-RR-PEP10(SEQ ID NO:34)；以及
·PEP18-RR-PEP15-RR-PEP1-RR-PEP10(SEQ ID NO:35)，
其中，RR表示精氨酸二聚体；RRRR表示精氨酸四聚体。
在本发明中，作为含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相，可以使用在溶解液中溶解冻干的3种具有4个连接的CTL表位的肽而成的溶液。在冻干具有4个连接的CTL表位的肽时，作为添加剂任选包含海藻糖等。因此，作为含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相，可以是包含海藻糖等作为添加剂的水相。上述溶解液可以使用注射剂用的溶解液，例如可举出：注射用水和生理盐水，特别优选为注射用水。此外，具有4个连接的CTL表位的肽在水相中的浓度，以3种的合计量计优选为3～27mg/mL，更优选为6～18mg/mL，更优选为7～12mg/mL，更优选为9mg/mL。
另外，水相中含有本发明的表位具有4个连接的肽的油包水(W/O)型制剂，具有4个连接的CTL表位的肽以3种的合计量的单位用量中优选含有3～27mg，更优选含有6～18mg，更优选含有7～12mg，更优选含有9mg。
水相中含有本发明的表位具有4个连接的肽的油包水(W/O)型制剂的粒径优选平均粒径为1～3μm。更适宜平均粒径为1～3μm，优选90％以上、更优选为95％以上、进一步优选为99％以上的乳状液制剂在粒径1～3μm的范围内存在为优选。
水相中含有本发明的表位具有4个连接的肽的油包水(W/O)型制剂的粘度没有特别限定，但优选为200～400mPa·S。
在本发明中，对油性免疫佐剂没有特别限定，只要是油性佐剂与水相混合并乳化时形成W/O乳状液并能够以乳状液形式给予且促进免疫应答的即可。作为油性佐剂，包括仅由油性成分组成的单独佐剂、除了油性成分之外还含有表面活性剂。作为适于本发明中使用的油性佐剂，例如可举出：液体石蜡、羊毛脂、角鲨烯、弗氏不完全佐剂、弗氏完全佐剂、NH2(Cancer Sci.,101(10)：2110-2114，2010)、Montanide ISA 720 VG、Montanide ISA51VG等。在本发明中，油性佐剂特别优选为Montanide ISA 51VG，其例如可以从SEPPIC公司获得。
油性佐剂也可以单独用作制备乳状液的油相，而且也可以与其他油性成分和/或表面活性剂的混合物状态用作油相。例如上述的Montanide ISA51VG可以单独用作制备W/O乳状液制剂的油相。
通过制备W/O乳状液，可以使溶解在水相中的抗原长时间滞留给药部位，而且抗原被油相保护，也可以保护免受酶的分解。此外，通过将抗原包封在一定以上的粒子大小的水滴中，从而能够比抗原单体更容易受到免疫细胞的吞噬而提高免疫原性。这种性质是O/W乳状液所不能实现的性质，在本发明形式的肿瘤疫苗中制备W/O乳状液变得非常重要。
在本发明中，在制备乳状液制剂时，相对于含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相，含有油性佐剂的油相的量优选为0.5～2倍量(v/v)，更优选为等量。
<W/O乳状液的制备方法>
本发明还提供一种上述本发明的乳状液制剂的制备方法，其特征在于，上述方法包括以下(i)和(ii)的步骤：
(i)向含有油性佐剂的油相中注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的一部分来制备混合液；以及
(ii)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动，
并且重复进行上述(i)和(ii)的步骤，从而得到由上述油相和上述水相的总量构成的乳状液制剂。
本发明中的“一部分”是指相对于具有油性佐剂的油相，优选为1/10～1/2倍量(v/v)，更优选为1/10～2/5倍量(v/v)，进一步优选1/10～1/5倍量(v/v)，最优选为1/5倍量(v/v)。例如，油性佐剂的量为1mL时，“含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相”的“一部分”优选为0.1～0.4mL，更优选为0.1～0.2mL，最优选为0.2mL。
予以说明，在本说明书中，“主乳化”表示在将各自总量的油相与水相混合后进行的乳化操作，“预乳化”表示相对于总量的油相，分批混合水相的每次进行的乳化操作。予以说明，相对于总量的油相，在分批混合水相的最后操作后的乳化是将各自总量的油相与水相混合而成的状态，因此作为“主乳化”。
本发明的乳状液制剂例如可以利用国际公布第2007/083763号中记载的方法来制造。然而，在以往已知的标准的乳状液制备方法中，由于预乳化只能用振摇注射器的方法来实施，因此更优选本发明的乳状液制剂使用下述中记载的本发明的装置，最优选通过本发明的方法来制备。
具体地，本发明的乳状液制剂可以按照如下进行制备：通过将含有油性佐剂的油相与含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的混合液在经由具有窄流路的注射器连接器连接的2支注射器之间往复移动来进行乳化(预乳化和主乳化)，所述窄流路例如内径为0.8～1.7mm的范围。作为这种注射器连接器，例如已知有GP注射器连接器(NIPRO)。
在本发明中，在预乳化和主乳化时，含有油性佐剂的油相与含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动的次数例如可以设为往复10次以上、往复20次以上、往复30次以上、往复40次以上、往复50次以上或往复60次。从操作效率的角度出发，预乳化时的往复次数优选为往复10～20次，更优选为10次。此外，主乳化时的往复次数优选为往复10～20次。
在本发明中，作为含有具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂的制备方法，包括以下步骤：
(i)向含有油性佐剂的油相中注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的一部分来制备混合液；以及
(ii)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动。
例如，上述方法的特征在于，上述方法包括以下(i)和(ii)的步骤：
(i)向含有油性佐剂的油相中注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的一部分来制备混合液；以及
(ii)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动，
并且重复进行上述(i)和(ii)的步骤，从而得到由上述油相和上述水相的总量构成的乳状液制剂。
这种情况下，相对于具有油性佐剂的油相，上述水相的一部分可以优选为1/10～1/2倍量(v/v)，更优选为1/10～2/5倍量(v/v)，进一步优选为1/10～1/5倍量(v/v)，最优选1/5倍量(v/v)。
另外，上述(i)和(ii)的步骤可以重复2次～10次，优选为重复3～7次，更优选为重复5次。
另外，含有具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂的制备方法优选为包括以下(i)和(ii)的步骤的方法：
(i)向含有油性佐剂的油相中，以每次相对于油相为1/5倍量(v/v)共计5次分批注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相来制备混合液；以及
(ii)每次进行上述注入时，使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动。
含有具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂的制备方法更优选为包括以下(i)～(iii)的步骤的方法：
(i)向含有油性佐剂的油相中，以相对于油相为1/5倍量(v/v)注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相来制备混合液；
(ii)在上述注入后，使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动10次以上的步骤；
(iii)上述(i)和(ii)的步骤进一步重复4次的步骤；以及
(iv)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动10次以上的步骤。
含有具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂的制备方法更优选为包括以下(i)～(iii)的步骤的方法：
(i)向Montanide ISA 51VG中，以相对于Montanide ISA 51VG为1/5倍量(v/v)注入具有4个连接的CTL表位的肽溶液来制备混合液；
(ii)在注入后，使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动10次以上的步骤；
(iii)上述(i)和(ii)的步骤进一步重复4次的步骤；以及
(iv)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动10次以上的步骤。
上述具有4个连接的CTL表位的肽的乳状液制剂的制备方法还优选包括：通过滴落测试确认得到的乳状液类型的步骤。在本发明中，滴落测试是在水面上滴下1滴得到的乳状液，确认有无乳状液分散的测试。该滴落测试中，乳状液在水中不立即分散时可以判断为“油包水(W/O)型”，而在水中立即分散时可以判断“水包油型(O/W)乳状液”。本发明中需要得到W/O乳状液。
<装置>
在本发明中，能够适用于在制备具有4个连接的CTL表位的肽的乳状液制剂中使用的装置例如是如下装置：在三通旋塞上连接2支注射器和1个注射器连接器，并在与三通旋塞连接的注射器连接器上连接注射器。
如上所述，由于乳状液制剂是在使用时制备的制剂，而且给药量较少，因此不适于大量生产，所以适合使用注射用注射器等容量为数mL的注射器来制备。为了制备这样的乳状液制剂，已知以往使用2支注射器经由连接器连接的装置的方法(国际公布第2007/083763号，日本专利第5629882号)。
本发明的乳状液制剂也可以使用上述现有的装置来制备。然而，在现有的装置中，预乳化只能通过振摇注射器来进行，因此其结果容易因振摇方式和振摇力而发生改变。因此，作为预乳化，难以用时间控制是否进行了充分振摇，而且预乳化状态是否充分依赖于制备者主观的判断。因此，发现存在有以下问题：在不同制备者之间会产生差异，而且即使是同一制备者在每次制备时也会产生差异。
另外，在使用现有的装置时，发现在制备时不仅费时而且也可能导致稳定的W/O乳状液的制备失败，因此在使用时进行制备的医院等临床的负担很大，期望得到改进。
为了解决上述问题点，本发明人发现：在用于使用时制备乳状液制剂而连接的2支注射器上，通过使用三通旋塞连接第三注射器，可以简便地实现上述本发明的方法。
如图1所示，可适于在本发明的方法中使用的装置包括如下的构成：第一注射器1与第二注射器2经由注射器连接器5相连接，进一步经由三通旋塞4连接第三注射器3。
即，本发明提供一种制备装置，用于制备含有肽的W/O乳状液制剂，所述装置的构成如下：
第二注射器2；
与该第二注射器2连接的注射器连接器5；
与该注射器连接器连接的三通旋塞4；
进一步与该三通旋塞4连接的第一注射器1和第三注射器3，
其中，向填充于该第一注射器1或该第二注射器2内部的油相中添加填充于该第三注射器3内部的水相，再经由该注射器连接器5使得到的混合液在该第一注射器1和该第二注射器2之间往复移动，从而能够制造W/O乳状液制剂。
上述第一注射器、第二注射器和第三注射器的容量没有特别限定，但例如分别采用3mL以下的容量，以适于制备时的简便操作。如上所述，由于本发明的W/O乳状液制剂一般在使用时制备，因此给药前应制备量较少，大量生产的需求低。
另外，在上述本发明的装置中，使上述混合液通过的上述注射器连接器5的内径适宜为0.8～1.7mm的范围。
在使用这样装置的制备方法中可以获得如下效果：
(1)在现有的乳状液制备方法中，由于预乳化通过振摇注射器的操作来进行，因此在制备之间水相与油相的混合状态方面容易产生差异，不仅在主乳化时，而且在预乳化时也通过内径细的注射器连接器，从而剪切力发挥作用，使制备之间水相与油相的混合状态的差异变小；
(2)通过导入三通旋塞而能够切换流路，将水相溶液分批推入油相，从而实现富油的条件，并且能够通过注射器活塞的往复移动进行预乳化。
上述本发明的装置中使用的注射器筒部内部的截面积(图1和2中的短划线B部分)优选为注射器连接器内流路的截面积(图1和2中的短划线A部分)的2～150倍，更优选为2～50倍。当注射器筒部内部的截面积小于注射器连接器内流路的截面积的2倍，则有时无法充分发挥上述效果，而当大于150倍时，施加于注射器或装置等的负担有可能太大。
更具体地，注射器筒部内部的截面积为50～500mm2左右即可，注射器连接器内流路的截面积为0.5～30mm2左右即可。予以说明，注射器筒部和注射器连接器的截面形状没有特别限制，但为了防止负担施加在局部，优选为圆形和椭圆形，或者为多边形的略圆形，特别优选为圆形。此外，该规定中的截面积为注射器筒部内部的截面积和形成于注射器连接器内的流路中最细部分的截面积。
本发明中使用的注射器连接器需要在端部与注射器密合，由此如图1和2所示，注射器连接器端部6也可以采用截面积从中心部流路呈圆锥形扩大来构成。
在注射器连接器的流路截面形状制成圆形时，该流路的内径优选设为0.8～1.7mm，更优选为0.9mm～1.5mm。予以说明，在该流路的粗细不均匀时，流路的内径是指最细部分中的内径。此外，注射器连接器的流路长度优选为10～15mm。作为这样的注射器连接器，例如可举出：GP注射器连接器(NIPRO)。
上述的装置例如可以在乳状液制剂给药前通过医务人员的手进行操作。或者还上述的装置也可以利用日本专利第5629882号等中公开的本技术领域的技术制成具有如下构成的自动化装置，所述构成包括：固定第一注射器、第二注射器和第三注射器的机构；分别用于推压第一注射器、第二注射器和第三注射器活塞的第一推压机构、第二推压机构和第三推压机构；控制这些推压机构的机构。
另外，作为其他的方式，本发明可以提供一种套装，所述套装用于制备含有具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液，所述套装包括：具有4个连接的CTL表位的肽、油性佐剂和上述的装置，其中，所述具有4个连接的CTL表位的肽包含经由接头连接的4个CTL表位肽。
在给予本发明的乳状液制剂的患者中成为治疗对象的肿瘤只要在发挥抗肿瘤作用的增强作用的范围内，就没有特别限制，但优选为具有4个连接的CTL表位的肽发挥抗肿瘤作用的肿瘤，更优选为Lck、WHSC2、SART2、SART3、MRP3、UBE2V、EGFR或PTHrP阳性的恶性肿瘤。
作为成为使用本发明的乳状液制剂的治疗对象的肿瘤，具体地可举出：脑肿瘤、头颈癌、消化系统癌(食道癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊/胆管癌等)、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌等)、胃肠道间质肿瘤等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌)、乳癌、卵巢癌、子宫癌(子宫颈癌、子宫体癌等)、肾癌、尿路上皮癌(膀胱癌、肾盂癌、尿道癌)、前列腺癌、皮肤癌、原发灶不明癌等。予以说明，这里，癌中不仅包括原发病灶，还包括转移至其他脏器(肝脏等)的癌。其中，从抗肿瘤作用的角度出发，优选为头颈癌、消化系统癌、肺癌、肾癌、尿路上皮癌、皮肤癌，更优选为消化系统癌、肺癌、尿路上皮癌、皮肤癌，特别优选为肺癌、尿路上皮癌。此外，本发明的抗肿瘤剂也可以在外科摘除肿瘤后为防止复发而进行术后辅助化学疗法中使用，还可以在为了外科摘除肿瘤而事先进行的术前辅助化学疗法中使用。
另外，在本发明中，含有具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂中除了作为有效成分的具有4个连接的CTL表位的肽之外，还可以根据需要配入药学上的载体，并且能够作为注射剂进行给药。
作为药学上的载体，可举出通常药剂中通用的各种载体，例如，赋形剂、溶剂、增溶剂、悬浮剂、等张剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、止痛剂等。此外，根据需要，还可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、矫味与矫臭剂等制剂添加物。
作为赋形剂，可举出：乳糖、白糖、D-甘露醇、海藻糖等。
作为溶剂，可举出：水、丙二醇、生理盐水等。
作为增溶剂，可举出：聚乙二醇、乙醇、α-环糊精、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80等。
作为悬浮剂，可举出：聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
作为等张剂，可举出：氯化钠、甘油、氯化钾等。
作为pH调节剂，可举出：柠檬酸钠、氢氧化钠、盐酸等。
作为缓冲剂，可举出：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
作为抗氧化剂，可举出：亚硫酸钠、抗坏血酸、天然维生素E、甲硫氨酸等。
作为注射，本发明的乳状液制剂优选为以静脉内注射进行给药。在给药剂量单位形式中应配入的具有4个连接的CTL表位的肽的量，优选每种具有4个连接的CTL表位的肽为1～9mg，更优选为2～4.5mg，最优选为3mg。
每种具有上述给药方式的具有4个连接的CTL表位的肽的每天给药量因患者的症状、体重、年龄、性别等不同而不能一概确定，但优选为1～27mg/人，更优选为2～12mg/人，更优选为3～9mg/人，优选将其分为每天1次或2～3次左右进行给药。
本发明的具有4个连接的CTL表位的肽的给药日程可以根据癌症种类和病期等而适当选择。
该给药日程优选以每周给药1次的步骤重复3次(在第1天、第8天、第15天中每天1次)共计21天作为1个循环的给药日程。此外，优选在第3个循环以后以在第1天给药后再停药20天(3周给药1次的方法)共计21天作为1个循环的给药日程。
实施例
下面，列举实施例对本发明进行更具体的说明，但下述实施例是使用特定构成的装置来进行的，本发明不受这些实施例的任何限定。
予以说明，在下面的实施例中，除非另有记载，否则具有4个连接的CTL表位的肽溶液是分别以3mg/mL含有由SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:33组成的3种肽作为具有4个连接的CTL表位的肽的溶液。
[实施例1预乳化中的水相与油相混合时的分批次数的研究]
使用GP注射器连接器(内径：1.0mm，流路长度：15mm，NIPRO株式会社)制备W/O乳状液。制备使用GP注射器连接器使用说明书中记载的标准的乳状液制备方法。
具体地，准备分别各填充有1mL的具有4个连接的CTL表位的肽溶液和MontanideISA 51VG(SEPPIC)的注射器(Injekt Syringe 2mL Luer Lock，B Braun)，不使空气混入地用GP注射器连接器连接进行制备操作。将具有4个连接的CTL表位的肽溶液(水相)的总量(无分批)推入Montanide ISA 51VG(油相)侧的注射器，剧烈振摇注射器(5～10分左右)进行预乳化。预乳化的终点是在液体中未观察到明显的水滴和油滴并形成均匀的白色浑浊液体的时间点。
然后，作为主乳化，通过交替推压注射器的活塞并往复60次来制备W/O乳状液。乳状液的制备进行5次，并通过滴落测试判定得到的W/O乳状液的比例。制备的乳状液在水中不容易分散时，判定为得到“W/O乳状液”，而在水中容易分散时，判定为得到“O/W乳状液”。
结果如表2所示，在标准的乳状液制备方法中，得到的具有4个连接的CTL表位的肽溶液的W/O乳状液的比例为0％，发现标准的乳状液制备方法中，制备具有4个连接的CTL表位的肽溶液的W/O乳状液非常困难。
为了解决上述问题，在将具有4个连接的CTL表位的肽溶液(水相)与MontanideISA 51VG(油相)混合时，研究出将水相分批进行混合的方法(分批制备方法)。具体地，在上述标准的乳状液制备方法中，分3批或分5批将具有4个连接的CTL表位的肽溶液(水相)推入Montanide ISA 51VG(油相)侧的注射器，并剧烈振摇注射器进行预乳化。预乳化的终点是在液体中未观察到明显的水滴和油滴并形成均匀的白色浑浊液体的时间点(每次预乳化的剧烈振注射器的时间为5～10分左右)。
然后，作为主乳化，通过交替推压注射器的活塞并往复60次来制备W/O乳状液。乳状液的制备进行5次，并通过滴落测试判定得到的W/O乳状液的比例。
[表2]
如表2所示，通过预乳化时分3批制备具有4个连接的CTL表位的肽溶液(水相)，与无分批时相比，得到的W/O乳状液的比例提高，通过分5批制备，得到的W/O乳状液的比例显著提高。这表明为了得到W/O乳状液，理想的是增加水相的分批次数并注入油相中，即在富油条件下制备。
[实施例2具有4个连接的CTL表位的肽溶液分批注入的乳状液制备]
在上述实施例1中得到的分5批将具有4个连接的CTL表位的肽溶液注入到油相中的方法中，增加乳状液的制备者和实施次数，研究了得到的W/O乳状液的比例。此外，为了降低预乳化时的制备之间的差异，使用YS-8D(YAYOI)进行剧烈振摇注射器的预乳化操作。结果如表3所示，增加制备者用手动进行预乳化时，以74％的比例得到W/O乳状液，而用机器进行预乳化时，以63％的比例得到W/O乳状液。作为增加乳状液的制备者和实施次数时不能以固定比例得到W/O乳状液的原因，认为其中原因之一是在预乳化时的剧烈振注射器的操作是将“形成均匀的白色浑浊液体的时间点”作为终点，依赖于该制备者主观的判断，因此得到的乳状液因制备者的振摇方式和振摇力而产生差异。
[表3]
[实施例3使用三通旋塞的乳状液制备方法]
如实施例1所示，表明预乳化理想的是在富油条件下制备。在标准的乳状液制备方法和分批制备方法中，即使创造出富油的情况，预乳化只能通过振摇注射器来进行，因此如前上文所述的其结果容易因振摇方式和振摇力而发生改变。此外，在分批制备方法中，确认到即使在使用机器以自动进行预乳化时，得到的W/O乳状液的比例也为60％左右，期望进一步进行改进。
为了解决上述问题点，并提高得到的W/O乳状液的比例，设计出使用三通旋塞的乳状液制备方法。
使用三通旋塞的乳状液制备方法使用如下的装置：准备空的第一注射器1、填充有1mL的Montanide ISA 51VG的第二注射器2和填充有1mL的具有4个连接的CTL表位的肽溶液的第三注射器3(均使用Injekt Syringe2mL Luer Lock，B Braun)，如图1所示，在三通旋塞4(TS-TR2K，TERUMO)的水平方向上连接空的第一注射器1，同样在水平方向上经由注射器连接器5(GP注射器连接器，NIPRO株式会社)直接连接填充有Montanide ISA51VG的第二注射器2，使第二注射器2的Montanide ISA 51VG移动到第一注射器1中，在垂直方向上连接填充有具有4个连接的CTL表位的肽溶液的第三注射器3。
预乳化是将三通旋塞4的旋塞如图2所示地操作，使液体在第一注射器1和第三注射器3之间成为能够移动的状态，将填充于第三注射器3的具有4个连接的CTL表位的肽溶液0.2mL推入到填充有Montanide ISA 51VG的第一注射器1中。
接着，进行如下操作：将旋塞如图1的状态地操作，使液体在第一注射器1和第二注射器2之间成为能够移动的状态，交替推入第一注射器1和第二注射器2的活塞，使0.2mL的具有4个连接的CTL表位的肽溶液与1mL的Montanide ISA 51VG的混合液在水平方向上经由注射器连接器5在第一注射器1与第二注射器2之间往复移动(预乳化)。为了预乳化，混合液在注射器之间的往复移动设为往复20次。
从第三注射器3每次追加0.2mL的具有4个连接的CTL表位的肽溶液并推入到第一注射器1中，进一步重复3次上述操作。在进行从第三注射器3每次追加0.2mL的具有4个连接的CTL表位的肽溶液0.2mL并推入到第一注射器1中的第5次操作后，进行使具有4个连接的CTL表位的肽溶液与1mL的Montanide ISA 51VG的混合液在水平方向上经由注射器连接器5在第一注射器1与第二注射器2之间往复移动的操作，该操作进行往复60次(主乳化)。W/O乳状液的制备是否成功通过滴落测试进行判断。得到的乳状液通过滴落测试确认为W/O乳状液。
[实施例4预乳化时的注射器往复次数的研究]
为了进一步优化使用三通旋塞的乳状液制备方法，首先研究了预乳化的混合次数。使用三通旋塞的乳状液制备方法使用与实施例3相同的装置，除了预乳化时使注射器往复的次数之外，通过与实施例3相同的方法进行实施。
在上述方法中，以每次预乳化使注射器往复的次数为往复10次、15次或20次地进行乳状液制备。
预乳化时使注射器往复的次数在往复10～20次的范围，乳状液在水中不容易分散，从而得到W/O乳状液。由以上的结果可以确认，与在标准的乳状液制备方法中通过剧烈振注射器进行的预乳化相比，通过使用三通旋塞在预乳化时使注射器往复，操作效率得到改善。
[实施例5主乳化时的注射器往复次数的研究]
在实施例4中，在预乳化进行往复10次的条件下，研究了主乳化时使注射器往复的次数。即，研究了主乳化时使注射器往复的次数为往复10次、20次或30次。此外，为了对比，也进行了分批制备方法(实施例1中，在预乳化时的分批次数为分5批的条件下实施)中的主乳化时使注射器往复的次数的研究。
W/O乳状液的制备是否成功通过滴落测试进行判断。此外，以各自混合次数制备的乳状液粒径利用湿法/干法粒度分布测定装置(激光衍射散射法)LS 13 320(BeckmanCoulter株式会社)进行测定。
测定条件如下所示：
使用模块：通用液体模块(湿法粒度分布测定)
分散介质：轻白矿物油(Mineral Oil Light White)
分散介质折射率：1.45
超声波分散：无
测定样品制备方法：将1滴乳状液一次分散在10mL的轻白矿物油中。
在使用三通旋塞的乳状液制备方法中，无论在主乳化时使注射器往复的次数如何，均在水中不容易分散，从而得到W/O乳状液。此外，在分批制备方法中，只有主乳化时使注射器往复的次数进行往复60次的方法进行了滴落测试，确认得到了W/O乳状液。
如图3所示，得到的乳状液粒径在分批制备方法中，在主乳化时使注射器往复的次数为往复20次以下时，观察到粒径不一致，与此相对，通过使注射器往复的次数为往复30次以上，确认到粒径均匀且为相同程度。另一方面，如图4所示，在使用三通旋塞的乳状液制备方法中，通过往复10次以上，粒径均匀且为相同程度。
[实施例6使用三通旋塞的乳状液制备方法中的再现性研究]
在实施例5的使用三通旋塞的乳状液制备方法中，在主乳化时的注射器往复次数设定为往复20次的条件下，进行乳状液制备，测定得到的乳状液的粒径和粘性，研究制备之间的再现性。
粒径的测定法通过与实施例5相同的方法进行实施，粘度的测定在以下条件下实施。
使用仪器：E型粘度计(东京计器)
锥度(Cone)：1°34’
样品量：约1mL
测定温度：30℃
转速：10rpm
如图5所示，在实施3次中得到的乳状液粒径均匀且为相同程度，粒径在1～3μm的范围内。此外，如表4所示，在实施3次中得到的乳状液的粘度也未观察到较大差异。
[表4]
[实施例7使用三通旋塞的乳状液制备方法]
在实施例6的条件下，增加乳状液的制备者和制备次数，研究了得到的W/O乳状液的比例。结果如表5所示，以98％的比例得到W/O乳状液。
[表5]
以上结果表明：在标准的乳状液制备方法中，很难得到本发明的含有3种具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液制剂，与此相对，在将具有4个连接的CTL表位的肽溶液(水相)与含有油性佐剂的油相混合时，通过分批注入水相(分批制备方法)，从而得到W/O乳状液。进一步表明：通过使用三通旋塞的乳状液制备方法，能够以更高的比例得到W/O乳状液，而且与标准的乳状液制备方法和分批制备方法相比，能够以较少的工作量且在短时间内得到W/O乳状液。
附图标记说明
1：第一注射器
2：第二注射器
3：第三注射器
4：三通旋塞
5：注射器连接器
6：注射器连接器端部
本说明书中引用的所有出版物，专利和专利申请通过直接引用整体并入本文。
序列表
<110> 大鹏药品工业株式会社
<120> 乳状液制剂及其制备方法
<130> PH-8112-PCT
<150> JP 2018-207779
<151> 2018-11-02
<160> 35
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人 (Homo sapiens)
<400> 1
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<213> 人工的(Artificial)
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<223> 合成肽
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<223> 合成肽
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20 25 30
Ile Arg Arg Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
35 40 45
<210> 35
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工的(Artificial)
<220>
<223> 合成肽
<400> 35
Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val Arg Arg Asp Tyr Val Arg
1 5 10 15
Glu His Lys Asp Asn Ile Arg Arg Lys Leu Val Glu Arg Leu Gly Ala
20 25 30
Ala Arg Arg Ile Leu Glu Gln Ser Gly Glu Trp Trp Lys
35 40 45
Claims (19)
1.一种油包水(W/O)型乳状液制剂，其在水相中含有具有4个连接的CTL表位的肽，所述具有4个连接的CTL表位的肽包含经由接头连接的4个CTL表位肽，其中，所述制剂含有3种具有4个连接的CTL表位的肽。
2.根据权利要求1所述的油包水型乳状液制剂，其含有3种具有4个连接的CTL表位的肽和油性佐剂。
3.根据权利要求1或2所述的油包水型乳状液制剂，其通过将含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相与含有油性佐剂的油相混合并乳化而得到，其中，含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相是包含由如下肽构成的3种具有4个连接的CTL表位的肽的溶液，所述肽是分别由下述通式(I)表示的1种肽、(II)表示的1种肽和(III)表示的1种肽：
A-(L)-B-(L)-C-(L)-PEP2(I)；
D-(L)-E-(L)-F-(L)-PEP4(II)，以及
G-(L)-H-(L)-I-(L)-PEP10(III)，
其中，在通式(I)、(II)和(III)中，
(L)表示接头；
PEP2表示SEQ ID NO:2所示的CTL表位肽；
PEP4表示SEQ ID NO:4所示的CTL表位肽；
PEP10表示SEQ ID NO:10所示的CTL表位肽，
A、B、C、D、E、F、G、H和I分别不同地选自由SEQ ID NO:1所示的CTL表位肽(PEP1)、SEQ IDNO:5所示的CTL表位肽(PEP5)、SEQ ID NO:6所示的CTL表位肽(PEP6)、SEQ ID NO:7所示的CTL表位肽(PEP7)、SEQ ID NO:8所示的CTL表位肽(PEP8)、SEQ ID NO:9所示的CTL表位肽(PEP9)、SEQ ID NO:13所示的CTL表位肽(PEP13)、SEQ ID NO:15所示的CTL表位肽(PEP15)和SEQ ID NO:18所示的CTL表位肽(PEP18)组成的组，但不包括A为PEP7且B为PEP8的组合，
且通式(I)、(II)和(III)表示的具有4个连接的CTL表位的肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
4.根据权利要求3所述的乳状液制剂，其中，在所述通式(I)、(II)和(III)中，(L)表示接头；A、B和C分别不同地选自由PEP7、PEP8和PEP13组成的组，但不包括A为PEP7且B为PEP8的组合；D、E和F分别不同地选自由PEP5、PEP6和PEP9组成的组；G、H和I分别不同地选自由PEP1、PEP15和PEP18组成的组；通式(I)表示的肽任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
5.根据权利要求3或4所述的乳状液制剂，其中，
所述通式(I)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP13-(L)-PEP2；
·PEP8-(L)-PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP2；
·PEP13-(L)-PEP7-(L)-PEP8-(L)-PEP2；以及
·PEP13-(L)-PEP8-(L)-PEP7-(L)-PEP2，
所述通式(II)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
·PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP4；
·PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP9-(L)-PEP4；
PEP6-(L)-PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP4；
·PEP9-(L)-PEP5-(L)-PEP6-(L)-PEP4；以及
·PEP9-(L)-PEP6-(L)-PEP5-(L)-PEP4，
所述通式(III)表示的肽选自由以下组成的组：
·PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP18-(L)-PEP10；
·PEP15-(L)-PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP10；
·PEP18-(L)-PEP1-(L)-PEP15-(L)-PEP10；以及
·PEP18-(L)-PEP15-(L)-PEP1-(L)-PEP10，
且通式(I)表示的肽在N末端任选具有由亲水性氨基酸组成的肽序列。
6.根据权利要求3～5中任一项所述的乳状液制剂，其中，在所述通式(I)、(II)和(III)中，(L)是精氨酸二聚体，且由亲水性氨基酸组成的肽序列是精氨酸四聚体。
7.根据权利要求3～6中任一项所述的乳状液制剂，其中，所述通式(I)、(II)和(III)表示的3种具有4个连接的CTL表位的肽是RRRR-PEP7-RR-PEP13-RR-PEP8-RR-PEP2(SEQ IDNO:19)、PEP5-RR-PEP9-RR-PEP6-RR-PEP4(SEQ ID NO:25)和PEP15-RR-PEP18-RR-PEP1-RR-PEP10(SEQ ID NO:33)。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的乳状液制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下(i)和(ii)的步骤：
(i)向含有油性佐剂的油相中注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的一部分来制备混合液；以及
(ii)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动，
并且重复进行所述(i)和(ii)的步骤，从而得到由所述油相和所述水相的总量构成的乳状液制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，相对于具有油性佐剂的油相，所述水相的一部分为1/10～1/2倍量(v/v)。
10.一种制备装置，用于制备含有肽的油包水型乳状液制剂，所述装置的构成如下：
第二注射器2；
与该第二注射器2连接的注射器连接器5；
与该注射器连接器5连接的三通旋塞4；
进一步与该三通旋塞4连接的第一注射器1和第三注射器3，
其中，向填充于该第一注射器1或该第二注射器2内部的油相中添加填充于该第三注射器3内部的水相，再经由该注射器连接器5使得到的混合液在该第一注射器1和该第二注射器2之间往复移动，从而能够制造油包水型乳状液制剂。
11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述第一注射器、第二注射器和第三注射器的容量分别为3mL以下。
12.根据权利要求10或11所述的装置，其中，使所述混合液通过的所述注射器连接器5的内径为0.8～1.7mm的范围。
13.一种套装，用于制备含有具有4个连接的CTL表位的肽的W/O乳状液，所述套装包括：具有4个连接的CTL表位的肽、油性佐剂和权利要求10～12中任一项所述的装置，其中，所述具有4个连接的CTL表位的肽包含经由接头连接的4个CTL表位肽。
14.一种治疗患者中的肿瘤的方法，所述方法包括：向患者给予权利要求1～7中任一项所述的油包水(W/O)型乳状液制剂。
15.根据权利要求1～7中任一项所述的油包水(W/O)型乳状液制剂，所述制剂用于治疗肿瘤。
16.具有4个连接的CTL表位的肽溶液在用于制造权利要求1～7中任一项所述的油包水(W/O)型乳状液制剂中的应用。
17.根据权利要求10～12中任一项所述的装置或根据权利要求13所述的套装，所述装置或所述套装用于在使用油包水(W/O)型乳状液制剂治疗肿瘤时制备该制剂。
18.根据权利要求10～12中任一项所述的装置或根据权利要求13所述的套装，其中，油包水(W/O)型乳状液制剂是权利要求1～7中任一项所述的制剂。
19.一种治疗患者中的肿瘤的方法，所述方法包括：
(a)包括以下(i)和(ii)的步骤：
(i)向含有油性佐剂的油相中注入含有具有4个连接的CTL表位的肽的水相的一部分来制备混合液；以及
(ii)使该混合液在经由注射器连接器连接的注射器之间往复移动，
并且重复进行所述(i)和(ii)的步骤，制备由所述油相和所述水相的总量构成的权利要求1～7中任一项所述的乳状液制剂，以及
(b)向患有肿瘤的患者给予得到的乳状液制剂。
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