CN112898368B - 一种奥贝胆酸中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种奥贝胆酸中间体(3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮基‑5β‑胆烷酸)的制备方法，包括如下步骤：偶联反应、氢化反应和脱保护反应。该方法以胆甾烷化合物和乙烯基格氏试剂作为原料，采用金属钯催化的碳碳键形成在6‑位引入乙烯基，并通过氢化还原双键，得到奥贝胆酸的关键中间体(II)，

Description

一种奥贝胆酸中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工的领域，具体而言，涉及一种奥贝胆酸中间体的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，又名INT-747，由美国Intercept制药公司研制开发，适应症为原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)，Intercept公司最早于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市，是一个全球化上市药物，是近20年来首个获批治疗PBC的药物，市场潜力巨大。

奥贝胆酸(Obeticholic Acid，商品名Ocaliva)，化学名3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷-24-酸(1)，其结构式如式(I)所示：

现有技术中，奥贝胆酸的合成主要有两种方法，这两种方法均需要经过式(Ⅱ)所示的中间体3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-胆烷酸。

WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法，将中间体KLCA与3,4-二氢吡喃在对甲苯磺酸催化下生成3-四氢吡喃氧基-7-氧代-5-胆甾烷-24-酸(2)，正丁基锂和六甲基磷酰三胺(HMPA)共同作用下与溴乙烷在-70～-80℃反应，生成3-羟基-6-乙基-7-氧代-5-胆甾烷-24-酸乙酯(3)，经硼氢化钠还原得3,7-二羟基-6-乙基-5-胆甾烷-24-酸乙酯(4)，用氢氧化钠水解后酸化得奥贝胆酸(1)，总收率3.1％，具体制备技术路线如下所示：

WO2006122977公开的合成奥贝胆酸的方法，仍用KLCA作为底物，经过24位的甲酯化(5)，用三甲基氯硅烷(TMSCl)烷基化得3-三甲基甲硅烷氧基-7-氧代-5-胆甾烷-24-酸甲酯(6)，在强碱LDA作用下与TMSCl反应得3,7-二(三甲基甲硅烷氧基)-6-烯-5-胆甾烷-24-酸甲酯(7)，-60～-90℃下与乙醛在三氟化硼乙醚作用下生成3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5-胆甾烷-24-酸甲酯(8)，用氢氧化钠水解后酸化得3-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5-胆甾烷-24-酸(9)，在氢氧化钠水溶液中催化氢化并加热至100℃得3α-羟基-6-乙基-7-氧代-5-胆甾烷-24-酸(10)，经硼氢化钠还原得奥贝胆酸(1)，总收率24.6％，具体的制备技术路线如下所示：

在上述公开的制备方法的后续很多专利都是基于此方法进行的优化或者改进。如WO2005082925将三氟化硼乙醚换成三氟化硼乙腈溶液；CN105481925采用苄基保护24位的酸，不用氢气作为供体，而采用转移氢化的方法还原亚乙基为乙基；WO2017184598将乙醛换做多聚乙醛等。

上述所有这些方法都是经过了7k酯化(甲酯、苄酯)、硅基的羟基保护、经烯醇硅醚中间体的亚乙基化、酯水解、氢化、羰基的还原等过程得到奥贝胆酸，6-位乙基的合成方法均采用的是AlMukaiyama羟醛缩合反应。由于进行6-位乙基化或亚乙基化步骤的反应条件苛刻，需要在强碱且极低的温度(-60℃以下)进行，使得反应收率只有12％-13％，进而使得现有制备奥贝胆酸的方法得到的奥贝胆酸的产率都不高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸(II)的制备方法，该方法采用金属钯催化的碳碳键形成在6-位引入乙烯基，并通过氢化还原双键，得到奥贝胆酸的关键中间体(II)，该反应过程无需强碱和低温的条件，整个反应在室温下就能进行，反应条件温和且操作简单，易于实现工业化，能够有效的提高奥贝胆酸的产率。

本发明的技术方案如下：

一种如通式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体(3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸)的制备方法，包括如下步骤：

S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂在偶联反应催化剂的作用下发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；偶联反应催化剂选自第一催化剂或第二催化剂，第一催化剂为金属钯催化剂，第二催化剂为金属钯催化剂和配体L的混合物；

S2，氢化反应：式(Ⅵ)所示的中间体经氢化反应得到式(Ⅶ)所示的中间体；

S3，脱保护反应：式(Ⅶ)所示的中间体经脱保护反应得到式(Ⅱ)所示的中间体；

其中，X₁，X₂各自独立地选自Cl、Br或I；

R₂选自H、C₁-C₂₀烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C₁-C₂₀烷基芳基、C₁-C₂₀烷基杂芳基或取代的硅基；取代的硅基是指被以下一个或多个基团任选取代的硅基：C₁-C₁₂烷基；

R₃为H或羟基保护基。

进一步的，羟基保护基为C₁-C₁₂的烷酰基或环烷酰基。

上述步骤S1的偶联反应的具体步骤为：称取偶联反应催化剂加入反应器中，向反应器中加入溶剂，并在惰性气体环境下加入原料(V)和乙烯基格氏试剂，在-20～50℃的温度下反应1～15h后，得到化合物(VI)；优选的，反应温度为0-30℃。

优选的，上述金属钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、二氯化钯、二溴化钯或钯配合物中。

上述钯配合物的通式为PdM_aX_b；其中，M选自芳基膦、烷基膦、丙烯基、苯丙烯基、乙腈、苯甲腈、1,5-环辛二烯、乙酰丙酮或二亚苄基丙酮；X为卤素，具体为氟、氯、溴或碘；a选自0～2；b选自0～2。具体的，钯配合物可以选自四三苯基膦钯、双(乙腈)氯化钯或双(苯甲腈)氯化钯。

优选的，上述与金属钯催化剂混合使用的配体L为式(a)所示的手性PyBOX配体：

式中，R₅、R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、烷基或取代的芳基；取代的芳基是指被一个或多个下述任选基团取代的芳基：烷基、烷胺基或烷氧基。

优选的，上述步骤S1中的配体L选自2,6-双[(4S/4R)-4-叔丁基-2-噁唑啉基]吡啶，2,6-双[(4S/4R)-4-异丙基-2-噁唑啉基]吡啶，2,6-双[(4S/4R)-4-甲基-2-噁唑啉基]吡啶，2,6-双(2-噁唑啉基)吡啶，2,6-二[(4S/4R)-4-苄基-2-噁唑啉基-2-基]吡啶或2,6-二[(4S/4R)-4-苯基-2-噁唑啉基-2-基]吡啶。

上述步骤S1中，乙烯基格氏试剂选自乙烯基氯化镁，乙烯基溴化镁或乙烯基碘化镁。

上述步骤S1中的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯或三甲苯。

上述步骤S1中，原料(V)与乙烯基格氏试剂的摩尔比满足：1:1～6；优选的，原料(V)与乙烯基格氏试剂的摩尔比满足：1:1～3。

上述步骤S1中，原料(V)的重量与溶剂的体积比满足：1:5～30(M/V).

上述步骤S1中，偶联反应催化剂为金属钯催化剂时，原料(V)与金属钯催化剂的摩尔比满足：1:0.005～0.1；优选的，原料(V)与金属钯催化剂的摩尔比为1:0.03～0.06。

上述步骤S1中，偶联反应催化剂为金属钯催化剂和配体L的混合物时，原料(V)与金属钯催化剂的摩尔比满足：1:0.005～0.1，原料(V)与配体L的摩尔比为1:0.005～0.1；优选的，原料(V)与金属钯催化剂的摩尔比为1:0.03～0.06，原料(V)与配体L的摩尔比为1:0.03～0.06。

上述步骤S2的氢化反应的具体步骤包括：中间体(VI)在氢化反应催化剂的作用下氢化反应得到化合物(VII)；氢化反应催化剂选自Pd/C、兰尼镍或PtO₂。优选的，步骤S2中的氢化反应催化剂为Pd/C，进一步优选的，步骤S2中的氢化反应催化剂为5～20％Pd/C。

上述步骤S3的脱保护反应的具体步骤包括：化合物(VII)在碱性溶液中脱去3-位和24-位保护基，酸化得到中间体(II)，其中碱性溶液选自氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液。

关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本发明中基团或者术语提供的初始定义适用于整个申请文件的该基团或者术语；对于本发明没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

C₁-C₂₀烷基是指含有1个至20个碳原子的直链或支链的烷基；

C₁-C₁₂烷基是指含有1个至12个碳原子的直链或支链的烷基；

卤素为氟、氯、溴或碘；

芳基表示芳基碳环基团，具有单一环、多个环或多个稠环，其中至少一个是芳族的，它们可以被C₁-C₁₂烷基单-、二-、三-取代；

杂芳基表示一个或多个5-、6-或7-元的芳香族环系，至少含有一个选自氮、氧或硫的杂原子，它们可以被C₁-C₁₂烷基单-、二-、三-取代；

C₁-C₂₀烷基芳基表示含有C₁-C₂₀的烷基与芳基相连，可选地被C₁-C₁₂烷基取代；

C₁-C₂₀烷基杂芳基表示含有C₁-C₂₀的烷基与杂芳基相连，可选地被C₁-C₁₂烷基取代。

本发明的有益效果是：

1.本发明的奥贝胆酸中间体(Ⅱ)的制备方法，采用式(V)所示的胆甾烷化合物和乙烯基格氏试剂反应，通过金属催化形成碳碳键的方法在胆烷酸的6位引入乙烯基，并经过氢化反应和脱保护反应后制得目标产物：通式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体(3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-5β-胆烷酸)。这一反应过程，避开了6-位乙基化或6-位亚乙基化步骤，使得整个反应无需经历在超低温和强碱条件下的反应，只需要在较温和的条件下即可实现，从而有效的提高了反应的收率，且整个反应过程简单，易于实现工业化，有利于提高产能。

2.本发明的奥贝胆酸中间体(Ⅱ)的制备方法中的偶联反应如下所示：原料(V)经过步骤S1的偶联反应后生成化合物(VI)和化合物(VIII)，经分离后得到化合物(VIII)，该化合物(VIII)能够在酸性条件下与卤素(具体为溴或碘)发生卤代反应生成化合物(V)，

这一反应过程，实现了化合物(V)的回收循环利用，大大的增加了原料的利用率，减少副产物的产生，在很大程度上提高了目标产物的收率。

3.本发明制得的中间体(II)，经金属还原剂还原该中间体(II)的羰基即可得到奥贝胆酸(I)，如下所示：

其中金属还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇与水的混合溶液、乙醇与水的混合溶液或四氢呋喃与水的混合溶液。这一反应过程简单、工业化技术成熟，能够方便高效的制备奥贝胆酸。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：称取PyBOX配体(0.0059g，1.9029×10^-5mol)和Pd(CH₃CN)₂Cl₂(0.0049g，1.9029×10^-5mol)，置于反应瓶中，氮气氛围，加入溶剂甲苯1mL，室温搅拌30min；将溴代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于2mL甲苯，加入反应瓶中，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液(0.77mL，7.7×10^-4mol)于10℃下缓慢滴入反应液，搅拌6h，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到产品，收率28％，同时分离回收化合物VIII，回收率63％。

步骤S2，氢化反应：式(Ⅵ)所示的中间体经氢化反应得到式(Ⅶ)所示的中间体；

具体步骤包括：取化合物Ⅵ(5.000g，1.0578×10^-2mol)，加入钯碳(500mg)，加入甲醇/四氢呋喃(v:v＝1:1)的溶液50mL，搅拌升温至回流，反应6h，反应完成，硅藻土过滤，滤液浓缩，得到化合物Ⅶ粗品5.022g，收率大于99％。

S3，脱保护反应：式(Ⅶ)所示的中间体经脱保护反应得到式(Ⅱ)所示的中间体；

取化合物Ⅶ(1.961g，4.1312×10^-3)，加入40％的氢氧化钠溶液(10mL)，四氢呋喃(5mL)，加热至70℃搅拌1h，反应完成，静置反应液，反应液分层，将下层弃去，取亮黄色上层旋干，柱层析得到化合物Ⅱ为1.471g，收率85％。

实施例2

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：称取PyBOX配体(0.0059g，1.9029×10^-5mol)，Pd(CH₃CN)₂Cl₂(0.0049g，1.9029×10^-5mol)置于反应瓶中，氮气氛围，加入甲苯2mL，室温搅拌30min；将溴代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于4mL甲苯，加入反应瓶，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液(0.77mL，7.7×10^-4mol)于10℃下缓慢滴入反应液，搅拌10h，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到产品，收率27％。

步骤S2和步骤S3的具体反应步骤同实施例1，总收率为85.8％。

实施例3

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：PyBOX配体(0.0059g，1.9029×10^-5mol)，Pd(CH₃CN)₂Cl₂(0.0049g，1.9029×10^-5mol)置于反应瓶中，氮气氛围，加入甲苯1mL，室温搅拌30min；将溴代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于2mL甲苯，加入反应瓶，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液(2.31mL，2.31×10^-3mol)于10℃下缓慢滴入反应液，搅拌6h，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到产品，收率14％。

步骤S2和步骤S3的具体反应步骤同实施例1，总收率为84％。

实施例4

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：PyBOX配体(0.0059g，1.9029×10^-5mol)，Pd(CH₃CN)₂Cl₂(0.0049g，1.9029×10^-5mol)置于反应瓶中，氮气氛围，加入甲苯1mL，室温搅拌30min；将溴代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于2mL甲苯，加入反应瓶，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液(0.77mL，7.7×10^-4mol)于50℃下缓慢滴入反应液，搅拌4h，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到产品，收率19％。

步骤S2和步骤S3的具体反应步骤同实施例1，总收率为87％。

实施例5

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：PyBOX配体(0.0115g，3.8058×10^-5mol)，Pd(CH₃CN)₂Cl₂(0.010g，3.8058×10^-5mol)置于反应瓶中，氮气氛围，加入甲苯1mL，室温搅拌30min；将溴代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于2mL甲苯，加入反应瓶，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液(0.77mL，7.7×10^-4mol)于10℃下缓慢滴入反应液，搅拌4.5h，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到产品，收率27％。

步骤S2和步骤S3的具体反应步骤同实施例1，总收率为86.3％。

实施例6

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：取PdCl₂(0.007g，3.8058×10^-5mol)置于反应瓶中，氮气氛围，加入四氢呋喃1mL，室温搅拌30min；将溴代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于1mL四氢呋喃，加入反应瓶，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液1.26mL，于10摄氏度下缓慢滴入反应液，搅拌4.5h，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得到产品，收率45％。

步骤S2和步骤S3的具体反应步骤同实施例1，总收率为84.9％。

实施例7

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：取四三苯基膦钯(0.044g，3.8058×10^-5mol)置于反应瓶中，氮气氛围，加入四氢呋喃1mL，室温搅拌30min；将溴代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于1mL四氢呋喃中，加入反应瓶，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液1.26mL，于10摄氏度下缓慢滴入反应液，搅拌4.5h，TLC(PE:EA＝5:1)，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE:EA＝20:1)得到产品，收率26％。

步骤S2和步骤S3的具体反应步骤同实施例1，总收率为88.1％。

实施例8

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：取四三苯基膦钯(0.044g，3.8058×10^-5mol)置于反应瓶中，氮气氛围，加入四氢呋喃1mL，室温搅拌30min；将溴代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于1mL四氢呋喃中，加入反应瓶，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液1.26mL，于50摄氏度下缓慢滴入反应液，搅拌1h，TLC(PE:EA＝5:1)，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE:EA＝20:1)得到产品，收率20％。

步骤S2和步骤S3的具体反应步骤同实施例1，总收率为86.7％。

实施例9

本实施例提供了式(Ⅱ)所示的奥贝胆酸中间体3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，偶联反应：式(Ⅴ)所示的中间体与乙烯基格氏试剂发生偶联反应得到式(Ⅵ)所示的中间体；

具体步骤包括：取四三苯基膦钯(0.044g，3.8058×10^-5mol)置于反应瓶中，氮气氛围，加入四氢呋喃1mL，室温搅拌30min；将氯代物(Ⅴ)(0.200g，3.8058×10^-4mol)溶于1mL四氢呋喃中，加入反应瓶，取1M乙烯基格氏试剂四氢呋喃溶液2.28mL，于-20摄氏度下缓慢滴入反应液，搅拌15h，TLC(PE:EA＝5:1)，反应完成，向反应液中加入二氯甲烷10mL，纯化水10mL，分出有机相，饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE:EA＝20:1)得到产品，收率20％。

步骤S2和步骤S3的具体反应步骤同实施例1，总收率为80.5％。

实施例10

产物回收，循环利用

将实施例1得到的副产物(化合物Ⅷ)进行回收。

取溴素0.16mL，加入乙酸2mL制成溴素的乙酸溶液，并于0℃下保存。取回收化合物Ⅷ1.06g于反应器，搅拌下向反应器中加入溴素乙酸溶液。加入完成后立即加入48％HBr水溶液0.1mL。TLC监测反应，反应完成后将反应液滴入20mL饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，加入乙酸乙酯10mL，搅拌，分出有机相，饱和硫代硫酸钠洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，分出有机相，旋干，2mL甲醇沸腾后于-20℃下重结晶，抽滤，预冷甲醇洗涤滤饼，分出滤饼，干燥，得到化合物Ⅴ0.94g，收率73％。

上述实施例可以看出：(1)本发明的奥贝胆酸中间体(II)的制备方法，整个反应在较温和的条件(室温、无需强碱)下即可实现，从而有效的提高反应的收率，且整个反应过程简单，易于实现工业化，有利于提高产能；(2)本发明的奥贝胆酸中间体(II)的制备方法，偶联反应产生的脱卤副产物，可以通过简单的方法实现化合物(V)的回收循环利用，大大的增加了原料的利用率，减少副产物的产生，进一步提高了收率。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种奥贝胆酸中间体的制备方法，所述奥贝胆酸中间体的通式如式（Ⅱ）所示，

其特征在于，包括如下步骤：

S1，偶联反应：式（Ⅴ）所示的中间体与乙烯基格氏试剂在偶联反应催化剂的作用下发生偶联反应得到式（Ⅵ）所示的中间体；所述偶联反应催化剂为金属钯催化剂和配体L的混合物；所述配体L为式（a）所示的手性PyBOX配体：

（a）

式中，Y=O，R₅、R₆、R₇和R₈各自独立地选自H、烷基或取代的芳基；所述取代的芳基是指被一个或多个下述任选基团取代的芳基：烷基、烷胺基或烷氧基；

S2，氢化反应：式（Ⅵ）所示的中间体经氢化反应得到式（Ⅶ）所示的中间体；

S3，脱保护反应：式（Ⅶ）所示的中间体经脱保护反应得到式（Ⅱ）所示的中间体；

其中，X₁，X₂各自独立地选自Cl、Br或I；

R₂选自H、C₁-C₂₀烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、C₁-C₂₀烷基芳基、C₁-C₂₀烷基杂芳基或取代的硅基；所述取代的硅基是指被以下一个或多个基团任选取代的硅基：C₁-C₁₂烷基；

R₃为H或羟基保护基。

2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1的偶联反应的具体步骤为：称取偶联反应催化剂加入反应器中，向反应器中加入溶剂，并在惰性气体环境下加入原料（V）和乙烯基格氏试剂，在-20~50℃的温度下反应1~15h后，得到化合物（VI）。

3.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述金属钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、二氯化钯、二溴化钯或钯配合物。

4.根据权利要求3所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述钯配合物的通式为PdM_aX_b；其中，M选自芳基膦、烷基膦、丙烯、苯丙烯、乙腈、苯甲腈、1,5-环辛二烯、乙酰丙酮或二亚苄基丙酮；X为卤素；a选自0~2；b选自0~2。

5.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述乙烯基格氏试剂选自乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁或乙烯基碘化镁。

6.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯或三甲苯。

7.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述原料（V）、所述乙烯基格氏试剂和所述偶联反应催化剂的摩尔比满足：1:1~6:0.005~0.1。

8.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2的氢化反应的具体步骤包括：中间体（VI）在氢化反应催化剂的作用下氢化反应得到化合物（VII）；所述氢化反应催化剂选自Pd/C、兰尼镍或PtO₂。

9.根据权利要求1所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，步骤S3的脱保护反应的具体步骤包括：化合物（VII）在碱性溶液中脱去3-位和24-位保护基，酸化得到中间体（II）。