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CN112543753A - 可用于治疗疼痛和炎症的茚衍生物 - Google Patents

可用于治疗疼痛和炎症的茚衍生物 Download PDF

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CN112543753A
CN112543753A CN201980037334.7A CN201980037334A CN112543753A CN 112543753 A CN112543753 A CN 112543753A CN 201980037334 A CN201980037334 A CN 201980037334A CN 112543753 A CN112543753 A CN 112543753A
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CN
China
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methyl
compound
alkyl
hydrogen
tetrahydro
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CN201980037334.7A
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C·哈维希
J·D·佩蒂格鲁
J·克罗斯
J·西尼萨米
M·N·凯赖加德
K·伊亚纳
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Tarot Pharmaceuticals
Taro Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Tarot Pharmaceuticals
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Abstract

式(I)的化合物：
Figure DDA0002816248020000011
其中、R1、R2、R3、R4a、R4b和R5如本文所述，或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及其它化合物。这些化合物可用于治疗炎症和/或疼痛。还公开了包含本发明的化合物的组合物以及使用所述化合物治疗炎症和/或疼痛的方法。

Description

可用于治疗疼痛和炎症的茚衍生物
发明领域
概括而言，本发明涉及可用于治疗炎症和/或疼痛的茚衍生物以及与之相关的组合物和方法。
发明背景
组织损伤导致复杂的细胞事件级联的开始，所述细胞事件导致损伤部位发红、肿胀、发热和疼痛。这种炎症响应是人体含有和清除病原体并修复组织损伤的正常机制。这些经典的急性炎症迹象在很大程度上可归因于活化的白细胞的流入和积累以及介质例如组胺、白三烯、P物质、前列腺素、细胞因子、活性氧和蛋白酶的随后释放。活化的免疫细胞和它们的促炎产物还会诱导外周伤害感受器的致敏，从而促进急性和慢性炎性疼痛的发生。
正常的炎症是一个严格受控的、暂时的过程，其涉及许多不同的细胞类型，并且最终伴随着以抗炎介质的表达为特征并且涉及协调组织修复过程的细胞亚群的消退期(resolution phase)。当这种正常的活化/修复循环出错时，就发生炎症性疾病，从而导致免疫细胞活化的慢性状态和免疫应答对宿主组织的方向错误。炎性疼痛也是一种保护性响应，其旨在保护受损的组织免于进一步损害，但是在炎症不受控制的情况下，免疫系统与神经系统之间的多方面相互作用会推动慢性疼痛的建立并产生许多难以处置的病状，从而给社会造成巨大的个人和经济负担。
免疫细胞活化的起始和传播中所涉及的关键信号传导途径之一是磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)途径。响应于胞外信号、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)被激活并磷酸化质膜内的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PI-4,5-P2)，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。然后PIP3通过与含普列克底物蛋白同源性(PH)结构域的蛋白例如蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)相互作用而启动下游信号传导途径级联，所述蛋白调节细胞活化、功能、增殖和/或存活，视细胞类型和刺激物而定(Deane等人,Annu Rev Immunol 22,563-598,2004)。PIPS的细胞水平通常由PI3K、肌醇5-磷酸酶SHIP1(含SH2结构域的肌醇磷酸酶)、SHIP2和由肌醇3-磷酸酶PTEN紧密调节。
迄今为止，已经公开了许多小分子SHIP1调节剂，包括倍半萜化合物，例如pelorol。其它报道的SHIP1调节剂包括美国专利号8,765,994、7,601,874、9,000,050、9,540,353和9,765,085以及美国专利申请号2017/0253596中所述的化合物。
疼痛是身体防御系统的另一个重要组成部分。通常，疼痛是由有害刺激诱导的基本身体感觉，其被神经末梢(伤害感受器)接收且特征在于身体不适(例如刺痛、抽痛或酸痛)，并且典型地导致逃避行为(即，使自己退避刺激的来源)。疼痛典型地分为两大类：急性疼痛和慢性疼痛。
急性疼痛或伤害性疼痛(nociceptive pain)是快速预警传递的一部分，其指示中枢神经系统的运动神经元以最小化检测到的身体伤害。它由伤害感受器介导，这些伤害感受器为游离神经末梢，它们恰好终止于皮肤下方、腱、关节和人体器官中。它们用于检测皮肤疼痛、躯体疼痛和内脏疼痛。伤害感受可以与创伤、疾病例如糖尿病、带状疱疹、肠易激惹综合征、晚期癌症或化疗的毒性作用引起的神经损伤相关。
慢性疼痛典型地分为两种类型：炎症性伤害性疼痛和神经性疼痛。炎症性伤害性疼痛与组织损伤和由此引起的炎症过程相关。
神经性疼痛是由外周和中枢神经系统中的神经元的损伤和/或炎症产生的，并且牵涉这些系统的致敏。
研究人员面临的挑战之一在于，慢性疼痛可能牵涉炎性和神经性要素这二者的混合体。在炎症性伤害性疼痛中，炎症可导致神经元损害并产生神经性疼痛。同样，神经元损伤可导致炎症反应(神经源性炎症(neurogenic inflammation))，其促发炎症性疼痛。
尽管在抗炎药和镇痛药领域已取得了长足的进步，但仍需要有效的小分子来治疗炎症和/或疼痛。还需要含有此类化合物的药物组合物以及涉及使用其治疗将从该治疗中受益的疾病、障碍或病症的方法。本发明满足了这些需求，并且提供了其它相关的优点。
发明概述
概括而言，本发明涉及可用于治疗炎症和/或疼痛的化合物、包含所述化合物的药物组合物和使用本发明的化合物和药物组合物治疗炎症和/或疼痛的方法。
因此，在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0002816248010000031
其中：
Figure BDA0002816248010000032
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
或者R4a是任选被取代的芳基且R4b是与C16连接的价键；
或者R4a与R4b一起形成烷叉基，条件是
Figure BDA0002816248010000033
是被以下基团取代的稠合的5或6元N-杂芳基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
或者R4a是烷基且R4b是氢，条件是
Figure BDA0002816248010000034
是被以下基团取代的稠合的5或6元N-杂芳基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
或者R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基且R4b是氢；
或者R4a、R4b与R1一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；
R5是烷基或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直连键或直链或支链的亚烷基链；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及组合物，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的立体异构体、对映体或互变体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物的炎症和/或疼痛的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物施用有效量的如上所述的式(I)的化合物或其立体异构体、对映体或互变体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物的炎症和/或疼痛的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物施用包含有效量的如上所述的式(I)的化合物或其立体异构体、对映体或互变体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。
在另一个方面，本发明涉及制备式(I)的化合物或其立体异构体、对映体或互变体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐的方法。
在另一个方面，本发明涉及如上所述的本发明的化合物或其立体异构体、对映体或互变体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗炎症和/或疼痛的药剂中的用途；或包含药学上可接受的赋形剂以及如上所述的本发明的化合物或其立体异构体、对映体或互变体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物在制备用于治疗炎症和/或疼痛的药剂中的用途。
这些方面及其实施方案在下文中有更详细的描述。
为了该目的，本文给出了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、操作、化合物和/或组合物，通过引用将它们各自完整地合并入本文。
发明详述
定义
如在说明书和所附的权利要求书中所用的，除非有相反的特定说明，否则下列术语具有如下所给出的含义：
“氧代”是指＝O。
“氰基”是指-CN。
“硝基”是指-NO2。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不含有不饱和度的、具有1至12个碳原子、优选1至10个碳原子、更优选1至8个碳原子、最优选1至6个碳原子的、通过单键与分子的其余部分连接的、直链或支链的烃链原子团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、6-甲基庚-2-基、5-乙基-6-甲基庚-2-基等。当在说明书中具体提到时，烷基可以任选地被下列基团之一取代：烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p是1至2)、-S(O)pOR22(其中p是1至2)、-S(O)tR22(其中t是0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p是1至2)，其中R20各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R22各自是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、含义至少一个双键的、具有2至12个碳原子、优选1至8个碳原子的、通过单键与分子的其余部分连接的、直链或支链的烃链原子团，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。当在说明书中具体提及时，烯基可以任选地被下列基团之一取代：烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p是1至2)、-S(O)pOR22(其中p是1至2)、-S(O)tR22(其中t是0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p是1至2)，其中R20各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R22各自是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到原子团的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含有不饱和度，具有1至12个碳原子，例如，-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并且通过单键与原子团连接。所述原子团可以连接在亚烷基链的任意原子上。当在说明书中具体提及时，亚烷基链可以任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p是1至2)、-S(O)pOR22(其中p是1至2)、-S(O)tR22(其中t是0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p是1至2)，其中R20各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R22各自是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷叉基(alkylidene)”是指仅由碳和氢组成的、含有至少一个双键的、具有1至7个碳原子的、通过双键与分子的其余部分连接的、直链或支链的烃原子团，例如，甲叉基、乙叉基、亚叉基等。当在说明书中具体提及时，叉基可以任选地被下列基团之一取代：烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR22、-N(R20)C(O)R22、-N(R20)S(O)pR22(其中p是1至2)、-S(O)pOR22(其中p是1至2)、-S(O)tR22(其中t是0至2)和-S(O)pN(R20)2(其中p是1至2)，其中R20各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且R22各自是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环系原子团。就本发明的目的而言，芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥连环系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
Figure BDA0002816248010000061
荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并[9,10]菲的芳基。当在说明书中具体提及时，芳基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p是1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p是1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t是0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p是1至2)，其中R20各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、任选被取代的芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R21各自独立地是直连键或直链或支链的亚烷基链；并且R22各自是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的原子团，其中Rb是上文所定义的亚烷基链，并且Rc是一个或多个上文所定义的芳基，例如，苄基、二苯基甲基等。当在说明书中具体提及时，芳烷基的亚烷基链部分可以如上文针对任选被取代的亚烷基链所述的那样任选地被取代。当在说明书中具体提及时，芳烷基的芳基部分可以如上文针对任选被取代的芳基所述的那样任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族的单环或多环的烃原子团，其可包括稠合或桥连环系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，并且其是饱和的或不饱和的，通过单键与分子的其余部分连接。单环原子团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环原子团包括例如金刚烷基、降冰片基(norbornyl)、萘烷基等。当在说明书中具体提及时，环烷基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、氧代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p是1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p是1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t是0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p是1至2)，其中R20各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R21各自独立地是直连键或直链或支链的亚烷基链；并且R22各自是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基烷基”是指式-RbRg的原子团，其中Rb是上文所定义的亚烷基链，且Rg是上文所定义的环烷基。当在说明书中具体提及时，亚烷基链和/或环烷基可以如上文针对任选被取代的亚烷基链和任选被取代的环烷基所定义的那样任选地被取代。
“稠合”是指与本发明的化合物中存在的环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，变成稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的组成部分的所述的存在的环结构上的任何碳原子可以被氮原子替代。
“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个上文所定义的卤素原子团取代的上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如上文针对烷基所定义的那样任选地被取代。
“杂环基”是指由2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3至18元非芳族环原子团。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括螺环、稠合或桥连环系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；且杂环基可以是部分或完全饱和的。所述杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、二噁烯基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、1,2,4-噻二唑-5(4H)-叉基、四氢呋喃基、三噁烷基、三噻烷基、三嗪烷基(triazinanyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基和1,6-二氧杂螺[4.5]癸烷基。当在说明书中具体提及时，杂环基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p是1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p是1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t是0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p是1至2)，其中R20各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R21各自独立地是直连键或直链或支链的亚烷基链；并且R22各自是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且其中所述杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基取代基上的任选的取代基选自烷基、卤素或卤代烷基。
“杂环基烷基”是指式-RbRh的原子团，其中Rb是上文所定义的亚烷基链且Rh是上文所定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基可以在氮原子处与烷基连接。当在说明书中具体提及时，杂环基烷基的亚烷基链可以如上文针对任选被取代的亚烷基链锁定义的那样任选地被取代。当在说明书中具体提及时，杂环基烷基的杂环基部分可以如上文针对任选被取代的杂环基所定义的那样任选地被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧和硫的杂原子以及至少一个芳族环的5至14元的环系原子团。就本发明的目的而言，杂芳基可以是单环、二环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥连环系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0002816248010000092
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并[d]咪唑基、苯并咪唑并嘧啶基、苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噁唑啉酮基、苯并咪唑亚硫酰基(benzimidazolthionyl)、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、1,5-二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0002816248010000091
基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基、蝶啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、哒嗪基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、喹喔啉酮基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(即噻吩基)。当在说明书中具体提及时，杂芳基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、氰基、氧代、硫代、硝基、硫代、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、任选被取代的杂芳基、杂芳基烷基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR22、-R21-N(R20)C(O)R22、-R21-N(R20)S(O)pR22(其中p是1至2)、-R21-N＝C(OR20)R20、-R21-S(O)pOR22(其中p是1至2)、-R21-S(O)tR22(其中t是0至2)和-R21-S(O)pN(R20)2(其中p是1至2)，其中R20各自独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R21各自独立地是直连键或直链或支链的亚烷基链；并且R22各自是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的上文所定义的杂芳基原子团。N-杂芳基与分子的其余部分的连接点可以是通过N-杂芳基中的氮原子或碳原子。当在说明书中具体提及时，N-杂芳基可以如上文针对任选被取代的杂芳基所述的那样任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式-RbRi的原子团，其中Rb是上文所定义的亚烷基链且Ri是上文所定义的杂芳基。当在说明书中具体提及时，杂芳基烷基的杂芳基部分可以如上文针对任选被取代的杂芳基所定义的那样任选地被取代。当在说明书中具体提及时，杂芳基烷基的亚烷基链部分可以如上文针对任选被取代的亚烷基链所定义的那样任选地被取代。
“稠合”是指与本发明的化合物中存在的环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，变成稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的组成部分的所述的存在的环结构上的任何碳原子可以被氮原子替代。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足够稳定从而在从反应混合物中分离为有用的纯度程度中以及在配制成有效的治疗剂中保存下来的化合物。
“哺乳动物”包括人以及家养动物和非家养动物，所述家养动物例如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，所述非家养动物例如野生动物等。
“任选”、“任选的”或”任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选被取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和不具有取代的芳基(“未取代的”)。当一个官能团被描述为“任选被取代的”并且继而该官能团上的取代基也是“任选被取代的”等时，就本发明的目的而言，此类重复限于五次，优选地此类重复限于两次。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于被美国食品药物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准为对于人或家养动物的使用而言是可接受的任何佐剂(adjuvant)、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等张剂(isotonicagent)、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或在其它方面不是不符合需要的，其是与下列酸形成的：无机酸，例如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑姆酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸、十一烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或在其它方面不是不符合需要的。这些盐是由无机碱或有机碱对游离酸加合制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿诺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
通常，结晶产生本发明的化合物的溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物(包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等)以及相应的溶剂化形式存在。本发明的化合物可以是真正的溶剂化物，然而在其它情况下，本发明的化合物可以仅保留外来水或者是水加一些外来溶剂的混合物。此外，一些本发明的化合物的晶型可以以多晶型物存在，所述多晶型物包含在本发明中。
“药物组合物”是指本发明的化合物与本领域通常接受的介质的制剂，用于将生物学活性的化合物递送至哺乳动物，例如人。所述介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指如下文所述当施用于哺乳动物、优选人时足以有效治疗哺乳动物、优选人的炎症和/或疼痛的本发明的化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将根据化合物、炎症和/或疼痛及其严重程度、施用方式以及待治疗的哺乳动物的年龄而改变，但是可以由本领域技术人员根据其自己的知识和本文的公开内容来常规地确定。
本文所用的“治疗”涵盖了具有炎症和/或疼痛的哺乳动物、优选人的炎症和/或疼痛的治疗，并且包括：
(a)预防在哺乳动物中出现炎症和/或疼痛，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未被诊断为患有该病症时；
(b)抑制炎症和/或疼痛，即，阻止其发展；
(c)缓解(或改善)炎症和/或疼痛，即，导致炎症和/或疼痛消退；或
(d)缓解(或改善)由炎症和/或疼痛引起的症状，即，缓解炎症和/或疼痛但不解决潜在的疾病或病症。
本文所用的术语“疾病”和“病症”可以互换使用或者可以是不同的，因为特殊的病或病症可能不具有已知的致病物(使得尚不能找出病因)并且因此其还未被认为是疾病而仅认为是其中临床医生已鉴定出或多或少的特异性症状组的不符合需要的病症或综合征。
本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐或其溶剂化物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映体、非对映体和其它立体异构形式，其根据绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)，或者对于氨基酸可以被定义为(D)-或(L)-。本发明的化合物还可以具有轴手性，其可以导致阻转异构体。本发明旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和旋光纯形式。旋光活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备或者使用常规技术例如色谱法和分级结晶法拆分。制备/分离单个对映体的常规技术包括由适合的旋光纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则其意在化合物包括E和Z几何异构体。同样地，还意在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的键连接的相同的原子构成、但是具有不同的三维结构的化合物，其是不可互换的。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括对映体，其是指分子互为不可叠加的镜像的两个立体异构体。关于对映体和立体异构体的结构和性质的详细描述，参见例如Smith,M.B.和J.March,March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007)。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子向相同分子的另一个原子移动。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
在本发明的化合物的结构式中用数字标出了某些碳。就本文的目的而言，式(I)中在数字14位置的碳在本文中被表示为C14，在数字16位置的碳在本文中被表示为C16，以此类推。这些数字与本文给出的化合物名称中的位标可以相同或可以不相同。
当说明一个取代基是被取代的时，例如-R9-OR7，应当理解，该取代基可以在该取代基的任意碳上被所给出的取代基取代。因此，例如，当-R9-OR7取代基中的R9是亚烷基链时，-R9-OR7基团中的-OR7基团可以在R9亚烷基链中的任意碳上。
本文所用的化学命名方案和结构图是使用ChemDraw 17.0软件程序的I.U.P.A.C.命名系统的修订形式，其中本发明的化合物在本文中被命名为中心母核结构的衍生物。对于本文使用的复杂的化学名称，取代基被命名在其所连接的基团的前面。例如，环丙基乙基包含带有环丙基取代基的乙基骨架。在化学结构图中，所有键均被给出，一些碳原子除外，所述碳原子被认为是与充满化合价的足够的氢原子键合。
因此，例如，其中
Figure BDA0002816248010000131
是1-(4-(4-羧基苯氧基)苯基)吡唑基、R1是氢、R2是-CH2OH、R3是-CH2-NH2、R4a与R4b一起形成亚甲基且R5是甲基的式(I)的化合物、即如下结构的化合物：
Figure BDA0002816248010000141
在本文中被命名为4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯氧基)苯甲酸。
本发明的实施方案
在上文发明概述中所给出的本发明的各个方面中，某些实施方案是优选的。
在上文发明概述中所描述的式(I)的化合物或其立体异构体、对映体或互变体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，第一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000142
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直连键或直链或支链的亚烷基链；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000151
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直连键；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
该实施方案的一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000152
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直连键；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-醇；
(1R,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-醇；
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-1-醇；
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-1-醇；
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-1-醇；
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-1-醇；和
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-1-醇。
该实施方案的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000161
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直链或支链的亚烷基链；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000162
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直链或支链的亚烷基链；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
(2S,5R)-5-乙基-2-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)-6-甲基庚烷-3-醇。
在上文发明概述中所述的式(I)的化合物、或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，第二个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000171
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基且R4b是氢；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000181
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基且R4b是氢；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000182
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基且R4b是氢；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(羟基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(氨基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
在上文发明概述中所述的式(I)的化合物、其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，第三个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000191
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
或R4a、R4b与R1一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000192
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
或R4a、R4b与R1一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000201
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
或R4a、R4b与R1一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
((4aS,5R,6S,8aS)-6-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-5-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((4aS,5R,6S,8aS)-5-(氨基甲基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((5aS,6R,7S,9aS)-6-(氨基甲基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-7-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5aS,6R,7S,9aS)-7-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-6-基)甲醇。
在上文发明概述中所述的式(I)的化合物、其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，第四个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000202
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是任选被取代的芳基且R4b是与C16连接的价键；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000211
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是任选被取代的芳基且R4b是与C16连接的价键；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000212
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是任选被取代的芳基且R4b是与C16连接的价键；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(氨基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(羟基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
在上文发明概述中所述的式(I)的化合物、其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，第五个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000221
是被以下基团取代的稠合的5或6元N-杂芳基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000222
是被以下基团取代的稠合的吡唑基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
在该实施方案，第一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000231
是被芳基取代的稠合的吡唑基，所述芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11、-R10-C(O)R11或-R10-C(O)OR11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯氧基)苯甲酸；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(2-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(3-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)苯甲酸；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮；
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮；
4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酸；和
4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯甲酸。在该实施方案中，第二个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000251
是被芳烷基取代的稠合的吡唑基，所述芳烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10是直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
在该实施方案中，第三个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000261
是被环烷基取代的稠合的吡唑基，所述环烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
在该实施方案中，第四个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000262
是被杂芳基取代的稠合的吡唑基，所述杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇。
在上文发明概述中所述的式(I)的化合物、其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中，第六个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000271
是被以下基团取代的稠合的5或6元N-杂芳基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是烷基且R4b是氢；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000272
是被以下基团取代的稠合的吡唑基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是烷基且R4b是氢；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
在该实施方案中，第一个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000281
是被芳基取代的稠合的吡唑基，所述芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是烷基且R4b是氢；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地是直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮；
(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇盐酸盐；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇。
在该实施方案中，第二个实施方案是式(I)的化合物，其中：
Figure BDA0002816248010000291
是被芳烷基取代的稠合的吡唑基，所述芳烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是烷基且R4b是氢；
R5是烷基，或R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
在该实施方案中，一个实施方案是式(I)的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
应当理解的是，上文所给出的本发明的化合物的任何实施方案和本文针对本发明的化合物中特定R基团所给出的任何特定取代基均可以独立地与本发明的化合物的其它实施方案和/或取代基组合，以形成上文未具体给出的本发明的实施方案。此外，在针对特定的实施方案和/或权利要求中的任何特定的R基团列出了一系列取代基的情况下，应当理解的是，各个单个取代基可以从特定的实施方案和/或权利要求中删除，并且剩余取代基列表被认为仍在本发明的范围内。
本发明的另一个实施方案是治疗有需要的哺乳动物的存在或不存在疼痛的炎症的方法，其中所述炎症是自身免疫性疾病、障碍或病症、炎症性疾病、障碍或病症，或者肿瘤性(neoplastic)或细胞增殖性疾病、障碍或病症。
治疗有需要的哺乳动物的存在或不存在疼痛的炎症的方法的另一个实施方案是，其中所述炎症是自身免疫性疾病、障碍或病症，其选自特发性肺纤维化、炎症性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病和系统性硬化病。
治疗有需要的哺乳动物的存在或不存在疼痛的炎症的方法的另一个实施方案是，其中所述炎症是炎症性肠病，其选自克隆病和溃疡性结肠炎。
治疗有需要的哺乳动物的存在或不存在疼痛的炎症的方法的另一个实施方案是，其中所述炎症是炎症性疾病、障碍或病症，其选自急性呼吸窘迫综合征、变应性鼻炎、阿尔茨海默病、哮喘、眼部炎症性疾病、特应性皮炎、膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(chronic pelvic pain syndrome)(CP/CPPS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括肺气肿性COPD、支气管炎性COPD和α1抗胰蛋白酶缺乏相关性COPD、表皮接触性超敏反应(dermal contact hypersensitivy)、湿疹、嗜酸性胃肠道障碍(eosiniphilicgastrointestinal disorder)、纤维肌痛、痛风、肝纤维化、肠易激惹综合征、缺血再灌注疾病、肾纤维化、胰腺炎、帕金森病、手术后炎症、血清阴性脊柱关节病和脉管炎。
治疗有需要的哺乳动物的存在或不存在疼痛的炎症的方法的另一个实施方案是，其中所述炎症是眼部炎症性疾病，其选自变应性结膜炎、干眼症(dry eye)和眼色素层炎。
治疗有需要的哺乳动物的存在或不存在疼痛的炎症的方法的另一个实施方案是，其中所述炎症是血清阴性脊柱关节病，其选自强直性脊柱炎、银屑病关节炎和赖特尔综合征。
治疗有需要的哺乳动物的存在或不存在疼痛的炎症的方法的另一个实施方案是，其中所述炎症是脉管炎，其选自韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎、白细胞破坏性脉管炎、丘-斯综合征、冷球蛋白血症性脉管炎(cryoglobulinemic vasculitis)和巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)。
治疗有需要的哺乳动物的存在或不存在疼痛的炎症的方法的另一个实施方案是，其中所述炎症是肿瘤性或细胞增殖性疾病、障碍或病症，其选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、嗜碱性细胞白血病(basophilicleukemia)、皮肤T细胞淋巴瘤、塞泽里综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、嗜酸性细胞增多综合征、肥大细胞病和血小板增多。
在有需要的哺乳动物中治疗疼痛的方法的另一个实施方案是，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、炎症性伤害性疼痛、神经性疼痛及其任意组合。
治疗有需要的哺乳动物的疼痛的方法的另一个实施方案是，其中所述疼痛是不存在或存在炎症的疼痛。
本发明的另一个实施方案是在体外或体内测定中使用本发明的化合物作为测定供试化合物治疗炎症和/或疼痛的功效的标准物或对照物的方法。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物是通过使其中的一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代而被同位素标记的。所述同位素标记的(即，放射性标记)的本发明的化合物被认为在本发明的范围内。可以掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。通过表征例如调节的作用位点或模式或对调节的药理学上重要的作用位点的结合亲和力，这些同位素标记的化合物可用于帮助测定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的本发明的化合物例如掺入放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)易掺入以及存在现有的检测手段，其尤其可用于该目的。
用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在一些情况下可以是优选的。
用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层扫描(Positron Emission Topography,PET)研究中以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文给出的实施例中所描述的方法相似的方法使用适宜的同位素标记的试剂代替先前使用的非标记的试剂来制备。
本文所公开的发明还旨在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。这类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要归因于酶促过程。因此，本发明包括通过一种方法产生的化合物，该方法包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间。这类产物典型地通过以可检测剂量对动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人施用放射性标记的本发明的化合物、使得经过足以发生代谢的时间、并且从尿、血液或其它生物样品中分离其转化产物来鉴定。
在其它一些实施方案中，式(I)的化合物的优选立体化学如下所示：
Figure BDA0002816248010000321
下文在本发明的化合物的制备中更详细地描述了本发明的化合物的具体实施方案。
本发明的化合物的效用和测试
本发明的化合物和组合物可用于治疗炎症和/或疼痛。特别地，本发明的化合物和组合物可用于治疗不存在疼痛的炎症、存在疼痛的炎症或者不存在炎症的疼痛，优选不存在可见炎症的疼痛。
不受理论束缚，且仅就本发明的目的而言，术语“炎症”旨在包括但不限于自身免疫性疾病、障碍或病症、炎症性疾病、障碍或病症、或者肿瘤性或细胞增殖性疾病、障碍或病症；特发性肺纤维化、炎症性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、舍格伦综合征、系统性狼疮红斑、多发性硬化、银屑病和系统性硬化病；克隆病或溃疡性结肠炎；急性呼吸窘迫综合征、变应性鼻炎、阿尔茨海默病、哮喘、眼部炎症性疾病、特应性皮炎、膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，包括肺气肿性COPD、支气管炎性COPD和α1抗胰蛋白酶缺乏相关性COPD；表皮接触性超敏反应、湿疹、嗜酸性胃肠道障碍、纤维肌痛、痛风、肝纤维化、肠易激惹综合征、缺血再灌注疾病、肾纤维化、胰腺炎、帕金森病、手术后炎症、血清阴性脊柱关节病或脉管炎；过敏性结膜炎、干眼症或眼色素层炎；强直性脊柱炎、银屑病关节炎或赖特尔综合征；脉管炎，其选自韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎、白细胞破坏性脉管炎、丘-斯综合征、冷球蛋白血症性脉管炎或巨细胞动脉炎；肿瘤性或细胞增殖性疾病、障碍或病症，其选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、嗜碱性细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、塞泽里综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、嗜酸性细胞增多综合征、肥大细胞病和血小板增多。
仅就本发明的目的而言，术语“疼痛”旨在包括急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、炎症性伤害性疼痛、神经性疼痛及其任意组合。旨在用本发明的化合物治疗的疼痛类型包括、但不限于与上文公开的炎症性疾病、障碍和病症相关的疼痛、烧灼伤痛(burn pain)、慢性骨痛、下背痛(low back pain)、颈痛、腹痛、躯体痛、内脏痛、肌筋膜痛(myofascial pain)、牙痛、癌症痛、化疗痛、颞下颌关节痛、创伤痛、手术痛、手术后疼痛、分娩疼痛、膀胱痛、肌肉骨骼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、头痛、偏头痛、幻肢痛、外周神经损伤疼痛、疱疹后疼痛、非心源性胸痛(non-cardiac chest pain)、肠易激惹综合征疼痛、纤维肌痛及其组合。
可以通过任意数量的已知的体外和体内测定法(包括下文在生物学实施例1-15中所给出的测定法)测定本发明的化合物在治疗炎症和/或疼痛中的有效性。
例如，可以在以下体外测定法中测试本发明的化合物：
A.大鼠或人背根神经节(dorsal root ganglion)兴奋性测定法(参见例如Young,G.T.等人,Mol.Ther.22,1530-43(2014)，和Tams,D.等人,Nature Methods 14(2017)):
该测定法测量电场刺激对大鼠或人背根神经节细胞的兴奋性的作用。当在该测定法中测试时表现出降低细胞的兴奋性响应的能力的化合物可用于治疗神经性疼痛。
B.T-细胞增殖和细胞因子释放测定法：
该测定法测量炎症应答。
C.代谢(微粒体稳定性)(参见例如Chiba,M等人,AAPS J.2009 11(2)262):
该测定法测量化合物对抗微粒体代谢的稳定性，所述微粒体代谢是主要的代谢途径：在该测定法中测试的比其它化合物相对更稳定的化合物可以在炎症或疼痛的治疗中更有效。
此外，可以在工业标准动物模型中建立本发明的化合物在治疗炎症和疼痛中的一般价值，以证明化合物在治疗炎症和疼痛中的功效。这些动物模型的实例如下：
A.小鼠LPS攻击(参见例如Kabir,K.等人,Shock,2002,17(4),300-3):
这是众所周知的炎症动物模型。
B.小鼠福尔马林疼痛(参见例如Le Bars,D.等人,Pharmacol.Rev.2001,53(4),
597-652):
这是众所周知的炎症和神经性疼痛模型。
C.大鼠TNBS结肠炎(参见例如Antoniou,E.等人,Ann Med Surg(Lond),2016,11,9-15):
这是炎症性结肠炎模型并且测量炎症应答。
D.大鼠CYP膀胱炎(参见例如Golubeva,A.V.等人,Physiol.Rev.,2014,2(3),e00260，和Keay,S.等人,BMC Urol,2012,12,17):
这是环磷酰胺诱发的膀胱炎模型，其测量对内脏/腹部/盆腔疼痛的作用。这直接支持化合物用于治疗伤害性疼痛的用途。
E.大鼠氯胺酮膀胱炎(参见例如Jang,M.-Y.等人,Urological Science,28(3),123-7,2017):
这是泌尿生殖(上和下)疼痛模型。
F.大鼠慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛(参见例如Radhakrishnan,R.和Nallu,R.S.,2009,Inflammopharmacology,17:23-28):
这是用于评估化合物治疗前列腺炎和前列腺炎症性疼痛的能力的模型。
G.大鼠MIA-诱导的骨关节炎(参见例如Guingamp,C.等人,ArthritisandRheumatism,40(9),1997,1670-9):
这是慢性感受伤害性关节疼痛模型，其既具有炎症成分又具有感受伤害性成分。
H.大鼠角叉菜胶诱导的痛觉过敏和爪水肿(参见例如Morris,C.J.,MethodsMol.Biol.,2003,225,115-21):这是炎症响应模型。其测量炎症和疼痛响应。
I.大鼠炎症性疼痛的完全弗氏佐剂模型(参见例如Fehrenbacher,J.C.等人,Curr.Protoc.Pharmacol.,2012年3月，第5章，第5.4单元):
这是众所周知的炎症性疼痛、特别是关节的炎症性疼痛模型。
J.大鼠神经性疼痛的脊神经结扎模型(参见例如Chung,J.M.等人,Methods inMolecular Medicine,2004,99,35-45):
这是神经性疼痛模型。
K.小鼠博来霉素肺纤维化模型(参见例如Moore,B.B.等人,Am J Respir CellMolBiol,2013,49(2),167-79):
这是炎症性响应模型。
本发明的药物组合物和施用
为了施用，可以将本发明的化合物配制成药物组合物。所述药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。所述化合物以有效治疗炎症和/或疼痛并且优选具有患者可接受的毒性的量存在于组合物中。典型地，根据施用途径，本发明的药物组合物可以包含化合物的量为每剂0.1mg至250mg，更典型地为1mg至60mg。本领域技术人员能容易地确定适宜的浓度和剂量。
药学上可接受的载体和/或稀释剂是本领域技术人员所熟悉的。对于配制成液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，可以任选地包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常见的添加剂。所述组合物还可以被配制成丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂，其除了含有本发明的化合物之外，还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员还可以以适宜的方式并按照公认的实践例如在Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.现行版)中公开的那些实践配制化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了概括而言用于治疗炎症和/或疼痛的方法、更具体而言用于治疗上文所讨论的疾病、障碍和病症的方法。此类方法包括给哺乳动物、优选人以足以治疗炎症和/或疼痛的量施用本发明的化合物。在本文中，“治疗”包括预防性施用。此类方法包括全身性施用本发明的化合物，优选以上文所讨论的药物组合物的形式全身性施用本发明的化合物。本文所用的全身性施用包括口服和肠胃外施用方法。对于口服施用，适合的药物组合物包括散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂以及液体、糖浆、混悬剂和乳剂。这些组合物还可以包含矫味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂和乳化剂以及其它药学上可接受的添加剂。对于肠胃外施用，本发明的化合物可以被制备为注射水溶液形式，所述注射水溶液可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂以及常用于此类溶液的其它添加剂。
本发明的化合物的制备
下面的通用反应方案举例说明了制备本发明的中间体和化合物、即上文在发明概述中给出的式(I)化合物的方法。
本发明的化合物可以通过已知的有机合成技术来制备，包括在合成实施例中更详细描述的方法。概括而言，式(I)的化合物可以通过下面的通用反应方案来制备，其中所有取代基如上文在发明概述中所定义，另有说明的除外。尽管在下面的方案中没有概括性地描绘，但是本领域技术人员能够理解，适宜的保护基策略可用于制备式(I)的化合物。保护基方法是本领域技术人员众所周知的(参见例如Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis(最新版)。特别地，用于氧原子的适合的保护基(“氧保护基”)包括但不限于乙酰基、三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氮原子的适合的保护基(“氮保护基”)包括但不限于二苯甲基(二苯基甲基)、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、三氟乙酸酯等。
还应当理解的是，本领域技术人员将能够通过类似的方法、通过本领域技术人员已知的方法或通过与美国专利号6,635,629、7,601,874和9,765,085以及美国专利申请公开号2017/0253596中公开的方法类似的方法来制备本发明的化合物。还应当理解的是，本领域技术人员将能够通过使用适宜的起始组分并根据需要调整合成参数以下文所述的类似方式制备下面没有具体举例说明的其它本发明的化合物。通常，起始组分可以从例如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCl和Fluorochem USA等来源获得，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如Smith,M.B.和J.March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,第6版(Wiley,2007))或如本文所述的那样制备。某些起始材料或其盐可以根据美国专利号6,635,629、7,601,874和9,765,085以及美国专利申请公开号2017/0253596中公开的方法(其中的相关公开内容通过引用合并入本文)或通过本领域技术人员已知的方法制备。
还应当理解的是，在下面的描述中，仅当这样的贡献产生稳定的化合物时，所描述的结构式的取代基和/或变量的组合才是允许的。
本领域技术人员还将理解的是，尽管本发明的化合物的被保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但是它们可被施用于哺乳动物，然后在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此，可以将此类衍生物描述为“前药”。本发明的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
当在下面的通用反应方案中描绘没有立体化学的本发明的化合物时，应当理解的是，本领域技术人员将容易地认识到，这类化合物也能使用本领域技术人员已知的方法以旋光纯的形式制备，所述方法是例如使用立体选择性试剂、手性起始材料和相转移催化剂。
缩写
本文在下面的通用反应方案和合成实施例中可以使用下列缩写。如果一个缩写在下面未包括，则应理解其具有在其所属领域中公认的含义：
Ac 乙酰基；
Ac2O 乙酐；
ACN 乙腈；
AcOH 乙酸；
BALF 支气管肺泡灌洗液；
t-BuOH 叔丁醇；
t-BuOOH或TBHP 叔丁基氢过氧化物(tert-butyl hydroperoxide)；
CFA 完全弗氏佐剂；
CP/CPPS 慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征；
CSA 樟脑磺酸；
DCM 二氯甲烷；
DMAP 4-二甲基氨基吡啶；
DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMP 戴斯-马丁过碘烷(Dess–Martin periodinane)；
DMS 二甲硫；
DMSO 二甲亚砜；
DRG 背根神经节；
EFS 电场刺激；
ELISA 酶联免疫吸附测定法；
ELSD 蒸发光散射检测；
Eq 当量；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇；
Fluo 8-AM 2,2'-((4-(6-(乙酰氧基甲氧基)-3-氧代-3H-呫吨-9-基)-2-(2-(双(2-乙酰氧基甲氧基)-2-氧代乙基)氨基)苯氧基)乙氧基)苯基)氮烷二基)二乙酸双(乙酰氧基甲基)酯；
h 小时；
HCO2Et 甲酸乙酯；
IP 腹膜内；
LiAlH4或LAH 氢化铝锂；
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)；
LPS 脂多糖；
m或min 分钟；
MeLi 甲基锂；
MeOH 甲醇；
MIA 碘乙酸一钠；
Mn(OAc)3 乙酸锰(III)；
MRM 质谱多反应监测(multiple reaction monitoring)；
MS 质谱法；
Ms 甲磺酰基；
MsCl 甲磺酰氯；
NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adeninedinucleotide phosphate)的还原形式；
NaOMe 甲醇钠；
NMO N-甲基吗啉N-氧化物；
NMR 核磁共振；
Pet醚 石油醚；
PPh3 三苯膦；
PhN(Tf)2 N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)；
PhB(OH)2 苯基硼酸；
Pd(PPh3)4 四(三苯膦)钯(0)；
POCl3 磷酰氯；
RB 圆底；
RT 室温；
s 秒；
TBAF 氟化叔丁基铵；
TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基；
TBHP 叔丁基氢过氧化物；
TBS或TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基；
TBSCl或TBDMSCl 叔丁基二甲基氯硅烷；
TEA 三乙胺；
TFA 三氟乙酸；
THF 四氢呋喃；
TLC 薄层色谱法；
TNBS 2,4,6-三硝基苯磺酸；
TPAP 过钌酸四丙基铵(tetrapropylammonium perruthenate)；
tR 保留时间；
TTX 河豚毒素；
UHPLC 超高压液相色谱法；和
UV 紫外。
下面的通用方法和操作用于制备、分离或表征本发明的各个化合物。应当理解，在下面的通用方法中，可以以上下至多50％改变试剂水平和相对量或试剂/中间体以适应待合成的特定化合物，而预期结果没有显著变化。
1.通用LC/MS分析方法
Figure BDA0002816248010000401
柱细节:A:Atlantis dC18(50×4.6mm,5μm),B:XBridge C8(50×4.6mm,3.5μm),C:Zorbax XDB C18(50×4.6mm,3.5μm),D:Zorbax C18(50×4.6mm,5μm),E:Zorbax ExtendC18(50×4.6mm,5μm),
2.通用HPLC分析方法
Figure BDA0002816248010000411
柱细节:A:Atlantis dC18(50×4.6mm,5μm),B:XBridge C8(50×4.6mm,3.5μm),C:Zorbax XDB C18(50×4.6mm,3.5μm),F:Phenomenex Gemini C18(150×4.6mm,3.0μm),G:Atlantis dC18(250×4.6mm,5μm)
3.通用制备型HPLC方法
Figure BDA0002816248010000412
柱细节:H:Sunfire C18(19×150mm,5μm),I:YMC-triart C18(30×250mm,5μm)
通用操作A
用Ac2O进行乙酰化
向在0℃的搅拌的醇(1当量)在吡啶中的溶液中加入DMAP(0.05当量)和Ac2O(1当量)，在环境温度下搅拌得到的溶液。在标准后处理中，减压浓缩混合物，用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作B
醇的TBS保护
向在环境光温度的搅拌的醇(1当量)在DMF中的溶液中加入在0℃的咪唑(2当量)、然后是TBSCl(1当量)。在环境温度下搅拌得到的溶液。在标准后处理中，减压浓缩混合物，用CH2Cl2稀释，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作C
用TBHP/催化剂进行烯丙型氧化
1.使用碘化亚铜(I)的选项
向在0℃的搅拌的烯烃(1当量)在CH2Cl2:ACN(1:1)中的溶液中加入在癸烷中的TBHP(5当量)和碘化亚铜(I)(0.1当量)，在环境温度下搅拌得到的混合物12小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
2.使用乙酸锰(II)二水合物的选项:
向在0℃的搅拌的烯烃(1当量)在CH2Cl2:ACN:EtOAc(1:1:1)中的溶液中加入在癸烷中的TBHP(5.2当量)和
Figure BDA0002816248010000421
分子筛，在环境温度下搅拌得到的混合物0.5小时。此时，加入Mn(OAc)3 .2H2O(0.1当量)，在环境温度下持续搅拌过夜。在标准的后处理中，通过
Figure BDA0002816248010000422
床过滤混合物，减压浓缩滤液。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
3.使用二氧化硒的选项:
向在0℃的搅拌的烯烃(1当量)在CH2Cl2中的溶液中加入在癸烷中的TBHP(5当量)和SeO2(0.5当量)，在环境温度下搅拌得到的混合物12小时。在标准的后处理中，用CH2Cl2稀释混合物，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作D
硼氢化顺序
向在0℃的搅拌的酮(1当量)在THF中的溶液中加入在THF中的硼烷(1M,2.23当量)。将得到的混合物在相同温度搅拌12小时。通过滴加纯化的冷水淬灭混合物，搅拌15分钟。在环境温度下向得到的混合物中加入过硼酸钠四水合物，搅拌3小时。在标准的后处理中，用EtOAc稀释混合物，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作E
用AcOH进行缩酮/缩醛脱保护
将缩酮/缩醛保护的结构部分(moiety)(1当量)溶于80％AcOH水溶液。将得到的混合物加热至65℃，搅拌1小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用饱和NaHCO3水溶液稀释。用CH2Cl2萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作F
NaIO4二醇裂解
向在环境温度的搅拌的醇(1当量)在THF和水(2:1)中的溶液中加入NaIO4(2当量)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。在标准的后处理中，用EtOAc稀释混合物，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作G
羰基化合物的NaBH4还原
向在室温的搅拌的羰基化合物(1当量)在MeOH中的溶液中加入NaBH4(2当量)。将得到的混合物在环境温度下搅拌4小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作H
用2,2-二甲氧基丙烷形成丙酮化合物
向在0℃的搅拌的二醇(1当量)在2,2-二甲氧基丙烷中的溶液中加入樟脑磺酸(0.1当量)。将得到的混合物在环境温度下搅拌2-4小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作I
甲磺酸酯形成
向在0℃的搅拌的醇(1当量)在吡啶中的溶液中加入MsCl(2当量)。将得到的混合物在环境温度下搅拌1小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作J
叠氮化物引入
向在环境温度下的搅拌的甲磺酸酯(1当量)在DMF中的溶液中加入NaN3(3当量)。将得到的混合物在80℃搅拌8小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作K
酯/TFA酰胺的K2CO3脱保护
向在环境温度下的搅拌的酯/TFA-保护的酰胺(1当量)在MeOH中的溶液中加入K2CO3(2当量)和几滴水。将得到的混合物加热至回流达2小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作L
TPAP/NMO氧化
向在0℃的搅拌的醇(1当量)在CH2Cl2中的溶液中加入NMO.H2O(2当量)、
Figure BDA0002816248010000441
分子筛和TPAP(0.1当量)。将得到的混合物在环境温度下搅拌2小时。在标准的后处理中，用CH2Cl2稀释混合物，通过
Figure BDA0002816248010000442
床过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作M
戴斯-马丁过碘烷氧化
向在0℃的搅拌的醇(1当量)在CH2Cl2中的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(2当量)。将得到的混合物在环境温度搅拌2小时。在标准的后处理中，用CH2Cl2稀释混合物，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作N
Knoevenagel缩合
向在0℃的搅拌的氢化钠(60％在矿物油中的分散物)(4当量)在THF中的溶液中滴加在THF中的酮(1当量)。将得到的混合物在相同温度下搅拌2小时。在0℃向得到的混合物中加入甲酸乙酯(6当量)，在环境温度下搅拌8小时。在标准的后处理中，用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
Knoevenagel缩合的供替代选择的条件包括如下：向在0℃的搅拌的酮在甲苯中的溶液中滴加甲醇钠溶液(25％重量的MeOH溶液,1.5-3当量)和甲酸乙酯(5-6当量)，将得到的溶液在环境温度下搅拌16小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用冷水稀释。用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤，干燥有机层(Na2SO4或MgSO4)，过滤，浓缩，如果需要，通过硅胶色谱法纯化。
通用操作O
肼缩合形成吡唑化合物
向在环境温度下的搅拌的酮(1当量)在EtOH中的溶液中滴加水合肼(2当量)。将得到的混合物加热至70℃，搅拌2小时。在标准的后处理中，减压浓缩混合物，用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作P
用TBAF进行TBS脱保护
将TBS硅烷基醚(1当量)溶于THF，在环境温度下加入TBAF(1M在THF中,2当量)。将混合物加热至65℃，搅拌2小时。在标准的后处理中，用EtOAc稀释混合物，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作Q
用PPh3进行叠氮化物还原
向在环境温度下的搅拌的叠氮化物(1当量)在THF和水(9:1)中的溶液中加入PPh3(2当量)。将混合物加热至60℃，搅拌4小时。在标准的后处理中，用EtOAc稀释混合物，依次用水和盐水洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作R
用氢化铝锂进行叠氮化物还原
向在0℃的搅拌的叠氮化物(1当量)在THF中的溶液中滴加LAH(1M在THF中,2当量)。将混合物在室温搅拌4小时。在标准的后处理中，用饱和Na2SO4溶液淬灭混合物，通过
Figure BDA0002816248010000461
床过滤，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作S
双键的Pd-催化的氢化
在氮气气氛下，向在室温的搅拌的烯烃(1当量)在EtOAc中的溶液中加入10％Pd/C(烯烃重量的～5-10％)。将混合物于室温在使用气囊的1个氢气压力的气氛下搅拌2-4小时。在标准的后处理中，通过
Figure BDA0002816248010000462
床过滤混合物，减压浓缩滤液。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗物质。
通用操作T
HCl盐形成
向在0℃的搅拌的胺(1当量)在MeOH中的溶液中加入在乙醚(5个体积)中的HCl溶液(2M)，将得到的溶液在0℃搅拌1小时。减压浓缩混合物。加入乙醚，将溶液搅拌10分钟，过滤。干燥得到的化合物约1小时。
通用反应方案
下列通用反应方案举例说明了制备上文在发明概述中所给出的式(I)的化合物或其立体异构体、对映体或互变体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
通用反应方案1
式(I-1)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以根据下面的通用反应方案1制备，其中R5如上文在发明概述中所述，R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基，R4b是氢，Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，且X是卤素，优选氯：
通用反应方案1
Figure BDA0002816248010000471
式(A)的化合物是可商购获得的，例如薯蓣皂苷配基，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-1)的化合物如下制备：首先在适宜的通用操作B条件下处理式(A)的化合物，得到式(B)的化合物，然后在适宜的通用操作C条件下处理式(B)的化合物，得到式(C)的化合物，然后在适宜的通用操作D条件下处理式(C)的化合物，得到式(D)的化合物，然后在适宜的通用操作H条件下用2,2-二甲氧基丙烷处理式(D)的化合物，得到式(E)的化合物，然后在适宜的通用操作P条件下处理式(E)的化合物，得到式(F)的化合物，然后在适宜的通用操作M条件下氧化式(F)的化合物，得到式(G)的化合物，然后在适宜的通用操作N条件下处理式(G)的化合物，得到式(H)的化合物，然后在适宜的通用操作O条件下用水合肼处理式(H)的化合物，得到式(J)的化合物，然后在适宜的通用操作E条件下处理式(J)的化合物，得到式(K)的化合物，然后在适宜的通用操作F条件下处理式(K)的化合物，得到式(L)的化合物，然后在适宜的通用操作G条件下处理式(L)的化合物，得到式(I-1)的化合物。
下文在合成实施例1中更详细地描述了通用反应方案1的实施方案。
通用反应方案2
式(I-2)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案2制备，其中R5如上文在发明概述中所述，R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基，且R4b是氢：
通用反应方案2
Figure BDA0002816248010000481
式(I-1)的化合物在本文中在反应方案1和合成实施例1中制备。
概括而言，式(I-3)的化合物如下制备：首先在适宜的通用操作A条件下处理式(I-1)的化合物，得到式(M)的化合物，然后在适宜的通用操作I条件下处理式(M)的化合物，得到式(N)的化合物，然后在适宜的通用操作J条件下处理式(N)的化合物，得到式(O)的化合物，然后在适宜的通用操作R条件下处理式(O)的化合物，得到式(I-2)的化合物。
下文在合成实施例2中更详细地描述了通用反应方案2的实施方案。
通用反应方案3
式(I-3)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案3制备，其中R1是氢，R5是甲基，R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基，Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，且X是卤素，优选氯：
通用反应方案3
Figure BDA0002816248010000501
式(P)的化合物可以根据美国专利号6,046,185中公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-3)的化合物如下制备：首先在适宜的通用操作B条件下处理式(P)的化合物，得到式(Q)的化合物，然后在标准还原条件下用R4aLi处理式(Q)的化合物，得到式(R)的化合物，然后在适宜的通用操作P条件下处理式(R)的化合物，得到式(S)的化合物，然后在适宜的通用操作M条件下处理式(S)的化合物，得到式(T)的化合物，然后在适宜的通用操作N条件下处理式(T)的化合物，得到式(U)的化合物，然后在适宜的通用操作O条件下处理式(U)的化合物，得到式(V)的化合物，然后在适宜的通用操作E条件下处理式(V)的化合物，得到式(W)的化合物，然后在适宜的通用操作F条件下处理式(W)的化合物，得到式(X)的化合物，然后在适宜的通用操作G条件下处理式(X)的化合物，得到式(I-3)的化合物。
下文在合成实施例3和合成实施例8中更详细地描述了通用反应方案3的实施方案。
作为替代选择，当R4b是任选被取代的杂芳基时，可以在适宜的通用操作L条件下处理式(S)的化合物，形成式(T)的化合物，将其如上所述处理，形成式(I-3)的化合物。
下文在合成实施例4中更详细地描述了该供替代选择的反应方案的实施方案。
通用反应方案4
式(I-4)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案4制备，其中R1是氢，R5如上文在发明概述中所述，R4a是任选被取代的芳基，且Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基：
通用反应方案4
Figure BDA0002816248010000521
式(Q)的化合物可以根据本文公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-4)的化合物如下制备：首先在适宜的三氟甲磺酸烯醇酯形成条件下处理式(Q)的化合物，得到式(Y)的化合物，然后用R4aB(OH)在适宜的交叉偶联条件下处理式(Y)的化合物，得到式(Z)的化合物，然后在适宜的通用操作P条件下处理式(Z)的化合物，得到式(AA)的化合物，然后在适宜的通用操作L条件下的处理式(AA)的化合物，得到式(BB)的化合物，然后在适宜的通用操作N条件下处理式(BB)的化合物，得到式(CC)的化合物，然后在适宜的通用操作O条件下处理式(CC)的化合物，得到式(DD)的化合物，然后在适宜的通用操作E条件下处理式(DD)的化合物，得到式(EE)的化合物，然后在适宜的通用操作F条件下处理式(EE)的化合物，得到式(FF)的化合物，然后在适宜的通用操作G条件下处理式(FF)的化合物，得到式(I-4)的化合物。
下文在合成实施例5中更详细地描述了通用反应方案4的实施方案。
通用反应方案5
式(I-5)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案5制备，其中R1是氢，R5如上文在发明概述中所述，R4a是任选被取代的芳基，Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，且X是卤素，优选氯：
通用反应方案5
Figure BDA0002816248010000531
式(I-4)的化合物可以根据本文公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-5)的化合物如下制备：首先在适宜的通用操作B条件下处理式(I-4)的化合物，得到式(GG)的化合物，然后在适宜的通用操作I条件下处理式(GG)的化合物，得到式(HH)的化合物，然后在适宜的通用操作J条件下处理式(HH)的化合物，得到式(II)的化合物，然后在适宜的通用操作P条件下处理式(II)的化合物，得到式(JJ)的化合物，然后在适宜的通用操作Q条件下处理式(JJ)的化合物，得到式(I-5)的化合物。
下文在合成实施例6中更详细地描述了通用反应方案5的实施方案。
通用反应方案6
式(I-6)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案6制备，其中R1是氢，R5如上文在发明概述中所述，Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，且X是卤素，优选氯：
通用反应方案6
Figure BDA0002816248010000551
式(KK)的化合物可以根据美国专利号7,601,874中公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-6)的化合物如下制备：首先在适宜的通用操作B条件下处理式(KK)的化合物，得到式(LL)的化合物，然后在适宜的通用操作I条件下处理式(LL)的化合物，得到式(MM)的化合物，然后在适宜的通用操作J条件下处理式(MM)的化合物，得到式(NN)的化合物，然后在适宜的通用操作K条件下处理式(NN)的化合物，得到式(OO)的化合物，然后在适宜的通用操作L条件下处理式(OO)的化合物，得到式(PP)的化合物，然后在适合的臭氧解条件下处理式(PP)的化合物，得到式(QQ)的化合物，然后在适宜的通用操作N条件下处理式(QQ)的化合物，得到式(RR)的化合物，然后在适宜的通用操作O条件下处理式(RR)的化合物，得到式(SS)的化合物，然后在适宜的通用操作P条件下处理式(SS)的化合物，得到式(TT)的化合物，然后在适宜的通用操作R条件下处理式(TT)的化合物，得到式(I-6)的化合物。
下文在合成实施例7中更详细地描述了通用反应方案6的实施方案。
通用反应方案7
式(I-7)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案7制备，其中R1和R5如上文在发明概述中所述，Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，且X是卤素，优选氯：
通用反应方案7
Figure BDA0002816248010000571
式(UU)的化合物例如豆甾醇是可商购获得的，或者可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-7)的化合物如下制备：首先在适宜的通用操作B条件下处理式(UU)的化合物，得到式(VV)的化合物，然后在适宜的通用操作C条件下处理式(VV)的化合物，得到式(WW)的化合物，然后在适宜的通用操作D条件下处理式(WW)的化合物，得到式(XX)的化合物，然后在适宜的通用操作H条件下处理式(XX)的化合物，得到式(YY)的化合物，然后在适宜的通用操作A条件下处理式(YY)的化合物，得到式(ZZ)的化合物，然后在适宜的通用操作P条件下处理式(ZZ)的化合物，得到式(AAA)的化合物，然后在适宜的通用操作L条件下处理式(AAA)的化合物，得到式(BBB)的化合物，然后在适宜的通用操作N条件下处理式(BBB)的化合物，得到式(CCC)的化合物，然后在适宜的通用操作O条件下处理式(CCC)的化合物，得到式(DDD)的化合物，然后在适宜的通用操作E条件下处理式(DDD)的化合物，得到式(EEE)的化合物，然后在适宜的通用操作F条件下处理式(EEE)的化合物，得到式(FFF)的化合物，然后在适宜的通用操作G条件下处理式(FFF)的化合物，得到式(I-7)的化合物。
下文在合成实施例9中更详细地描述了通用反应方案7的实施方案。
通用反应方案8
式(I-8)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案8制备，其中R1和R5如上文在发明概述中所定义：
通用反应方案8
Figure BDA0002816248010000581
式(GGG)的化合物可以按照美国专利号9,765,085中公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-8)的化合物如下制备：首先在标准四氧化锇-催化的过碘酸盐氧化条件下处理式(GGG)的化合物，得到式(HHH)的化合物，然后在适宜的通用操作G条件下处理式(HHH)的化合物，得到式(I-8)的化合物，其为对映体混合物，可以通过标准拆分技术分离。
下文在合成实施例10中更详细地描述了通用反应方案8的实施方案。
通用反应方案9
式(I-9)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案9制备，其中R5如上文在发明概述中所述，Pg1各自是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，且X是卤素，优选氯：
通用反应方案9
Figure BDA0002816248010000591
式(KK)的化合物可以根据本文公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-9)的化合物如下制备：首先在适宜的通用操作B条件下处理式(KK)的化合物，得到式(III)的化合物，然后在适宜的通用操作K条件下处理式(III)的化合物，得到式(JJJ)的化合物，然后在适宜的通用操作L条件下处理式(JJJ)的化合物，得到式(KKK)的化合物，然后在适合得到臭氧解条件下处理式(KKK)的化合物，得到式(LLL)的化合物，然后在适宜的通用操作N条件下处理式(LLL)的化合物，得到式(MMM)的化合物，然后在适宜的通用操作O条件下处理式(MMM)的化合物，得到式(NNN)的化合物，然后在适宜的通用操作P条件下处理式(NNN)的化合物，得到式(I-9)的化合物。
下文在合成实施例11中更详细地描述了通用反应方案9的实施方案。
通用反应方案10
式(I-10a)和式(I-10b)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案10制备，其中R1和R5如上文在发明概述中所述，Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，且R12是被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基，它们各自被一个或多个选自卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11的取代基取代，其中R10是直连键或直链或支链的亚烷基链；且R11是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基：
通用反应方案10
Figure BDA0002816248010000611
式(PPa)的化合物可以根据本文公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(1-10a)和(I-10b)的化合物如下制备：首先在适宜的通用操作N条件下处理式(PP)的化合物，得到式(OOO)的化合物，然后在通用操作O条件下用适当取代的肼处理式(OOO)的化合物，得到式(PPPa)的化合物和式(PPPb)的化合物的混合物，然后将其在适宜的通用操作P条件下处理，得到式(QQQa)的化合物和式(QQQb)的化合物的混合物，然后将其在适宜的通用操作Q条件下处理，得到式(I-10a)的化合物和式(I-10b)的化合物的混合物。
作为替代选择，式(PPPa)的化合物或式(PPPb)的化合物可以在本领域技术人员已知的标准分离方法下由式(PPPa)的化合物和式(PPPb)的化合物的混合物分离得到，然后在适宜的通用操作P条件下处理，得到式(QQQa)的化合物或式(QQQb)的化合物。然后可以在适宜的通用操作Q条件下处理得到的式(QQQa)的化合物或式(QQQb)的化合物，得到式(I-10a)的化合物或式(I-10b)的化合物。
作为替代选择，式(QQQa)的化合物或式(QQQb)的化合物可以在本领域技术人员已知的标准分离方法下由式(QQQa)的化合物和式(QQQb)的化合物的混合物分离得到，然后在适宜的通用操作Q条件下处理，得到式(I-10a)的化合物或式(I-10b)的化合物。
作为替代选择，式(I-10a)的化合物或式(I-10b)的化合物可以在本领域技术人员已知的标准分离技术下由式(I-10a)的化合物和式(I-10b)的化合物的混合物分离得到。
下文在合成实施例12和实施例12.1-12.14中更详细地描述了通用反应方案10以及上述替代选择分离方法的实施方案。
通用反应方案11
式(I-11a)和(I-11b)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案11制备，其中R1是氢，R5如上文在发明概述中所述，且Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基：
通用反应方案11
Figure BDA0002816248010000631
式(Q)的化合物可以根据本文公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-11a)和(I-11b)的化合物如下制备：首先在标准的肟形成条件下处理式(Q)的化合物，得到式(RRR)的化合物，然后在适宜的通用操作E条件下处理式(RRR)的化合物，得到式(SSS)的化合物，然后在适宜的通用操作A条件下处理式(SSS)的化合物，得到式(TTT)的化合物，然后在适宜的还原性酰化条件下处理式(TTT)的化合物，得到式(UUU)的化合物，然后在环化条件下处理式(UUU)的化合物，得到式(VVV)的化合物，然后在适宜的通用操作L条件下处理式(VVV)的化合物，得到式(WWW)的化合物，然后在适宜的通用操作N条件下处理式(WWW)的化合物，得到式(XXX)的化合物，然后在适宜的通用操作O条件下处理式(XXX)的化合物，得到式(YYY)的化合物，然后在标准还原性脱卤条件下处理式(YYY)的化合物，得到式(ZZZ)的化合物，然后在适宜的通用操作F条件下处理式(ZZZ)的化合物，得到式(AAAA)的化合物，然后在适宜的通用操作G条件下处理式(AAAA)的化合物，得到式(I-11a)的化合物，然后将式(I-11a)的化合物首先在适宜的通用操作B条件下处理，然后在适宜的通用操作I条件下处理，然后在适宜的通用操作J条件下处理，然后在适宜的通用操作P条件下处理，然后在标准Pd催化的还原条件下处理，得到式(I-11b)的化合物。
下文在合成实施例13中更详细地描述了通用反应方案11的实施方案。
通用反应方案12
式(I-12a)和(I-12b)的化合物是上文在发明概述中所述的式(I)的化合物，可以按照下面的通用反应方案12制备，其中R5如上文在发明概述中所述，Pg1是氧保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，X是卤素，优选氯，且R12是被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基，它们各自被一个或多个选自卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11的取代基取代，其中R10是直连键或直连或支链的亚烷基链；且R11是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基：
通用反应方案12
Figure BDA0002816248010000651
式(KK)的化合物可以根据本文公开的方法或通过本领域技术人员已知的方法制备。
概括而言，式(I-12a)和式-12b)的化合物如下制备：首先在标准Pd催化的氢化条件下处理式(KK)的化合物，得到式(BBBB)的化合物，然后在适宜的通用操作B条件下处理式(BBBB)的化合物，得到式(CCCC)的化合物，然后在适宜的通用操作I条件下处理式(CCCC)的化合物，得到式(DDDD)的化合物，然后在适宜的通用操作J条件下处理式(DDDD)的化合物，得到式(EEEE)的化合物，然后在适宜的通用操作K条件下处理式(EEEE)的化合物，得到式(FFFF)的化合物，然后在适宜的通用操作L条件下处理式(FFFF)的化合物，得到式(GGGG)的化合物，然后在适宜的通用操作N条件下处理式(GGGG)的化合物，得到式(HHHH)的化合物，然后在适宜的通用操作O条件下处理式(HHHH)的化合物，得到式(IIIIa)的化合物和式(IIIIb)的化合物的混合物，然后将其在适宜的通用操作P条件下处理，随后在适宜的通用操作R条件下处理，得到式(I-12a)的化合物和式(I-12b)的化合物的混合物。
作为替代选择，式(IIIIa)的化合物或式(IIIIb)的化合物可以在本领域技术人员已知的标准分离方法下由式(IIIIa)的化合物和式(IIIIb)的化合物的混合物分离得到，然后在适宜的通用操作Q条件下处理，得到式(I-12a)的化合物或式(I-12b)的化合物。
作为替代选择，式(I-12a)的化合物或式(I-12b)的化合物可以在本领域技术人员已知的标准分离技术下由式(I-12a)的化合物和式(I-12b)的化合物的混合物分离得到。
下文在合成实施例14-14.3中更详细地描述了通用反应方案12的实施方案。
本文所述的可以以游离碱或游离酸形式存在的所制备的所有化合物均可以通过用适宜的无机或有机碱或酸处理转化成其药学上可接受的盐。下文所制备的化合物的盐可以通过标准技术转化成其游离碱或游离酸形式。此外，含有酸或酯基的本发明的所有化合物可以通过本领域技术人员已知的方法或本文所述的方法分别转化成相应的酯和酸。
已经通过本文公开的方法制备的本发明的代表性化合物包括(但不限于)下面的表1中所列出的化合物。该表中的化合物(Cpd)编号对应于下文合成实施例1-14.3中的化合物编号。
表1
Figure BDA0002816248010000661
Figure BDA0002816248010000671
Figure BDA0002816248010000681
Figure BDA0002816248010000691
Figure BDA0002816248010000701
Figure BDA0002816248010000711
Figure BDA0002816248010000721
Figure BDA0002816248010000731
Figure BDA0002816248010000741
提供下列合成实施例(涉及本发明的化合物的合成)和下列生物学实施例(涉及本发明的化合物的代表性生物学测定法)作为指导帮助实施本发明，它们并非旨在限制本发明的范围。
合成实施例1
((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(羟基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-1)的合成
Figure BDA0002816248010000751
A.使用通用操作B，用薯蓣皂甙配基(化合物1,25g,60.34mmol,1eq)、咪唑(8.2g,120.58mmol,2eq)、TBSCl(9.08g,60.34mmol,1eq)和DMF(200mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-15％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的硅烷基醚，即叔丁基二甲基(((4S,5'R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,10R,11aS,12aS,12bS)-5',6a,8a,9-四甲基-1,3,3',4,4',5,5',6,6a,6b,6',7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b-二十氢螺[萘并[2',1':4,5]茚并[2,1-b]呋喃-10,2'-吡喃]-4-基)氧基)硅烷(化合物2,21g,收率:66％)，为灰白色固体。
B.使用通用操作C，用化合物2(21g,39.74mmol,1eq)、TBHP(5-6M在癸烷中,36.1mL,198.7mmol,5eq)、碘化亚铜(I)(0.75g,3.97mmol,0.1eq)、乙腈(100mL)和二氯甲烷(100mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-60％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的烯酮，即(4S,5'R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,10R,11aS,12aS,12bS)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5',6a,8a,9-四甲基-3',4,4',5,5',6,6a,6b,6',7,8,8a,8b,9,11a,12,12a,12b-十八氢螺[萘并[2',1':4,5]茚并[2,1-b]呋喃-10,2'-吡喃]-1(3H)-酮(化合物3,11.3g,53％)，为灰白色固体。
C.使用通用操作D，用化合物3(11.3g,20.83mmol,1eq)、1M硼烷的THF溶液(41.6ml,41.67mmol,2eq)、过硼酸钠四水合物(9.6g,62.51mmol,3eq)和THF(110mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的二醇，即1R,2R,2aS,4S,5'R,6aR,6bS,8aS,8bR,9S,10R,11aS,12aS,12bR)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-5',6a,8a,9-四甲基二十二氢螺[萘并[2',1':4,5]茚并[2,1-b]呋喃-10,2'-吡喃]-1,2-二醇(化合物4,9g,76％)，为白色固体。
D.使用通用操作H，用化合物4(9g,16mmol,1eq)、樟脑磺酸(74mg,0.32mmol,0.02eq)和2,2-二甲氧基丙烷(68.3g,656.23mmol)，得到所需的丙酮化合物，即叔丁基(((3aR,3bS,5S,5'R,7aR,7bS,9aS,9bR,10S,11R,12aS,13aS,13bR,13cR)-2,2,5',7a,9a,10-六甲基二十二氢螺[呋喃并[3”,2”:3',4']环戊二烯并[1',2':1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-11,2'-吡喃]-5-基)氧基)二甲基硅烷(化合物5,9g)，为浅棕色液体，将其不经任何进一步纯化原样用于下一步。
E.使用通用操作P，用与化合物5(9g,14.9mmol,1eq)、TBAF溶液(1M在THF中,30mL,29.9mmol,2eq)和四氢呋喃(90mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-30％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的醇，即(3aR,3bS,5S,5'R,7aR,7bS,9aS,9bR,10S,11R,12aS,13aS,13bR,13cR)-2,2,5',7a,9a,10-六甲基二十二氢螺[呋喃并[3”,2”:3',4']环戊二烯并[1',2':1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-11,2'-吡喃]-5-醇(化合物6,5g,两步的收率69％)，为白色固体。
F.使用通用操作M，用化合物6(5g,10.23mmol,1eq)、戴斯-马丁过碘烷(6.5g,15.35mmol,1.5eq)和二氯甲烷(50mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-10％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(3aR,3bS,5'R,7aR,7bS,9aS,9bR,10S,11R,12aS,13aS,13bR,13cR)-2,2,5',7a,9a,10-六甲基二十氢螺[呋喃并[3”,2”:3',4']环戊二烯并[1',2':1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-11,2'-吡喃]-5(3aH)-酮(化合物7,2.3g,46％)，为白色固体。
G.使用通用操作N，用化合物7(2.3g,4.73mmol)、甲酸乙酯(2.3mL,28.39mmol,6eq)和THF(8mL)，得到所需的酮，即(3aR,3bS,5'R,7aR,7bS,9aS,9bR,10S,11R,12aS,13aS,13bR,13cR)-6-(羟基亚甲基)-2,2,5',7a,9a,10-六甲基二十氢螺[呋喃并[3”,2”:3',4']环戊二烯并[1',2':1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-11,2'-吡喃]-5(3aH)-酮(化合物8,2.5g)，为浅棕色固体，将其不经任何进一步纯化原样用于下一步。
H.使用通用操作O，用化合物8(2.5g,4.86mmol)、水合肼(0.36g,7.29mmol)和乙醇(25mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-70％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的吡唑，即(2R,3a'R,3b'S,5R,8a'R,8b'S,10a'S,10b'R,11'S,13a'S,14a'S,14b'R,14c'R)-2',2',5,8a',10a',11'-六甲基-3,3a',3b',4,5,5',6,8',8a',8b',9',10',10a',10b',11',13a',14',14a',14b',14c'-二十氢-4'H-螺[吡喃-2,12'-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4',5':3,4]呋喃并[3”,2”:3',4']环戊二烯并[1',2':5,6]萘并[1,2-f]吲唑](化合物9,2.3g,两步的收率88％)，为白色固体。
I.使用通用操作E，用化合物9(2.3g,4.50mmol,1eq)和80％乙酸水溶液(15mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-3％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的二醇，即(1S,2R,3aS,4aS,4bR,5R,5'R,6R,6aS,11aR,11bS,13aS,13bR)-1,5',11a,13a-四甲基-3a,3',4,4a,4b,4',5,5',6,6a,6',7,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-二十氢-1H-螺[呋喃并[3”,2”:3',4']环戊二烯并[1',2':5,6]萘并[1,2-f]吲唑-2,2'-吡喃]-5,6-二醇(化合物10,1.4g,收率:66％)，为灰白色固体。
J.使用通用操作F，用化合物10(1.4g,2.97mmol,1eq)、偏高碘酸钠(1.27g,2.95mmol,2eq)、THF(20mL)和水(10mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-1％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的二醛，即((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-甲酰基-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲醛(化合物11,1.2g,85％)，为浅黄色泡沫。
K.使用通用操作G，用化合物11(1.2g,2.56mmol,1eq)、硼氢化钠(0.195g,5.12mmol,2eq)、THF(15mL)和甲醇(5mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的二醇，即((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(羟基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-1,1.3g,41％)，为浅黄色固体。
LCMS:(方法1b)MS m/z:473.5(M+1),tR:4.04min,纯度:95.02％(max),90.75％(220nm)。
HPLC:(方法2a)tR:4.00min,纯度:93.75％(max),90.25％(220nm)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.18(bs,1H),7.19(bs,1H),4.49-4.44(m,1H),4.26-4.23(m,2H),3.81-3.79(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.43-3.36(m,2H),3.24-3.21(m,1H),3.19-3.01(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.09-2.07(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.66-1.51(m,10H),1.36-1.33(m,3H),1.11-1.08(m,2H),0.96-0.89(m,6H),0.75-0.74(m,6H)。
合成实施例2
((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(氨基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-2)的合成
Figure BDA0002816248010000791
A.使用通用操作A，用((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(羟基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-1,来自实施例1,0.4g,0.846mmol,1eq)、Ac2O(0.18g,1.77mmol,2.1eq)和吡啶(10mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-4％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的二乙酸酯，即乙酸((5R,6S)-1-乙酰基-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(羟基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲基酯(化合物12,0.250g,47％)，为白色泡沫。
B.使用通用操作I，用化合物12(0.250g,0.449mmol,1eq)、三乙胺(0.13mL,0.0.675mmol,1.5eq)、MsCl(0.038mL,0.5mmol,1.1eq)和二氯甲烷(12mL)，得到所需的甲磺酸酯，即乙酸((5R,6S)-1-乙酰基-5-甲基-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-3,3b,5'-三甲基-7-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲基酯(化合物13,0.25g)，为无色树胶状物，将其不经任何进一步纯化原样用于下一步。
C.使用通用操作J，用化合物13(0.25g,0.394mmol,1eq)、叠氮化钠(0.256g,3.94mmol,10eq)和DMF(5mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-30％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的叠氮化物，即乙酸((5R,6S)-1-乙酰基-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(叠氮基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲基酯(化合物14,0.190g,收率:80％)，为灰白色固体。
D.使用通用操作R，用化合物14(0.19g,0.337mmol,1eq)、LAH溶液(1M在THF中,1.3mL,1.34mmol,3eq)和THF(10mL)，在通过制备型HPLC(方法3a)纯化后，得到所需的胺，即((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(氨基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-2,36mg,23％)，为白色固体。
LCMS:(方法1b)472.5(M+1),tR:3.317min,99.56％(Max),92.46％(220nm)。
HPLC:(方法2a)tR:3.146min,95.98％(ELSD),94.86％(220nm)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.24(bs,1H),7.62-7.60(m,3H),7.41-7.25(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.29-4.27(m,1H),3.70-3.68(m,1H),3.45-3.43(m,1H),3.25-3.15(m,3H),2.97-2.92(m,2H),2.33-2.26(m,2H),2.13-2.11(m,1H),1.97-1.82(m,3H),1.71-1.49(m,8H),1.40-1.23(m,4H),1.09-1.06(m,1H),0.92-0.90(m,6H),0.81-0.70(m,6H)。
合成实施例3
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-3)的合成
Figure BDA0002816248010000811
A.使用通用操作B，用(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-羟基-4a,6a,11,11-四甲基十六氢-7H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-酮(化合物15,按照美国专利号6,046,185制备,25g,69.01mmol,1eq)、咪唑(14.1g,207.03mmol,3eq)、TBSCl(10.4g,69.01mmol,1eq)和二氯甲烷(300mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-10％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4a,6a,11,11-四甲基十六氢-7H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-酮(化合物16,10g,31％)，为白色固体。
B.在0℃，向在500mL 3-颈RB烧瓶中的化合物16(10g,20.99mmol,1eq)在THF(100mL)中的溶液中缓慢地滴加甲基锂(1.6M在乙醚中,39mL,62.98mmol)。用冰浴外部冷却反应物。用磁力搅拌器搅拌反应物，在氮气气氛下进行反应。将反应物缓慢地温热至室温，搅拌12h。通过TLC分析监测反应完成。将反应物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，在45℃用旋转蒸发器浓缩，得到粗的无色树胶状物。将其通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-40％石油醚/乙酸乙酯洗脱)进一步纯化，得到(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4a,6a,7,11,11-五甲基十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-醇(化合物17,10g,96％)，为白色固体。
C.使用通用操作P，用化合物17(10g,20.3mmol,1eq)、TBAF溶液(1M在THF中,40mL,40.6mmol)和THF(100mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-70％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的二醇，即(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,7,11,11-五甲基十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,7-二醇(化合物18,6.8g,89％)，为白色固体。
D.使用通用操作M，用化合物18(6.8g,17.9mmol,1eq)、戴斯-马丁过碘烷(11.45g,26.9mmol,1.5eq)和二氯甲烷(70mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-10％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-7-羟基-4a,6a,7,11,11-五甲基十六氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物19,4g,59％)，为白色固体。
E.使用通用操作N，用化合物19(4g,10.63mmol,1eq)、氢化钠(60％在石蜡油中,1.5g,4 2.52mmol,4eq)、四氢呋喃(40mL)和甲酸乙酯(5.2mL,63.78mmol,6eq)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-15％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的烯酮，即(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-7-羟基-3-(羟基亚甲基)-4a,6a,7,11,11-五甲基十六氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物20,4g,93％)，为黄色固体。
F.使用通用操作O，用化合物20(4g,9.89mmol,1eq)、水合肼(0.74g,14.84mmol)和乙醇(40mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-60％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的吡唑，即(1S,3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)-1,5,5,11a,13a-五甲基-1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢环戊二烯并[5,6][1,3]间二氧杂环戊烯并[4',5':3,4]萘并[1,2-f]吲唑-1-醇(化合物21,3.7g,94％)，为浅黄色固体。
G.使用通用操作E，用化合物21(3.7g,9.24mmol,1eq)和乙酸(80％水溶液,20mL)，得到所需的三醇，即(1S,3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)-1,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-十六氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1,4,5-三醇(化合物22,3.2g)，为粗的棕色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步。
H.使用通用操作F，用化合物22(3.2g,8.88mmol,1eq)、偏高碘酸钠(3.8g,17.76mmol,2eq)、THF(32mL)和水(16mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-1％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的二醛，即(5R,6S)-5-((1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-甲酰基-1-羟基-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲醛(化合物23,3g,两步的收率93％)，为白色固体。
I.使用通用操作G，用化合物23(3g,8.37mmol,1eq)、硼氢化钠(0.795g,20.9mmol,2.5eq)、THF(20mL)和甲醇(10mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-20％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的三醇，即(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-3,1.3g,43％)，为浅黄色固体。
LCMS:(方法1b)MS m/z:363.3(M+1),tR:1.96min,纯度:95.36％(max),92.04％(220nm)。
HPLC:(方法2a)tR:1.973min,纯度:94.29％(max),91.75％(220nm)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(bs,1H),7.24-7.17(m,1H),4.42-4.41(m,1H),4.29-4.10(m,2H),4.08-4.04(m,1H),3.75-3.69(m,2H),3.44-3.40(m,1H),3.18-3.05(m,2H),3.04-2.95(m,1H),2.15-2.07(m,2H),1.80-1.52(m,4H),1.51-1.33(m,6H),1.22-1.17(m,2H),1.15-1.13(s,3H),1.00-0.93(s,3H),0.75-0.72(s,3H)。
合成实施例4
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-4)的合成
Figure BDA0002816248010000841
A.向在-78℃的搅拌的正丁基锂(1.6M在己烷中,31.20mL,49.92mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加2-溴吡啶(9.2g,58.24mmol)在THF(30mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌20分钟，然后加入(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-4a,6a,11,11-四甲基十六氢-7H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-酮(化合物24,按照美国专利号9,765,085制备,10g,16.64mmol)在THF(50mL)中的溶液。将得到的溶液在0℃搅拌2.5小时。用冰冷的水(1×50mL)稀释混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取水层，用盐水(1×50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过柱色谱法(230-400目,0-30％石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-4a,6a,11,11-四甲基-7-(吡啶-2-基)十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-醇(化合物25,8.5g,75％)，为黄色泡沫。
B.使用通用操作P，用化合物25(8.5g,12.50mmol)、TBAF溶液(1M在THF中,25.0mL,25.0mmol)和四氢呋喃(80mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-60％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的醇，即(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-四甲基-7-(吡啶-2-基)十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,7-二醇(化合物26,4.0g,72％)，为灰白色固体。
C.使用通用操作L，用在CH2Cl2(40mL)中的化合物26(4.0g,9.06mmol)、NMO(2.12g,18.12mmol)、
Figure BDA0002816248010000851
分子筛(4.0g)和TPAP(0.75g,2.13mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用15-20％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-7-羟基-4a,6a,11,11-四甲基-7-(吡啶-2-基)十六氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物27,3.5g,88％)，为灰白色固体。
D.向在0℃的搅拌的化合物27(3.5g,7.96mmol)在甲苯(30mL)柱的溶液中滴加甲醇钠溶液(25％重量在MeOH中,3.4mL,12.46mmol)和甲酸乙酯(3.21mL,39.81mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3.5小时。减压蒸发混合物，用冰冷的水(1×30mL)稀释残余物。用EtOAc(2×30mL)萃取水层，用盐水(1×10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(230-400目,10-20％石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-7-羟基-3-(羟基亚甲基)-4a,6a,11,11-四甲基-7-(吡啶-2-基)十六氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物28,3.0g,81％)，为棕色树胶状固体。
E.使用通用操作O，用在EtOH(30mL)中的化合物28(3.0g,6.42mmol)和水合肼(0.63mL,12.83mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用60-80％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的吡唑，即(1S,3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)-5,5,11a,13a-四甲基-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢环戊二烯并[5,6][1,3]间二氧杂环戊烯并[4',5':3,4]萘并[1,2-f]吲唑-1-醇(化合物29,2.5g,84％)，为灰白色固体。
F.使用通用操作E，用在80％AcOH(25mL)中的化合物29(2.5g,5.39mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用10-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化后，得到所需的三醇，即(1S,3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-十六氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1,4,5-三醇(化合物30,2.0g,88％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1e)MS m/z:424.1(M+1),tR:2.185min,纯度:92.18％(UV)。
HPLC:(方法2e)tR:5.464min,纯度:91.32％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.54-8.53(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.23(s,1H),3.29-3.06(m,3H),2.55-2.25(m,4H),2.09-1.95(m,3H),1.70-1.40(m,6H),1.10(s,3H),0.80(s,3H),0.70-0.64(m,1H),0.19-0.12(m,1H)。
G.使用通用操作F，用在THF:水(4:1,25mL)中的化合物30(2.5g,5.90mmol)和偏高碘酸钠(2.52g,11.80mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化后，得到所需的二醛，即(5R,6S)-5-((1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-甲酰基-1-羟基-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲醛(化合物31,1.8g,72％)，为白色固体。
H.使用通用操作G，用在THF:MeOH(1:1,20mL)中的化合物31(1.8g,4.27mmol)和硼氢化钠(0.32g,8.46mmol)，在通过柱色谱法(中性氧化铝,用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化后，得到所需的三醇，即(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-4,0.85g,47％)，为白色固体。
LCMS:(方法1e)MS m/z:426.2(M+1),tR:2.098min,纯度:94.81％(UV)。
HPLC:(方法2e)tR:4.563min,纯度:99.09％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),4.02-3.99(m,1H),3.79-3.62(m,2H),3.28-3.23(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.63-2.41(m,3H),2.14-2.05(m,4H),1.91-1.88(m,1H),1.70-1.59(m,2H),1.49-1.31(m,4H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),0.02(bs,1H)。
合成实施例5
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(羟基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-5)的合成
Figure BDA0002816248010000871
A.向在0℃的搅拌的化合物24(来自实施例4,5.0g,8.32mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(5.95g,16.64mmol)和双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M在THF中,24.96mL,24.96mmol)。将得到的溶液在室温搅拌2.5小时。用冰冷的水(1×50mL)稀释混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取水层，用盐水(1×50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(230-400目,0-5％石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到三氟甲磺酸(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-4a,6a,11,11-四甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-十四氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-基酯(化合物32,5.1g,84％)，为灰白色固体。
B.在室温下，向搅拌的化合物32(5.1g,6.96mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入苯基硼酸(1.02g,8.35mmol)和碳酸钾(1.92g,13.92mmol)。用氮气将反应混合物脱气20分钟。向溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.80g,0.70mmol)，将反应加热至80℃，搅拌3小时。通过
Figure BDA0002816248010000882
床过滤反应混合物，减压蒸发滤液。用EtOAc(2×50mL)稀释残余物，然后依次用水(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(230-400目,0-10％石油醚/乙酸乙酯)纯化粗物质，得到叔丁基二苯基(((2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-四甲基-7-苯基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-十四氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-基)氧基)硅烷(化合物33,3.1g,67％)，为灰白色固体。
C.按照通用操作P，用在THF(30mL)中的化合物33(3.0g,4.54mmol)和TBAF(1M在THF中,9.08mL,9.08mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-50％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的醇，即(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-四甲基-7-苯基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-十四氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-醇(化合物34,1.6g,84％)，为白色固体。
D.使用通用操作L，用在CH2Cl2(15mL)中的化合物34(1.6g,3.79mmol)、NMO水合物(0.89g,6.58mmol)、
Figure BDA0002816248010000881
分子筛(1.6g)和TPAP(0.13g,0.38mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-20％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-四甲基-7-苯基-1,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-十四氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物35,1.5g,94％)，为白色固体。
E.向在0℃的搅拌的化合物35(1.5g,3.57mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中滴加甲醇钠溶液(25％重量在MeOH中,1.54mL,5.64mmol)和甲酸乙酯(1.44mL,17.85mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3.5小时。减压蒸发混合物，用冰冷的水(1×15mL)稀释残余物。用EtOAc(2×15mL)萃取水层，用盐水(1×15mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到所需的酮，即(4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-3-(羟基亚甲基)-4a,6a,11,11-四甲基-7-苯基-1,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,9a,9b,9c,12a,12b-十四氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物36,1.5g,94％)，为棕色树胶状固体，将其不经纯化即用于下一步。
F.使用通用操作O，用在EtOH(15mL)中的化合物36(1.5g,3.34mmol)和水合肼(0.33mL,6.69mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用40-50％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的吡唑，即(3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)-5,5,11a,13a-四甲基-1-苯基-3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-十四氢环戊二烯并[5,6][1,3]间二氧杂环戊烯并[4',5':3,4]萘并[1,2-f]吲唑(化合物37,1.3g,88％)，为灰白色固体。
G.使用通用操作E，用在80％AcOH(10mL)中的化合物37(1.3g,2.92mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化后，得到所需的二醇，即(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1-苯基-3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-4,5-二醇(化合物38,0.8g,68％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1d)MS m/z:405.2(M+1),tR:2.106min,纯度:93.14％(UV)。
HPLC:(方法2b)tR:11.323min,纯度:94.81％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.39-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,3H),7.24-7.22(m,1H),5.94-5.93(m,1H),3.19-3.13(m,2H),2.67-2.63(m,1H),2.53-2.31(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.86-1.58(m,5H),1.57-1.31(m,2H),1.16-1.11(m,4H),0.88(s,3H)。
H.使用通用操作F，用在THF:水(4:1)(10mL)中的(3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1-苯基-3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-4,5-二醇(化合物38,0.75g,1.85mmol)和偏高碘酸钠(0.79g,3.71mmol)，得到所需的二醛，即(5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-甲酰基-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲醛(化合物39,0.78g)，为白色固体，将其不经纯化即用于下一步。
I.使用通用操作G，用在THF/MeOH(1:1)(10mL)中的(5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-甲酰基-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲醛(化合物39,0.78g,1.94mmol)和硼氢化钠(0.15g,3.97mmol)，在通过柱色谱法(中性氧化铝,用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化后，得到所需的二醇，即((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(羟基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-5,0.70g,89％)，为白色固体。
LCMS:(方法1d)MS m/z:407.2(M+1),tR:1.961min,纯度:91.23％(UV)。
HPLC:(方法2b)tR:10.912min,纯度:95.73％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.38-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,3H),7.22-7.18(m,1H),5.93-5.92(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.75-2.28(m,5H),2.18-1.80(m,7H),1.65-1.31(m,2H),1.14(s,3H),1.10(s,3H)。
合成实施例6
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(氨基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-6)的合成
Figure BDA0002816248010000901
A.使用通用操作B，用在DCM(10mL)中的化合物Ia-5(来自实施例5,0.70g,1.72mmol)、咪唑(0.35g,5.17mmol)和TBSCl(0.39g,2.58mmol)，随后通过硅胶柱色谱法(230-400目,70-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到((3aS,6S,7R,7aS)-6-((5R,6S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-7-基)甲醇(化合物40,0.45g,50％)，为白色固体。
B.使用通用操作I，用在吡啶(5mL)中的化合物40(0.45g,0.86mmol)和MsCl(0.13mL,1.68mmol)，得到所需的甲磺酸酯，即甲磺酸((3aS,6S,7R,7aS)-6-((5R,6S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-7-基)甲基酯(化合物41,0.45g,87％)，为黄色树胶状固体，将其不经纯化即用于下一步。
C.使用通用操作J，用在DMF(5mL)中的化合物41(0.45g,0.75mmol)和叠氮化钠(0.10g,1.54mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-15％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的叠氮化物，即(5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(叠氮基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(化合物42,0.25g,两步的收率61％)，为白色固体。
D.使用通用操作P，用化合物42(0.25g,0.46mmol)、TBAF溶液(1M在THF中,0.92mL,0.92mmol)和THF(5mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-30％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的醇，即((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(叠氮基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物43,0.16g,81％)，为灰白色固体。
E.使用通用操作Q，用化合物43(0.16g,0.37mmol)、三苯膦(0.19g,0.72mmol)、水(0.5mL)和THF(4.5mL)，在通过闪式柱色谱法(中性氧化铝,用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的胺，即((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(氨基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,67-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-6,35mg,23％)，为白色固体。
LCMS:(方法1e)MS m/z:406.2(M+1),tR:1.990min,纯度:79.34％(UV)。
HPLC:(方法2b)tR:8.992min,纯度:84.96％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.37-7.18(m,6H),5.93(s,1H),3.96(d,J＝8.4Hz,1H),3.50-3.31(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.99-2.95(m,1H),2.74-2.35(m,4H),2.19-1.89(m,7H),1.73-1.29(m,3H),1.11-1.06(m,6H)。
合成实施例6.1
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-42)的合成
按照合成实施例6中所述的方法，并且进行以下非关键变型：使用化合物Ia-8(来自实施例8)替代化合物Ia-5，得到了标题化合物(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-42)。
LCMS:(方法1c)MS m/z:431.1(M+1),tR:1.408min,纯度:99.84％(ELSD)。
合成实施例6.2
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-53)的合成
按照合成实施例6中所述的方法，并且进行以下非关键变型：a)使用化合物Ia-4(来自实施例4)替代化合物Ia-5，和b)使用在THF中的LiAlH替代在水/THF中的三苯膦以便将叠氮化物还原成胺，得到了标题化合物(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-53)。
LCMS:(方法1h)MS m/z:425(M+1),tR:1.74min,纯度:88.6％(UV)。
合成实施例7
((5R,6S)-5-((4aS,5R,6S,8aS)-5-(氨基甲基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-7)的合成
Figure BDA0002816248010000931
A.使用通用操作B，用乙酸(1S,3S,4R)-3-(羟基甲基)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-4-甲基环己基酯(化合物44,根据US7,601,874制备,5.0g,13.72mmol,)、咪唑(1.40g,20.58mmol)、TBSCl(2.26g,15.09mmol)和DMF(50mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-40％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的醇，即乙酸(1S,3S,4R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-4-甲基环己基酯(化合物45,3.45g,53％)，为白色泡沫。
B.使用通用操作I，用化合物45(3.45g,7.21mmol)、MsCl(1.12mL,14.41mmol)和吡啶(30mL)，得到所需的甲磺酸酯，即乙酸(1S,3S,4R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-4-((3aS,4R,5S,7aS)-7a-甲基-1-亚甲基-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)八氢-1H-茚-5-基)环己基酯(化合物46,3.5g,87％)，为白色固体，将其不经任何进一步纯化即原样使用。
C.使用通用操作J，用化合物46(3.5g,6.29mmol)、叠氮化钠(0.82g,12.58mmol)和DMF(35mL)，得到所需的叠氮化物，即乙酸(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基环己基酯(化合物47,2.8g,88％)，为灰白色固体，将其不经任何进一步纯化即原样使用。
D.使用通用操作K，用化合物47(2.8g,5.56mmol)、碳酸钾(无水,1.54g,11.13mmol)和甲醇(30mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-10％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的叠氮化物，即(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基环己烷-1-醇(化合物48,2.2g,86％)，为白色固体。
E.使用通用操作L，用化合物48(2.2g,4.77mmol)、分子筛(
Figure BDA0002816248010000941
2.2g)、NMO(1.12g,9.54mmol)、TPAP(0.17g,0.47mmol)和二氯甲烷(20mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基环己烷-1-酮(化合物49,1.5g,68％)，为白色固体。
F.将在-78℃的搅拌的化合物49(4.0g,8.70mmol)在MeOH:CH2Cl2(1:4,40mL)中的溶液中用臭氧气体吹扫，直至反应溶液变成蓝色。用二甲硫(1.08g,17.40mmol)淬灭反应混合物，在室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化(230-400目,0-10％石油醚/乙酸乙酯)残余物，得到了(3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-5-((1R,2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-4-氧代环己基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-酮(化合物50,2.5g,62％)，为黄色固体。
G.按照通用操作N，用化合物50(1.5g,3.25mmol)、NaH(60％在石蜡油中,1.30g,32.48mmol)、甲酸乙酯(3.93mL,48.73mmol)和THF(15mL)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,0-10％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的酮(3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-5-((1R,2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-(羟基亚甲基)-1-甲基-4-氧代环己基)-2-(羟基亚甲基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-酮(化合物51,0.7g,42％)，为白色固体。
H.使用通用操作O，用在EtOH(10mL)中的化合物51(0.7g,1.35mmol)和水合肼(0.33mL,6.76mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用60-80％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的吡唑，即(4aS,5R,6S,8aS)-5-(叠氮基甲基)-6-((5R,6S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑(化合物52,0.5g,73％)，为灰白色固体。
I.按照通用操作P，用在THF(5mL)中的化合物52(0.5g,0.98mmol)和TBAF(1M在THF中,1.96mL,1.96mmol)，得到所需的醇，即((5R,6S)-5-((4aS,5R,6S,8aS)-5-(叠氮基甲基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物53,0.37g,96％)，为黄色泡沫，将其不经纯化即用于下一步。
J.使用通用操作R，用在THF(5mL)中的化合物53(0.37g,0.94mmol)和LAH(2M在THF中,0.94mL,1.87mmol)，在通过柱色谱法(中性氧化铝,用0-15％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的醇，即((5R,6S)-5-((4aS,5R,6S,8aS)-5-(氨基甲基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-7,0.10g,29％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1b)MS m/z:370.2(M+1),tR:1.317min,纯度:98.72％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:1.410min,纯度:98.29％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.33-7.24(m,2H),4.00(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),3.44-3.39(m,1H),3.33-3.27(m,1H),3.18-3.12(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.77-2.53(m,3H),2.44-2.28(m,3H),2.20-2.06(m,3H),1.96-1.81(m,1H),1.78-1.63(m,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H)。
合成实施例8
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-8)的合成
Figure BDA0002816248010000961
A.向在-78℃的搅拌的正丁基锂(1.6M在己烷中,4.99mL,7.99mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加1,3-噻唑(0.68g,7.99mmol)在THF(10mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌20分钟，然后加入化合物24(来自实施例4,4g,6.66mmol)在THF(20mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌6小时。用冰冷的水(1×50mL)稀释混合物，用EtOAc(2×50mL)萃取水层，用盐水(1×50mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(230-400目,0-30％石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-4a,6a,11,11-四甲基-7-(噻唑-2-基)十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-醇(化合物54,3.8g,83％)，为白色泡沫。
B.使用通用操作P，用化合物54(3.8g,5.54mmol)、TBAF溶液(1M在THF中,11.07mL,11.07mmol)和THF(35mL)，得到所需的醇，即(2S,4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-四甲基-7-(噻唑-2-基)十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2,7-二醇(化合物55,3.16g)，为黄色树胶状固体，将其不经纯化即用于下一步。
C.按照通用操作M，用在DCM(30mL)中的化合物55(3.16g,7.06mmol)和戴斯-马丁过碘烷(5.99g,14.12mmol)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,20-30％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的酮，即(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-7-羟基-4a,6a,11,11-四甲基-7-(噻唑-2-基)十六氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物56,2.23g,71％)，为白色固体。
D.使用通用操作N，用化合物56(2.23g,5.00mmol)、NaH(60％在石蜡油中,0.80g,20.02mmol)、甲酸乙酯(2.43mL,30.03mmol)和THF(20mL)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,20-30％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的酮，即(4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-7-羟基-3-(羟基亚甲基)-4a,6a,11,11-四甲基-7-(噻唑-2-基)十六氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物57,2.28g,96％)，为白色固体。
E.使用通用操作O，用在EtOH(20mL)中的化合物57(2.28g,4.81mmol)和水合肼(0.94mL,19.26mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用50-60％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的吡唑，即(1S,3aS,3bR,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aS)-5,5,11a,13a-四甲基-1-(噻唑-2-基)-1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢环戊二烯并[5,6][1,3]间二氧杂环戊烯并[4',5':3,4]萘并[1,2-f]吲唑-1-醇(化合物58,2.16g,96％)，为灰白色固体。
F.使用通用操作E，用在80％AcOH(20mL)中的化合物58(2.16g,4.60mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-10％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的三醇，即(1S,3aS,3bR,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1-(噻唑-2-基)-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-十六氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1,4,5-三醇(化合物59,1.3g,66％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1d)MS m/z:430.2(M+1),tR:1.242min,纯度:95.91％(UV)。
HPLC:(方法2b)tR:6.987min,纯度:95.07％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.24(s,1H),3.29-3.09(m,3H),2.58-2.26(m,4H),2.13-1.91(m,5H),1.67-1.43(m,5H),1.06(s,3H),0.77(s,3H),0.40-0.39(m,1H)。
G.使用通用操作F，用在THF:水(4:1,10mL)中的化合物59(1.30g,3.03mmol)和偏高碘酸钠(1.29g,6.05mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的二醛，即(5R,6S)-5-((1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-甲酰基-1-羟基-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲醛(化合物60,1.2g,93％)，为白色固体。
H.使用通用操作G，用在THF:MeOH(1:1,20mL)中的化合物60(1.20g,2.81mmol)和硼氢化钠(0.21g,5.61mmol)，在通过柱色谱法(中性氧化铝,用10-15％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的三醇，即(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-8,0.5g,41％)，为白色固体。
LCMS:(方法1d)MS m/z:432.2(M+1),tR:1.268min,纯度:99.98％(ELSD)。
HPLC:(方法2a)tR:2.264min,纯度:97.10％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(s,1H),4.09-4.01(m,1H),3.98-3.72(m,2H),3.30-3.27(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.65-2.43(m,3H),2.27-2.03(m,5H),1.68-1.40(m,6H),1.06(2x s,6H),0.26-0.21(m,1H)。
合成实施例9
(2S,5R)-5-乙基-2-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)-6-甲基庚烷-3-醇(化合物Ia-9)的合成
Figure BDA0002816248010000991
合成实施例9接续
Figure BDA0002816248010001001
A.使用通用操作B，用在DMF(300mL)中的豆甾醇(化合物61,30.0g,72.75mmol)、咪唑(12.37g,181.73mmol)和TBSCl(16.43g,109.04mmol)，随后通过硅胶柱色谱法(230-400目,0-5％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到叔丁基(((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5S,E)-5-乙基-6-甲基庚-3-烯-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)二甲基硅烷(化合物62,38.0g,99％)，为无色树胶状固体。
B.使用通用操作C，用在CH2Cl2:ACN:EtOAc(2:1:1,380mL)中的化合物62(38.0g,72.11mmol)、TBHP(5M在癸烷中,75.0mL,374.97mmol)、
Figure BDA0002816248010001002
分子筛(38.0g)和乙酸锰(III)二水合物(1.93g,7.21mmol)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,0-5％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的酮，即(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-17-((2R,5S,E)-5-乙基-6-甲基庚-3-烯-2-基)-10,13-二甲基-1,2,3,4,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-7H-环戊二烯并[a]菲-7-酮(化合物63,22.5g,58％)，为灰白色固体。
C.使用通用操作D，用化合物63(22.5g,41.59mmol)、在THF中的硼烷(1M,92.75mL,92.75mmol)和在THF(200mL)中的过硼酸钠四水合物(19.20g,124.78mmol)，得到所需的二醇，即(3S,5S,6R,7R,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-17-((2S,5R)-5-乙基-3-羟基-6-甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-6,7-二醇(化合物64,24.0g)，为白色固体，将其不经纯化即用于下一步。
D.使用通用操作H，用在2,2-二甲氧基丙烷(203mL,1658.06mmol)中的化合物64(24.0g,41.45mmol)和樟脑磺酸(0.96g,4.15mmol)，随后通过硅胶柱色谱法(230-400目,10-15％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到(2S,5R)-2-((2S,4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4a,6a,11,11-四甲基十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-基)-5-乙基-6-甲基庚烷-3-醇(化合物65,12.0g,47％)，为白色固体。
E.使用通用操作A，用在吡啶(100mL)中的化合物65(12.0g,19.38mmol)、DMAP(0.24g,1.94mmol)和Ac2O(5.42mL,57.34mmol)，得到所需的酯，即乙酸(2S,5R)-2-((2S,4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4a,6a,11,11-四甲基十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-基)-5-乙基-6-甲基庚烷-3-基酯(化合物66,11.0g,86％)，为黄色树胶状固体，将其不经纯化即用于下一步。
F.按照通用操作P，使用在THF(100mL)中的化合物66(11.0g,16.64mmol)和TBAF(1M在THF中,33.28mL,33.28mmol)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,40-45％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的醇，即乙酸(2S,5R)-5-乙基-2-((2S,4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-2-羟基-4a,6a,11,11-四甲基十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-基)-6-甲基庚烷-3-基酯，为白色固体(化合物67,5.0g,55％)。
G.使用通用操作L，用在CH2Cl2(50mL)中的化合物67(5.0g,9.14mmol)、NMO水合物(2.14g,18.29mmol)、
Figure BDA0002816248010001011
分子筛(5.0g)和TPAP(0.32g,0.914mmol)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,5-10％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的酮，即乙酸(2S,5R)-5-乙基-6-甲基-2-((4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-4a,6a,11,11-四甲基-2-氧代十六氢-1H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-基)庚烷-3-基酯(化合物68,3.8g,76％)，为灰白色固体。
H.使用通用操作N，用在THF(40mL)中的化合物68(3.8g,6.97mmol)、氢化钠(60％在石蜡油中,1.39g,34.87mmol)和甲酸乙酯(3.94mL,48.82mmol)，得到所需的酮，即(4aR,4bS,6aR,7R,9aS,9bS,9cR,12aR,12bS)-7-((2S,5R)-5-乙基-3-羟基-6-甲基庚烷-2-基)-3-(羟基亚甲基)-4a,6a,11,11-四甲基十六氢-2H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-2-酮(化合物69,3.0g,81％)，为棕色树胶状固体，将其不经纯化即用于下一步。
I.使用通用操作O，用在EtOH(30mL)中的化合物69(3.0g,5.65mmol)和水合肼(0.55mL,11.30mmol)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,40-50％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的吡唑，即(2S,5R)-5-乙基-6-甲基-2-((1R,3aS,3bS,3cR,6aR,6bS,11aR,11bS,13aR)-5,5,11a,13a-四甲基-1,2,3,3a,3b,3c,6a,6b,7,8,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢环戊二烯并[5,6][1,3]间二氧杂环戊烯并[4',5':3,4]萘并[1,2-f]吲唑-1-基)庚烷-3-醇(化合物70,1.1g,37％)，为灰白色固体。
J.使用通用操作E，用在80％AcOH(10mL)中的化合物70(1.1g,2.09mmol)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,10-15％甲醇/二氯甲烷)纯化后，得到所需的二醇，即(1R,3aS,3bS,4R,5R,5aS,10aR,10bS,12aR)-1-((2S,5R)-5-乙基-3-羟基-6-甲基庚烷-2-基)-10a,12a-二甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,7,10,10a,10b,11,12,12a-十六氢环戊二烯并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-4,5-二醇(化合物71,0.9g,89％)，为灰白色固体。
K.使用通用操作F，用在THF:水(4:1,10mL)中的化合物71(0.9g,1.85mmol)和偏高碘酸钠(0.79g,3.70mmol)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化后，得到所需的二醛，即(5R,6S)-5-((1R,3aS,4S,5S,7aR)-1-((2S,5R)-5-乙基-3-羟基-6-甲基庚烷-2-基)-4-甲酰基-7a-甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲醛(化合物72,0.72g,80％)，为白色固体。
L.使用通用操作G，用在THF:MeOH(1:1,10mL)中的化合物72(0.72g,1.49mmol)和硼氢化钠(0.11g,2.91mmol)，在通过制备型HPLC(3a)纯化后，得到所需的三醇，即(2S,5R)-5-乙基-2-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)-6-甲基庚烷-3-醇(化合物Ia-9,53mg,7％)，为白色固体。
LCMS:(方法1d)MS m/z:489.3(M+1),tR:2.030min,纯度:93.64％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:4.10min,纯度:95.37％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.27(s,1H),4.04-3.93(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.35-3.33(m,1H),3.23-3.22(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.36-1.98(m,3H),1.84-1.50(m,8H),1.49-1.24(m,9H),1.19-1.04(m,4H),0.94-0.90(m,9H),0.78(m,6H)。
合成实施例10
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-10a)和(1R,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-10b)的合成
Figure BDA0002816248010001031
A.在室温下，向搅拌的((3aS,4R,5S,7aS)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-4-基)甲醇(化合物73,按照美国专利号9,765,085制备,0.25g,0.72mmol)在水/t-BuOH(1:2,10mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(0.91g,10.88mmol)和偏高碘酸钠(1.54g,7.26mmol)。将反应混合物冷却至0℃，滴加四氧化锇(2.5％在t-BuOH中,73.83mL,7.26mmol)。将得到的溶液在室温搅拌24小时。用硫代硫酸钠溶液(5g溶于10mL水)淬灭反应，搅拌20分钟。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取有机层，依次用水(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。用硫酸钠干燥，浓缩，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到所需的二醇，即(3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-酮(化合物74,0.20g,80％)，为灰白色固体。
B.使用通用操作G，用化合物74(0.25g,0.722mmol,1eq)、硼氢化钠(0.054g,1.44mmol,2eq)、THF(10mL)和甲醇(5mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-20％二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化后，得到三醇(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-10a)和(1R,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-醇(化合物Ia-10b)的混合物，为白色固体(0.125g,49％)。
LCMS:(方法1b)MS m/z:349.2(M+1),tR:2.05min,纯度:(25.41+73.71)％(ELSD),(30.68+64.61)％(220nm),测定的异构体物质。
HPLC:(方法2a)tR:1.94/2.04min,纯度:(56.86+42.66)％(ELSD),(58.68+41.05)％(220nm)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.17(s,1H),7.17-7.13(m,1H),4.42-4.41(m,2H),4.17-4.07(m,2H),3.78-3.77(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.18-3.10(m,3H),2.96-2.92(m,1H),2.51-2.45(m,2H),2.19-2.05(m,3H),1.80-1.72(m,1H),1.64-1.60(m,2H),1.50-1.48(m,2H),1.42-1.18(m,5H),0.96-0.93(s,3H),0.82-0.78(m,1H),0.63(s,3H)。
合成实施例11
((4aS,5R,6S,8aS)-6-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-5-基)甲醇(化合物Ia-11)的合成
Figure BDA0002816248010001051
A.使用通用操作B，用化合物44(来自实施例7,10.0g,27.43mmol)、咪唑(7.47g,109.73mmol)、TBSCl(12.40g,82.29mmol)和DMF(100mL)，在通过硅胶柱色谱法(60-120目,5-10％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的硅烷基醚，即乙酸(1S,3S,4R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-4-甲基环己基酯(化合物75,13.0g,80％)，为白色固体。
B.使用通用操作K，用化合物75(13.0g,21.94mmol)、碳酸钾(6.06g,43.84mmol)和MeOH(130mL)，在通过硅胶柱色谱法(60-120目,10-20％石油醚/乙酸乙酯)纯化后，得到所需的醇，即(1S,3S,4R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-4-甲基环己烷-1-醇(化合物76,11.0g,91％)，为白色固体。
C.使用通用操作L，用化合物76(11.0g,19.96mmol)、NMO水合物(5.40g,39.93mmol)、
Figure BDA0002816248010001061
分子筛(11.0g)、TPAP(0.70g,1.97mmol)和CH2Cl2(100mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用10-15％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(3S,4R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-4-甲基环己烷-1-酮(化合物77,9.0g,82％)，为灰白色固体。
D.向在-78℃的搅拌的化合物77(8.0g,14.59mmol)在甲醇:二氯甲烷(1:4,80mL)中的溶液用臭氧气体鼓泡，直至反应溶液变成蓝色。用二甲硫(1.81g,29.14mmol)淬灭反应混合物，在室温搅拌4小时。减压浓缩得到的溶液，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用10-15％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(3aS,4R,5S,7aS)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-((1R,2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-4-氧代环己基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-酮(化合物78,3.0g,37％)，为黄色固体。
E.按照通用操作N，使用化合物78(1.5g,2.72mmol)、(60％在石蜡油中,1.09g,27.22mmol)、甲酸乙酯(3.30mL,40.83mmol)和THF(15mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用10-15％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(3aS,4R,5S,7aS)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-((1R,2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-(羟基亚甲基)-1-甲基-4-氧代环己基)-2-(羟基亚甲基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-酮(化合物79,0.6g,36％)，为浅黄色固体。
F.按照通用操作O，使用化合物79(0.6g,0.99mmol)、水合肼(0.24mL,4.94mmol)和THF(5mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用30-40％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的吡唑，即(4aS,5R,6S,8aS)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-((5R,6S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑(化合物80,0.3g,51％)，为灰白色固体。
G.按照通用操作P，使用化合物80(0.3g,0.50mmol)、TBAF(1M在THF中,1.0mL,1.0mmol)和THF(5mL)，在通过制备型HPLC(方法3a)纯化后，得到所需的醇，即((4aS,5R,6S,8aS)-6-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-5-基)甲醇(化合物Ia-11,28mg,15％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1d)MS m/z:371.2(M+1),tR:1.194min,纯度:99.58％(UV)。
HPLC:(方法2b)tR:6.097min,纯度:99.44％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.29(s,1H),7.21(s,1H),4.13-4.10(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.23-3.14(m,2H),2.81-2.67(m,3H),2.36-2.10(m,4H),1.98-1.84(m,3H),1.71-1.51(m,2H),1.15(s,3H),1.03(s,3H)。
合成实施例12
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-12)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-13)的合成
Figure BDA0002816248010001081
A.使用通用操作N，用化合物49(来自实施例7,1.5g,3.27mmol)、NaH(60％在石蜡油中,0.52g,13.06mmol)、甲酸乙酯(1.6mL,19.59mmol)和THF(15mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的酮，即(4R,5S)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(羟基亚甲基)-4-甲基环己烷-1-酮(化合物81,1.4g,88％)，为浅棕色固体。
B.使用通用操作O，用化合物81(1g,2.06mmol,1eq)、4-氟苯基肼(0.5g,3.07mmol,1.5eq)和乙醇(20mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-30％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到吡唑，即(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑(化合物82a,0.5g,42％)和(5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑(化合物82b)的混合物，为浅棕色树胶状物。
C.使用通用操作P，用化合物82a和化合物82b的混合物(0.5g,0.87mmol,1eq)、TBAF溶液(1M在THF中,1.7mL,1.73mmol,2eq)和THF(15mL)，在通过闪式柱色谱法(230-400目硅胶,用0-40％石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到所需的醇，即(((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物83a,0.26g,65％)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(叠氮基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物83b)，为淡黄色固体。
D.使用通用操作Q，用化合物83a(0.260g,0.561mmol,1eq)、三苯膦(0.294g,1.12mmol,2eq)、水(1mL)和THF(15mL)，在通过制备型HPLC(方法3b)纯化后，得到所需的胺，即((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-12,55mg,22％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1b)MS m/z:438.3(M+1),tR:3.923min,纯度:98.07％(ELSD),93.9％(220nm)。
HPLC:(方法2b)tR:3.914min,96.55％(ELSD),91.9％(220nm)。
1H-NMR(400MHz,MeOD):δ7.59-7.54(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.30-7.24(m,2H),4.67-4.63(m,2H),3.97-3.93(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.67-2.50(m,2H),2.48-2.44(m,1H),2.15-2.14(m,2H),1.94-1.82(m,4H),1.68-1.60(m,3H),1.46-1.44(m,2H),1.31-1.25(m,2H),1.14-1.00(s,3H),0.90-0.82(s,3H)。
E.使用通用操作Q，用化合物83b(0.260g,0.561mmol,1eq)、三苯膦(0.294g,1.12mmol,2eq)、水(1mL)和THF(15mL)，得到所需的胺，即((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-13)。
LCMS:(方法1b)MS m/z:438.2(M+1),tR:2.502min,纯度:94.40％(UV)。
合成实施例12.1
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-14)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-15)的合成
按照合成实施例12中所述的方法，并且如下进行非关键变型：使用4-甲氧基苯基肼替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-14)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-15)。
化合物Ia-14:LCMS:(方法1c)MS m/z:450.3(M+1),tR:1.949min,纯度:94.29％(UV)。
化合物Ia-15:LCMS:(方法1d)MS m/z:450.3(M+1),tR:1.566min,纯度:99.49％(UV)。
合成实施例12.2
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-16)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-17)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用(4-甲氧基苄基)肼替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-16)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-17)。
化合物Ia-17:LCMS:(方法1c)MS m/z:464.3(M+1),tR:2.322min,纯度:98.70％(UV)。
合成实施例12.3
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-18)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-19)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用(4-氟苄基)肼替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-18)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-19)。
化合物Ia-19:LCMS:(方法1c)MS m/z:452.3(M+1),tR:2.386min,纯度:99.29％(UV)。
合成实施例12.4
4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物Ia-20)和(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物Ia-21)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用(4-肼基苯基)(苯基)甲酮替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物Ia-20)和(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物Ia-21)。
化合物Ia-20:LCMS:(方法1d)MS m/z:524.3(M+1),tR:1.678min,纯度:98.70％(UV)。
合成实施例12.5
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-22)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-23)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用(3,4-二氟苯基)肼替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-22)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-23)。
化合物Ia-22:LCMS:(方法1d)MS m/z:456.2(M+1),tR:2.014min,纯度:99.42％(UV)。
化合物Ia-23:LCMS:(方法1d)MS m/z:456.3(M+1),tR:1.547min,纯度:97.38％(UV)。
合成实施例12.6
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-24)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-25)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用(4-(4-氟苯氧基)苯基)肼替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-24)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-25)。
化合物Ia-24:LCMS:(方法1c)MS m/z:530.2(M+1),tR:0.995min,纯度:97.05％(UV)。
化合物Ia-25:LCMS:(方法1d)MS m/z:530.3(M+1),tR:1.801min,纯度:98.10％(UV)。
合成实施例12.7
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-26)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-27)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用5-氟-2-肼基嘧啶替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-26)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-27)。
化合物Ia-26:LCMS:(方法1c)MS m/z:440.2(M+1),tR:2.126min,纯度:96.50％(UV)。
化合物Ia-27:LCMS:(方法1c)MS m/z:440.2(M+1),tR:2.237min,纯度:95.86％(UV)。
合成实施例12.8
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-28)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-29)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用(4-苯氧基苯基)肼替代在化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-28)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-29)。
化合物Ia-28:LCMS:(方法1c)MS m/z:512.3(M+1),tR:2.706min,纯度:91.51％(UV)。
化合物Ia-29:LCMS:(方法1d)MS m/z:512.3(M+1),tR:2.056min,纯度:94.40％(UV)。
合成实施例12.9
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-30)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-31)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用5-氟-2-肼基吡啶替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-30)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-31)。
化合物Ia-30:LCMS:(方法1c)MS m/z:439.2(M+1),tR:2.494min,纯度:99.71％(UV)。
合成实施例12.10
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(2-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-32)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-33)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用2-氟苯基肼替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(2-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-32)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-33)。
化合物Ia-32:LCMS:(方法1c)MS m/z:438.3(M+1),tR:1.503min,纯度:89.45％(UV)。
合成实施例12.11
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-34)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-35)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用2,4-二氟苯基肼替代在化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-34)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-35)。
化合物Ia-34:LCMS:(方法1d)MS m/z:456.2(M+1),tR:1.443min,纯度:99.10％(ELSD)。
合成实施例12.12
4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯氧基)苯甲酸(化合物Ia-36)和
4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)苯甲酸(化合物Ia-37)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用4-(4-肼基苯氧基)苯甲酸甲酯替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，于65℃用在THF:MeOH:水(7:2:1)中的LiOH水解酯2小时后，得到标题化合物4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯氧基)苯甲酸(化合物Ia-36)和4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)苯甲酸(化合物Ia-37)。
化合物Ia-36:LCMS:(方法1c)MS m/z:556.3(M+1),tR:2.552min,纯度:99.977％(ELSD)。
合成实施例12.13
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-38)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-39)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用(4,4-二氟环己基)肼替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-38)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-39)。
化合物Ia-39:LCMS:(方法1c)MS m/z:462.3(M+1),tR:2.295min,纯度:97.32％(UV)。
合成实施例12.14
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(3-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-40)和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-41)的合成
按照合成实施例12中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用3-氟苯基肼替代在将化合物81转化成化合物82a和82b的混合物过程中的4-氟苯基肼，得到标题化合物((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(3-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-40)和((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-41)。
化合物Ia-40:LCMS:(方法1d)MS m/z:438.3(M+1),tR:1.524min,纯度:93.14％(UV)。
合成实施例12.15
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮(化合物Ia-62)和(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮(化合物Ia-63)的合成
A.向在0℃的4-硝基苯甲酰氯(4.25g,23.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入茴香醚(5.0g,46.3mmol)和AlCl3(3.08g,23.1mmol)。在N2下，将反应混合物在0℃搅拌1h、然后在RT搅拌12h，通过TLC检查反应完成。将反应混合物用冰淬灭，用DCM(50mL)萃取，用盐水(2×25mL)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩至干。通过柱色谱法(230-400目硅胶,用40-50％石油醚/EtOAc洗脱)纯化粗产物，得到(4-甲氧基苯基)(4-硝基苯基)甲酮(6.50g,54％)，为无色固体。LCMS:(方法1d)MS m/z:258(M+1),tR:2.36min,纯度:75.3％(UV)。
B.向(4-甲氧基苯基)(4-硝基苯基)甲酮(6.50g,26.8mmol)在冰AcOH(20mL)中的溶液中加入在AcOH中的HBr(33％,33.0mL,134mmol)。将反应混合物在N2下回流16h。通过LCMS检查反应完成。将反应混合物冷却至RT，用冰水(50mL)淬灭，通过旋转蒸发器浓缩以除去AcOH。用EtOAc(50mL)稀释得到的残余物，用盐水(2×25mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干。通过柱色谱法(230-400目硅胶,用40-50％石油醚/EtOAc洗脱)纯化粗产物，得到(4-羟基苯基)(4-硝基苯基)甲酮(5.70g,93％)，为无色固体。LCMS:(方法1d)MS m/z:243(M+1),tR:1.93min,纯度:74.6％(UV)。
C.在0℃，向三苯膦(9.26g,35.3mmol)在THF(45mL)中的溶液中加入DIAD(7.00mL,35.3mmol)。持续搅拌30min，此后，在0℃加入戊-4-炔-1-醇(3.20mL,35.3mmol)。将反应再搅拌30min，此后，滴加在THF(5mL)中的(4-羟基苯基)(4-硝基苯基)甲酮(5.70g,23.5mmol)。将反应混合物在N2下搅拌3h。通过TLC检查反应完成。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用盐水(2×25mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至干。通过柱色谱法(230-400目硅胶,用30-40％石油醚/EtOAc洗脱)纯化粗产物，得到(4-硝基苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮(3.80g,53％)，为灰白色固体。LCMS:(方法1f)MS m/z:310(M+1),tR:2.75min,纯度:89.1％(UV)。
D.向(4-硝基苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮(3.80g,12.3mmol,)在EtOH(40mL)和水(5mL)中的溶液中加入NH4Cl(3.20g,61.4mmol)。将反应混合物于80℃在N2下加热。在该温度下，加入金属Fe粉(3.43g,61.4mmol)，持续搅拌4h。将反应混合物冷却至RT，通过CELITETM床过滤，浓缩至干。通过柱色谱法(230-400目硅胶,用40-50％石油醚/EtOAc洗脱)纯化粗产物，得到所需的(4-氨基苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮(2.20g,64％)，为浅黄色固体。LCMS:(方法1k),MS m/z:280(M+1),tR:2.75min,纯度:83.5％(UV)。
E.向冷的HCl水溶液(12N,5.2mL)中加入(4-硝基苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮(1.30g,4.6mmol)。将冰冷的NaNO2(0.26g,3.8mmol)在水中的溶液(4.5mL)滴加到反应物中，在0℃搅拌20min。向反应烧瓶中滴加在HCl(12N,8.8mL)中的SnCl2(2.3g,12.2mmol)，在RT持续搅拌4h。过滤形成的沉淀，用HCl(1N)洗涤，得到(4-肼基苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮盐酸盐(1.20g,86％)，为黄色固体，将其不经任何进一步纯化即用于下一步。LCMS:(方法1f)MS m/z:295(M+1),tR:1.76min,纯度:76.7％(UV)。
F.按照合成实施例12中的操作，并且进行如下非关键变型：使用(4-肼基苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮盐酸盐(上面制备的)替代苯基肼，在通过制备型HPLC(方法3c)纯化后，得到标题化合物(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮(化合物Ia-62)和(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮(化合物Ia-63)。
化合物Ia-62:LCMS:(方法1k)MS m/z:606(M+1),tR:3.17min,纯度:99.21％(UV)。
HPLC:(方法2d)tR:11.65min,纯度:98.8％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.91-7.88(m,4H),7.86-7.82(m,2H),7.57(s,1H),7.10-7.07(m,2H),4.69(s,2H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.94(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),3.50-3.31(m,2H),3.25-3.12(m,2H),2.80-2.76(m,2H),2.51-2.37(m,5H),2.28-2.27(m,1H),2.05-1.88(m,6H),1.70-1.29(m,6H),1.14(s,3H),0.91(s,3H)。
合成实施例12.16
4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(化合物Ia-64)和
4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯甲酸(化合物Ia-65)的合成
按照合成实施例12中的操作，并且进行如下非关键变型：使用4-肼基苯甲酸盐酸盐替代苯基肼，在通过制备型HPLC(方法3a)纯化后，得到标题化合物4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(化合物Ia-64)和
4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯甲酸(化合物Ia-65)。
化合物Ia-64:LCMS:(方法1d)MS m/z:464(M+1),tR:1.65min,纯度:94.1％(UV)。
HPLC:(方法2b)tR:6.41min,纯度:93.5％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),4.70(s,2H),3.91(d,J＝8.8Hz,1H),3.54(dd,J＝2.0,14.2Hz,1H),3.44(t,J＝9.6Hz,1H),3.39-3.20(m,1H),3.21-3.14(m,2H),2.80-2.71(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.47(d,J＝16.0Hz,1H),2.41-2.32(m,1H),2.22-2.01(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.75-1.59(m,2H),1.53-1.41(m,1H),1.39-1.25(m,2H),1.13(s,3H),0.87(s,3H)。
化合物Ia-65:LCMS:(方法1d)MS m/z:464(M+1),tR:1.58min,纯度:97.3.91％(UV)。
HPLC:(方法2b)tR:6.49min,纯度:98.4％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(s,2H),3.96(d,J＝10.0Hz,1H),3.47(q,J＝14.0Hz,2H),3.32-3.19(m,3H),2.78(d,J＝16.0Hz,1H),2.65-2.50(m,2H),2.38-2.33(m,1H),2.22-2.20(m,1H),2.14-1.99(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.58-1.25(m,3H),1.11(s,3H),0.91(s,3H)。
合成实施例13
((5aS,6R,7S,9aS)-7-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-6-基)甲醇(化合物Ia-43)和
((5R,6S)-5-((5aS,6R,7S,9aS)-6-(氨基甲基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-7-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-44)的合成
Figure BDA0002816248010001201
合成实施例13接续
Figure BDA0002816248010001211
A.通过肟形成将化合物84(按照美国专利号9,765,085制备)转化成(2S,4aR,4bS,6aS,9aS,9bR,9cR,12aR,12bS)-2-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-4a,6a,11,11-四甲基十六氢-7H-环戊二烯并[1,2]菲并[9,10-d][1,3]间二氧杂环戊烯-7-酮肟(化合物85)。
B.将化合物85在酸性条件下脱保护，形成(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-6,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮肟(化合物86)。
C.通过使二醇化合物86乙酰化制备了二乙酸(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-17-(羟基亚氨基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-6,7-二基酯(化合物87)。
D.使用乙酐在碱性条件下将化合物87转化成二乙酸(3S,5S,6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S)-17-乙酰氨基-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-6,7-二基酯(化合物88)。
E.用POCl3处理化合物88，使其环化，形成氯吡啶，同时除去TBDPS醇保护基，形成二乙酸(1R,2R,2aS,4S,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)-10-氯-4-羟基-6a,8a-二甲基-2,2a,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b-十四氢-1H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]吡啶-1,2-二基酯(化合物89)。
F.氧化化合物89，形成酮，即二乙酸(1R,2R,2aS,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)-10-氯-6a,8a-二甲基-4-氧代-2,2a,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b-十四氢-1H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]吡啶-1,2-二基酯(化合物90)。
G.化合物90进行Knoevenagel缩合，形成(1R,2R,2aS,6aR,6bS,8aS,13aS,13bR)-10-氯-1,2-二羟基-5-(羟基亚甲基)-6a,8a-二甲基-1,2,2a,3,5,6,6a,6b,7,8,8a,13,13a,13b-十四氢-4H-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]吡啶-4-酮化合物91。
H.用肼处理化合物91，得到(5aS,5bR,6R,7R,7aS,12aR,12bS,14aS)-2-氯-12a,14a-二甲基-5,5a,5b,6,7,7a,8,9,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢吡啶并[2”,3”:3',4']环戊二烯并[1',2':5,6]萘并[1,2-f]吲唑-6,7-二醇(化合物92)。
LCMS:(方法1e)MS m/z:414.2(M+1),tR:2.682min,纯度:76.30％(UV)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(宽s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),4.68(d,J＝3.8Hz,1H),4.60(d,J＝4.4Hz,1H),3.40(m,1H),3.17-2.92(m,4H),2.08-2.01(m,3H),1.92-1.59(m,3H),1.40-1.35(m,2H),1.10-0.87(m,5H),0.61-0.57(m,1H),0.39(s,3H)。
I.将化合物92还原，得到(5aS,5bR,6R,7R,7aS,12aR,12bS,14aS)-12a,14a-二甲基-5,5a,5b,6,7,7a,8,9,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢吡啶并[2”,3”:3',4']环戊二烯并[1',2':5,6]萘并[1,2-f]吲唑-6,7-二醇(化合物93)。
LCMS:(方法1e)MS m/z:380.2(M+1),tR:2.140min,纯度:97.24％(UV)。
HPLC:(方法2e)tR:4.135min,纯度:99.95％(UV)。
1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.16-7.19(m,1H),3.47(d,J＝16.8Hz,1H),3.23-3.35(m,3H),3.11(dd,J＝5.2,16.4Hz,1H),2.60-2.66(m,2H),2.13-2.28(m,3H),1.74(d,J＝12.0Hz,1H),1.75-1.59(m,2H),1.11-1.20(m,5H),0.82(q,J＝13.2Hz,1H),0.52(s,3H)。
J.使用高碘酸盐打开化合物93，生成(5aS,6R,7S,9aS)-7-((5R,6S)-6-甲酰基-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-6-甲醛(化合物94)。
K.将化合物94进行硼氢化钠还原，得到标题化合物((5aS,6R,7S,9aS)-7-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-6-基)甲醇(化合物Ia-43)。
LCMS:(方法1d)MS m/z:382.2(M+1),tR:0.327min,纯度:99.43％(ELSD)。
L.将化合物Ia-43根据上面的方案进行转化，得到标题化合物((5R,6S)-5-((5aS,6R,7S,9aS)-6-(氨基甲基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-7-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-44)。
LCMS:(方法1h)MS m/z:381.3(M+1),tR:1.673min,纯度:97.537％(UV)。
合成实施例14
(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物Ia-45)和
(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物Ia-46)的合成
Figure BDA0002816248010001241
A.使用在吡啶中的甲磺酰氯将乙酸(1S,3S,4R)-3-(羟基甲基)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-4-甲基环己基酯(化合物95,按照美国专利号7,601,874制备)转化成甲磺酸酯，即乙酸(1S,3S,4R)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-1,7a-二甲基-4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)八氢-1H-茚-5-基)-4-甲基环己基酯(化合物96)。
B.使用在DMF中的叠氮化钠将化合物96转化成叠氮化物，即乙酸(1S,3S,4R)-4-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(叠氮基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基环己基酯(化合物97)。
C.将化合物97在温和的碱性条件下脱保护，得到(1S,3S,4R)-4-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(叠氮基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基环己烷-1-醇(化合物98)。
D.使用TPAP和NMO将化合物98氧化成酮，即(3S,4R)-4-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(叠氮基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基环己烷-1-酮(化合物99)。
E.将化合物99与甲醇钠和甲酸乙酯进行Knoevenagel缩合，得到(4R,5S)-4-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(叠氮基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(羟基亚甲基)-4-甲基环己烷-1-酮(化合物100)。
F.使化合物100与(4-肼基苯基)(苯基)甲酮反应，生成(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(叠氮基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物101a)和(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(叠氮基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物101b)，为混合物。
G.通过脱保护和还原化合物101a和101b的混合物，得到标题化合物(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物Ia-45)和标题化合物(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮(化合物Ia-46)，为纯化合物。
化合物Ia-45:LCMS:(方法1c)MS m/z:526.3(M+1),tR:2.704min,纯度:91.11％(UV)。
化合物Ia-46:LCMS:(方法1c)MS m/z:526.3(M+1),tR:2.773min,纯度:92.41％(UV)。
合成实施例14.1
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-47)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-48)的合成
按照合成实施例14中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用4-氟苯基肼替代在将化合物100转化成化合物101a和101b的混合物的过程中的(3-肼基苯基)(苯基)甲酮，得到标题化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-47)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-48)。
化合物Ia-47:LCMS:(方法1c)MS m/z:440.2(M+1),tR:2.494min,纯度:97.38％(UV)。
合成实施例14.2
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-49)和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-50)的合成
按照合成实施例14中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用4-甲氧基苯基肼替代在将化合物100转化成化合物101a和101b的过程中的(3-肼基苯基)(苯基)甲酮，得到标题化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-49)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-50)。
化合物Ia-49:LCMS:(方法1c)MS m/z:452.2(M+1),tR:2.428min,纯度:95.12％(UV)。
合成实施例14.3
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-51)和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-52)的合成
按照合成实施例14中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用4-甲氧基苄基肼替代在将化合物100转化成化合物101a和101b的混合物的过程中的(3-肼基苯基)(苯基)甲酮，得到标题化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-51)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-52)。
化合物Ia-52:LCMS:(方法1c)MS m/z:466.3(M+1),tR:2.381min,纯度:99.94％(UV)。
合成实施例15
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-54),
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-55)和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇盐酸盐(化合物Ia-55·HCl)的合成
Figure BDA0002816248010001281
A.使用通用操作S，用2,2,2-三氟-N-(((3aS,4R,5S,7aS)-5-((1R,2S,4S)-4-羟基-2-(羟基甲基)-1-甲基环己基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺(化合物102，按照美国专利号10,100,056制备,20.0g,47.9mmol)、Pd/C(5-10％,2.0g(w/w))和EtOAc:MeOH(1:9,200mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化后，得到2,2,2-三氟-N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S,4S)-4-羟基-2-(羟基甲基)-1-甲基环己基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺(化合物103,17.4g,87％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1d)MS m/z:418(M-1),tR:2.24min,纯度:99.4％(UV)。
B.使用通用操作B，用2,2,2-三氟-N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S,4S)-4-羟基-2-(羟基甲基)-1-甲基环己基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺(化合物103,17.4g,41.5mmol)、咪唑(4.20g,62.3mmol)、TBSCl(7.47g,49.8mmol)和DMF(170mL)，在通过硅胶柱色谱法(230-400目,20-30％石油醚/EtOAc)纯化后，得到N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S,4S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基-1-甲基环己基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物104,9.50g,43％)，为白色固体。
LCMS:(方法1d)MS m/z:520(M+1),tR:3.86min,纯度:99.6％(ELSD)。
C.使用通用操作L，用N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S,4S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基-1-甲基环己基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物104,9.50g,17.8mmol)、NMO(4.80g,35.6mmol)、
Figure BDA0002816248010001291
Figure BDA0002816248010001292
分子筛(9.00g)、TPAP(1.20g,3.5mmol)和DCM(100mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用10-15％石油醚/EtOAc洗脱)纯化后，得到N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-4-氧代环己基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物105,8.00g,82％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1c)MS m/z:514(M+1),tR:3.29min,纯度:97.5％(UV)。
D.按照通用操作N，使用N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-4-氧代环己基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物105,8.00g,15.1mmol)、NaH(60％,2.90g,60.2mmol)、甲酸乙酯(7.3mL,90.4mmol)和THF(80mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用5-10％石油醚/EtOAc洗脱)纯化后，得到N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-(羟基亚甲基)-1-甲基-4-氧代环己基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物106,7.00g,83％)，为白色固体。
LCMS:(方法1c)MS m/z:560(M+1),tR:3.38min,纯度:84.3％(UV)。
E.按照通用操作O，使用在EtOH(40mL)中的N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((1R,2S)-2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-(羟基亚甲基)-1-甲基-4-氧代环己基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物106,4.00g,7.15mmol)、TEA(2.00mL,14.3mmol)和(4-(4-氟苯氧基)苯基)肼盐酸盐(按照美国专利号6,919,363或美国专利号7,078,426制备,1.80g,7.15mmol)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用20-30％石油醚/EtOAc洗脱)纯化后，得到N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物107a)和
N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物107b,3.00g,56％)，为棕色固体。
LCMS:(方法1c)MS m/z:742(M+1),tR:2.90min,纯度:78.4％(UV)。
F.按照通用操作P，使用N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物107a)和N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物107b,3.00g,4.04mmol)、TBAF(1M在THF中,8.0mL,8.0mmol)和THF(30mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用30-50％石油醚/EtOAc洗脱)纯化后，得到2,2,2-三氟-N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺和2,2,2-三氟-N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺(1.50g,59％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1c)MS m/z:628(M+1),tR:3.53min,纯度:99.9％。
G.按照通用操作K，使用2,2,2-三氟-N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-4-基)甲基)乙酰胺和2,2-三氟-N-(((1S,3aS,4S,5S,7aR)-5-((5R,6S)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-2H-茚-4-基)甲基)乙酰胺(来自上面的F,1.50g,2.39mmol)、K2CO3(0.65g,4.78mmol)和MeOH(15mL)，在通过柱色谱法(230-400目硅胶,用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化后，得到((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-55,0.8g,63％)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-54)，为灰白色固体。
化合物Ia-55:LCMS:(方法1l)MS m/z:532(M+1),tR:2.75min,纯度:98.3％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:4.66min,纯度:98.1％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.51-7.44(m,3H),7.16-7.06(m,6H),3.93(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),3.38(t,J＝10.0Hz,1H),3.17(d,J＝14.0Hz,1H),3.08(dd,J＝5.6,17.2Hz,1H),2.78-2.58(m,3H),2.41(d,J＝16.0Hz,1H),2.15-2.07(m,1H),1.86-1.62(m,6H),1.51-1.44(m,3H),1.29-1.24(m,2H),1.11(s,3H),1.02-0.98(m,1H),0.88-0.86(m,3H),0.65(s,3H)。
H.按照通用操作T，使用((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-55,0.100g,0.188mmol)、HCl的乙醚溶液(2M,0.5mL)和MeOH(1mL)，在干燥后，得到所需的((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇盐酸盐(化合物Ia-55.HCl,0.030mg,28％)，为灰白色固体。
LCMS:(方法1c)MS m/z:532(M+1),tR:2.15min,纯度:99.4％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:4.70min,纯度:96.1％(UV)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.81(s,3H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(s,1H),7.27(t,J＝8.7Hz,2H),7.17-7.10(m,4H),3.75-3.69(m,1H),3.46-3.30(m,1H),3.21(t,J＝9.9Hz,1H),3.01-2.82(m,2H),2.68-2.33(m,2H),2.40-2.30(m,1H),1.91-1.63(m,7H),1.41-1.39(m,2H),1.27-1.18(m,4H),1.02(s,3H),0.94-0.87(m,1H),0.82(d,J＝6.4Hz3H),0.57(s,3H)。
合成实施例15.1
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-56)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-57)的合成
按照合成实施例15中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用2-(4-肼基苯氧基)吡啶盐酸盐(按照PCT公开的专利申请号WO 2009/117421制备)替代步骤E中的(4-(4-氟苯氧基)苯基)肼盐酸盐，得到标题化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-56)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-57)。
化合物Ia-57:LCMS:(方法1c)MS m/z:515(M+1),tR:1.80min,纯度:98.1％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:3.90min,纯度:93.7％(UV)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ8.14(d,J＝3.6Hz,1H),7.87-7.28(m,1H),7.57-7.55(m,2H),7.46(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.14(t,J＝6.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(d,J＝10.0Hz,1H),3.39(t,J＝10.0Hz,1H),3.29-3.09(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.74-2.62(m,2H),2.43(d,J＝16.0Hz,1H),2.11(s,1H),1.88-1.71(m,4H),1.66-1.48(m,3H),1.39-1.27(m,4H),1.10-1.03(m,4H),0.89-0.86(m,4H),0.66(s,3H)。
合成实施例15.2
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-58)和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-59)的合成
按照合成实施例15中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用4-(4-肼基苯氧基)吡啶盐酸盐(按照美国公布的专利申请号2009/0253688制备)替代步骤E中的(4-(4-氟苯氧基)苯基)肼盐酸盐，得到标题化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-58)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-59)。
化合物Ia-58:LCMS:(方法1c)MS m/z:515(M+1),tR:1.59min,纯度:98.2％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:3.17min,纯度:98.2％(UV)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(d,J＝6.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝6.0Hz,2H),4.53(s,1H),3.74(d,J＝9.9Hz,1H),3.21-3.09(m,4H),2.76-2.60(m,4H),2.34-2.29(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.77-1.61(m,6H),1.41-1.36(m,3H),1.24-1.13(m,2H),1.04(s,3H),1.01-0.87(m,1H),0.87(d,J＝5.6Hz,3H),0.57(s,3H)。
化合物Ia-59:LCMS:(方法1c)MS m/z:515(M+1),tR:1.58min,纯度:98.5％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:3.15min,纯度:97.5％(UV)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(dd,J＝1.4,4.8Hz,2H),8.15(s,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(dd,J＝1.4,4.8Hz,2H),4.52(s,1H),3.76(d,J＝9.7Hz,1H),3.24-3.11(m,3H),3.10-3.06(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.68-2.56(m,2H),2.38-2.34(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.78-1.63(m,6H),1.49-1.13(m,6H),1.00(s,3H),0.94-0.90(m,1H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.58(s,3H)。
合成实施例15.3
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-60)和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-61)的合成
按照合成实施例15中所述的操作，并且进行如下非关键变型：使用5-(4-肼基苯氧基)嘧啶盐酸盐(按照美国公开的专利申请号2009/0253688或PCT公开的专利申请号WO2009/117421中的已知方法制备)替代步骤E中的水合肼，得到相应的标题化合物((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-60)和((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇(化合物Ia-61)。
化合物Ia-60:LCMS:(方法1c)MS m/z:516(M+1),tR:1.78min,纯度:99.2％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:3.67min,纯度:95.1％(UV)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.71(s,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),4.50(s,1H),3.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.22-3.17(m,1H),3.09-3.06(m,2H),2.69-2.59(m,4H),2.33-2.26(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.77-1.51(m,7H),1.42-1.39(m,3H),1.19-1.15(m,2H),1.04(s,3H),0.92-0.86(m,1H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.56(s,3H)。
化合物Ia-61:LCMS:(方法1c)MS m/z:516(M+1),tR:1.84min,纯度:99.8％(UV)。
HPLC:(方法2a)tR:3.74min,纯度:92.6％(UV)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.65(s,2H),8.13(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),4.52(s,1H),3.77-3.75(m,1H),3.24-3.17(m,2H),3.10-3.04(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.68-2.60(m,2H),2.51-2.33(m,2H),2.11-2.03(m,1H),1.78-1.63(m,6H),1.49-1.17(m,6H),1.00(s,3H),0.98-0.84(m,1H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.57(s,3H)。
生物学实施例1
代表性化合物的大鼠背根神经节兴奋性响应
从成年大鼠剖离背根神经节(DRG)。处理组织，将细胞接种到细胞培养板(384-孔板中一个象限的48个中心孔)中，培养2天，然后进行电场刺激(EFS)。为了可视化神经元兴奋性响应，使用Ca+2指标剂Ca5监测细胞内Ca+2瞬变。将在EFS之前1h将Ca5加入到培养物中。可以一式两份地以涵盖6种浓度的浓度-响应形式加入本发明的代表性化合物(即，供试化合物)和参比化合物丁卡因。测试的最高浓度典型地为30μM，以1:3稀释产生随后的浓度。
使用表2中所公开的四种EFS方案评估供试化合物和标准品对DRG兴奋性的作用。
表2:EFS方案参数
Figure BDA0002816248010001341
实验结果使用两个单独组的板、应用单独的供试化合物和标准稀释液完成，以提供n＝2。在第一组实验中，在EFS之前24h加入化合物，以增加也检测更长期的化合物作用的可能性。在第二组实验中，恰在EFS之前加入化合物。将对EFS的兴奋性响应分析为每孔的平均荧光比(峰值/基线)变化。在EFS后使用高含量成像设备对所有板进行评估，对Ca5背景染色成像，以检测任何可能的与化合物有关的毒性作用。
根据上述测定法，发现下面的表3中列出的代表性化合物在所示浓度下调节大鼠DRG兴奋性。参比化合物丁卡因的平均响应为4.05μM。代表性化合物的评分如下：“A”代表EC50低于2μM，“B”代表EC50为2-6μM，“C”代表EC50为6-15μM，“D”代表EC50高于15μM。
表3
化合物编号 评分
Ia-24 A
Ia-22 A
Ia-12 A
Ia-20 A
Ia-40 B
Ia-34 B
Ia-23 B
Ia-30 B
Ia-32 B
Ia-25 B
Ia-13 B
Ia-38 B
Ia-14 B
Ia-6 B
Ia-26 C
Ia-15 C
Ia-27 C
Ia-2 C
Ia-17 B
Ia-18 A
Ia-52 A
Ia-28 A
Ia-29 A
Ia-49 B
Ia-36 D
Ia-47 A
生物学实施例2
代表性化合物的T细胞增殖和细胞因子释放活性
从约8周龄的6只雄性CD-1杂种小鼠得到脾。通过迫使每个脾通过细胞过滤器(孔径为100μm直径)在无菌条件下收获细胞。通过在新鲜培养基中洗涤细胞并使细胞通过更小的细胞过滤器(孔径为70μm)得到均匀的细胞混悬液。
使用Pan T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech)分离未受到损伤的T细胞。简言之，对细胞进行计数，与所需体积的抗体混合物一起在4℃下温育5分钟，然后加入微珠并在4℃下温育10分钟。标记的细胞保留在磁柱中，而未标记的细胞(T细胞)通过该柱并被保留用于测定。
通过锥虫蓝拒染法(Ttrypan Blue exclusion)评估细胞生存力，发现在转移到平板之前细胞活力>99％。将分离的T细胞以每孔50,000个细胞的密度接种到96孔板中，在加湿细胞培养(37℃,5％CO2)温育箱中温育60分钟，然后进行化合物处理。用于该测定的培养基(TexMACS,Miltenyi Biotech)是之前进行了优化的以用于在无血清条件下的T细胞增殖。
将本发明的代表性化合物(即供试化合物)制备为30mM的在100％DMSO中的储备液。最初将供试化合物在培养基中稀释以产生3mM的储备液，然后在培养基中进行另外的1:10稀释以产生300μM(1％DMSO)的工作储备液。随后的稀释在培养基中进行(补充有1％DMSO)。当添加到测定板中(1:10稀释)时，它们在测定板中产生在0.1％DMSO中的终浓度。参比化合物环孢菌素A以与上述相同的方式制备。
此时未刺激的和刺激的对照孔接受等体积的TexMACS培养基/1％DMSO，导致整个板的终浓度为0.1％DMSO。(按照制造商的说明)在TexMACS培养基中制备小鼠抗-CD3/抗-CD28免疫磁珠(dynabead)，将其加入到适宜的孔中，以达到1个珠/细胞的终浓度。然后未刺激的对照孔接受相同体积的TexMACS。加入免疫磁珠后72小时将板离心(300×g，3分钟)以沉淀细胞，然后将60％的上清液移至新鲜的板中，以通过ELISA进行分析。取出60％的上清液用于随后的ELISA后，使用CCK-8测定评估细胞增殖。
根据上述测定法，发现下面的表4中列出的本发明的代表性化合物在所示浓度下调节细胞增殖。标准化合物环孢菌素A的平均响应为1μM。代表性化合物的评分如下：“A”代表IC50低于0.5μM，“B”代表IC50为0.5-1.5μM，“C”代表IC50为1.5-15μM，“D”代表IC50高于15μM。
表4
化合物编号 评分
Ia-1 C
Ia-2 C
Ia-9 C
生物学实施例3
代表性化合物的人背根神经节(DRG)兴奋性响应
将人DRG转移到含有冷的(4℃)新鲜的专有剥离溶液的剥离容器中。将DRG保持完全浸没在剥离溶液中，然后用适宜的方法剥离。
将细胞接种到96孔板中。将钙染料(Fluo 8-AM)荷载在每个孔中20-25min的一段时间，同时维持温度在环境温度。使用光学EFS在低阈值刺激和高阈值刺激下评估细胞的基线兴奋性特性(激发动作电位的能力)。基线分析后，使细胞接触供试化合物。
根据表5中概述的参数，将本发明的代表性化合物(即，供试化合物)加入细胞中，刺激细胞(使用EFS)以便以规律的时间间隔诱导动作电位。利用4种浓度的每种化合物并将其直接注入单独的孔中，以便测定剂量响应(IC50)。在该方案的最后，将伤害感受器阳性对照化合物(辣椒素)以200nM的剂量灌注到细胞中并记录信号。还使用此方案在单独的孔中检查了TTX(300nM)。
表5:EFS方案和记录顺序
行为 参数/细节
基线低电压 2s记录,刺激(5Hz)
休息 3min
基线高电压 2s记录,刺激(5Hz)
供试化合物的预温育 5min
供试化合物低电压信号 2s记录,刺激(5Hz)
休息 3min
试化合物高电压信号 2s记录,刺激(5Hz)
洗脱期 5min
辣椒素 20s(记录3min)
对于上述方案的EFS部分，在流模式下以100Hz进行记录，对于最终步骤，使用辣椒素以0.2Hz在时间推移模型(time lapse model)中进行记录。对于所测试的每个浓度，在不同的阈值下计算相对于基线阻断的细胞数。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节人DRG兴奋性的能力。
生物学实施例4
代表性化合物在小鼠中的肺LPS攻击测定法
在实验开始前，使小鼠(雄性，C57Bl/6)适应约7天的时间，在治疗前当天将其随机分组。小鼠在第2天、第1天和第0天连续3天每天1次每天通过口服管饲接受媒介物或本发明的代表性化合物(即,供试化合物)(最后一剂在LPS施用前1h)。一组小鼠在LPS施用前1h在第0天接受一次IP给予的参比标准品地塞米松。除了假手术对照组(sham control)动物外，所有动物均通过气管内滴入在50μl盐水中的20μg LPS/动物来诱发肺部炎症。假手术对照组动物仅接受50μl盐水。
LPS施用后24小时，对动物实施安乐死并气管插管。将pH 7.2的冷Hanks平衡盐溶液(SIGMA；目录号：H1387)注入肺部，采集支气管肺泡灌洗液(BALF)。
使用微型流式细胞仪从采集的BALF中进行总白细胞计数，差异计数在用Leishman染色法手工染色的细胞离心涂片器涂片中进行。ELISA试剂盒用于定量BALF中的细胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6和KC)。按照试剂盒手册制备试剂、样品和标准品。使用Biorad蛋白测定试剂对BALF样品中的总蛋白进行分析。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节BALF中炎症标记物的能力，从而证明它们对抗LPS诱导的炎症的功效。
生物学实施例5
代表性化合物在小鼠中的福尔马林疼痛测定法
连续3天将小鼠(雄性，C57BL/6)单个放入有机玻璃箱中约30min，以使其适应环境，从而减少应激引起的行为。在第4天，使用29口径注射器使实验动物在左足底皮肤下方接受25μl的2.5％福尔马林注射液。在福尔马林注射之前，给动物施用媒介物、参比标准品曲马多或本发明的代表性化合物(即，供试化合物)。通过目视观察分两个阶段记录退缩/舔舐/啃咬后爪所花费的总时间，每次观察5分钟的一段时间/间隔，总计观察60分钟：早期阶段(0-5分钟)，后期阶段(15-40min)。观察者不了解治疗组的分配。
根据上述测定法，下面的表6中所列出的供试化合物在所示浓度下在小鼠福尔马林疼痛测定法中具有活性。标准化合物曲马多的平均AUC％抑制率为59％。对于供试化合物，用0-60min的％保护来评估活性。供试化合物的评分如下：“A”代表％保护为81-100％，“B”代表％保护为61-80％，“C”代表％保护为31-60％，“D”代表％保护为0-30％。
表6
化合物编号 评分
Ia-10a和Ia-10b C
Ia-2 D
生物学实施例6
代表性化合物在大鼠中的TNBS结肠炎测定法
在口服给予本发明的代表性化合物(即，供试化合物)后1h，麻醉大鼠(雄性，Sprague-Dawley)，将TNBS(48mg/kg)的乙醇溶液直肠内滴注以诱发结肠炎。使用泼尼松龙作为参比标准品，对供试化合物进行PO(口服，经口)、QD(一日一次，每日一次)给药7天。观察大鼠的体重减轻和粪便排出量。在第7天，对大鼠实施安乐死并评估结肠的长度、重量、壁厚、溃疡的数量和长度以及是否存在粘连和狭窄。基于结肠参数的严重程度计算结肠评分。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节结肠参数的能力，从而证明它们对结肠炎的功效。
生物学实施例7
在大鼠中环磷酰胺-诱导的膀胱炎(内脏痛)
通过在0.9％盐水中的口服管饲将本发明的代表性化合物(即，供试化合物)施用于雌性Sprague-Dawley大鼠4天。第4剂后2小时，通过腹膜内施用环磷酰胺(150mg/kg)攻击大鼠。所说的机械敏感性是在4小时后通过将一系列八根von Frey纤维丝应用到下腹部来测量的，应用3次，每次1-2秒，应用之间间隔5秒。对响应评分(0–无响应；1-有响应，2-有响应和位置改变，3-有响应、位置改变和舔舐部位或发声)，总计并计算最大可能伤害感受分数的百分比。布洛芬用作参比标准品。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节伤害性疼痛的能力，从而证明它们对膀胱炎的功效。
生物学实施例8
大鼠氯胺酮膀胱炎(内脏痛)
大鼠(雌性，Sprague-Dawley)每天接受腹膜内注射生理盐水(假手术对照组)或氯胺酮(50mg/kg)，持续14天。从第0天开始以10、3或1mg/kg的剂量PO、QD施用本发明的代表性化合物(即，供试化合物)，并且将曲马多以10mg/kg用作参比对照化合物。在第7天和第14天通过对下腹部应用一系列von Frey纤维丝来评估所说的机械敏感性，并给伤害感受阈值评分。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节伤害性疼痛和/或炎症的能力，从而证明它们对膀胱炎的功效。
生物学实施例9
大鼠慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛(盆腔痛)
在0.9％盐水中(3、10或30mg/kg QD；5mL/kg剂量体积)通过口服管饲向雄性Sprague-Dawley大鼠施用本发明的代表性化合物(即，供试化合物)，持续11天。在第0天，通过向两腹侧前列腺叶内注射角叉菜胶(～12.5μL/叶的30mg/mL溶液)在大鼠(每组10只)中建立角叉菜胶介导的慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛(CP/CPPS)。在第0、1、3和7天在供试化合物或媒介物(盐水)施用后2小时通过在阴囊皮肤区域上以0.16-2g的递增力施加6根vonFrey纤维丝来测量所说的机械敏感性，应用3次，每次1-2秒，在应用之间间隔5秒。对响应评分(0–无响应；1-动物有反应，2-跳动，3-舔舐部位)并表示为每个评估日的感受伤害阈值。布洛芬用作参比标准品。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节伤害性疼痛的能力，从而证明对慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛的功效。
生物学实施例10
大鼠碘乙酸单钠诱导的骨关节炎(骨关节炎/炎症性疼痛)
从本研究的第0天到第21天，以3或30mg/kg的剂量向大鼠(雄性，Wistar)PO、QD施用本发明的代表性化合物(即，供试化合物)。通过在右膝关节内注射3mg碘乙酸单钠(MIA)对骨关节炎建模。在第0天(诱导前)和注射MlA后第3、7、14和21天测量膝肿胀、缩爪阈值(机械性异常性疼痛)和负重差异。曲马多用作参比标准品。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节膝肿胀、缩爪阈值和负重差异的能力，从而证明它们对骨关节炎的功效。
生物学实施例11
大鼠中完全弗氏佐剂(CFA)炎症性疼痛模型(炎症性疼痛)
在这种炎症性疼痛模型中测试了本发明的代表性化合物(即，供试化合物)。在研究开始前连续两天使大鼠(雄性，Wistar)适应仪器(足底测试面和动态足底触觉计)。在第0天，获取基础缩爪潜伏期和缩爪阈值并将动物随机分为不同的组。将1mg/mL(0.1mL)完全弗氏佐剂(CFA)注入右后爪的足底表面。PO施用2次(第0天和第1天)或在第1天PO施用1次(CFA后24h)供试化合物(3或30mg/kg)。在第1天施用供试化合物后的0(基线)、1、3和6h评估热痛觉过敏和机械性异常性疼痛。双氯芬酸用作参比化合物，在第1天给予1次。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节炎症性疼痛的能力。
生物学实施例12
大鼠角叉菜胶诱导的痛觉过敏和爪水肿(炎症性疼痛)
将本发明的代表性化合物(即，供试化合物)给大鼠(雄性，Sprague-Dawley)PO、QD施用3天，然后进行角叉菜胶注射，在角叉菜胶注射前1h或者在攻击后5min或1h施用一次。大鼠在右后爪接受足底内注射生理盐水(模拟手术组)或角叉菜胶(0.1mL 2％溶液[w/v])。对所有动物在注射角叉菜胶后的基线(0hr)、2、4和6h测量机械性痛觉过敏(使用痛觉测量仪)和爪体积(使用数字器官充满度测量器)。角叉菜胶攻击前1h给予塞来昔布作为参比标准品。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节机械性痛觉过敏和爪体积的能力，从而证明它们对抗痛觉过敏的功效。
生物学实施例13
脊神经结扎(神经性疼痛)
将大鼠(雄性，Sprague-Dawley)麻醉，置于俯卧位，将左脊椎旁肌肉在L6-S2水平与棘突分离。小心地去除L6横突以便视觉确定L4-L6脊神经。分离左L5脊神经并用6-0号丝线紧密结扎。缝合皮肤以闭合开放的组织，使动物回复一周，然后进行疼痛评估。在手术前分别使用动态足底触觉计和足底探测面(plantar test surface)进行机械性异常性疼痛和热痛觉过敏的基础读数。手术后第7天，评估机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，根据这些基线读数将动物随机分入治疗组。从第7天到第14天，大鼠接受媒介物、曲马多(参比标准品)或本发明的代表性化合物(即，供试化合物)。在第7天和第14天施用化合物后的0、60和120分钟测试热痛觉过敏和机械性异常性疼痛。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节神经性疼痛的能力。
生物学实施例14
博来霉素肺纤维化
将小鼠(雄性，C57BL/6)随机分入治疗组，通过气管内施用博来霉素诱导纤维化。在第1天开始使用本发明的代表性化合物(即，供试化合物)或参比标准品(吡非尼酮(prifenidone))进行治疗，每天施用到第7天或第21天。对于进行支气管肺泡灌洗(BAL)的组，给气管插管，灌注冰冷的Hank平衡盐溶液(HBSS，pH7.2)。分析采集的灌洗液的细胞数(总计数和分类计数)以及可溶性TGFβ和胶原蛋白的水平。对于其它组，将肺速冻或福尔马林固定以进行进一步分析。
可以在该测定法中测试本发明的化合物，以测定它们调节肺部炎症和纤维化的能力。
生物学实施例15
通过人肝微粒体代谢
将本发明的代表性化合物(即，供试化合物)和阳性对照7-乙氧基香豆素在DMSO中制备成的10mM储备液，最后在测试板中用适量的乙腈和tris HCl缓冲液稀释至10mM。DMSO和乙腈的终浓度分别为0.01％和0.5％。在tris HCl缓冲液中将NADPH制备为10mM的储备液。从冰箱(-80℃)中取出冷冻的肝微粒体等分试样，通过将试管放在湿冰上解冻。解冻后，将试管温和地混合，然后将所需的量转移到tris HCl缓冲液中。将供试化合物或阳性对照分别与肝微粒体(1mg/mL蛋白)于37℃在pH 7.5的100mM Tris HCl中预温育10分钟。预温育后，通过添加1mM NADPH(预平衡至30℃)启动反应，使反应进行60分钟。在60分钟时，取出50μL等分试样，用200uL含内标(甲苯磺丁脲(500ng/mL)和Telmistartan(500ng/mL))的混合物的乙腈淬灭，涡旋，然后以4000rpm离心10分钟(Eppendorf 5810R)。将上清液转移至96孔板进行LC-MS/MS分析。
使用与NEXARTM UHPLC(Shimadzu)系统偶联的AB Sciex API 4000系统设计用于供试化合物和对照的LC-MS/MS方法。使用适于每种化合物的梯度以1ml/分钟的流速应用流动相0.1％甲酸的MILLI-QTM水溶液(A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(B)在Phenomenex KinetexC18柱(50×2.1mm,5μm)上分离分析物。以正模式(ESI+)/负(ESI-)操作MS仪器。供试化合物和对照化合物的多反应监测(MRM)跃迁用于LC-MS/MS分析。对照化合物7-乙氧基香豆素的MRM跃迁为Quadropole 1:191.0，Quadropole3:163.0，停留时间：75毫秒，使用5V幕气(curtain gas)设置、5500V离子喷雾电压、50℃温度和分别设置在30psi和40psi的雾化器气体设置和辅助设置。接口加热器保持打开状态。改变进入电位和碰撞池退出电位以针对特定化合物进行调准。
使用适合的LC-MS/MS方法，通过比较60分钟时平均的分析物与内标面积比与0时间对照的平均的分析物与内标面积比，评估60分钟时残留的药物百分比(PCR60)作为从5到10μL进样的百分比。
根据上述测定法，下面的表7中所列出的供试化合物在人肝微粒体测定法中在10μM具有活性，并且通过LC-MS/MS评估了在NADPH存在下60分钟后残留的药物％(PDR60)。在NADPH存在下，标准化合物7-乙氧基香豆素的平均PDR60<＝65％。在NADPH存在下，供试化合物的评分如下：“A”代表PDR60为81-100％，“B”代表PDR60为61-80％，“C”代表PDR60为31-60％，“D”代表PDR60为0-30％。
表7
Figure BDA0002816248010001431
Figure BDA0002816248010001441
本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用整体合并入本文。
虽然在一定的详细程度描述了上述发明以易于理解，但是显而易见的是，在所附的权利要求书的范围内可进行某些改变和调整。因此，所描述的实施方案均应被理解为是举例说明性的，而非限制性的，本发明不限于本文所给出的细节，而是可以在所附权利要求书的范围和等效方案内进行调整。

Claims (38)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0002816246000000011
其中：
Figure FDA0002816246000000012
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
或者R4a是任选被取代的芳基且R4b是与C16连接的价键；
或者R4a与R4b一起形成烷叉基，条件是
Figure FDA0002816246000000013
是被以下基团取代的稠合的5或6元N-杂芳基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
或者R4a是烷基且R4b是氢，条件是
Figure FDA0002816246000000014
是被以下基团取代的稠合的5或6元N-杂芳基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
或者R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基且R4b是氢；
或者R4a、R4b与R1一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；
R5是烷基或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直连键或直链或支链的亚烷基链；
或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000021
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直连键或直链或支链的亚烷基链。
3.权利要求2的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000022
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直连键。
4.权利要求3的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000023
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直连键。
5.权利要求4的化合物，其选自：
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-醇；
(1R,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-醇；
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-1-醇；
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-1-醇；
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-1-醇；
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(噻唑-2-基)八氢-1H-茚-1-醇；和
(1S,3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基-1-(吡啶-2-基)八氢-1H-茚-1-醇。
6.权利要求2的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000031
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直链或支链的亚烷基链。
7.权利要求6的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000041
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是-R9-OR7且R4b是氢、烷基或任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；且
R9是直链或支链的亚烷基链。
8.权利要求7的化合物，其选自：
(2S,5R)-5-乙基-2-((1R,3aS,4S,5S,7aS)-4-(羟基甲基)-5-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-基)-6-甲基庚烷-3-醇。
9.权利要求1的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000042
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基且R4b是氢；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
10.权利要求9的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000051
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基且R4b是氢；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
11.权利要求10的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000052
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R1一起形成任选被取代的双环杂环基且R4b是氢；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
12.权利要求11的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(羟基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((2R,3S,3aR,3bS,5'R,6S,7R,7aS,8aS)-7-(氨基甲基)-3,3b,5'-三甲基十四氢螺[茚并[2,1-b]呋喃-2,2'-吡喃]-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
13.权利要求1的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000061
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
或者R4a、R4b与R1一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
14.权利要求13的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000062
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
或者R4a、R4b与R1一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
15.权利要求14的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000063
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
或者R4a、R4b与R1一起形成稠合的任选被取代的杂芳基；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
16.权利要求15的化合物，其选自：
((4aS,5R,6S,8aS)-6-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-5-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((4aS,5R,6S,8aS)-5-(氨基甲基)-8a-甲基-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢茚并[1,2-c]吡唑-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((5aS,6R,7S,9aS)-6-(氨基甲基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-7-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5aS,6R,7S,9aS)-7-((5R,6S)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基)-9a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-5H-茚并[1,2-b]吡啶-6-基)甲醇。
17.权利要求1的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000071
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是任选被取代的芳基且R4b是与C16连接的价键；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
18.权利要求17的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000072
是任选被取代的稠合的5或6元N-杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是任选被取代的芳基且R4b是与C16连接的价键；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
19.权利要求18的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000081
是稠合的5元N-杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、-C(O)OR7、-N(R8)2、-C(O)N(R8)2或任选被取代的芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是任选被取代的芳基且R4b是与C16连接的价键；
R5是烷基；
R6各自是直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
20.权利要求19的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(氨基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((3aS,6S,7R,7aS)-7-(羟基甲基)-3a-甲基-3-苯基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚-6-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
21.权利要求1的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000082
是被以下基团取代的稠合的5或6元N-杂芳基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
22.权利要求21的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000091
是被以下基团取代的稠合的吡唑基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
23.权利要求22的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000092
是被芳基取代的稠合的吡唑基，所述芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11、-R10-C(O)R11或-R10-C(O)OR11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
24.权利要求23的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯氧基)苯甲酸；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(2-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(3-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(2-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
4-(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯氧基)苯甲酸；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(3-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮；
(4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(4-(戊-4-炔-1-基氧基)苯基)甲酮；
4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酸；和
4-((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯甲酸。
25.权利要求22的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000111
是被芳烷基取代的稠合的吡唑基，所述芳烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
26.权利要求25的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
27.权利要求22的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000121
是被环烷基取代的稠合的吡唑基，所述环烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
28.权利要求27的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
29.权利要求22的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000122
是被杂芳基取代的稠合的吡唑基，所述杂芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a与R4b一起形成烷叉基；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
30.权利要求29的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(5-氟嘧啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇。
31.权利要求1的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000131
是被以下基团取代的稠合的5或6元N-杂芳基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是烷基且R4b是氢；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
32.权利要求31的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000141
是被以下基团取代的稠合的吡唑基：被取代的芳基、被取代的芳烷基、被取代的环烷基或被取代的杂芳基；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是烷基且R4b是氢；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；且
R8各自独立地选自氢或烷基。
33.权利要求32的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000142
是被芳基取代的稠合的吡唑基，所述芳基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是烷基且R4b是氢；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地是直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
34.权利要求33的化合物，其选自：
(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯基)(苯基)甲酮；
(4-((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-6-(羟基甲基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-2-基)苯基)(苯基)甲酮；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇盐酸盐；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-1-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-5-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇。
35.权利要求32的化合物，其中：
Figure FDA0002816246000000151
是被芳烷基取代的稠合的吡唑基，所述芳烷基被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-R10-OR11或-R10-C(O)R11；
R1是氢；
R2是-R6-OR7；
R3是-R6-OR7或-R6-N(R8)2；
R4a是烷基且R4b是氢；
R5是烷基，或者R5是与C14上的碳连接的直连键；
R6各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；
R7各自独立地选自氢或烷基；
R8各自独立地选自氢或烷基；
R10各自独立地选自直连键或直链或支链的亚烷基链；且
R11各自独立地是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基。
36.权利要求35的化合物，其选自：
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-6-基)甲醇；和
((5R,6S)-5-((1S,3aS,4S,5S,7aR)-4-(氨基甲基)-1,7a-二甲基八氢-1H-茚-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)甲醇。
37.组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的赋形剂。
38.用于治疗炎症和/或疼痛的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物、或其立体异构体、对映体或互变异构体或它们的混合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或权利要求37的组合物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112543753A (zh) * 2018-04-06 2021-03-23 塔罗制药公司 可用于治疗疼痛和炎症的茚衍生物
WO2019195751A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
CN111056962B (zh) * 2019-11-28 2022-08-05 重庆爱旭龙科技有限公司 一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法
CN118085002A (zh) * 2020-04-28 2024-05-28 华东师范大学 胆酸衍生物的制备方法
CN112851745B (zh) * 2021-01-25 2021-11-16 广西民族大学 氮杂甾体吡啶类化合物及其合成与应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046185A (en) 1996-07-11 2000-04-04 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. 6,7-oxygenated steroids and uses related thereto
JP5132861B2 (ja) 2000-03-24 2013-01-30 ユーロ−セルティック エス． ア． ナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール
ES2282247T3 (es) 2000-04-28 2007-10-16 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Esteroides 3-nitrogeno-6,7-dioxigenados y usos relacionados con ellos.
US20040266865A1 (en) 2001-10-17 2004-12-30 Raymond Andersen SHIP 1 modulators
RU2381209C2 (ru) 2003-04-15 2010-02-10 Инфлазим Фармасьютикалз Лимитед Производные индена в качестве фармацевтических средств
AU2005217041A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Merck Patent Gmbh Semicarbazide derivatives as kinase inhibitors
WO2009117421A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2012024682A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 The University Of British Columbia Ship1 modulators and related methods
RU2015133177A (ru) 2013-01-09 2017-02-14 Экуинокс Фармасьютикалз (Кэнэда) Инк. Модуляторы ship1 и связанные с ними способы
RU2015143675A (ru) 2013-03-14 2017-04-27 Экуинокс Фармасьютикалз (Кэнэда) Инк. Ship1 модуляторы и относящиеся к ним способы
EP2970122B1 (en) * 2013-03-14 2019-05-08 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Ship1 modulators
CN104892720B (zh) * 2014-03-07 2016-10-26 华东师范大学 4,4-二甲基石胆酸-2,3-骈n-芳基吡唑衍生物及其制备方法和应用
WO2019195751A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
CN112543753A (zh) * 2018-04-06 2021-03-23 塔罗制药公司 可用于治疗疼痛和炎症的茚衍生物

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