CN103073613A - 一种氟替卡松衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式（I）所示的氟替卡松衍生物的合成方法，将式（Ⅱ）所示的化合物在一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂的作用下，经脱羧氟取代反应制得如式（I）所示的氟替卡松衍生物。传统制备丙酸（糠酸）氟替卡松（Ⅰ）一般是从（Ⅲ）经氟溴甲烷缩合得到，但是氟溴甲烷成本高，毒性大，环境危害严重。本发明所用的试剂相对便宜易得，环境污染小，并且反应条件温和，选择性好，反应收率较高。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种氟替卡松衍生物的合成方法。
（二）背景技术
丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)为德国葛兰素威康公司开发的一种新型糖皮质激素药物，该药物与其他糖皮质激素相比具有很强的疗效和较弱的不良反应，糠酸氟替卡松( fluticasone furoate)，是由葛兰素史克公司研发，2007年4月在美国上市的新药鼻喷雾剂,商品名为Veramyst。与丙酸氟替卡松相比，糠酸氟替卡松的受体亲和力更高，药效时间延长。
传统制备丙酸（糠酸）氟替卡松（Ⅰ）方法一般由式（Ⅲ）经氟溴甲烷缩合得到，该方法收率比较理想，但是氟溴甲烷价格昂贵，毒性较大，对臭氧破坏严重受到国际公约限制，另一条路线是使用价廉且对臭氧影响相对较小的BrCHC1与（Ⅲ）缩合，然后再采用AgF、KI/KF进行卤素交换，但是收率较低。
目前对于如何从（Ⅲ）合成丙酸（糠酸）氟替卡松（Ⅰ）的研究报道也比较多：世界专利（WO 2004/052912 ）利用新型氟化剂来制备氟替卡松丙酸酯，此方法中采用了新的方法上氟，先将（Ⅲ）与甲醛缩合，然后再进行羟基氟代，较氟卤甲烷来说便于加料，但是温度要求非常低，且价格昂贵、收率较低；中国专利（CN 100549022C） 报道了采用离子液体进行氟原子的交换，收率比较理想；世界专利（WO 2011/151625 A1）报道了采用XeF2或者BrF3进行脱羧氟代制备丙酸（糠酸）氟替卡松，但是XeF2极为昂贵，基本无生产价值，BrF3活性很强，毒性较大，操作危险；世界专利（WO 2011/151624 A1），采用含S,N,P的有机盐载体直接上CH2F基团，收率未见报道,但是合成该有机载体比较复杂。
（三）发明内容
本发明目的在于提供一种反应条件温和，环境友好，极易操作，且具有良好化学选择性合成丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松的方法，由（Ⅲ）所示的原料经溴乙酸缩合制备得到（Ⅱ），（Ⅱ）在一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂作用下，经脱羧氟取代合成丙酸（糠酸）氟替卡松（Ⅰ）。
本发明采用的技术方案是：
一种如式（I）所示的氟替卡松衍生物的合成方法，所述方法为：式（Ⅱ）所示的化合物在一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂的作用下，经脱羧氟取代合成制得如式（I）所示的氟替卡松衍生物;
式（I）或式（II）中，R为式（a）所示的C2H5CO-或式（b）所示的C4H3O-CO-
所述选择性氟化试剂为如式（IV）所示的化合物；
式（IV）中，X为BF4、PF6、或CF3SO3。
式（I）中，R为式（a）所示的C2H5CO-时，式（I）所示化合物为丙酸氟替卡松，R为式（b）所示的C4H3O-CO-时，式（I）所示化合物为糠酸氟替卡松。
进一步，本发明所述方法为：式（Ⅱ）所示的化合物、一价金属银盐催化剂和如式（IV）所示的选择性氟化试剂在反应溶剂中，在0~80℃温度下反应，TCL跟踪检测至反应结束，反应液后处理制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物；
所述一价金属银盐催化剂为AgBF4、 AgNO3 、 醋酸银或三氟甲磺酸银，优选AgNO3；
所述式（Ⅱ）所示的化合物、一价金属银盐催化剂、选择性氟化试剂的物质的量之比为1:0.1~1.5:1~5，优选1:0.3~1:2.2~4.4；
所述反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例混合：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、水。
本发明所述选择性氟化试剂为如式（IV）所示的化合物，式（IV）中，X优选为BF4，即为商业化的选择性氟化试剂Selectfluor，可购买获得。
本发明所述反应溶剂的体积用量以式（Ⅱ）所示的化合物的质量计为30~100mL/g，优选为40~60mL/g。
本发明所述反应溶剂优选为水和丙酮的混合溶剂或水和乙腈的混合溶剂，进一步，优选所述反应溶剂丙酮、水体积比2~2.5:1的混合溶剂或乙腈、水体积比1.67~2:1的混合溶剂。
本发明所述反应液后处理方法为下列之一：(1)反应结束后，反应液中加入萃取溶剂萃取，取有机层水洗、干燥后过滤，滤液蒸除溶剂制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物；所述萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚或苯甲醚，优选为二氯甲烷；
（2）反应结束后，反应液中加水，析出沉淀，过滤取滤饼、干燥制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物。
本发明的反应温度优选25~55℃，更优选为45~55℃。
所述反应时间通常为0.5~24小时。
较为具体的，推荐本发明所述方法按以下步骤操作：式（Ⅱ）所示的化合物、AgNO3和选择性氟化试剂Selectfluor在反应溶剂中，在25~55℃温度下反应，TCL跟踪检测至反应结束，反应液后处理制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物；
所述式（Ⅱ）所示的化合物、AgNO3、选择性氟化试剂Selectfluor的物质的量之比为1:0.3~1:2.2~4.4；所述反应溶剂为水和丙酮的混合溶剂或水和乙腈的混合溶剂。
本发明方法中，式（Ⅱ）所示的化合物可按以下方法制得：式（Ⅲ）所示的化合物、碱性物质和溴乙酸在水与有机溶剂的混合溶剂中，0~50℃温度下（优选20~25℃），TLC跟踪监测至反应结束，通常需搅拌反应1~24小时，反应结束后，加酸调pH值为2~3，加水析出固体，过滤，滤饼烘干得白色产品式（Ⅱ）所示的化合物；所述碱性物质为无机碱或有机碱，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机碱为三乙胺、吡啶或DMAP；所述有机溶剂为乙腈、丙酮、DMF、THF或1,4-二氧六环；所述式（III）所示的化合物、溴乙酸、碱性物质的物质的量之比为1:1.1~1.5:1.0~2.0；
式（Ⅱ）所示的化合物的制备方法是本领域技术人员公知的。
所述水与有机溶剂的混合溶剂中，有机溶剂、水的体积比通常为3~8：1，优选5:1。所述混合溶剂的体积用量以式（Ⅱ）所示的化合物的质量通常计为10~20mL/g。
本发明的有益效果在于：传统制备丙酸（糠酸）氟替卡松（Ⅰ）一般是从（Ⅲ）经氟溴甲烷缩合得到，但是氟溴甲烷成本高，毒性大，环境危害严重。本发明克服了上述传统方法的缺点，具有以下优点：
（1）所用试剂相对便宜易得，环境污染小；（2）反应条件温和，操作简单，反应时间短；（3）反应选择性好，收率高，后处理简单，产品易分离。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明实施例中的式III-A按照（WO 2004/001369 A2）中的方法制备得到，式III-B按照（WO 2012029077A2 ）中的方法制备得到。
实施例1
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ：0.99 (d, J=7.2Hz, 3H),1.10 (s, 3H), 1.13(t, J=7.4Hz, 3H), 1.32-1.38 (m, 1H), 1.52 (s, 3H),1.73-1.91 (m, 3H), 2.17-2.39 (m, 7H), 3.34 (m, 1H),3.76 (s, 2H), 4.36 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.31-5.44 (m,1H), 6.36 (dd, J1=10.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 6.42 (s,1H),7.10 (d, J=10.0Hz, 1H); MS(ESI-) m/z 525 (M-H)+.
实施例2
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入（Ⅱ-A）1.0g (1.9mmol)，硝酸银0.1g（0.58mmol），选择性氟化试剂Selectfluor（阿拉丁化学试剂有限公司，下同） 1.5g（4.2mmol），加入30ml丙酮和15ml水溶解澄清，在45℃下反应，TCL跟踪检测，反应10小时反应结束，加入二氯甲烷萃取，取有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产品(Ⅰ-A)0.4g，收率42%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ：0.98 (d, J=7.0Hz, 3H),1.12 (s, 3H), 1.12 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.32-1.37 (m,1H), 1.52 (s, 3H), 1.76-1.91 (m, 3H), 2.25-2.44 (m,7H), 3.39 (m, 1H), 4.42 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.31-5.44(m, 1H), 5.73-5.96 (m, 2H), 6.36 (dd, J1=10.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H),7.10 (d, J=10.0Hz, 1H);MS(ESI-) m/z 500 (M)+.
实施例3
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入（Ⅱ-A）1.0g (1.9mmol)，硝酸银0.1g（0.58mmol），选择性氟化试剂Selectfluor 3.0g（8.4mmol），加入40ml丙酮和20ml水溶解澄清，在45℃下反应，TCL跟踪检测，反应8小时反应结束，加入二氯甲烷萃取，取有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产品0.81g，收率85%。
实施例4
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入（Ⅱ-A）1.0g (1.9mmol)，硝酸银0.1g（0.58mmol），选择性氟化试剂Selectfluor 3.0g（8.4mmol），加入40ml丙酮和20ml水溶解澄清，在25℃下反应，TCL跟踪检测，反应15小时反应结束，加入二氯甲烷萃取，取有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产品0.6g，收率63%。
实施例5
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入（Ⅱ-A）1.0g (1.9mmol)，硝酸银0.1g（0.58mmol），选择性氟化试剂Selectfluor 3.0g（8.4mmol），加入40ml丙酮和20ml水溶解澄清，在55℃下反应，TCL跟踪检测，反应6小时反应结束，加入二氯甲烷萃取，取有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产品0.80g，收率84%。
实施例6
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入（Ⅱ-A）1.0g (1.9mmol)，硝酸银0.32g（1.9mmol），选择性氟化试剂Selectfluor 3.0g（8.4mmol），加入40ml丙酮和20ml水溶解澄清，在45℃下反应，TCL跟踪检测，反应8小时反应结束，加入二氯甲烷萃取，取有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得到目标产品0.81g，收率85%。
实施例7
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入（Ⅱ-A）1.0g (1.9mmol)，硝酸银0.1g（0.58mmol），选择性氟化试剂Selectfluor 3.0g（8.4mmol），加入25ml乙腈和15ml水溶解澄清，在45℃下反应，TCL跟踪检测，反应12小时反应结束，加入25ml水，过滤，滤饼干燥得到目标产物0.71g，收率75%。
实施例8
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入（Ⅱ-A）1.0g (1.9mmol)，硝酸银0.1g（0.58mmol），选择性氟化试剂Selectfluor 3.0g（8.4mmol），加入25ml乙腈和15ml水溶解澄清，在55℃下反应，TCL跟踪检测，反应10小时反应结束，加入25ml水，过滤，滤饼干燥得到目标产物0.82g，收率86%。
实施例9
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入式（Ⅲ-B）1.0g (1.97mmol)，三乙胺0.41ml（2.9mmol），溴乙酸0.30g（2.17mmol），加入10ml丙酮和2ml水溶解澄清，在室温下反应，TCL跟踪检测至反应结束，用盐酸调节PH到2~3，加入30ml水析出白色固体，过滤，烘干得1.00g（Ⅱ-A）,收率95%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ：1.05 (d, J=7.0Hz, 3H),1.17 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 1H), 2.26-2.48 (m, 4H), 3.42-3.46 (m, 1H),3.67 (d, J=15.8Hz ,1H), 3.75 (d, J=15.8Hz 1H), 4.36 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.31-5.44 (m, 1H), 6.36 (dd, J1=10.0 Hz, J2=1.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.48-6.49 (m, 1H), 7.09(d, J=3.4Hz, 1H), 7.21 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.55 (s, 1H); MS(ESI-) m/z 563 (M-H)+.
实施例10
在装有温度计的100ml的三口烧瓶中加入（Ⅱ-B）1.0g (1.8mmol)，硝酸银0.1g（0.58mmol），选择性氟化试剂Selectfluor 3.0g（8.4mmol），加入25ml乙腈和15ml水溶解澄清，在55℃下反应，TCL跟踪检测，反应10小时反应结束，加入25ml水，过滤，滤饼干燥得到目标产物0.80g，收率83%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ：1.06 (d, J=7.0Hz, 3H),1.16 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.48 (s,1H), 5.35-5.48 (m, 1H), 5.82-5.95 (m, 2H), 6.40 (dd, J1=10.0 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.52(dd,J=4.2Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.60 (m, 1H); MS(ESI-) m/z 539 (M)+.
Claims (7)
1.一种如式（I）所示的氟替卡松衍生物的合成方法，其特征在于所述方法为：式（Ⅱ）所示的化合物在一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂的作用下，经脱羧氟取代反应制得如式（I）所示的氟替卡松衍生物;
式（I）或式（II）中，R为式（a）所示的C2H5CO-或式（b）所示的C4H3O-CO-
所述选择性氟化试剂为如式（IV）所示的化合物；
式（IV）中，X为BF4、PF6、或CF3SO3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法为：式（Ⅱ）所示的化合物、一价金属银盐催化剂和选择性氟化试剂在反应溶剂中，在0~80℃温度下反应，TCL跟踪检测至反应结束，反应液后处理制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物；
所述一价金属银盐催化剂为AgBF4、 AgNO3 、 醋酸银或三氟甲磺酸银；
所述式（Ⅱ）所示的化合物、一价金属银盐催化剂、选择性氟化试剂的物质的量之比为1:0.1~1.5:1~5；
所述反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例混合：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、水。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述选择性氟化试剂为如式（IV）所示的化合物，式（IV）中，X为BF4。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应溶剂为水和丙酮的混合溶剂或水和乙腈的混合溶剂。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应液后处理方法为下列之一：(1)反应结束后，反应液中加入萃取溶剂萃取，取有机层水洗、干燥后过滤，滤液蒸除溶剂制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物；所述萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚或苯甲醚；
（2）反应结束后，反应液中加水，析出沉淀，过滤取滤饼、干燥制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应的温度为25~55℃。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤操作：式（Ⅱ）所示的化合物、AgNO3和选择性氟化试剂Selectfluor在反应溶剂中，在25~55℃温度下反应，TCL跟踪检测至反应结束，反应液后处理制得所述如式（I）所示的氟替卡松衍生物；
所述式（Ⅱ）所示的化合物、AgNO3、选择性氟化试剂Selectfluor的物质的量之比为1:0.3~1:2.2~4.4；所述反应溶剂为水和丙酮的混合溶剂或水和乙腈的混合溶剂。
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