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CN112771364B - 粒子分离设备以及粒子分离测量装置 - Google Patents

粒子分离设备以及粒子分离测量装置 Download PDF

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CN112771364B CN201980062830.8A CN201980062830A CN112771364B CN 112771364 B CN112771364 B CN 112771364B CN 201980062830 A CN201980062830 A CN 201980062830A CN 112771364 B CN112771364 B CN 112771364B
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Abstract

本公开的粒子分离测量设备(1)具备：第1流路设备(2)，具有包含作为分离对象的特定的粒子的第1流体流出的分离后流出口(13)；和第2流路设备(3)，载置该第1流路设备(2)，具有第1流体流入的第1流入口(23)，在下表面配置有分离后流出口(13)的第1流路设备(2)被载置于在第1区域(21)的上表面配置有第1流入口(23)的第2流路设备(3)，分离后流出口(13)和第1流入口(23)对置地连接，第1流入口(23)的开口的大小大于分离后流出口(13)的开口的大小。

Description

粒子分离设备以及粒子分离测量装置
技术领域
本公开涉及使用于从包含于液体中的多种粒子中对特定的粒子进行分离并测量的粒子分离测量设备以及粒子分离测量装置。
背景技术
以往，已知使用具有流入口和多个流出口的宽度为数μm～数百μm的微小的流路构造(微流路)，来对液体中的粒子进行分离并提取的粒子分离设备(例如，参照日本特开2012-76016号公报)。在这样的粒子分离设备中，例如如果使包含多种粒子(例如，红血球以及白血球)的液体(例如，血液)从流入口流入，则能够对其中的期望的粒子(例如，白血球)进行分离，并单独地从多个流出口提取期望的粒子和其以外的粒子。
此外，之后，针对分离提取的期望的粒子，进行如下操作：测量其种类或数量或浓度、或者光学特性等。
发明内容
本公开的粒子分离测量设备具备：板状的第1流路设备，具有使包含作为分离对象的特定的粒子的流体流入的分离前流入口、与该分离前流入口连接的主流路、分别与该主流路连接的多个分支流路、以及包含分离的所述特定的粒子的第1流体流出的分离后流出口；和板状的第2流路设备，具有载置该第1流路设备的第1区域以及成为所述特定的粒子的测量区域的第2区域，并且具有所述第1流体流入的第1流入口、不包含所述特定的粒子的第2流体流入的第2流入口、和分别配置在所述第2区域的与所述第1流入口连接并且所述第1流体通过的第1流路以及与所述第2流入口连接并且所述第2流体通过的第2流路。而且，在下表面配置有所述分离后流出口的所述第1流路设备被载置于在所述第1区域的上表面配置有所述第1流入口的所述第2流路设备，所述分离后流出口和所述第1流入口对置地连接。而且，所述第1流入口的开口的大小大于所述分离后流出口的开口的大小。
本公开的粒子分离测量装置具备：上述的粒子分离测量设备；光学传感器，向该粒子分离测量设备的所述第1流路以及所述第2流路各自的测量部照射光，并且接收通过所述第1流路以及所述第2流路的测量部的分别的光；和控制部，通过对由该光学传感器获得的通过所述第1流路的测量部的光的强度以及通过所述第2流路的测量部的光的强度进行比较，从而对所述特定的粒子进行测量。
附图说明
图1是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备的例子的俯视图。
图2是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备的例子的剖视图。
图3是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备中的第1流路设备的例子的俯视图。
图4是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备中的第1流路设备的例子的一部分的俯视图。
图5是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备的例子的一部分的剖视图。
图6是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备的例子的一部分的剖视图。
图7是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备的例子的一部分的剖视图。
图8是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备的例子的一部分的剖视图。
图9是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备中的第2流路设备的例子的俯视图。
图10是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备中的第2流路设备的例子的一部分的俯视图。
图11是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备的例子的剖视图。
图12是示出本公开的实施方式涉及的具有粒子分离测量设备的粒子分离测量装置的例子的剖视图。
图13是示意性地示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量装置的整体结构的例子的框图。
图14是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备中的第2流路设备的例子的俯视图。
图15是示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备中的第2流路设备的例子的一部分的俯视图。
具体实施方式
对于使用微流路对液体中的期望的粒子进行分离，使用粒子分离设备，该粒子分离设备使用在主流路连接有多个分支流路的结构的微流路，并具有使作为与分离对象的粒子一起包含多种粒子的液体的检体、和使从主流路向分支流路的冲出流发生的流体分别流入的结构。接下来，为了测量由粒子分离设备分离出的粒子的浓度等，接着使包含该粒子的液体流入粒子测量设备，并将其导入测量部的流路，从而进行测量。而且，为了在一系列步骤中进行这些作业，使用将这些粒子分离设备和粒子测量设备连接的粒子分离测量设备。
在该粒子分离测量设备中，期望具备如下结构的粒子分离测量设备，即对于使包含分离出的粒子的液体从粒子分离设备向粒子测量设备顺畅地流入，以减少连接部处的粒子的滞留等不良的发生有利的结构。
以下，一边参照附图一边对本公开的粒子分离测量设备以及具备其的粒子分离测量装置的例子进行说明。在本公开中，为方便起见，定义正交坐标系(X，Y，Z)，并以Z轴方向的正侧为上方，但任意方向均可以是上方或下方。以下的内容是例示本公开的实施方式的内容，本公开不限定于这些实施方式。
(粒子分离测量设备)
在图1以及图2中，示意性地示出本公开的实施方式涉及的粒子分离测量设备的例子。图1是粒子分离测量设备1的俯视图。图2是在图1所示的A-A线处将粒子分离测量设备1切断时的剖视图。
粒子分离测量设备1通过使包含作为分离对象的特定的粒子的流体(检体)在作为粒子分离设备的第1流路设备2中流动，从而对检体中的作为特定的粒子的分离对象的粒子进行分离并回收。通过使该特定的粒子(分离出的粒子)在与第1流路设备2连接的作为粒子测量设备的第2流路设备3中流动，从而能够对特定的粒子进行测量。例如，粒子分离测量设备1能够从血液中对作为特定的成分的白血球进行分离并回收，并对白血球的数量进行测量。
在图3中，示意性地示出作为粒子分离设备的第1流路设备2的例子。图3是对第1流路设备2进行俯视透视时的俯视图。
(粒子分离设备：第1流路设备)
第1流路设备2是能够以作为分离对象的特定的粒子为首，从包含多种粒子的液体(检体)对作为分离对象的特定的粒子进行分离并回收的粒子分离设备。该第1流路设备2具有使包含作为分离对象的特定的粒子的流体流入的分离前流入口12、与该分离前流入口12连接的主流路5、分别与该主流路5连接的多个分支流路6、以及包含分离出的特定的粒子的第1流体流出的分离后流出口13。
第1流路设备2作为整体为板状，在板状的基体2a的内部具有分离用流路4。分离用流路4具有直线状的主流路5和连接为从主流路5分支的多个分支流路6。在本公开的第1流路设备2中，在第1流路设备2内流动的检体(例如血液)流入主流路5，与特定的粒子(第1粒子，例如白血球)不同的粒子(第2粒子，例如红血球)从主流路5向分支流路6流入，由此能够对检体中的特定的粒子(第1粒子)进行分离。另外，通过第2粒子流入分支流路6，从而能够从检体中分离第2粒子。
另外，分支流路6设计为第2粒子通过从主流路5的分支流入，但不一定限于仅第2粒子流入。有时与第2粒子不同的粒子(第3粒子等)也流入分支流路6。
在图4中，示意性地示出通过主流路5以及分支流路6将第1粒子和第2粒子分离的样子。图4是将图3的虚线部放大而示出的俯视图。在图4中，图中的较大的圆表示第1粒子P1，较小的圆表示第2粒子P2。此外，施加了沿着X轴方向的阴影线的箭头为主流，沿着Y轴方向的空心的箭头表示后述的“冲出流”。进一步地，图中的施加了阴影线的区域表示后述的“引入流”。
本公开的分离用流路4具有1个主流路5和多个分支流路6，该多个分支流路6相对于1个主流路5的途中的侧面连接在正交的方向上。在第1流路设备2中，通过对主流路5以及分支流路6各自的截面积以及长度和检体的流速等进行调整，能够在主流路5内，使从主流路5向分支流路6流入的“引入流”产生。而且，在第1流路设备2中，能够在分离用流路4中，使能够将在主流路5内流动的检体向分支流路6侧冲出的“冲出流”产生。其结果是，如图4所示，使引入流流入的分支流路6的宽度小于作为在检体中流动的特定的粒子的第1粒子P1的大小，并使引入流流入的分支流路6的宽度大于此外作为其他粒子的第2粒子P2的大小，由此能够将第2粒子P2引入分支流路6。此外，使被冲出流冲出的在主流路5的分支流路6侧流动的引入流的宽度大于在检体中流动的第2粒子P2的重心位置，此外使其小于第1粒子P1的重心位置，由此能够有效地将第2粒子P2引入第1分支流路6。由此，能够对检体中的作为特定的粒子的第1粒子P1进行分离，并载乘于主流路5的流动中进行回收。另外，与此同时，能够从检体中分离第2粒子P2，并载乘于分支流路6的流动中进行回收。
本公开的第1流路设备2特别能够合适地使用于对作为检体的血液中的红血球和白血球进行分离。在此，血液中的红血球的大小为例如6～8μm，重心位置例如是从边缘起2～2.5μm的位置。此外，白血球的大小是例如10～30μm，重心位置例如是从边缘起5～10μm的位置。在该情况下，主流路5例如只要截面积为300～1000μm2且长度为0.5～20mm即可。截面的尺寸只要在上述的截面积的范围内，例如宽度为30μm程度且高度为20μm程度即可。此外，分支流路6例如只要截面积为100～500m2且长度为3～25mm即可。截面的尺寸只要在上述的截面积的范围内例如宽度为15μm程度且高度为20μm程度即可。此外，分离用流路4内的流速例如只要设为0.2～5m/s即可。其结果是，能够将引入流的宽度设定为例如2～10μm，并且能够有效地从血液中分离红血球和白血球。
此外，作为特定的粒子，除白血球或红血球之外，例如也可以是各种细胞外囊泡，还可以是外泌体(Exosome，大小30～200nm)、微泡(Microvesicle，大小200～1000nm)、大囊泡(Large oncosome，1～10μm)等。此外，特定的粒子也可是无机物，也可以是包含微粉末的悬浊液等流体中的特定的微粒子。在任何情况下，只要根据作为分离对象的特定的粒子的大小等来适当设计分离用流路4的形状以及尺寸即可。
第1流路设备2具有在基体2a的上表面以及下表面的至少一者开口的多个第1开口9。第1开口9中的至少一者是用于使检体流入主流路5的流入口。流入口包括：包含作为分离对象的特定的粒子(例如第1粒子P1)的流体即检体朝向主流路5流入的分离前流入口12、和在与相对于主流路5位于多个分支流路6的上流侧的相反侧的侧面正交的方向连接的并且使冲出流发生的流体流入的冲出流入口15。
此时，关于作为分离前流入口12的第1开口9，将形状设为圆形状，其大小例如只要设为1～3mm即可。此外，各流路的高度只要作为分离用流路4设定为相同高度即可，分离前流入口12的深度只要设为从基体2a的例如上表面的开口到主流路5的底面为止的深度即可。
关于作为冲出流入口15的第1开口9，将形状设为圆形状，其大小例如只要设为1～3mm即可。冲出流用的流路的高度只要作为分离用流路4设定为相同高度即可，冲出流入口15的深度只要设为从基体2a的例如从上表面的开口到主流路5的底面为止的深度即可。
分离用流路4还具有与主流路5连接的回收流路7，通过回收流路7能够回收分离出的第1粒子P1。在本公开中，能够通过分离用流路4，利用冲出流，在回收流路7中回收第1粒子P1。
此外，分离用流路4也可以具有与多个分支流路6连接的废弃流路7′。也可以通过废弃流路7′来回收由分支流路6分离出的第2粒子P2，也可以将其废弃。另外，在通过多个分支流路6回收第2粒子P2的情况下，多个分支流路6连接的1个废弃流路7′作为回收第2粒子P2的流路发挥功能。在该情况下，从主流路5流到回收流路7为止的包含第1粒子P1的流体也可以废弃。
第1流路设备2是包括板状的基体2a的构件。在板状的基体2a的内部配设有分离用流路4。此外，第1流路设备2具有位于厚度方向(Z轴方向)的上下的一对第1上下表面8。分离用流路4具有配设于一对第1上下表面8的至少一者并且开口的多个第1开口9。
在本公开中，为了说明的方便起见，设一对第1上下表面8的一者为第1上表面10，设另一者为第1下表面11。一对第1上下表面8中的第1上表面10是位于Z轴的正侧的面，第1下表面11是位于Z轴的负侧的面。在本公开中，多个第1开口9的至少1个位于第1下表面11。
多个第1开口9至少具有检体流入主流路5的分离前流入口12、使从回收流路7分离的包含作为特定的粒子的第1粒子P1的流体作为第1流体流出并进行回收的分离后流出口13、和从检体中回收除第1粒子P1之外的成分的至少1个废弃流出口14。此外，在本公开中，第1开口9具有用于将检体向分支流路6侧冲出的冲出流的流体流入的冲出流入口15。另外，在本公开中，废弃流出口14与主流路5以及废弃流路7′连接。从废弃流出口14流出的流体经由形成在后述的第2流路设备3的贯通孔14′被回收。
本公开的第1流路设备2的平面形状是矩形状。此外，第1上下表面8分别是平坦面。另外，第1流路设备2的平面形状不限于矩形状。此外，第1上下表面8分别不限于平坦面。第1上下表面8的第1上表面10以及第1下表面11也可以是不同的形状。
第1流路设备2例如利用PDMS(聚二甲基硅氧烷)或PMMA(丙稀酸)等材料形成。第1流路设备2的厚度例如只要是1～5mm即可。在第1流路设备2的平面形状是矩形状的情况下，例如只要短边为10～20mm、长边为10～30mm即可。例如，准备2个基板，在一者形成成为分离用流路4的槽，将另一基板粘合以使得封堵该槽，从而设为在内部具有分离用流路4的基体2a，由此能够制作第1流路设备2。
(粒子测量设备：第2流路设备)
第2流路设备3是用于对通过第1流路设备2分离并回收的特定的粒子进行测量的流路设备，与第1流路设备2一起构成粒子分离测量设备1。该第2流路设备3具有载置第1流路设备2的第1区域21以及成为特定的粒子的测量区域的第2区域22，并且具有第1流体流入的第1流入口23、后述的不包含特定的粒子的第2流体流入的第2流入口、和分别配置在第2区域22的与第1流入口23连接并且第1流体通过的第1流路16以及与第2流入口连接并且第2流体通过的后述的第2流路，作为整体为板状。
如图2所示，第2流路设备3具有与第1流路设备2的分离用流路4连接的第1流路16。而且，第2流路设备3是透光性的。其结果是，第2流路设备3能够使通过第1流路设备2分离并回收的包含特定的粒子的第1流体流向第1流路16，并使用后述的光传感器对特定的粒子进行测量。具体地，通过测定通过第1流路16中的包含特定的粒子的第1流体的光的强度来对特定的粒子进行测量。
第2流路设备3是在板状的基体的内部形成有流路的构件。在板状的基体的内部配设有第1流路16。此外，第2流路设备3具有位于厚度方向(Z轴方向)的上下的一对第2上下表面17。第1流路16具有配设在一对第2上下表面17的至少一者并且开口的多个第2开口18。
另外，在本公开中，为了说明的方便起见，设一对第2上下表面17的一者为第2上表面19，并设另一者为第2下表面20。一对第2上下表面17中的第2上表面19是位于Z轴的正侧的面，第2下表面20是位于Z轴的负侧的面。
本公开的第2流路设备3的平面形状是矩形状。此外，第2上下表面17分别是平坦面。另外，第2流路设备3的平面形状不限于矩形状。此外，第2上下表面17分别不限于平坦面。第2上下表面17的第2上表面19以及第2下表面20也可以是不同的形状。
第2流路设备3例如利用PMMA(丙稀酸)或COP(环烯烃聚合物)形成。第2流路设备3的厚度例如只要是0.5～5mm即可。在第2流路设备3的平面形状是矩形状的情况下，例如只要短边为20～30mm、长边为20～60mm即可。例如，准备2个基板，在一者形成成为第1流路16的槽，将另一基板粘合以使得封堵该槽，从而设为在内部具有第1流路16的基体，由此能够制作第2流路设备3。
在图5中，示意性地示出具有作为粒子分离设备的第1流路设备2和作为粒子测量设备的第2流路设备3的粒子分离测量设备1的例子的一部分。图5是将图2的虚线部放大了的剖视图。
在本公开的第2流路设备3中，多个第2开口18的至少1个位于第2上表面19。而且，在第2上表面19的第1区域21上经由第1下表面11载置有第1流路设备2，位于第1下表面11的第1开口9中的分离后流出口13和位于第2上表面19的第2开口18中的第1流入口23被连接。因此，本公开的粒子分离测量设备1直接将第1流路设备2的流路与第2流路设备3的流路连接，并且能够从检体中的特定的粒子的分离、回收到测量为止连续地执行，所以能够使处理效率提高。此外，配置为将板状的第1流路设备2以及第2流路设备3在厚度方向上堆叠，所以能够将粒子分离测量设备1小型化。
本公开的第2流路设备3具有在第2上表面19载置第1流路设备2的第1区域21以及成为特定的粒子的测量区域的第2区域22。此外，在俯视时，第2流路设备3的第1流路16从第1区域21跨越第2区域22而配设，第1流路设备2仅配设于第2流路设备3的第1区域21。其结果是，第1流路16以与第1流路设备2重叠的方式位于第2区域22，所以能够使用第2区域22以作为粒子的测量区域，并且能够使用位于第2区域22的第1流路16作为测量用流路。
另外，粒子分离测量设备1如后述那样，也可以在第2区域22配置能够反射光的构件。
第1流路设备2也可以利用与第2流路设备3不同的材料形成。在本公开中，例如，第1流路设备2利用PDMS等形成，第2流路设备3利用COP等形成。
此外，如本公开这样，第1流路设备2位于第2流路设备3的上侧。具体地，第1流路设备2配设在第2流路设备3的第2上表面19的第1区域21。其结果是，还能够利用重力使通过第1流路设备2分离并回收的包含特定的粒子的第1流体高效地流入第2流路设备3，能够减少包含特定的粒子的第1流体在途中的流路滞留这样的不良。
另外，本公开不排除第1流路设备2配设在第2流路设备3的第2下表面20的实施方式。
多个第2开口18具有用于分离出的包含特定的粒子的第1流体流入第1流路16的第1流入口23、和用于从第1流路16回收该第1流体的第1流出口24。关于第1流入口23，其开口配设在第2上表面19，并与第1流路设备2的分离后流出口13对置地连接。第1流出口24配设在第2下表面20。其结果是，能够通过利用重力，在第1流入口23使第1流体容易从第1流路设备2流入，并且能够使第1流体容易在第1流出口24回收。
(第1流路设备和第2流路设备的连接构造)
第1流路设备2载置于第2流路设备3的第2上表面19的第1区域21。而且，第1流路设备2的分离后流出口13和第2流路设备3的第1流入口23对置地连接。而且，在本公开中，图5所示，第1流入口23的第2开口18的大小大于分离后流出口13的第1开口9的大小。其结果是，能够减少第1流体在第1流路设备2和第2流路设备3的连接部处的滞留。另外，分离后流出口13的开口的大小例如只要为0.5～3mm、合适地设为2mm程度即可，第1流入口23的开口的大小例如只要为1.5～6mm、合适地设为5mm程度即可。
另外，分离后流出口13以及第1流入口23的开口的形状基本上为圆形状，但也可以根据特定的粒子以及第1流体的性质，设为椭圆形状，还可以设为正方形状、长方形状或者菱形状等矩形状。在将开口设为椭圆形状的情况下，在有接近开口的其他流路的情况下，将其方向设为短轴侧，并将在周围有余量的方向设为长轴侧，由此能够减少与其他流路的干扰等影响。此外，在将开口设为菱形状的情况下，使第1流体的流速在开口的中央部和周围部有差异，因而存在可进行连接部中的流动的控制的情况。
此外，使得对齐中心而配置，以使得分离后流出口13和第1流入口23基本上同心状地对置，但也可以配置使互相的中心错开对置。在相对于第1流入口23的中心，使分离后流出口13的中心错开为靠第1流路16的下游侧的情况下，由于与后述的第2流体的流动等的关系，因而存在有时第1流体变得容易流向第1流路16的下游侧的倾向。
第1流路16还具有与第1流入口23(第2开口18)连接并且在厚度方向上延伸的铅垂部25、和与铅垂部25连接并且沿着平面的一个方向而在第2区域22延伸的平面部26。通过第1流路16具有铅垂部25，能够减少第1流体在与分离用流路4的连接部的滞留。此外，通过第1流路16具有平面部26，在粒子的测量能够将第1流体保持在平面部26中，能够稳定地进行测量。
另外，只要铅垂部25的宽度为例如1.5～4mm，平面部26的宽度例如为1.5～6mm即可。只要铅垂部25的长度例如为0.5～1mm，平面部26的高度例如为0.5～2mm即可。
另外，在图2中，示出了在第1流路设备2与第2流路设备3之间配设有片材构件44的例子，但该片材构件44不是必须的，因而在图5所示的例子中，示出了不使用其的例子。能够通过在第1流路设备2的第1下表面11或第2流路设备3的第2上表面19的至少一者涂敷硅烷偶联剂等，从而将两者直接连接。
相对于此，如在图6中利用与图5同样的剖视图示出的那样，也可以在第1流路设备2的第1下表面11与第2流路设备3的第2上表面19之间，如在图2所示的例子中那样隔着片材构件44。即，粒子分离测量设备1也可以具有配设在第1流路设备2与第2流路设备3之间的片材构件44。即，第1流路设备2经由片材构件44载置于第2流路设备3，分离后流出口13和第1流入口23也可以经由片材构件44的贯通孔45连接。此时，片材构件44的贯通孔45的开口的大小优选为大于分离后流出口13的开口的大小，且小于第1流入口23的开口的大小。
通过在第1流路设备2与第2流路设备3之间经由片材构件44，从而即使在第1流路设备2和第2流路设备3利用难粘接的材料彼此来实现的情况下，也使得能够使片材构件44作为用于将两者良好地接合的中间层而发挥功能，从而能够稳定地构成粒子分离测量设备1。此外，通过将在分离后流出口13与第1流入口23之间经由的贯通孔45的开口的大小设定为上下的开口的大小的中间的大小，从而能够有效地防止第1流体以及特定的流出在第1流路设备2和第2流路设备3的连接部处的滞留。
片材构件44具有减少第1流体等从第1流路设备2和第2流路设备3的粘接面的泄漏，并且作为用于将难粘接性的材料彼此接合的中间层的功能。片材构件44例如只要利用硅酮或PDMS等材料形成即可。此外，通过经由片材构件44，能够吸收作为粘接面的第1下表面11以及第2上表面19的表面的起伏等。另外，片材构件44除在分离后流出口13与第1流入口23之间之外，也可以根据需要具有多个贯通孔。这些包括贯通孔45的多个贯通孔与多个第1开口9以及第2开口18对置。其结果是，变为在第1流路设备2与第2流路设备3之间，流体分别经由这些贯通孔流动。
片材构件44的厚度例如只要是0.5～3mm程度即可，只要设为2mm程度，就能够良好地吸收粘接的面的起伏等，并且不会不必要地使分离后流出口13与第1流入口23之间的距离增大。此外，在第1流路设备2和第2流路设备3的粘接时，能够减少产生裂纹等情况。
此外，片材构件44的大小(面积)能够适当地设定为在贯通孔45的周围能够进行需要的粘接的大小以上且第1流路设备2的第1下表面11的大小以下。此外，片材构件44不一定必须为1枚，也可以组合给定形状以及大小的多个片材构件。
本公开的第1流路设备2以及第2流路设备3与片材构件44之间也可以直接地连接，也可以经由涂敷在片材构件44的上下表面的粘接剂而连接。该粘接剂只要是例如利用紫外线固化的光固化性树脂或热塑性树脂等即可。
接下来，在本公开的粒子分离测量设备1中，如在图7中利用与图6同样的剖视图示出的那样，片材构件44的贯通孔45的大小优选为随着从分离后流出口13侧朝向第1流入口23侧而变大。在该情况下，贯通孔45的分离后流出口13侧的开口大于分离后流出口13的开口，并且贯通孔45的第1流入口23侧的开口小于第1流入口23的开口的大小。由此，能够有效地减少从分离后流出口13向第1流入口23的经由贯通孔45的第1流体的流动在这些连接部处滞留的情况。在该情况下，贯通孔45的内壁的截面形状除如图7所示的那样的直线状之外，还可以是随着从分离后流出口13侧朝向第1流入口23侧而曲线状地变大的呈所谓的R形状而变宽的形状。
接下来，在本公开的粒子分离测量设备1中，如在图8中利用与图5同样的剖视图示出的那样，分离后流出口13以及第1流入口23的至少一者的大小优选为随着朝向流体的流动的下游侧而变大。即，在分离后流出口13中，分离后流出口13的内径优选为随着从分离用流路4的回收流路7侧朝向分离后流出口13的开口而变大。此外，在第1流入口23中，铅垂部25的内径优选为随着从第1流入口23的开口朝向平面部26而变大。此外，关于分离后流出口13以及第1流入口23的大小，既可以是任一者随着朝向流体的流动的下游侧而变大，也可以是两者随着朝向流体的流动的下游侧而变大。由此，能够有效地减少分离后流出口13和第1流入口23的连接部中的第1流体的滞留。此外，在像这样大小变化的分离后流出口13以及第1流入口23之间也可以经由片材构件44，该片材构件44的贯通孔45的大小既可以如在图6所示的例中那样，在长度方向上是一样的，也可以如在图7所示的例中那样，随着从分离后流出口13侧朝向第1流入口23侧而变大。
在本公开的粒子分离测量设备1中，在具有配设在第1流路设备2与第2流路设备3之间的片材构件44的情况下，优选为片材构件44的硬度高于第1流路设备2的硬度，并且第2流路设备3的硬度高于该片材构件44的硬度。由此，在第1流路设备2与片材构件44之间，形成在相对柔软的第1流路设备2的流路的形状能够在成为平坦且相对硬的基台的片材构件44上牢固地保持。此外，能够在第2流路设备3与片材构件44之间，提高成为相对硬的基台的第2流路设备3和与其接合的片材构件44的密接力，使两者的接合牢固。此外，此时，期望的是，第1流路设备2和片材构件44的接合面以及片材构件44和第2流路设备3的接合面分别是同等的表面粗糙度。这些接合面的表面粗糙度具体地优选为作为算术平均粗糙度Ra是0.005～0.05μm程度。
此时，对于各构件的硬度，一般地橡胶成型品的硬度利用国际橡胶硬度IRHD(International Rubber Hardness Degree，国际橡胶硬度)来评价，树脂成型品利用洛氏硬度来评价，但在相对评价各自的硬度这方面，只要利用IRHD来评价即可。例如第1流路设备2的硬度作为IRHD为30以上且小于80，片材构件44的硬度作为IRHD为80程度，第2流路设备3的硬度作为IRHD优选为超过80。作为成为这样的硬度的组合的材料，例如只要设为第1流路设备2包含PDMS，片材构件44包含硅酮片材，第2流路设备3包含COP或PMMA即可。只要是这些材料，具体地优选为，PDMS作为IRHD为30程度，硅酮片材作为IRHD为80程度，COP作为IRHD超过80(作为洛氏硬度为R50程度)，以设为硬度的组合。
另外，作为硬度的测定方法，只要应用以给定力将不尖锐的针(压针，压头)压入测定的对象的表面，测定其变形量并进行数值化的方法即可。对于压入针的力，有使用弹簧的硬度计硬度和作为砝码等使用一定的固定载荷的国际橡胶硬度IRHD(InternationalRubber Hardness Degree，国际橡胶硬度)，但前者的测定器更简便，所以一般更广泛地普及，因而采用其即可。
在图9以及图10中，示意性地示出在粒子分离测量设备1中使用的第2流路设备3的例子。图9是对第2流路设备3进行俯视透视时的俯视图。图10是将图9所示的虚线部放大了的俯视图。另外，图9中的A-A线是与图1中的A-A线相同的位置。
第1流路16的平面部26优选为至少与铅垂部25连接的一部分具有比铅垂部25的宽度大的宽度。其结果是，能够减少第1流体在平面部26和铅垂部25的连接部处的滞留。
平面部26也可以还具有与铅垂部25连接的第1平面部27、和与第1平面部27连接并且宽度大于第1平面部27的宽度的第2平面部28。而且，第1平面部27与第2平面部28之间优选为通过流路的宽度随着朝向流体的流动的下游侧而变宽的宽度增大部16a连接。即，第2流路设备3优选为在第1流入口23与位于第2区域22并作为第1流路16的测量部使用的第2平面部28之间，具有流路的宽度随着朝向第1流体的流动的下游侧而变宽的宽度增大部16a。由此，在宽度增大部16a中，在第1流体中产生在宽度方向上扩宽的流动，由此第1流体所包含的特定的粒子分散，因而在测量是能够减少特定的粒子的不均匀。其结果是，能够使通过第1流路设备2分离并回收的例如第1粒子P1容易在第2平面部28内扩散。
第1平面部27的宽度例如只要是0.5～3mm即可，第2平面部28的宽度例如只要是1～5mm即可。第2平面部28的宽度例如只要是第1平面部27的2～10倍即可。而且，在本公开中，第1平面部27以及第2平面部28的连接部中的宽度增大部16a的宽度逐渐变宽。即，宽度增大部16a的形状在宽度方向上观察可以说是倒锥状。此时的倒锥状的展宽角度只要使得相对于平面部26(第1平面部27以及第2平面部28)的宽度的中心线在单侧变成20～40°的末端展宽即可。此外，倒锥部分的长度只要设为3～5mm程度即可。
此外，第2平面部28优选为高度比第1平面部27大(高)。而且，如在图11利用与图2同样的剖视图示出的那样，第2流路设备3优选为在第1流入口23与位于第2区域22并且作为第1流路16的测量部使用的第2平面部28之间，具有流路的高度随着朝向第1流体的流动的下游侧而变大的高度增大部16b。由此，在高度增大部16b中，在第1流体中产生沿高度方向扩宽的流动，由此第1流体所包含的特定的粒子分散，因而在测量时能够减少特定的粒子的不均匀。此外，通过流路的高度在比较的短的长度之间增大，从而在流体的流动中产生涡状的运动，可促进特定的粒子的搅拌。其结果是，能够使分离出的作为特定的粒子的例如第1粒子P1容易扩散。
第1平面部27的高度例如只要是0.2～1mm即可。第2平面部28的高度例如只要是1～5mm即可。而且，在本公开中，第1平面部27以及第2平面部28的连接部中的高度增大部16b成为使得高度逐渐变高。即，高度增大部16b的形状在高度方向上观察可以说是倒锥状。此时，例如只要设第1平面部27的高度为0.5mm，设第2平面部28的高度为1mm，并使得倒锥的角度以45°程度展宽即可。
在组合这些宽度增大部16a和高度增大部16b而设定的情况下，可以首先在流路的上流侧设置高度增大部16b，紧接着其而设置宽度增大部16a。此外，可以尽将量两者接近地配置。这是因为，由于流路的尺寸的宽度方向比高度方向更宽(大)，因而首先在宽度较窄的状态下在高度方向扩宽而上下地搅拌，之后在宽度方向扩宽而左右搅拌更能够均匀地进行搅拌。相对于此，如果首先在宽度方向扩宽，则有高度方向的搅拌的影响·效果变小的倾向。
第2流路设备3除第1流路16之外，也可以还具有与第1流路16连接的第3流路29。该第3流路29可以与第1流路16的平面部26连接。第3流路29具有例如通过使气体等流动，来冲走滞留在平面部26的流体的功能。其结果是，能够减少在第1流路16内的流体的滞留。
在本公开的第2流路设备3中，如图9以及图10所示，第3流路29与第1流路16的铅垂部25和平面部26的连接部连接。
第3流路29的一端与第1流路16连接。此外，第3流路29的另一端是位于一对第2上下表面17的第3开口30。即，第3流路29具有位于一对第2上下表面17的一者(在本公开中第2上表面19)的第3开口30。第3开口30是使用于从平面部26的第2平面部28冲走流体的例如气体等冲出用流体流入的开口。
第3流路29中的与第1流路16连接的至少一部分也可以如图9所示，沿着第1流路16的平面部26(第2平面部28)的延长方向延伸。
第3流路29中的与第1流路16连接的至少一部分优选为与第1流路16中的与第3流路29连接的至少一部分相同的形状。其结果是，不会在第1流路16与第3流路29之间产生台阶，能够减少流体滞留在连接部的台阶的情况。
如图9所示，第3流路29优选具有分别在给定一方向上延伸，并且在与其一个方向相交的方向上排列的多个直线部31。通过第3流路29具有多个直线部31，能够减少流体从第1流路16逆流从而流体从第3开口30泄漏的情况。
第1流路设备2中的第1开口9中的分离前流入口12也可以与第1开口9中的分离后流出口13配设在相同的面(在本公开中第1下表面11)。在该情况下，变成检体从下方(Z轴方向的负侧)流入第1流路设备2。其结果是，在第2粒子P2的比重大于第1粒子P1的比重的情况下，能够使第2粒子P2沉淀，从而能够容易分离。
第2流路设备3如图9所示，也可以还具有与第1流路16以及第3流路29不同的第4流路32。此外，第4流路32也可以具有位于一对第2上下表面17的至少一者的多个第4开口33。第4流路32能够作为分离特定的粒子之前的检体流动的流路发挥功能。其结果是，在使检体流入第1流路设备2之前，使检体流入第2流路设备3的第4流路32，由此能够预先减少混入流入的检体的污染物等。
多个第4开口33具有第4流入口34以及第4流出口35。第4流入口34是用于使检体流入第4流路32的开口。第4流出口35是用于使检体从第4流路32流出的开口。第4流入口34开口为能够使检体从外部流入，第4流出口35与第1流路设备2的分离前流入口12连接。
第4流入口34以及第4流出口35也可以位于第2上表面19。在该情况下，能够从第2流路设备3的上侧进行用于使检体流入的外部连接等操作。另外，在本公开中，第4流入口34与第1流出口24位于相同的面。此外，在本公开中，第4流出口35也与第1流出口24位于相同的面。此外，第4流入口34与第3开口30位于相同的面。
如图9所示，第2流路设备3也可以还具有与第1流路16、第3流路29以及第4流路32不同的第2流路36。第1流路16是流动通过第1流路设备2分离并回收的包含特定的粒子的第1流体的流路，相对于此，第2流路36是流动不包含特定的粒子的第2流体的流路，例如成为流动第1流体的测量时的比较用或者校正用的第2流体的流路。对于第2流体，既可以使用与第1流体相同且不包含特定的粒子的流体，也可以使用不同的流体。其结果是，在每次特定的粒子的测量中，依次对第1流路16和第2流路36进行测量，由此能够根据两者的光强度之差来推测特定的粒子的数量，能够减少光传感器的劣化的影响。
第2流路36具有位于一对第2上下表面17的多个第5开口37。第5开口37具有第2流入口38以及第2流出口39。第2流入口38是用于使第2流体流入第2流路36的开口。第2流出口39是用于使第2流体从第2流路36流出的开口。此外，第2流路36作为测量部，是与第1流路16的第2平面部28具有同样的形状的部分。
多个第5开口37中的第2流入口38与第3开口30位于相同的面。其结果是，能够从第2流路设备3的上侧在相同的面对第2流体的流入以及流出的操作进行作业。另外，第2流出口39可以配设在第2下表面20。
第2流路设备3也可以还具有与第1流路16、第3流路29、第4流路32以及第2流路36不同的第6流路40。第6流路40具有位于一对第2上下表面17的至少一者的多个第6开口41。多个第6开口41具有第6流入口42以及第6流出口43。第6流入口42是用于冲出流的流体流入第6流路40的开口。第6流出口43是用于冲出流的流体从第6流路40流出的开口。第6流入口42配置为能够使流体流入，第6流出口43与第1流路设备2的冲出流入口15连接。
另外，第3流路29、第4流路32、第2流路36以及第6流路40能够设为与第1流路16同样而形成。
(粒子分离装置)
接下来，对本公开的粒子分离测量装置中的粒子分离装置进行说明。本公开的粒子分离装置具有作为粒子分离设备的第1流路设备2、和用于使检体流入分离前流入口12的第1泵以及用于使流体流入冲出流入口15的第2泵。粒子分离设备是上述的第1流路设备2，第1泵例如通过第1管件与第1流路设备2的分离前流入口12连接。而且，从第1泵输送的检体通过第1管件向第1流路设备2的分离前流入口12流入。此外，第2泵例如通过第2管件与第1流路设备2的冲出流入口15连接。而且，从第2泵输送的流体通过第2管件向第1流路设备2的冲出流入口15流入。由此，如上述那样，能够通过主流路5和多个分支流路6，从检体中对特定的粒子、例如第1粒子P1进行分离并回收。
对于第1泵以及第2泵，分别只要是能够送出流体的泵即可，能够使用已知的各种泵。对于第1泵，期望的是具有以一定的流速使包含粒子的少量的流体、例如血液向第1流路设备2的分离前流入口12流入的功能。此外，对于第2泵，期望的是具有以适当的流量以及流速、压力使用于使冲出流发生的流体、例如磷酸缓冲生理食盐水(PBS：Phosphate BufferedSaline)向第1流路设备2的冲出流入口15流入的功能。对于这些第1泵以及第2泵，例如能够合适地使用注射泵。此外，也能够使用电渗泵、蠕动泵、气体泵等其他泵。
第1管件以及第2管件能够根据使用的流体，使用包含已知的各种材质的管件来构成。如果是检体为血液且流体为PBS的情况，则例如能够合适地使用硅酮管件。另外，这些管件不是必须的构件，例如在如将第1流路设备2和第1泵以及第2泵直接连接那样的情况下，或者在如经由适配器连接那样的情况下，也可以不具有这些管件。
(粒子分离测量装置)
接下来，对具有本公开的粒子分离测量设备的本公开的粒子分离测量装置进行说明。
在图12以及图13中，示意性地示出粒子分离测量装置47。图12是以与图2以及图11相同的视点观察粒子分离测量装置47时的剖视图。另外，对于若干与图2以及图11同样的附图标记，省略了记载。图13利用框图示意性地示出了粒子分离测量装置47的整体结构的例子。
粒子分离测量装置47具有粒子分离测量设备1和光学传感器48。光学传感器48具有发光元件49和受光元件50。由此，能够通过粒子分离测量设备1的第1流路设备2，从检体中分离需要的特定的粒子(例如，第1粒子P1)。然后，针对流动到粒子分离测量设备1的第2流路设备3的第1流路16(第2平面部28)为止的特定的粒子，从光学传感器48的发光元件49照射光，能够由光学传感器48的受光元件50来接收通过第1流路16(第2平面部28)的光，能够对粒子进行测量。具体地，通过第1流路16中的光因第1流体中的粒子(第1粒子P1)而被散射、反射或吸收，从而光的强度衰减。接收该光，预先准备表示粒子的数量已知的检体与光的衰减量的关系的校准线，并将通过粒子分离测量装置47测量出的光的衰减量与校准线互相对照，由此能够对检体中的粒子进行测量。
本公开的粒子分离测量装置47具备：上述的本公开的粒子分离测量设备1；光学传感器48，在该粒子分离测量设备1的第1流路16以及第2流路36各自的测量部照射光，并且接收通过第1流路16以及第2流路36的测量部的分别的光；和控制部，通过对由该光学传感器48获得的通过第1流路16的测量部的光的强度以及通过第2流路36的测量部的光的强度进行比较，从而对特定的粒子进行测量。
另外，发光元件49例如只要是LED(Light emitting Diode，发光二极管)即可。受光元件50例如只要是PD(Photo Diode，光电二极管)即可。受光元件50例如具有在上表面具有一个导电型的区域以及另一导电型的区域，并且形成有受光元件50的PD的半导体基板，并具有层叠在该半导体基板上的包括多个半导体层的发光元件49的LED。
此外，本公开的粒子分离测量装置47的粒子分离测量设备1在第2流路设备3的第2上表面19的第2区域22配置有反射镜构件(反射构件)51。而且，光学传感器48的发光元件49以及受光元件50位于第2流路设备3的第2下表面20侧。因此，光学传感器48的受光元件50能够接收从发光元件49照射并通过第1流路16(第2平面部28)，并且被反射镜构件51反射的光。反射镜构件51例如只要利用铝或金等材料形成即可。反射镜构件51例如能够通过蒸镀法或溅射法等形成，也能够通过配置金属箔等来形成。
粒子分离测量装置47还具有与粒子分离测量设备1连接的供给检体的第1供给部52、供给用于冲出流的流体的第2供给部53、供给冲出用流体的第3供给部54、和供给作为校正用流体的第2流体的第4供给部55。第1供给部52与第4流入口34连接。第2供给部53与第6流入口42连接。第3供给部54与第3开口30连接。第4供给部55与第2流入口38连接。粒子分离测量装置47具有控制部(未图示)，第1供给部52、第2供给部53、第3供给部54、第4供给部55以及光学传感器48由控制部控制。
根据这样的本公开的粒子分离测量装置47，因为具有本公开的粒子分离测量设备1，所以能够从检体中分离特定的粒子，并良好且稳定地进行测量。
如以上说明的那样，根据本公开的粒子分离测量设备以及粒子分离测量装置，因为作为粒子分离设备的第1流路设备的分离后流出口和作为粒子测量设备的第2流路设备的第1流入口对置地连接，第1流入口的开口的大小大于分离后流出口的开口的大小，所以能够减少由第1流路设备分离出的特定的粒子在第1流路设备和第2流路设备的连接部处滞留等不良的发生。因此，能够使由第1流路设备分离出的包含特定的粒子的第1液体顺畅地流入第2流路设备，并高效地进行稳定的测量。
另外，本公开不限定于上述的实施方式，能够在不脱离本公开的要旨的范围内，进行各种变更、改良等。
在上述的实施方式中，说明了在第2流路36的一端具有第2流出口39的例子，但如图14以及图15所示，第2流路36的一端也可以与第1流路16连接。在该情况下，能够将第2流路36内的第2流体注入第1流路16，从而能够实现将第1流路16内的第1流体所包含的白血球等特定的粒子的浓度稀释这样的效果。另外，图14以及图15是从与图9以及图10同样的视点观察的同样的图，省略详细的说明。
在上述的实施方式中，说明了第2流路设备3具有第2流路36以及第6流路40的例子，但也可以使第2流路36作为第6流路40来发挥功能。即，也可以将第2流路36以及第6流路40设为1个流路，并与分离用流路4(冲出流入口15)连接。
符号说明
1：粒子分离测量设备；
2：第1流路设备(粒子分离设备)；
2a：基体；
3：第2流路设备(粒子测量设备)；
4：分离用流路；
5：主流路；
6：分支流路；
12：分离前流入口；
13：分离后流出口；
16：第1流路；
16a：宽度增大部；
16b：高度增大部；
21：第1区域；
22：第2区域；
23：第1流入口；
36：第2流路；
38：第2流入口；
44：片材构件；
45：贯通孔；
47：粒子分离测量装置；
48：光学传感器；
49：发光元件；
50：受光元件；
51：反射镜构件(反射构件)。

Claims (8)

1.一种粒子分离设备，具备：
板状的第1流路设备，具有：使包含作为分离对象的特定的粒子的流体流入的分离前流入口、与该分离前流入口连接的主流路、分别与该主流路连接的多个分支流路、以及包含被分离出的所述特定的粒子的第1流体流出的分离后流出口；
板状的第2流路设备，具有载置该第1流路设备的第1区域以及成为所述特定的粒子的测量区域的第2区域，并且具有：所述第1流体流入的第1流入口、不包含所述特定的粒子的第2流体流入的第2流入口、以及分别配置在所述第2区域的与所述第1流入口连接并且所述第1流体通过的第1流路及与所述第2流入口连接并且所述第2流体通过的第2流路，
在下表面配置有所述分离后流出口的所述第1流路设备被载置于在所述第1区域的上表面配置有所述第1流入口的所述第2流路设备，所述分离后流出口和所述第1流入口对置地连接，
所述第1流入口的开口的大小大于所述分离后流出口的开口的大小。
2.根据权利要求1所述的粒子分离设备，其中，
所述第1流路设备经由片材构件而被载置于所述第2流路设备，所述分离后流出口和所述第1流入口经由所述片材构件的贯通孔而连接，
所述片材构件的贯通孔的开口的大小大于所述分离后流出口的开口的大小，并且小于所述第1流入口的开口的大小。
3.根据权利要求2所述的粒子分离设备，其中，
所述贯通孔的大小随着从所述分离后流出口侧朝向所述第1流入口侧而变大。
4.根据权利要求1或3所述的粒子分离设备，其中，
所述分离后流出口以及所述第1流入口的至少一者的大小随着朝向流体的流动的下游侧而变大。
5.根据权利要求2所述的粒子分离设备，其中，
所述片材构件的硬度高于所述第1流路设备的硬度，所述第2流路设备的硬度高于该片材构件的硬度。
6.根据权利要求1所述的粒子分离设备，其中，
所述第2流路设备在所述第1流入口与所述第1流路的测量部之间具有流路的宽度随着朝向所述第1流体的流动的下游侧而变大的宽度增大部。
7.根据权利要求1所述的粒子分离设备，其中，
所述第2流路设备在所述第1流入口与所述第1流路的测量部之间，具有流路的高度随着朝向所述第1流体的流动的下游侧而变大的高度增大部。
8.一种粒子分离测量装置，具备：
权利要求1～7中任一项所述的粒子分离设备；
光学传感器，向该粒子分离设备的所述第1流路以及所述第2流路各自的测量部照射光，并且接收通过所述第1流路以及所述第2流路的测量部的各个光；和
控制部，对由该光学传感器获得的通过所述第1流路的测量部的光的强度以及通过所述第2流路的测量部的光的强度进行比较，从而对所述特定的粒子进行测量。
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