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JP6968091B2 - Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、縮合五環式イミダゾール誘導体のクラス、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合五環式ベンゾイミダゾール誘導体及びそれらのアナログに関する。特に、本発明は、５，７，８，１５−テトラヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾシン−６−オン誘導体及びそれらの類似体に関する。
これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ不都合な炎症性及び自己免疫性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害の処置における、医薬剤として有益である。
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を担うタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の原型となるスーパーファミリーメンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーの公知のメンバーすべてに共通する構造的な特徴の１つは、特異的ＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合して活性化する、三量体の複合体を形成していることである。例として、ＴＮＦαは、可溶性の膜透過性形態で存在しており、異なる機能的エンドポイントを有するＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として知られている２つの受容体間にシグナルを送る。
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が、既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置のために承認されたものである。現在、承認されている製品はすべて、巨大分子であり、ヒトＴＮＦαがその受容体に結合するのを阻害することにより作用する。典型的な巨大分子のＴＮＦα阻害剤には、抗ＴＮＦα抗体、及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が含まれる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例には、アダリムバブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、及びセルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片が含まれる。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の一例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
ＴＮＦα自体を含むＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医療的にかなり重要な状態の範囲において、ある役割を果たすと考えられている、様々な生理学的及び病理学的機能に関係している（例えば、Ｍ．Ｇ．Ｔａｎｓｅｙ＆Ｄ．Ｅ．Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２００９年、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．Ｓｅｘｕａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０年、７巻、３８２３〜３８３４頁を参照されたい）。
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の有力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
さらに、本発明による化合物は、新規な生物学試験の開発及び新規な薬学剤に関する研究に使用するための、薬理学的標準品として有益となり得る。したがって、一実施形態では、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するアッセイにおける放射性リガンドとして有用となり得る。代替的な実施形態では、本発明のある種の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）において利用することができる蛍光コンジュゲートを提供するためのフルオロフォアにカップリングするのに有用となり得る。
国際特許出願ＷＯ２０１３／１８６２２９Ａ１、ＷＯ２０１４／００９２９５Ａ１及びＷＯ２０１４／００９２９６Ａ１は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合イミダゾール誘導体に関する。
２０１５年６月１８日に公開の国際特許出願ＷＯ２０１５／０８６５２５及びＷＯ２０１５／０８６５２６は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合三環式イミダゾール誘導体に関する。
同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／０７２８６８（ＷＯ２０１６／０５０９７５として２０１６年４月７日に公開）は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターである、縮合五環式イミダゾール誘導体に関する。
しかし、本発明により提供される、縮合五環式イミダゾール誘導体の正確な構造クラスを開示又は示唆する利用可能な従来技術は、現在のところない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩：
Figure 0006968091
（式中、
−Ｇ−は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）又は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−を表すか、或いは−Ｇ−は、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２又は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ＝Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｅは、式（Ｅａ）、（Ｅｂ）及び（Ｅｃ）：
Figure 0006968091
の群から選択される、縮合複素芳香族環系を表し、
アスタリスク（＊）は、分子の残りへのＥの結合部位を表し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｂ）Ｒｅを表すか、或いはＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール−アリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−アリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ＯＲａを表すか、或いはＲ２は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを独立して表すか、或いはＲ３及びＲ４は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されているＣ１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ５及びＲ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ又はＣ１〜６アルキルスルホニルを独立して表すか、或いはＲ５及びＲ８は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されているＣ１〜６アルキルを独立して表し、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシを独立して表し、
Ｒ１２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチルを独立して表すか；又はＲｂ及びＲｃは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）−チアジナン−４−イルから選択される複素環式部分を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素を表すか、或いはＲｄは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｆは、水素を表すか、或いはＲｆは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Ｒｇは、水素又は（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルを表すか、或いはＲｇは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１〜６）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール又は−ＳＯ２−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい）
を提供する。
本発明はまた、治療における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
別の態様では、本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩も提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び／又は予防に有用な医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置に有用な医薬の製造のための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法も提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の上で定義されている式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
上の式（Ｉ）の化合物中のいずれの基も、場合により置換されていると記載されている場合、この基は、無置換であってもよく、又は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。通常、こうした基は、無置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換されていることになろう。化合物式（Ｉ）の具体的な基のそれぞれの好適な置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）は、本明細書においてこの後にさらに記載されている。
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の塩を含む。医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩が、本発明において役に立つ化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用なことがある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基本となる標準原則は、例えば、薬学的な塩のハンドブック：特性、選択及び使用（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年において記載されている。
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。こうした溶媒和物は、一般的な有機溶媒、又は水と形成することができる。
本発明はまた、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物の共結晶も含む。技術用語「共結晶」は、中性分子の構成成分が、決まった化学量論量の比で結晶性化合物内に存在している状況を記載するために使用される。医薬品の共結晶の調製により、活性な医薬品成分の結晶形態に修飾を行うことが可能になり、ひいては、これにより、所期の生物活性を損なうことなく、その物理化学的特性を改変することができる（医薬品の塩及び共結晶（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ）、Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ． Ｑｕｅｒｅ（編）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２年を参照されたい）。
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドを含む。本発明によるＮ−オキシドの具体的な例には、実施例に例示されているピリミジンＮ−オキシド及びピリジンＮ−オキシドが含まれる。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用する場合、直鎖又は分岐であってもよく、鎖中に１〜２０個の炭素原子、好適には鎖中に１〜１５個の炭素原子、より好適には鎖中に１〜１０個の炭素原子を含むことができる脂肪族炭化水素基を指す。本発明において役に立つ化合物上で存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分岐のＣ１〜６アルキル基、例えばＣ１〜４アルキルを含む。例示的なアルキル基（ｇｏｕｐ）は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分岐のプロピル、ブチル及びペンチル基を含む。適切なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれる。したがって、「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの誘導体化されている表現を考慮すべきである。
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和単環式炭化水素から誘導される、３〜７個の炭素原子からなる一価の基を指す。好適なＣ３〜７シクロアルキル基は、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示的なＣ３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
用語「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、不飽和な二環式炭化水素から誘導される、４〜９個の炭素原子からなる、一価の基を指す。用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、部分的に不飽和な単環式炭化水素から誘導される、４〜７個の炭素原子からなる、一価の基を指す。例示的なＣ４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれる。
用語「アリール」とは、本明細書で使用する場合、単環（例えば、フェニル）又は縮合多環（例えば、ナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。例示的なアリール基には、フェニルが含まれる。
例示的なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルが含まれる。
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示的なヘテロシクロアルキル基には、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ジヒドロベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロイソインドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル、（ジオキソ）チアジナニル、テトラヒドロチオフェニル、（オキソ）テトラヒドロチオフェニル、（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル及び（オキソ）チオモルホリニルが含まれる。
用語「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、一不飽和又は多不飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合アナログを含むことができる。例示的なヘテロシクロアルケニル基には、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル及び１，２−ジヒドロピリミジニルが含まれる。
用語「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、１個又は複数の炭素原子が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、本明細書で定義されているＣ４〜９ビシクロアルキルを指す。例示的なヘテロビシクロアルキル基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニル及び３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルが含まれる。
用語「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、４〜９個の炭素原子と酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する、飽和二環式環系であって、２つの環が共通の原子により連結されている、飽和二環式環系を指す。例示的なスピロヘテロシクロアルキル基には、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、単環又は縮合多環を有する、５〜１４個の炭素原子からなる芳香族炭素環式基であって、前記炭素原子の１個又は複数が、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子により置きかえられている、芳香族炭素環式基を指す。例示的なヘテロアリール基には、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が含まれる。
用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、通常は、フッ素、塩素又は臭素原子を含むことが意図されている。
式（Ｉ）の化合物が１個又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、すなわち、鏡像異性体として存在し得る。本発明において役に立つ化合物が、２個以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在することがある。本発明は、こうした鏡像異性体及びジアステレオマーのすべての使用、及び任意の比のそれらの混合物（ラセミ体を含む）に拡張されることを理解すべきである。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の立体異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在することがある。式（Ｉ）、及びこれ以降に図示されている式は、特に明記又は示されていない限り、個々の互変異性体のすべて、及び可能なそれらの混合物のすべてを表すことが意図されている。
本発明による互変異性体の例示的な例は、２−ヒドロキシ−ピリジニルの互変異性体である２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルである。
本発明による互変異性体の別の例示的な例は、２−ヒドロキシ−ピリミジニルの互変異性体である２−オキソ−（１Ｈ）−ピリミジニルである。
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＡ）の化合物の部分クラス、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩
Figure 0006968091
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１２は、上で定義されている通りである）
である。
式（Ｉ）、これ以降に図示されている式に存在している個々の原子はそれぞれ、実際には、その天然同位体のいずれかの形態で存在していることがあることを理解すべきであり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましい。したがって、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の水素原子はそれぞれ、１Ｈ、２Ｈ（ジュウテリウム）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在し得る。同様に、例として、式（Ｉ）、又はこれ以降に図示されている式に存在している個々の炭素原子はそれぞれ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在し得る。
一般に、Ｇ−は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）又は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−を表すか、或いは−Ｇ−は、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２又は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ＝Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２を表す。
第１の実施形態では、−Ｇ−は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−を表す。第２の実施形態では、−Ｇ−は、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−を表す。第３の実施形態では、−Ｇ−は、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）を表す。第４の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＯ−ＣＨ２−を表す。第５の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−を表す。第６の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−を表す。第７の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。第８の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−を表す。第９の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−を表す。第１０の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。第１１の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。第１２の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。第１３の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。第１４の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。第１５の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を表す。第１６の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−を表す。第１７の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−を表す。第１８の実施形態では、−Ｇ−は、場合により置換されている−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ＝Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２を表す。
−Ｇ−上の典型的な置換基には、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル及び（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルが含まれる。
−Ｇ−上の置換基の具体的な例には、フルオロ、メチル、カルボキシ、トリフルオロメチル、メチルカルボニル、重水素化メチル、エトキシカルボニル、ヒドロキシイソプロピル及びヒドロキシメチルが含まれる。
通常、−Ｇ−は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）又は−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−を表すか、或いは−Ｇ−は、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−を表す。
好適には、−Ｇ−は、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２又はＳ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。
例示的には、−Ｇ−は、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−又は−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。
一般に、Ｅは、式（Ｅａ）の縮合複素芳香族環系又は式（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。
例示的には、Ｅは、式（Ｅａ）の縮合複素芳香族環系を表す。
本発明による第１の実施形態では、Ｅは、式（Ｅａ）の縮合複素芳香族環系を表す。
本発明による第２の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｂ）の縮合複素芳香族環系を表す。
本発明による第３の実施形態では、Ｅは、式（Ｅｃ）の縮合複素芳香族環系を表す。
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）の化合物：
Figure 0006968091
（式中、−Ｇ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１２は、上で定義されている通りである）
を含む。
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物を含み、−Ｇ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１２は、上で定義されている通りである。
本発明による化合物の具体的な部分クラスは、式（ＩＢ）の化合物の部分クラスであり、−Ｇ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１２は、上で定義されている通りである。
一般に、Ｒ１は、水素、ハロゲン又はシアノを表すか、或いはＲ１はＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール、（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
通常、Ｒ１はハロゲンを表すか、或いはＲ１は、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
より典型的には、Ｒ１は、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
例示として、Ｒ１は、ヘテロアリールを表し、この基は、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。
第２の実施形態では、Ｒ１はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、ブロモを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１はクロロを表す。
第３の実施形態では、Ｒ１はシアノを表す。
第４の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルを表す。
第５の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルを表す。この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルを表す。
第６の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピリミジニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピリジニルを表す。
第７の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラゾリル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロペンチルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロプロピルピリミジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロブチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロペンチルピリミジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロヘキシルピラジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているシクロプロピルピリジニル−を表す。
第８の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリジニル−を表す。その実施形態の第５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリジニル−を表す。その実施形態の第７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリジニル−を表す。その実施形態の第８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピロリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第１３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペラジニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチオモルホリニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキサゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第１９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているジアゼパニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているオキセタニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているピペリジニルピラジニル−を表す。その実施形態の第２３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。その実施形態の第２３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（イミノ）（オキソ）チアジナニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（オキソ）チアジナニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２５の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（ジオキソ）チアジナニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２６の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニルピリミジニル−を表す。その実施形態の第２７の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているテトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２８の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（ジオキソ）チオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２９の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアゼチジニルピラゾリル−を表す。その実施形態の第３０の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（オキソ）テトラヒドロチオフェニルピリミジニル−を表す。第３１の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（オキソ）チオモルホリニル−を表す。
第９の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
第１０の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ピリミジニル−を表す。その実施形態の第４の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）−ピリミジニル−を表す。
第１１の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
第１２の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されている１，２−ジヒドロピリジニルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１は、場合により置換されている１，２−ジヒドロピリミジニルを表す。
第１３の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリール−アリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、場合により置換されているイミダゾリル−フェニルを表す。
好適には、Ｒ１は、水素、クロロ又はシアノを表すか、或いはＲ１は、アゼチジニル、ピペリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル，１，２−ジヒドロピリミジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルフェニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロプロピルピリジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニル−ピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニル−ピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニルピラジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チオモルホリニル−ピリミジニル、（オキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、（オキソ）チオモルホリニル、（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−ピリミジニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−ピリミジニル、（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ピリミジニル又は（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）−ピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
より好適には、Ｒ１はクロロを表すか、又はＲ１は、アゼチジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシルピリミジニル、オキセタニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
例示として、Ｒ１はピリミジニルを表し、これは、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
Ｒ１上の任意選択の置換基の典型例には、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ホスファート（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）−アルキル、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルケニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
Ｒ１上の任意選択の置換基の具体的な例には、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキル、（アミノ）（Ｃ１〜６）アルキル及び（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
Ｒ１上の任意選択の置換基の具体的な例の例示的な例には、（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルから選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
Ｒ１上の具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、シアノイソプロピル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシイソブチル、メトキシ、イソプロポキシ、メトキシイソプロピル、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチル−スルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノイソプロピル、ジ（プロペニル）アミノイソプロピル、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチル−スルホニル）アミノ、メチルスルホニルアミノイソプロピル、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニル−アミノ、メチルスルホニルアミノイソプロピル、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシ−メチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシイミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
Ｒ１上の任意選択の置換基の例示的な例には、アミノ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシイソプロピル、アミノイソプロピルから独立して選択される、１つ、２つ又は３つの置換基が含まれる。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルによって置換されている。その実施形態の一態様では、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピルによって置換されている。その実施形態の特定の態様では、Ｒ１は、２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
Ｒ１の例示的な意味には、クロロ、シアノ、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホキシイミニルフェニル、ヒドロキシイソプロピピペリジニル（ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、メトキシピリジニル、メトキシイソプロピルピリミジニル、２−オキソ−ピリジン−（１Ｈ）−イル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソプロピル−ピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル−ピリミジニル、（メチルスルホニル）（メチル）フェニル、（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリジニル、［ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル］（メチル）ピリミジニル、メチルスルホニルシクロプロピルピリジニル、（ジメチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、（ヒドロキシイソプロピル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）ピロリジン−ピリジニル、（ヒドロキシ）ピロリジン−ピリジニル、（メトキシカルボニル）アミノイソプロピル−ピリミジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチルスルホニル）ピペラジニル−ピリジニル、（ジメチルアミノ）イソプロピルピリミジニル、（オキソ）ピペラジニルピリミジニル、（Ｎ−メチル）ピラゾリル、（メチルチオ）（メチル）フェニル、モルホリニルピリミジニル、（メチル）モルホリニルピリミジニル、（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノ）シクロブチルピリジニル、（アミノ）シクロブチルピリジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノ）オキセタニルピリジニル、（アミノ）オキセタニルピリジニル、（（ｔｅｒｔ−ブチル）スルホニルアミノ）オキセタニルピリジニル、ピロリジニルピリジニル、（ジメチル）イミダゾリルフェニル、（メチルスルホニル）アミノイソプロピルピリミジニル、メチルカルボニルアミノイソプロピルピリミジニル、ピロリジニル−フェニル、（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、（オキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（ジオキソ）チオモルホリニルピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、（ジフルオロ）（アミノ）シクロヘキシルピリミジニル、（ヒドロキシ）（オキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）オキセタニルピリミジニル、（アミノ）オキセタニルピリミジニル、（メチルスルホニル）アゼチジニル−２，５−ピラゾリル、（オキソ）（メチル）−１，２−ジヒドロピリジニル、（オキソ）−１，２−ジヒドロピリミジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、シアノイソプロピルピリミジニル、（シアノ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−ピリミジニル−、（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−ピリミジニル−、（オキソ）（３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル）−ピリミジニル−、（ヒドロキシイソプロピル）アゼチジニル、（ジフルオロ）アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）テトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）テトラヒドロフラニルピリミジニル、（メチル）テトラヒドロピラニルピリミジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈｏｘｙｍｉｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、（ジフルオロメチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、（テトラヒドロフラニル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、ジ（プロペニル）アミノイソプロピルピリミジニル、スルファート−イソプロピルピリミジニル、カルボキシ−エチル−カルボニルオキシ−イソプロピル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）イソブチルピリミジニル（シアノ）（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（ジフルオロメチル）（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）シロペンチルピリミジニル（（ａｍｉｎｏ）ｃｙｌｏｐｅｎｔｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、（ジオキソ）チアジナニルピリミジニル、（メチル）（ジオキソ）チアジナニルピリミジニル、（メチル）ピロリジニルピリミジニル及びピロリジニルピリミジニルが含まれる。
Ｒ１の特定の意味には、クロロ、メチルスルホニル−フェニル、メチルスルホキシイミニル−フェニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）オキセタニルピリミジニル、（ジフルオロ）（アミノ）シクロヘキシルピリミジニル、（メチル）モルホリニルピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、（アミノ）テトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）テトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリミジニル、ホスファート−イソプロピルピリミジニル、メトキシピリジニル、メトキシイソプロピルピリミジニル、２−オキソ−ピリジン−（１Ｈ）−イル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソプロピル−ピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル−ピリミジニル、（メチルスルホニル）（メチル）フェニル、（メチル）（ヒドロキシイソプロピル）ピリジニル、（シアノ）（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（ジフルオロメチル）（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）シロペンチルピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニルピリミジニル、（メチル）（ジオキソ）チアジナニルピリミジニル、（メチル）ピロリジニルピリミジニル及びピロリジニルピリミジニルが含まれる。
Ｒ１の具体的な意味には、ヒドロキシイソプロピルピペリジニル、（ジヒドロキシ）（メチル）シクロブチルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、アミノイソプロピルピリミジニル、アミノシクロブチルピリミジニル、（メチル）モルホリニルピリミジニル、（メチル）テトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）テトラヒドロフラニルピリミジニル、（アミノ）テトラヒドロピラニルピリミジニル及び（アミノ）オキセタニルピリミジニル、（アミノ）オキセタニルピリミジニル、（ジフルオロ）（アミノ）シクロヘキシルピリミジニル、（メチル）モルホリニルピリミジニル、（アミノ）（ジオキソ）テトラヒドロチオフェニル−ピリミジニル、（アミノ）テトラヒドロピラニルピリミジニル、（アミノ）テトラヒドロフラニルピリミジニル、（シアノ）（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（ジフルオロメチル）（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）シクロブチルピリミジニル、（アミノ）シロペンチルピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニルピリミジニル、（メチル）（ジオキソ）チアジナニルピリミジニル、（メチル）ピロリジニルピリミジニル及びピロリジニルピリミジニルが含まれる。
Ｒ１の例示的な意味には、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、特に、２−（２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）−ピリミジン−５−イルが含まれる。
通常、Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は−ＯＲａを表すか、或いは、１つ又は複数の置換基により場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
好適には、Ｒ２は、水素又はハロゲンを表す。
Ｒ２の例示的な意味には、水素が含まれる。
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ２はフルオロを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒ２はクロロを表す。第３の実施形態では、Ｒ２は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ２は、ニトロを表す。第５の実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第７の実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲａを表す。第９の実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ２は、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ２は、エチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。
Ｒ２上の任意選択の置換基の典型例には、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルが含まれる。
Ｒ２上の具体的な置換基の典型例には、エトキシカルボニルが含まれる。
Ｒ２の通常の意味には、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルが含まれる。
Ｒ２の適切な意味には、水素、ブロモ及びフルオロが含まれる。
Ｒ２の具体的な意味には、水素及びフルオロが含まれる。
一般に、Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルキルを表す。
通常、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
第１の実施形態では、Ｒ３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ３は、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ３は、エチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルを表す。
例示的には、Ｒ３は、水素又はトリフルオロメチルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素を表す。
一般に、Ｒ４は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ１〜６アルキルを表す。
通常、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
第１の実施形態では、Ｒ４は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ４は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ４は、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ４は、エチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメチルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素を表す。
通常、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ又はＣ１〜６アルキルスルホニルを表すか、或いは、１つ又は複数の置換基により場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
好適には、Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲａ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す。
第１の実施形態では、Ｒ５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、クロロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ５は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ５は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ５は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ５は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲａを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、メチルスルホニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ５は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ５は、エチルを表す。
より好適には、Ｒ５は、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表す。
例示的には、Ｒ５は、ジフルオロメトキシを表す。
一般に、Ｒ６は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。
第１の実施形態では、Ｒ６は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ６は、クロロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ６は、フルオロを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ６は、ブロモを表す。第３の実施形態では、Ｒ６は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜２アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ６は、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ６は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ６は、メトキシを表す。
通常、Ｒ６は、水素、ブロモ又はトリフルオロメチルを表す。
好適には、Ｒ６は、水素又はブロモを表す。
例示的には、Ｒ６は、水素を表す。
第１の実施形態では、Ｒ７は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ７は、クロロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ７は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ７は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ７は、Ｃ１〜２アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ７は、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ７は、エチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ７は、メトキシを表す。
好適には、Ｒ７は、水素又はトリフルオロメチルを表す。
例示的には、Ｒ７は、水素を表す。
一般に、Ｒ８は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。
第１の実施形態では、Ｒ８は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、クロロを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ８は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ８は、シアノを表す。第４の実施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ８は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ８は、ジフルオロメトキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ８は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態では、Ｒ８は、−ＯＲａを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、メトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、メチルスルホニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ８は、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ８は、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ８は、無置換エチルを表す。第１１の実施形態では、Ｒ８は、トリフルオロメチルを表す。
通常、Ｒ８は、水素、クロロ又はトリフルオロメチルを表す。
好適には、Ｒ８は、水素又はクロロを表す。
例示的には、Ｒ８は、水素を表す。
一般に、Ｒ１２は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
好適には、Ｒ１２は、水素又はメチルを表す。
例示的には、Ｒ１２は、水素を表す。
一般に、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
一般に、Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
一般に、Ｒｄは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
一般に、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上に存在し得る好適な置換基の典型例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキル−スルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル−オキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルが含まれる。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又は複素環式部分である−ＮＲｂＲｃ上に存在し得る具体的な置換基の典型例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが含まれる。
好適には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
第一の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第一の態様では、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａは、メチルを表す。その実施形態の第二の態様では、Ｒａは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａは、メトキシエチルを表す。第二の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリールを表す。この実施形態の第一の態様では、Ｒａは、アリールを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａは、フェニルを表す。その実施形態の第二の態様では、Ｒａは、一置換アリールを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａは、メチルフェニルを表す。第三の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒａは、アリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａは、ベンジルを表す。第四の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。この実施形態の一態様では、Ｒａは、ヘテロアリールを表す。第五の実施形態では、Ｒａは、場合により置換されているヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒａは、ジオキソイソインドリルプロピルを表す。第６の実施形態では、Ｒａは、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒａは、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
適切には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルを表す。例示的には、Ｒａは、メチルを表す。
通常、Ｒｂは、水素；又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
好適には、Ｒｂは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
第１の実施形態では、Ｒｂは、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒｂは、メチルを表す。
一般に、Ｒｃは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
好適には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
第１の実施形態では、Ｒｃは、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｃは、メチルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｃは、エチルを表す。
適切には、Ｒｃは、水素又はエチルを表す。
或いは、部分−ＮＲｂＲｃは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル又はホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）−チアジナン−４−イルを好適に表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
複素環式部分である−ＮＲｂＲｃの特定の意味には、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチルアゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソオキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル、オキソホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）−チアジナン−４−イルが含まれる。
通常、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例には、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノが含まれる。
Ｒｄ上の具体的な置換基の選択される例には、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノが含まれる。
好適には、Ｒｄは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
第一の実施形態では、Ｒｄは水素を表す。第二の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、Ｃ１〜６アルキルを表す。第三の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｄは、フェニルを表す。第四の実施形態では、Ｒｄは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。
適切には、Ｒｄは、水素又はメチルを表す。
通常、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、これら基のどちらも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例には、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルが含まれる。
第一の実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、とりわけメチルを表す。第二の実施形態では、Ｒｅは、場合により置換されているアリールを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｅは、フェニルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｅは、一置換アリールを表す。
好適には、Ｒｅは、メチル、プロピル又はメチルフェニルを表す。
一般に、Ｒｆは、水素；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル若しくはＣ４〜６ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
好適には、Ｒｆは、水素；又はＣ１〜６アルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
Ｒｆ上の置換基の好適な例には、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルが含まれる。
Ｒｆ上の置換基の具体的な例には、トリフルオロメチル、カルボキシ及びヒドロキシが含まれる。
第１の実施形態では、Ｒｆは、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒｆは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｆは、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒｆは、エチルを表す。この実施形態のさらなる特定の態様では、Ｒｆは、イソプロピルを表す。その実施形態の別の態様では、Ｒｆは、重水素化メチルを表す。その実施形態のさらなる態様では、Ｒｆは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒｆは、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｆは、Ｃ３〜６シクロアルキルを表す。
Ｒｆの具体的な意味には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、（カルボキシ）メチル、（トリフルオロメチル）メチル、（ヒドロキシイソプロピル）メチル及び重水素化メチルが含まれる。
Ｒｆの例示的な意味には、水素及びメチルが含まれる。
一般に、Ｒｇは、水素；又はＣ１〜６アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、ヘテロアリール若しくは（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
通常、Ｒｇは、水素；又はＣ１〜６アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、ヘテロアリール若しくは（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
好適には、Ｒｇは、水素、場合により置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１〜６）アルキル又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
通常、Ｒｇ上の置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ１〜６）アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ１〜６アルキル）スルホニル及びトリ（Ｃ１〜６アルキル）シリルオキシが独立して含まれる。
Ｒｇ上の置換基の好適な例には、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルが含まれる。
Ｒｇ上の置換基の具体的な例には、メチル、トリフルオロメチル、エトキシカルボニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル、メチルスルホニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジ−メチル）シリルオキシエチル、ヒドロキシ及びメトキシが独立して含まれる。
第１の実施形態では、Ｒｇは、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されているＣ１〜６アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、メチルを表す。この実施形態の別の特定の態様では、Ｒｇは、エチルを表す。この実施形態のさらなる特定の態様では、Ｒｇは、イソプロピルを表す。第３の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されているＣ３〜６シクロアルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｇは、Ｃ３〜６シクロアルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＣＯ−（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｇは、−ＣＯ−（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、−ＣＯ−ＣＨ３を表す。第５の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＳＯ２−（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒｇは、−ＳＯ２−（Ｃ１〜６）アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、−ＳＯ２−ＣＨ３を表す。第６の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＣＯ−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、−ＣＯ−アゼチジニルを表す。第７の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）シクロアルキルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、−ＳＯ２−シクロプロピルを表す。第８の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルを表す。第９の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＳＯ２−アリールを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＳＯ２−フェニルを表す。第１０の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＳＯ２−ヘテロアリールを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、場合により置換されている−ＳＯ２−ピリジニルを表す。第１１の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されているヘテロアリールを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、場合により置換されているピリミジニルを表す。第１２の実施形態では、Ｒｇは、場合により置換されている（Ｃ２〜６）アルコキシカルボニルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒｇは、エトキシカルボニルを表す。
Ｒｇの例示的な意味には、水素、メチル、カルボキシメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニル、メチルスルホニル、（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）メチルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、（メチルスルホニル）アゼチジニルカルボニル、ピリジニルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル、ヒドロキシエチル、フェニルスルホニル、（メトキシ）ピリジニルスルホニル、（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）スルホニル、ピリミジニル及びエトキシカルボニルが含まれる。
Ｒｇの選択される意味には、水素、メチル、カルボキシメチル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニル及びメチルスルホニルが含まれる。
Ｒｇの例示的な意味には、メチルカルボニルが含まれる。
上の式（ＩＢ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
Figure 0006968091
（式中、
Ｋは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｆは、上で定義されている通りである）
によって表される。
一実施形態では、Ｋは、ＣＨ２を表す。別の実施形態では、Ｋは、Ｃ＝Ｏを表す。
上の式（ＩＩＢ）の化合物の特定の部分基は、式（ＩＩＢ−Ａ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩：
Figure 0006968091
（式中、
Ｗは、Ｎ、Ｃ−Ｈ又はＣ−Ｆを表し、
Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）−アルキル又はアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ１０は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｋ、Ｒ２、Ｒ５及びＲｆは、上で定義されている通りである）
によって表される。
一般に、Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｈを表す。
好適には、Ｗは、Ｎ又はＣ−Ｆを表す。
一実施形態では、Ｗは、Ｎを表す。別の実施形態では、Ｗは、Ｃ−Ｈを表す。さらなる実施形態では、Ｗは、Ｃ−Ｆを表す。
好適には、Ｒ９は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル又は（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
好適には、Ｒ９は、ヒドロキシイソプロピル又はアミノイソプロピルを表す。
Ｒ９の具体的な意味には、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル及び２−アミノ−プロパ−２−イルが含まれる。
一実施形態では、Ｒ９は、ヒドロキシイソプロピルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ９は、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルを表す。
別の実施形態では、Ｒ９は、アミノイソプロピルを表す。その実施形態の特定の態様では、Ｒ９は、２−アミノ−プロパ−２−イルを表す。
一実施形態では、Ｒ１０は、水素を表す。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様では、Ｒ１０は、メチルを表す。
例示的には、Ｒ１０は、水素又はメチルを表す。
特に、Ｒ１０は、水素を表す。
上の式（ＩＩＢ）の化合物の別の部分集合は、式（ＩＩＢ−Ｂ）の化合物、及びそれらのＮ−オキシド、及び薬学的に許容されるそれらの塩：
Figure 0006968091
（式中、
Ｒ１１は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）の基：
Figure 0006968091
を表し、
式中、アスタリスク（＊）は、分子の残りへの結合部位を表し、
Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｂ）、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表し、
Ｒ３１は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３２は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシイミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシイミニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｒ３４は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ３５は、水素又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３６及びＲ３７は、Ｃ１〜６アルキルを独立して表すか、又は
Ｒ３６及びＲ３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを表し、
Ｗ、Ｋ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒｂ及びＲｆは、上で定義されている通りである）
により表される。
一般に、Ｕは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
通常、Ｕは、Ｏ、Ｎ（Ｒ３１）又はＣ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
第１の実施形態では、Ｕは、Ｏを表す。第２の実施形態では、Ｕは、Ｓを表す。第３の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態では、Ｕは、Ｓ（Ｏ）（ＮＲｂ）を表す。第６の実施形態では、Ｕは、Ｎ（Ｒ３１）を表す。第７の実施形態では、Ｕは、Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）を表す。
Ｒ３１の通常の意味には、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルが含まれる。
好適には、Ｒ３１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
Ｒ３１の適切な意味には、水素及びメチルが含まれる。
第１の実施形態では、Ｒ３１は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３１は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
Ｒ３２の通常の意味には、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシイミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシイミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルが含まれる。
好適には、Ｒ３２は、水素、ハロゲン又はシアノを表す。
Ｒ３２の適切な意味には、水素、フルオロ及びシアノが含まれる。
第１の実施形態では、Ｒ３２は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３２は、ハロゲン、とりわけフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３２は、シアノを表す。
一般に、Ｒ３３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルを表す。
Ｒ３３の通常の意味には、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシが含まれる。
好適には、Ｒ３３は、水素、ハロゲン又はジフルオロメチルを表す。
Ｒ３３の適切な意味には、水素、フルオロ及びジフルオロメチルが含まれる。
第１の実施形態では、Ｒ３３は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３３は、ハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３は、フルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３３は、メチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３３は、エチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ３３は、イソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３３は、ジフルオロメチルを表す。第５の実施形態では、Ｒ３３は、トリフルオロメチルを表す。第６の実施形態では、Ｒ３３は、ヒドロキシを表す。第７の実施形態では、Ｒ３３は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はヒドロキシメチルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３３は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３３はメトキシを表す。第９の実施形態では、Ｒ３３はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３３はカルボキシを表す。
第１の実施形態では、Ｒ３４は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３４はハロゲンを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ３４は、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。その実施形態の一態様では、Ｒ３４はフルオロメチルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３４はヒドロキシを表す。第５の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルコキシ、とりわけメトキシを表す。第６の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルチオ、とりわけメチルチオを表す。第７の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、とりわけメチルスルフィニルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、とりわけメチルスルホニルを表す。第９の実施形態では、Ｒ３４はアミノを表す。第１０の実施形態では、Ｒ３４は、Ｃ１〜６アルキルアミノ、とりわけメチルアミノを表す。第１１の実施形態では、Ｒ３４は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、とりわけジメチルアミノを表す。第１２の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、とりわけアセチルアミノを表す。第１３の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけアセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ、とりわけメチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態では、Ｒ３４は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけメチルスルホニルアミノメチルを表す。
好適には、Ｒ３４は、水素又はアミノを表す。
Ｒ３５の適切な意味には、水素及びメチルが含まれる。
第１の実施形態では、Ｒ３５は、水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３５は、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
好適には、Ｒ３６は、メチル又はエチル、とりわけメチルを表す。
好適には、Ｒ３７は、メチル又はエチル、とりわけメチルを表す。
或いは、Ｒ３６及びＲ３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを好適に表すことができる。
本発明による特定の新規化合物には、その調製が添付の実施例において記載されている化合物の各々、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、及び溶媒和物、及びそれらの共結晶が含まれる。
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防において有益である。これらには、自己免疫性及び炎症性障害、神経学的及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、並びに腫瘍学的障害が含まれる。
炎症性及び自己免疫性障害には、全身的な自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異的自己免疫性障害が含まれる。全身的な自己免疫性障害には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、炎症性ミオパチー（多発筋炎、皮膚筋炎及び封入体筋炎を含む）、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異的炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節炎型及び多関節炎型を含む）、慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）、スティルス病（若年者及び／又は成人の発病）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群が含まれる。自己免疫性内分泌障害には、甲状腺炎が含まれる。臓器特異的自己免疫性障害には、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎臓損傷（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路疾患（シスプラチン誘発性閉塞性尿路疾患を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定性大腸炎及び嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発不妊、骨粗鬆症、オステオペニア、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨退化及び／又は破壊、線維形成性障害（肝臓及び肺線維症の様々な形態を含む）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸窮迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む）及び臓器移植拒絶（腎臓同種移植片拒絶否を含む）が含まれる。
追加の炎症性及び自己免疫性障害には、強膜炎、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎強膜炎（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ ｓｃｌｅｒｉｔｉｓ）、化膿性汗腺炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、リウマチ性多発筋痛症、体軸性脊椎関節炎が含まれる。神経学的及び神経変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、乏血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭外傷、発作及びてんかんが含まれる。
心血管障害には、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則な収縮（例えば、心不全の間）、及び性障害（勃起機能不全及び女性の性機能障害を含む）が含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターはまた、心筋梗塞の処置及び／又は予防に役に立ち得る（Ｊ．Ｊ．Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３年、３０９巻、２０４３〜２０４４頁）。
代謝障害には、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病）、脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームが含まれる。
眼障害には、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（ｏｅｄｅｍａ）（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜の血管新生及び血管形成を含む）、網膜静脈閉塞症、並びにブドウ膜炎（虹彩炎を含む）及び角膜炎の様々な形態が含まれる。
急性又は慢性であってもよい、腫瘍学的障害には、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連性合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）が含まれる。がんの具体的な分類には、血液悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）及び非血液悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）が含まれる。慢性白血病は脊髄性又はリンパ球性とすることができる。白血病の種類には、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽細胞性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病が含まれる。リンパ腫の種類には、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫が含まれる。非血液悪性腫瘍の種類には、前立腺、肺、胸部、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、子宮頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんが含まれる。ＴＮＦα機能のモジュレーターもまた、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を高めるために使用され得る（Ｆ．Ｖ．Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３年、１２３巻、２５９０〜２６０３頁）。
本発明による化合物は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、体軸性脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病及び高安動脈炎の処置に特に有益となり得る。
本発明はまた、上記の本発明による化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、１種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物も提供する。
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、経鼻、局所、経眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吸送による投与に適した形態をとることができる。
経口投与の場合、本医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加剤を用いる慣用的な手段により調製される、錠剤、ロゼンジ剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与向けの液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができるか、又はそれらは、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。こうした液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤などの薬学的に許容される添加物を用いる慣用的な手段によって調製することができる。調製物はまた、適宜、緩衝用塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有してもよい。
経口投与用の調製物は、活性化合物が制御放出されるよう、適切に製剤化され得る。
口腔投与の場合、組成物は、慣用的な方法で製剤化された錠剤又はロセンジ剤の形態をとることができる。
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばボーラス注射又は注入により非経口投与向けに製剤化され得る。注射用の製剤の場合、単位剤形、例えば、ガラス製アンプル中、又は多回用量容器、例えば、ガラス製バイアル中で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又はエマルジョン剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤などの製剤化用作用剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質不含水により構成するための粉末形態であってもよい。
上記の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ調製物としてやはり製剤化され得る。こうした長時間作用型製剤は、埋込みにより又は筋肉内注射により投与され得る。
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス若しくはガスの混合物の使用を伴う、加圧パック又はネブライザー用のエアゾールスプレー調製物の形態で、都合よく送達され得る。
本組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得る、パック又は分注装置で提供されてもよい。このパック又は分注装置には、投与用の指示書を伴うことがある。
局所投与の場合、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切な軟膏剤中に都合よく製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が含まれる。或いは、本発明において役に立つ化合物は、１種又は複数の薬学的に許容される担体中で懸濁しているか又は溶解している活性な構成成分を含有する適切なローション剤中に製剤化され得る。具体的な担体には、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が含まれる。
眼投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、殺菌剤又は真菌剤、例えば、硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含むか又は含まないかのどちらかで、ｐＨを調整した無菌の等張性生理食塩水中で微粒子した懸濁剤として都合よく製剤化することができる。或いは、眼投与の場合、化合物はワセリンなどの軟膏剤中に製剤化することができる。
直腸投与の場合、本発明に役に立つ化合物は、座剤として都合よく製剤化することができる。これらは、活性な構成成分を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そうして直腸で溶けて活性な構成成分を放出することになる、適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。こうした物質には、例えば、カカオ脂、ビーワックス及びポリエチレングリコールが含まれる。
特定の状態を予防又は処置するために必要な、本発明に役に立つ化合物の量は、選択される化合物及び処置される患者の状態に応じて様々になろう。しかし、一般には、毎日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜１０００ｍｇ、通常、１００ｎｇ〜１００ｍｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１０ｎｇ〜５０ｍｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吸送による投与の場合、約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲となり得る。
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的活性剤、例えば抗炎症性分子と共投与され得る。
本発明による化合物に至ることができる様々な合成経路が存在することが当業者に明白となろう。以下の方法は、これらの合成経路の一部を例示することを意図しているが、本発明による化合物をいかに作製すべきかに関する限定として決して解釈されるべきではない。
合成経路は、式（Ｉ）の化合物の部分クラスに応じて、多様なものとなり得ることが当業者にはやはり明白となろう。
上の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体：
Figure 0006968091
（式中、Ｅ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１２は、上で定義されている通りであり、
Ｘ１は、Ｙ、−ＳＯ２−Ｃｌ、−ＳＨ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆを表し、
Ｑ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｃｌ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ又は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆを表し、
Ｒｆは、上で定義されている通りであり、
Ｒｊは、水素又はメチルを表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｍは、１又は２を表し、
Ｙは、好適な脱離基を表す）
の分子内環化を含む、又は式（ＩＩＩ）の中間体の反応を含む方法により調製することができる。
好適には、Ｙは、ハロゲン又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホナートを表す。
適切には、Ｙは、ブロモ又はメチルスルホナートを表す。
好適には、Ｒｆは、水素を表す。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（式中、Ｒｆは水素である）を表す、式（Ｉ）の化合物は、４−メチルモルホリン及び（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）の存在下、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、Ｒｆは水素を表し、ｎは０を表す）を表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、Ｒｊは水素を表し、ｎは１を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応はアセトニトリル中で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、Ｒｆは水素を表し、ｎは１を表す）を表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎは０を表し、Ｒｊは水素又はメチルを表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により、同様の方法で調製することができる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎは０を表し、Ｒｊは水素を表す）を表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、Ｒｆは水素を表し、ｎは１を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により、同様の方法で調製することができる。
或いは、Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、Ｒｆは水素を表し、ｎは０を表す）を表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、Ｒｊはメチルを表し、ｎは１を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、ジクロロメタン中、トリメチルアルミニウムの存在下、高温で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｇ）−ＣＨ２−ＣＨ２−（式中、Ｒｇは水素を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物は、−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（式中、Ｒｆは水素を表す）の還元を含む方法により調製することができる。そのような方法は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、水素化アルミニウムリチウムの存在下で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２−（式中、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が塩化スルホニルを表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、ｎは１を表し、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えばジシオプロピルエチラアミン（ｄｉｓｉｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａａｍｉｎｅ）又はトリエチルアミンの存在下、都合よく行われる。
同様の方法で、Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−ＣＨ２（式中、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、Ｒｆは水素を表し、ｎは０を表す）を表すし、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２Ｃｌ（式中、ｍは１を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ（式中、ｍは２を表し、Ｙは（Ｃ１〜６）アルキルスルホナートを表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｘ１が−ＳＨを表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ（式中、ｍは２を表し、Ｙは（Ｃ１〜６）アルキルスルホナートを表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む同様の方法により調製することができる。
或いは、Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がＹを表し、Ｙがハロゲンを表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ（式中、ｍは２を表し、Ｙは（Ｃ１〜６）アルキルスルホナートを表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、塩基の存在下、硫化水素ナトリウムで、都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いる処理による、−Ｇ−が−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の対応する化合物の酸化により調製することができる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いる処理による、−Ｇ−が−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の対応する化合物の酸化により調製することができる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−がＳ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ．Ｂｏｌｍら（ａｎｄ ａｌ．）によりＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、６巻（８号）、１３０５〜１３０７頁に記載されている条件に類似の条件に従い、適切な溶媒、例えば、ジクロルメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔａｎｅ）中、遷移金属触媒及びトリフルオロアセトアミドの存在下、酸化剤を用いる処理によって、−Ｇ−が−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の対応する化合物から調製することができる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−（式中、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、ｎは０を表し、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、カルボニルジ−イミダゾール又はホスゲンの存在下、都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、Ｒｆは水素又はＣ１〜４アルキルを表し、ｎは１を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。
ＲｊがＣ１〜４アルキルを表す場合、この反応は、当業者に公知の方法に従い、高温で加熱することにより都合よく行われる。
Ｒｊが水素を表す場合、この反応は、当業者に公知の方法に従い、好適なカップリング剤、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ−（式中、ｎは０を表し、Ｒｆは水素を表す）を表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、ｎは０を表し、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、カルボニルジ−イミダゾール又はホスゲンの存在下で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がヒドロキシを表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、ｎは０を表し、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、塩化スルフリルの存在下で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｆ）−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ−（式中、ｎは０を表し、Ｒｆは水素を表す）を表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、ｎは０を表し、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、塩化スルフリルの存在下で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎは０を表し、Ｒｊは水素を表す）を表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（式中、ｍは１を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、ジフェニルホスホリルアジドの存在下で都合よく行われる。
Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ＝Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２を表す、式（Ｉ）の化合物の反応により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、（ｉ）ローソン試薬により処理して、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ２を表す、対応する化合物の形成、続いて（ｉｉ）ＮＨ２Ｒｆによる処理による２つのステップで都合よく行われる。
或いは、Ｒ１２が水素を表し、−Ｇ−が−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ＝Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ２（式中、Ｒｆは水素を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ−（式中、ｎは０を表し、Ｒｆは水素を表す）を表し、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ（式中、ｍは１を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体の分子内環化を含む方法により調製することができる。この反応は、当業者に公知の方法に従い、酸の存在下、高温で都合よく行われる。
Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎは０又は１を表し、Ｒｊは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩａ）の中間体：
Figure 0006968091
（式中、
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ−を表し、
Ｅ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、ｎ及びＸ１は、上で定義されている通りである）
を反応させるステップを含む方法により調製することができる。
そのような方法は、適切な溶媒中、遷移金属触媒、例えば塩化ルテニウム（ＩＩ）の存在下、過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤の存在下で都合よく行われる。
Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎは１を表し、ＲｊはＣ１〜４アルキルを表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、当業者に公知のエステル化法に従い、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎは１を表し、Ｒｊは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。
Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｆ（式中、Ｒｆは水素を表し、ｎは０又は１を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を含む方法に従い、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎは０又は１を表し、ＲｊはＣ１〜４アルキル又は水素を表す）を表す、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。ＲｊがＣ１〜４アルキルを表す場合、この方法は、最初に、中間体（ＩＩＩ）と適切な塩基とを反応させるステップを含む。Ｃｕｒｔｉｕｓ転位は、ｔｅｒｔ−ブタノール中、ジフェニルホスホリルアジドの存在下で都合よく行われる。続いて、アミンの脱保護は、塩基によりさらに処理することにより行われる。
Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ（式中、Ｙは（Ｃ１〜６）アルキルスルホナートを表し、ｍはそれぞれ、１又は２を表す）を表す、式（ＩＩＩａ）の中間体は、当業者に公知の方法に従い、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎはそれぞれ０又は１を表し、Ｒｊは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩａ）の中間体から、還元剤によるカルボキシル部分の還元、続いて塩化（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルとの反応を含む方法により調製することができる。
Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ（式中、ｍは１又は２を表す）を表す、式（ＩＩＩａ）の中間体は、当業者に公知の方法に従い、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ（式中、ｎはそれぞれ０又は１を表し、Ｒｊは水素を表す）を表す、式（ＩＩＩａ）の中間体から、還元剤によるカルボキシル部分の還元を含む方法により調製することができる。
Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮを表す、式（ＩＩＩａ）の中間体は、当業者に公知の方法に従い、Ｑ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ（式中、Ｙは（Ｃ１〜６）アルキルスルホナートを表す）を表す、式（ＩＩＩａ）の対応する中間体から調製することができる。
式（ＩＩＩａ）の中間体は、式（ＩＩＩｂ）によって表される中間体：
Figure 0006968091
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＸ１は、上で定義されている通りであり、Ｚ１は、ハロゲン、例えばブロモを表す）の反応を含む方法により調製することができる。
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎが０を表す場合、この反応は、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、又は１，４−ジオキサンと水の混合物中、遷移金属触媒錯体、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下、式（ＩＩＩｂ）の中間体とビニルトリフルオロホウ酸カリウムとを反応させることにより都合よく行われる。
Ｂが−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎが１を表す場合、この反応は、適切な溶媒中、遷移金属触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、及びアルカリ金属塩、例えばＬｉＣｌの存在下、式（ＩＩＩｂ）の中間体とアリルトリブチルスズとを反応させることにより都合よく行われる。
Ｅが上で定義した（Ｅａ）を表し、Ｘ１がヒドロキシを表す、式（ＩＩＩｂ）の中間体は、式（ＩＶ）：
Figure 0006968091
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、上で定義されている通りである）の中間体の分子内環化及び脱シリル化を含む方法により調製することができる。
この反応は、極性溶媒、例えばエタノール中、高温で、塩化スズ（ＩＩ）の存在下で、好適に行われる。
上で定義した中間体（ＩＶ）は、中間体（Ｖ）：
Figure 0006968091
（式中、Ｑ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈを表し、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＱ１は、上で定義されている通りである）と、ヨウ化亜鉛及びトリエチルシリルシアニドとを、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させるステップを含む方法により調製することができる。
通常、Ｑ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｈを表す、式（Ｖ）の中間体は、Ｑ２が−ＣＯ２Ｒｈを表し、ＲｈがＣ１〜６アルキルを表す、対応する中間体から、従来の還元剤、例えば、水素化ジイソブチル−アルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの金属水酸化物による還元によって調製することができる。
Ｑ２が−ＣＯ２Ｒｈを表す、式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体と式（ＶＩＩ）の中間体とを反応させるステップを含む方法により得ることができる：
Figure 0006968091
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ１及びＱ２は、上で定義されている通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素である）。
この反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリルなどの無極性溶媒中、塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で都合よく行われる。
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体：
Figure 0006968091
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＱ１は、上で定義されている通りである）から始める、多段階工程法により調製することができ、この方法は、以下の工程：
（ｉ）適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、Ｋ３ＰＯ４／ＫＨＰＯ４の存在下、中間体（ＶＩＩＩ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドとの反応、
（ｉｉ）遷移金属塩、例えば塩化銅の存在下、高温における、工程（ｉ）から得られた化合物と、Ｚ及びＱ２が上で定義されている通りであり、Ｌ２が好適な脱離基、例えば臭素などのハロゲンである、式Ｌ２−Ｚ−Ｑ２の化合物、及び活性化亜鉛金属粉（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年、５６巻（１０号）、３９８０〜３９９５頁において、Ｈｉｌｐｅｒｔ，Ｈらにおいて記載されている条件に従って調製）との反応、並びに
（ｉｉｉ）その後の、強無機酸、例えば塩化水素との反応
を含む。
Ｒ５がハロゲン、例えばクロロを表す、式（ＶＩＩＩ）の中間体は、（ｉ）低温で、水中での水酸化カリウムとの反応、及び（ｉｉ）低温でのジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホナートとの反応を含む工程により、Ｒ５がジフルオロメトキシを表す、式（ＶＩＩＩ）の対応する中間体に変換することができる。
Ｅが上で定義した（Ｅａ）を表し、−Ｘ１が−ＮＨ（Ｒｆ）を表し、Ｒｆが水素を表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶａ）：
Figure 0006968091
（式中、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、上で定義されている通りである）の中間体の還元、分子内環化及び脱スルフィン化を含む方法により調製することができる。
この反応は、極性溶媒、例えばエタノール中、高温で、塩化スズ（ＩＩ）の存在下、続いて強酸、例えば塩化水素を添加することにより好適に行われる。
或いは、この還元及び環化は、（ｉ）臭化亜鉛及び活性炭担持白金の存在下、加圧下で水素を使用する還元、並びに（ｉｉ）極性溶媒、例えばエタノール中、高温で強酸、例えば塩化水素の添加を含む方法により行うことができる。
式（ＩＶａ）の中間体は、対応する中間体（ＩＶｂ）：
Figure 0006968091
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＺ１は、上で定義されている通りであり、Ｖは、ＣＨ＝ＣＨ２を表す）
から始める多段階工程により調製することができ、この方法は、
（ｉ）カリウムジオキシド（ジオキソ）オスミウム水和物及び２，６−ジメチルピリジンの存在下、中間体（ＩＶｂ）と過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させ、続いてチオ硫酸ナトリウムを添加して、ＶがＣＨ＝Ｏを表す、式（ＩＶｂ）の対応する中間体を得ること、
（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、ＶがＣＨ＝Ｏを表す、式（ＩＶｂ）の中間体と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとを反応させて、ＶがＣＨ＝Ｎ−（ＳＯ）−ｔｅｒｔ−ブチルを表す、式（ＩＶｂ）の対応する中間体を得ること、
（ｉｉｉ）適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、スカンジウムトリフラートの存在下で、シアン化ナトリウムとさらに反応させて、式（ＩＶａ）の中間体を得ること
を含む。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＺ１が上で定義されている通りであり、ＶがＣＨ＝ＣＨ２を表す、式（ＩＶｂ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体の調製に関する上記のものと同様の条件と類似の条件下、式（ＶＩＩａ）の中間体：
Figure 0006968091
（式中、Ｖ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＺ１は、式（ＩＶｂ）の中間体に関して、上で定義されている通りである）と、Ｌ１がハロゲン、例えばフッ素である、上で定義した式（ＶＩ）の中間体とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
式（ＶＩＩａ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体に関して記載されている方法と同様の方法により調製することができるが、Ｑ２は、Ｖにより置きかえられている。
Ｅが上で定義した（Ｅｂ）又は（Ｅｃ）を表し、Ｘ１がヒドロキシを表す、式（ＩＩＩｂ）の中間体は、式（ＩＩＩｄ）の中間体：
Figure 0006968091
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＺ１は、上で定義されている通りである）
から当業者に公知の方法によるカルボニル部分の還元によって、調製することができる。
Ｘ１が−ＮＨ（Ｒｆ）を表し、Ｒｆが水素を表し、Ｒ１２がメチルを表す、式（ＩＩＩ）の中間体は、以下の工程の順序：
（ｉ）式（ＩＩＩｄ）の中間体と、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適切な温度、例えば５０℃で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドとを反応させること、
（ｉｉ）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、低温で、メチルマグネシウムメチルの溶液を添加すること、
（ｉｉｉ）適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、強酸、例えばＨＣｌの存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル部分を除去すること
を使用して、式（ＩＩＩｄ）の中間体から調製することができる。
式（ＩＩＩｄ）の中間体は、塩基の存在下、適切な溶媒中、高温での式（ＩＸ）の中間体：
Figure 0006968091
（式中、Ａは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり、Ｑ３は、電子吸引基、好ましくはエステル部分であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｈ及びＺ１は、上で定義されている通りである）
の分子内環化を含む方法により調製することができる。
式（ＩＸ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体と式（ＸＩ）の中間体とを反応させるステップを含む方法により調製することができる：
Figure 0006968091
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｈ、Ｚ１、Ｑ１及びＱ３は、上で定義されている通りであり、Ｌ３は、好適な脱離基、通常、ハロゲン原子、例えばブロモである）。
この反応は、硫酸マグネシウムの存在下、適切な溶媒、例えば、エタノールなどの（Ｃ１〜４）アルカノール、又は１，４−ジオキサン若しくはジメトキシエタンなどのエーテル中、高温で都合よく行われる。
或いは、Ｑ３が−ＣＯ２Ｈである、式（ＩＸ）の中間体は、国際特許出願ＷＯ２００９／１５６０９１、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３年、７８巻、１０５３４頁においてＭ．Ｋｅｒｒらにより記載されている方法と同様の方法に従い、式（ＸＩＩ）の中間体：
Figure 0006968091
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲｈは、上で定義されている通りである）
と、メルドラム酸の存在下、上で定義した式（ＶＩＩＩ）の中間体とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
この反応は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、高温、例えば８０℃で、プロリン及び硫酸マグネシウムの存在下で都合よく行われる。
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の出発原料が市販されていない場合、これらは、添付の実施例において記載されているものと同様の方法によって、又は当分野で周知の標準法によって調製することができる。
Ｘ１がアミノを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、Ｘ１がヒドロキシである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体から、（ｉ）適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、低温、例えば０℃で、ジフェニルホスホリルアジド及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エンによる処理、及び（ｉｉ）その後の、適切な溶媒、例えば水とトルエンの混合物中、トリフェニルホスフィンを使用するアザ−ウィッティヒ反応を含む方法により調製することができる。
Ｅが上で定義されている（Ｅｂ）又は（Ｅｃ）を表し、Ｘ１がアミノを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＺ１は、上で定義されている通りである、式（ＩＩＩｄ）の中間体から、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、遷移金属触媒、例えばチタンテトラキスエタノレートの存在下、式（ＩＩＩＡ）の中間体と、Ｃ１〜６アルキルスルフィンアミド、例えば（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとを反応させるステップを含む工程、続いて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムによる還元により調製することができる。
Ｘ１が脱離基Ｙ、例えばハロゲン又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホナートを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、当業者に公知の標準法に従い、Ｘ１がヒドロキシである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体から調製することができる。
Ｘ１が−ＳＨを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、当業者に公知の標準法に従い、Ｘ１がヒドロキシ又は脱離基Ｙである、式（ＩＩＩ）の中間体から調製することができる。
例えば、Ｘ１がハロゲンである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、硫化水素ナトリウムとの反応により、Ｘ１が−ＳＨである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体に変換することができる。
Ｘ１が−ＳＯ２Ｃｌを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、当業者に公知の標準法に従い、Ｘ１が−ＳＨである、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体から調製することができる。
式（Ｉ）の化合物、又はＲｆ若しくはＲｇが水素を表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はＴＨＦ中、塩基、例えば炭酸セシウム又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）の存在下、対応する場合により置換されているハロゲン化Ｃ１〜６アルキル又は重水素化等価体、例えばヨウ化Ｃ１〜６アルキル又はその重水素化等価体との反応により、式（Ｉ）の対応する化合物、又はＲｆ若しくはＲｇが場合により置換されているＣ１〜６アルキル若しくはその重水素化等価体を表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体にさらに変換することができる。
式（Ｉ）の化合物、又はＲｆ若しくはＲｇが水素を表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばピリジンの存在下、無水酢酸との反応により、式（Ｉ）の対応する化合物又はＲｆ若しくはＲｇがアセチルを表す、式（ＩＩＩ）の中間体にさらに変換することができる。
式（Ｉ）の化合物、又はＲｆ若しくはＲｇが水素を表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えば２，２，２−トリフルオロエタノール中、ホルムアルデヒドとの反応、それに続く、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、式（Ｉ）の対応する化合物、又はＲｆ若しくはＲｇがメチルを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体にさらに変換することができる。
式（Ｉ）の化合物、又はＲｆ若しくはＲｇが水素を表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下、適切なハロゲン化（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルによる処理により、式（Ｉ）の対応する化合物、又はＲｆ若しくはＲｇが（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体にさらに変換することができる。
ヒドロキシ基を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、塩基、例えば水素化ナトリウム、又は酸化銀の存在下、適切なハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができる。
ヒドロキシを含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含有している式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）これらにより得られたカルボニルの含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２工程手順によって、対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、アセトニトリルなどの有機溶媒中、通常、高温で；又は適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、臭化テトラ−ブチルアンモニウムの存在下、塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、周囲温度において；又は適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウムヨーダート（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄａｔｅ）を使用して若しくは使用しないで、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、高温で；又は適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩の存在下、高温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することによってアルキル化することができる。Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ホルムアルデヒドにより処理することによってメチル化することができる。
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、塩基、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常、周囲温度で、適切な酸塩化物、例えば塩化アセチル、又は適切なカルボン酸無水物、例えば無水酢酸により処理することによってアシル化することができる。
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、通常、周囲温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンなどの有機塩基の存在下、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えばメタンスルホン酸無水物により処理することによって、窒素原子がＣ１〜６アルキル−スルホニル、例えばメチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
Ｎ−Ｈ部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、対応するハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニルにより処理することによって、窒素原子がＣ１〜６アルコキシ−カルボニル、例えばメトキシカルボニルにより置換されている、対応する化合物に変換することができる。
アミノ（−ＮＨ２）によって置換されている式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニル−アミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
同様に、アミノにより置換されている、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、対応するハロゲン化（Ｃ３〜７）シクロアルキル−スルホニル、ハロゲン化（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−スルホニル、ハロゲン化アリール−スルホニル又はハロゲン化ヘテロアリール−スルホニルから、それぞれ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリール又はＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリールにより置換されている、式（Ｉ）の対応する化合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体に変換することができる。
同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）によって置換されている式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することによって、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシによって置換されている対応する化合物に変換することができる。
アミノ（−ＮＨ２）により置換されている、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、高温で、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、（ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランによる処理により、（ｔｅｒｔ−ブチル）（ジメチル）シリルオキシエチル−ＮＨ−により置換されている対応する化合物に変換することができる。
部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、部分−Ｓ（Ｏ）−を含有している式（Ｉ）の化合物は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。或いは、部分−Ｓ−を含有している式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することによって、部分−Ｓ（Ｏ）２−を含有している対応する化合物に変換することができる。
芳香族性窒素原子を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、３−クロロ過安息香酸により処理することによって、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
カルボニルを含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、好適な水素化ホウ素、例えばトリ−ｓｅｃ−ブチル−水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより処理することによって、対応するアルコールに変換することができる。
Ｒ１がハロゲン、例えばブロモを表す式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切に置換されているアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は有機ジオール、例えばピナコール、１，３−プロパンパンジオール又はネオペンチルグリコールにより形成されるそれらの環式エステルにより処理することによって、Ｒ１が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、通常、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン又は１，４−ジオキサンの混合物中、及び水中、遷移金属触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム、又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下、高温で行われる。
或いは、式（Ｉ）の化合物、又はＲ１がハロゲン、例えばブロモを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの環式エーテル中、塩基、例えばリン酸カリウムの存在下で、遷移金属触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラートの存在下、適切に置換されているアリール又はヘテロアリールボロン酸による処理により、Ｒ１が場合により置換されているアリール又はヘテロアリール部分を表す、対応する化合物に変換することができる。この反応は、高温で都合よく行われ、マイクロ波技法が使用されることがある。Ｒ１が２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニルを表す、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が２−メトキシ−ピリジニルを表す、式（Ｉ）の対応する化合物を、高温、例えば１６０℃で、ピリジン塩酸塩により処理することによって得ることができる。
式（Ｉ）の化合物、又はＲ１がエステル部分を表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、遷移金属触媒、通常、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン］パラジウム（ＩＩ）の存在下、式（Ｉ）の対応する化合物又はＲ１がハロゲン、例えば塩化物である、式（ＩＩＩ）の中間体と、塩基、例えば炭酸ナトリウム及び対応するアルコール部分とを反応させることにより得ることができる。
式（Ｉ）の化合物、又はＲ１がシアノを表す、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、式（Ｉ）の対応する化合物又はＲ１がハロゲン、例えば塩化物である、式（ＩＩＩ）の中間体と、シアン化亜鉛とを反応させることにより得ることができる。この反応は、マイクロ波技法を使用して、高温、例えば１８０℃で都合よく行われる。
一般に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含有している式（Ｉ）の化合物は、水素ガスの雰囲気下、場合により、塩基、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下の存在下で、水素化触媒、例えば活性炭担持パラジウムで通常、処理することによる、接触水素化により、−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含有している対応する化合物に変換することができる。
エステル部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、酸、例えば塩酸などの無機酸で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
エステル部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基は、代替として、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの有機塩基で処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含有する式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミドなどの縮合剤の存在下、適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含有する対応する化合物に変換することができる。
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、メチルマグネシウムブロミドにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することによって、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含有している式（Ｉ）化合物は、ニトロメタンにより処理することによって、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
ヒドロキシメチル部分を含有している式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の中間体は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤で処置することによって、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含有している対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含有している式（Ｉ）の化合物は、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤で処置することによって、カルボキシ部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
アリール又はヘテロアリール部分を含有している式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、当業者に公知の方法に従い、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、それぞれ、Ｎ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、水素原子がクロロ又はブロモ置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリール部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
ジフルオロメトキシ基を有するアリール部分を含有している式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、低温で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドとの反応により、ジフルオロメトキシ基がヒドロキシ基により置換されている、アリール部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
アリール又はヘテロアリール部分を含有する、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体は、ＭｃＭｉｌｌａｎら（ａｔｅ ａｌ．）によりＮａｔｕｒｅ、２０１１年、４８０巻、２２４頁に記載されている条件と同様の条件に従い、それぞれ（ｉ）適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、トリフルオロ酢酸との反応、（ｉｉ）塩化トリフルオロメタンスルホニル、続いて［４，４’−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，２’−ビピリジン］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファートの添加による反応により、水素原子がトリフルオロメチル置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリール部分を含有している対応する化合物に変換することができる。
上のいずれかの方法から最初に得られる、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体のいずれも、適宜、続いて、当分野から公知の技法により、さらなる式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の中間体に、処理され得ることが理解されよう。
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製に関する上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、適切な溶媒系と組み合わせて、例えば、シリカ及び／又はアルミナを利用する、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階で、それから分離することができる。
本発明による化合物の調製に関する上記の方法が、立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、慣用的な技法によって分離されてもよい。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましい場合、これは、鏡像異性体を分割するのに好適な任意の慣用的な手順を使用し、鏡像異性体の対応する混合物から生成することができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物と、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応により生成することができる。次に、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段、例えば、結晶化により分離することができ、所望の鏡像異性体は、ジアステレオマーが塩である場合、例えば、酸で処理することによって回収される。別の分割方法では、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上記の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を使用することにより得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素による生物変換、例えば、エステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次に、未反応エステル対掌体から鏡像加水分解された異性体として純粋な酸だけを精製することにより得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得るのが望ましい場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の慣用的な分離手順もまた、中間体又は最終生成物に使用することができる。或いは、望ましくない鏡像異性体は、当業者に公知の方法に従って、又は添付の実施例に記載されている方法に従って、酸又は塩基の存在下で、所望の鏡像異性体にラセミ化させることができる。
上の合成順序のいずれの間にも、いずれかの関連分子上の感受性又は反応性の高い基を保護することが必要である、及び／又は望ましいことがある。これは、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年において記載されている保護基などの慣用的な保護基により達成することができる。これらの保護基は、任意の都合のよいその後の段階で、当分野から公知の方法を利用して除去することができる。
本発明による化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販の、ＨＥＫ−２９３に由来するリポーター細胞系において、ＴＮＦαの活性を強力に中和する。この細胞系は、５つのＮＦーκβ結合部位に融合しているＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本発明の化合物は、本明細書においてリポーター遺伝子アッセイとも呼ばれるＨＥＫ−２９３バイオアッセイにおいて試験した場合、ＩＣ５０値が、５０μＭ以下、一般には２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは、２５ｎＭ以下（当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）を示す。
本発明によるある種の化合物は、本明細書に記載されている蛍光偏光アッセイで試験した場合、蛍光コンジュゲートがＴＮＦαへ結合するのを強力に阻害する。実際に、そのようなアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般には、２０μＭ以下、通常、５μＭ以下、典型的には、１μＭ以下、好適には、５００ｎＭ以下、理想的には、１００ｎＭ以下、好ましくは２５ｎＭ以下（以前の通り、当業者であれば、低いＩＣ５０値ほど、活性が高い化合物であることを意味することを理解するであろう）のＩＣ５０値を示す。
実施例の化合物は、以下に記載されているアッセイの一方又は両方で試験された。
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の調製
１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（以後、「化合物（Ａ）」と呼ぶ）は、ＷＯ２０１３／１８６２２９の例４９９において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の２つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、２０μＬの一定分量を抜き取り、１２００ＲＲ−６１４０ＬＣ−ＭＳシステムでＬＣ−ＭＳ分析を行うため、ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間１．４２分及び１．５０分という２つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、５−及び６−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６０．８ａｍｕであった。保持時間２．２１分のさらなるピークが、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応５（−６）カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、３つのシグナルに関して、２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体に６１．６％変換されていることを示した。さらに、２０μＬの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、ＬＣ−ＭＳ分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、７９．８％及び８８．６％と求まった。この混合物をＵＶ指向型分取ＨＰＬＣシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取ＨＰＬＣ精製について、総収率５３％に相当する０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合阻害
化合物は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で６０分間、ＴＮＦαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で２０時間さらにインキュベートすることにより、５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度において、２５μＭから始めた１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積２５μＬで、それぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー、又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおけるＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
添付の実施例の化合物は、蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、好ましくは、約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
リポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘発性ＮＦ−κΒ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激により、ＮＦ−κΒ経路が活性化する。ＴＮＦα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合するＩＦＮβ最小プロモーターの制御下で、ＳＥＡＰ（分泌型アルカリホスファターゼ）を発現する、安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαの場合、ＥＣ５０が０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液（最終アッセイ濃度は０．３％ＤＭＳＯ）から希釈し、１０点の３倍段階希釈曲線（例えば、３０，０００ｎＭから２ｎＭの最終濃度）を作製した。希釈化合物は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートに加える６０分前に、ＴＮＦαと予めインキュベートし、１８時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終ＴＮＦα濃度は０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色定量用基質ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰な対照化合物による）との間で算出し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅにおいてＸＬｆｉｔ（商標）（４つのパラメータのロジスティックモデル）を使用して算出した。
添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、すべてが、５０μＭ又はそれより優れたＩＣ５０値を示すことが分かった。
添付の実施例の化合物は、リポーター遺伝子アッセイにおいて試験した場合、一般には、約０．０１ｎＭ〜約５０μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約２０μＭの範囲、典型的には、約０．０１ｎＭ〜約５μＭの範囲、通常、約０．０１ｎＭ〜約１μＭの範囲、好適には、約０．０１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲、理想的には、約０．０１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲、適切には、約０．０１ｎＭ〜約２５ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を例示している。
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＳｉＯ２：シリカ
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル ｈ：時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＡｃＯＨ：酢酸
ｒ．ｔ．：室温 ｂｓ．：広い１重線
Ｍ：質量
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラート
ＲＴ：保持時間
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド
ＤＥＡ：ジエタノールアミン
ｐＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸一水和物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−エチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＣＯＭＵ：１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート
分析条件
ＮＭＲはすべて、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのどちらか一方で得た。
空気又は水分に敏感な試薬を含む反応はすべて、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素雰囲気下で行った。
すべての化合物のＬＣＭＳデータは、以下の方法を使用することにより決定した：
塩基性条件で行ったすべての分析用ＬＣＭＳの場合の方法１：ＬＣＭＳ塩基性：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析に使用する。
この分光計は、ＥＳＩ源、及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｃを装備している。
データは、酸性溶出による、ポジティブモードでのｍ／ｚ ５０〜１０００の全ＭＳ走査で得る。
逆相分離は、塩基性溶出用の、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム上で、４５℃で行う。
勾配溶出は、以下により行う：
Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／ｌ）＋５０μｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ａ）
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／ｌ）＋５０μｌ ＮＨ４ＯＨ（溶媒Ｂ）。
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．６ｍｌ／分〜０．７ｍｌ／分
注入容量：１μｌ
ＭＳにおける全流量。
時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） 流量（ｍｌ／分）
０ ９９ １ ０．４
０．３ ９９ １ ０．４
３．２ ０ １００ ０．４
３．２５ ０ １００ ０．５
４ ０ １００ ０．５
４．１ ９ １ ０．４
４．８ ９０ １ ０．４
酸性条件でのすべての分析用ＬＣＭＳの場合の方法２：ＬＣＭＳ酸性：
ＱＤＡ Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計をＬＣ−ＭＳ分析に使用する。
この分光計は、ＥＳＩ源、及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈｃｌａｓｓを装備している。
データは、酸性溶出による、ポジティブモードでのｍ／ｚ ５０〜１０００の全ＭＳ走査で得る。逆相分離は、酸性溶出用の、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム上で、４５℃で行う。
勾配溶出は、以下により行う：
水（溶媒Ａ）
アセトニトリル（溶媒Ｂ）
水／アセトニトリル／ギ酸０．５％（溶媒Ｃ）
勾配プログラム：
ＨＰＬＣ流速：０．６ｍｌ／分〜０．７ｍｌ／分
注入容量：１μｌ
ＭＳにおける全流量。
時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） Ｃ（％） 流量（ｍｌ／分）
０ ９０ ０ １０ ０．６
０．３ ９０ ０ １０ ０．６
３．２ ０ ９０ １０ ０．６
３．２５ ０ ９０ １０ ０．７
４ ０ ９０ １０ ０．７
４．１ ９０ ０ １０ ０．６
５．４ ９０ ０ １０ ０．６
方法３
機器： Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＢ
カラム： Ｌｕｎａ−Ｃ１８（２） ２．０＊５０ｍｍ、５ｕｍ
カラム温度： ４０℃
移動相Ａ（ＭＰＡ）： Ｈ２Ｏ＋０．０３７％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
移動相Ｂ（ＭＰＢ）： ＭｅＣＮ＋０．０１８％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
流速： ０．８ｍＬ／分（０．０１〜４．９０分）、１．２ｍＬ／分（４．９３〜５．５０分）
勾配比：
時間（分） ＭＰＡ％ ＭＰＢ％
０．０１ ９０ １０
４．００ ２０ ８０
４．９０ ２０ ８０
４．９２ ９０ １０
５．５０ ９０ １０
検出（ＵＶ）： ２２０ｎｍ
方法４
機器： Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＢ分析用ＨＰＬＣシステム
カラム： Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０＊４．６ｍｍ ｉ．ｄ．５ｕ
移動相： Ａ：ｎ−ヘキサン及びＢ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＩＰＡ）
勾配： Ｂを５％含むＡ
流速： １ｍＬ／分
カラム温度： ３５℃
異なる分析条件が使用されると、ＬＣＭＳは、異なる保持時間（ＲＴ）が得られ得ることが当業者に明白となろう。
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ法
方法１ 酸性分取ＬＣＭＳ
２５４５ポンプ、２９９８ＰＤＡ、２７６７フラクションコレクター及びＷａｔｅｒｓ３１００ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム
ｐＨ３＿３５＿５０フォーカスグラジエント、逆相
Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ、５μＭ
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸
時間（分） ％Ａ ％Ｂ
０ ９０ １０
２．３ ６５ ３５
１１ ５０ ５０
１１．５ ５ ９５
１３ ５ ９５
１３．２ ９０ １０
流速：１９ｍＬ／分（＋１ｍＬ／分 ＭｅＣＮ ＡＣＤ）
カラム温度：周囲
方法２ 塩基性分取ＬＣＭＳ
２５４５ポンプ、２９９８ＰＤＡ、２７６７フラクションコレクター及びＷａｔｅｒｓ３１００ＭＳを備えたＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム
ｐＨ１０＿３５＿３０フォーカスグラジエント、逆相
Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ、５μＭ
溶媒Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム＋０．１％ＮＨ４ＯＨ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ
時間（分） ％Ａ ％Ｂ
０ ９０ １０
２．３ ６５ ３５
１１ ５０ ５０
１１．５ ５ ９５
１３ ５ ９５
１３．２ ９０ １０
流速：１９ｍＬ／分（＋１ｍｌ／分 ＭｅＣＮ ＡＣＤ）
カラム温度：周囲
中間体１
（Ｎ，Ｅ）−Ｎ−［［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
３００Ｌの反応器中で、１０〜２０℃の２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３０Ｋｇ、１１９．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３３．５ｋｇ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１５．９Ｋｇ、１３１．５ｍｏｌ）を添加し、続いてＴｉ（ＯＥｔ）４（４０．９Ｋｇ、１７９．３ｍｏｌ）を１０〜３５℃でゆっくりと添加した（注：添加は発熱であり、温度を４０℃未満に維持した）。反応混合物を、３０〜４０℃で１８時間撹拌した（ＨＰＬＣにより反応が完了するまで）。次いで、反応器に水（４２．９ｋｇ）及びＥｔＯＡｃ（２７０．６ｋｇ）（多量の固体が形成した）、続いて、セラトム（９．０ｋｇ）を添加し、混合物を濾過して、濾過ケーキ及び濾液を得た。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×４０５．９ｋｇ）で洗浄し、合わせた濾液を水（１２８．７ｋｇ）及び飽和ブライン水溶液（１２８．７ｋｇ）で洗浄し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（４０．５ｋｇ、収率９５．７％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＨＰＬＣ：方法３、ＲＴ３．４８分。
中間体２
エチル３−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ］プロパノアート
Ｎ２下、１５〜２０℃で、１０００Ｌの反応器に無水ＴＨＦ（３２４．４ｋｇ）、続いてＺｎ（５２．３ｋｇ、８００．４ｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（１７ｋｇ、１７１．５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、６０〜７０℃に加温し、１〜２時間撹拌した。次いで、Ｎ２下、反応混合物を２０〜３０℃に冷却し、２−ブロモ酢酸エチル（４７．７ｋｇ、２８５．９ｍｏｌ）を添加した（注：２−ブロモ酢酸エチルは、２〜４時間以内で、ゆっくりと添加すべきである。添加は、発熱であり、温度を４０℃未満に維持する）。次いで、反応混合物をＮ２下、５０〜６０℃で１〜２時間撹拌した後、０〜１０℃に冷却し、混合物に無水ＴＨＦ（３６．０５ｋｇ）中の中間体１（４０．５ｋｇ、１１４．３ｍｏｌ）を添加した（注：添加は、発熱であり、温度を１０℃未満に維持した）。次いで、反応混合物を２０〜３０℃に加温し、Ｎ２下、１〜２時間撹拌した（ＨＰＬＣによりモニタリングして、反応が完了するまで）。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７９．８ｋｇ）及びクエン酸（４０．５ｋｇ）の水溶液（２４３ｋｇ）を２０〜３０℃で反応器に添加した。層を分離して、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７９．８ｋｇ）で抽出した。合わせた有機物を、水（１０１．３ｋｇ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２４３ｋｇ）及び飽和ブライン水溶液（１０１．３ｋｇ）で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物（４７．０ｋｇ、９２．９％）を褐色油状物として得、これを次の工程にさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ：方法３、ＲＴ３．３３分。
中間体３
エチル３−アミノ−３−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
５００Ｌの反応器中、１５〜２５℃の中間体２（４７．０Ｋｇ、１０６．３ｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（４２．４ｋｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１００ｋｇ）を添加した（注：添加は発熱であり、温度を４０℃未満に維持し、−７０〜−５０℃で、ＥｔＯＡｃ（８４．８ｋｇ）にＨＣｌ（１５．５ｋｇ、４２５ｍｏｌ）を添加することにより４Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液を作製した）。物質が消費されるまで、反応をＴＬＣによりモニタリングした。混合物を、窒素アドボケーティング（ａｄｖｏｃａｔｉｎｇ）をしながら、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（４ｘ１１７．５ｋｇ）で抽出し、合わせた水層をＮａ２ＣＯ３（４７．０ｋｇ）でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２５４．４ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液（１１７．５ｋｇ）で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物（３４ｋｇ、９４．７％）を褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ：方法３、ＲＴ１．６９分。
中間体４
エチル（３Ｒ）−３−アミノ−３−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパノアート
５０Ｌの反応器中、５０〜６０℃の中間体３（３４ｋｇ、１００．６ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５１ｋｇ）の撹拌溶液に、（Ｓ）−マンデル酸（１５．３ｋｇ、１００．６ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を５０〜６０℃で１時間撹拌した後、１０〜２０℃に冷却した。混合物を濾過して、濾過ケーキ及び濾液を得た。濾過ケーキ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２．９ｋｇ）を反応器に添加し、混合物を１５〜２０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを水（３４０ｋｇ）に溶解し、水溶液をＮａＨＣＯ３（３４ｋｇ）でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１８４ｋｇ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン水溶液（６８ｋｇ）で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物（２２ｋｇ、６４．７％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＨＰＬＣ：方法３、ＲＴ１．７１分、及びＨＰＬＣ：方法４、３．１１分。
中間体５
エチル（３Ｒ）−３−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（５−クロロ−２−ニトロ−アニリノ）プロパノアート
オーバーヘッド式撹拌器を備えた２０Ｌの反応器に、１５〜２５℃で中間体４（６．５ｋｇ、１９．２２ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．１０ｋｇ、２４．０３ｍｏｌ）及び４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（３．１４ｋｇ、１７．８７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４時間、７５〜９０℃に加熱した（ＨＰＬＣによりモニタリングして反応が完了するまで）。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）を添加し、反応混合物を５０Ｌの反応器に移した。次いで、クエン酸（３．２５ｋｇ）の水溶液（１９Ｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。層を分離して、水相をＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）で抽出し、合わせた有機物をブラインに（２×１５Ｌ）で洗浄して真空下で濃縮して、表題化合物（８．１０ｋｇ、８５％）を黄色固体として得た。粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＨＰＬＣ：方法３、ＲＴ４．３３分。
中間体６
（３Ｒ）−３−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（５−クロロ−２−ニトロ−アニリノ）プロパナール
オーバーヘッド式撹拌器を備えた、５０Ｌの３つ口の丸底反応器に、１０〜２０℃でＴＨＦ（６Ｌ）及び中間体５（３．０ｋｇ、６．０８ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を−６５℃〜−７５℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、次いで、−６５〜７５℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１２．１６Ｌ）をゆっくりと少量ずつ添加した（注：添加は、発熱であり、温度を−６０℃未満に維持した）。次いで、反応物を、−６０℃未満で１時間撹拌した（ＨＰＬＣ及びＴＬＣによりモニタリングして反応が完了するまで）。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２Ｌ）を−６５〜−７０℃で反応器に１〜２時間かけて、ゆっくりと添加した（注：添加は、発熱であり、温度を−４０℃未満に維持した）。次いで、水（６Ｌ）を−５０〜−４０℃で反応器に３０分間かけて、ゆっくりと添加した（注：添加は、発熱であり、反応温度は−１５℃未満に維持した）。クエンチした反応混合物を６×２５Ｌの反応器に移し、水（３Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（５Ｌ）を各反応器に添加して、混合物を撹拌した（注：撹拌混合物は発熱であり、温度は上昇し、混合物の温度がゆっくりと上昇する）。温度が８〜１０℃に上昇すると、固体は検知され、セラトム（５００ｇ）を各反応器に添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を濾過して、濾過ケーキ及び濾液を得た。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０Ｌ）で洗浄して、濾液を採集した。合わせた濾液を分離し、有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄して真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１から２：１）により精製して、表題化合物（２．００ｋｇ、７３％収率）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ：方法３、ＲＴ３．８４分。
中間体７
（３Ｒ）−３−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（５−クロロ−２−ニトロ−アニリノ）プロパナール
１０Ｌの３つ口の丸底反応器に、ＴＨＦ（１Ｌ）及び中間体６（５００ｇ、１．０１ｍｏｌ）を添加し、これを１０〜２０℃でゆっくりと溶解した（オーバーヘッド式撹拌器を使用）。次いで、反応混合物を−６５〜−７５℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、−６５〜７５℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．０３Ｌ）をゆっくりと少量ずつ添加した（注：ＤＩＢＡＬ−Ｈは、２〜３時間以内でゆっくりと添加すべきである。添加は発熱であり、反応温度を−６０℃未満に維持する）。添加後、反応混合物を、−６０℃未満で１時間撹拌した（ＨＰＬＣ及びＴＬＣによりモニタリングして反応が完了するまで）。反応器に、−６５〜−７０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．０Ｌ）をゆっくりと添加した。（注：飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を、１〜２時間以内でゆっくりと添加すべきである。添加は発熱であり、反応温度を−４０℃未満に維持する）。反応器に、−５０〜−４０℃で、水（１．０Ｌ）をゆっくりと添加した（注：水は、３０分以内でゆっくりと添加するべきである。添加は発熱であり、反応温度を−１５℃未満に維持する）。クエンチした反応混合物を２５Ｌの反応器に移し、水（３Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（５Ｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した（オーバーヘッド式撹拌器を使用）（注：撹拌混合物は発熱であり、温度が上昇し、混合物の温度をゆっくりと上昇させる）。温度が８〜１０℃に上昇すると、固体が検出された。ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）及びセラトム（５００ｇ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を分離して、濾過ケーキ及び濾液を得た。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を分離し、有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄して濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１から２：１）により精製して、表題化合物（３７０ｇ、８１．３％収率）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.85 (d, J 8 Hz, 1H), 8.09 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 6.68 (t, J 72 Hz, 1H), 6.63 (dd, J 9.2, 2.0 Hz, 1H), 5.93-5.95 (m, 1H), 3.50 (dd, J 17.6, 8.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J 17.2 Hz).
中間体８
（４Ｒ）−４−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（５−クロロ−２−ニトロ−アニリノ）−２−トリメチルシリルオキシ−ブタンニトリル
５０Ｌの３つ口の丸底反応器に、ＤＣＭ（１８Ｌ）、続いて、中間体７（２ｋｇ、４．４５ｍｏｌ）を添加し、温度を３０℃未満に維持した。反応器に２５〜３０℃で、ＺｎＩ２（１４２ｇ、０．４４５ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いてＴＥＡ（４５ｇ、０．４４５ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＣＭ（２Ｌ）中のＴＭＳＣＮ（８８３ｇ、８．９０ｍｏｌ）を添加し、温度を３０℃未満に維持した。次いで、反応混合物を１７時間撹拌した（ＨＰＬＣ及びＴＬＣによりモニタリングして反応が完了するまで）。水（１０Ｌ）を添加して反応を２５〜３０℃でクエンチした。層を分離して、水相をＤＣＭ（４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（４Ｌ）及びブライン（４Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、表題化合物（２．３ｋｇ）を、さらに精製することなく赤色液体として得た。
Figure 0006968091
中間体９
（１Ｒ）−７−クロロ−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
２５〜３０℃で、５０Ｌの反応器にＥｔＯＨ（２６．４Ｌ）、続いて中間体８（２．２ｋｇ、４ｍｏｌ）及びＳｎＣｌ２（３．８ｋｇ、２０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物の温度を９０〜１１０℃に加温し、出発原料が消費されるまで（ＨＰＬＣにより１時間毎にモニタリングした）、１２時間撹拌した（オーバーヘッド式撹拌器を使用）。反応混合物を２５〜３０℃に冷却した。反応器に氷水（２６．４Ｌ）を添加し、温度を３０℃未満に維持した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（３０Ｌ）を使用して、ｐＨ８〜９に塩基性化し、温度を３０℃未満に再度、維持した。次いで、混合物をＤＣＭ（２６．４Ｌ）で希釈し、セライトに通して濾過して、ケーキをＤＣＭ（２×１５Ｌ）で洗浄した。次いで、濾液を５０Ｌの反応器に移し、層を分離した。水相をＤＣＭ（１５Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。粗製物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４．４Ｌ、４／１）で洗浄して濾過して、表題化合物（９５９ｇ、５６％）を薄黄色固体として得た。
Figure 0006968091
中間体１０及び１１
（１Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール及び（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−オール
中間体９（９５８．１ｇ）をＳＦＣにより分離して、中間体１０（３６０ｇ）及び中間体１１（３８５ｇ）を得、どちらも薄黄色固体として得た。
分離条件：
機器：Ｔｈａｒ３５０分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−６）
カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−１０ｕ、３００×５０ｍｍＩ．Ｄ．
移動相Ａ：ＣＯ２及びＢ：メタノール
勾配：Ｂ３０％、流速：２００ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃
波長：２２０ｎｍ、サイクル時間：約６．９分
試料調製：１００ｇの化合物を３Ｌのメタノール／ＤＣＭに溶解して濾過
注入：注入当たり１４ｍｌ。
中間体１１−ＲＴ５．２４分；(LCMS (ES+) RT 2.90分, 429/431 (M+H)+)
中間体１０−ＲＴ６．１９分。
中間体１２
Figure 0006968091
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
中間体１１（２０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．９６ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８．３２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に冷水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して真空中で濃縮して、表題化合物（２５．１６ｇ、９９％）を白色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.47分, 543/545/547 (M+H)+.
中間体１３
Figure 0006968091
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−（プロパ−２−エン−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール
中間体１２（５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（３．５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．１７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、一晩、還流状態で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中の５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（３．９８ｇ、８６％）を無色油状物として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 5.84分, 505 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (dt, J 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.13-6.00 (m, 1H), 5.94 (dd, J 8.2, 6.3 Hz, 1H), 5.71 (dd, J 76.7, 70.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.22 (dq, J 10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.05 (dq, J 17.1, 1.6 Hz, 1H), 3.80 (ddt, J 16.1, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 3.65 (ddt, J 16.3, 5.6, 1.8 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J 13.6, 7.3, 6.3 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J 13.8, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.28 (s, 3H), 0.20 (s, 3H).
中間体１４
Figure 0006968091
｛２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝酢酸
中間体１３（３．７５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）、アセトニトリル（１８ｍＬ）及び水（２７ｍＬ）に溶解した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（８．０２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。
粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２．１２ｇ、５５％）を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 2.19分, 523 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.97 (dd, J 8.3, 6.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J 75.9, 70.3 Hz, 1H), 5.49 (dd, J 7.5, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (q, J 16.3 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J 13.6, 7.5, 6.1 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J 13.9, 8.3, 2.5 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
中間体１５
Figure 0006968091
メチル｛２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝アセタート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１４（２．０４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２Ｍ（トリメチルシリル）−ジアゾメタンのヘキサン（２．３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。３０分後、酢酸を数滴添加し、過剰のジアゾメタンを中和した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。２つの相を分離して、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物（定量的収率）を得た。物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法1 (ES+) RT 3.27分, 537 (M+H)+.
中間体１６
Figure 0006968091
メチル｛２−［（１Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝アセタート
中間体１５（３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（定量的収率）を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法1 (ES+) RT 2.31分, 423 (M+H)+.
中間体１７
Figure 0006968091
メチル｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝アセタート
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、０℃の中間体１６（１．８５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．２７ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン（９１５μＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で２時間撹拌した後、１８時間、５０℃で加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し、水（１．８ｍＬ）を添加し、続いて、トリメチルホスフィン（トルエン中１Ｍ、８．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。揮発物を真空中で濃縮し、残渣を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。２つの相を分離して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１．１８ｇ、６４％収率）を白色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 2.13分, 422 (M+H)+.
中間体１８
Figure 0006968091
｛２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝酢酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体１７（５７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、スラリーを室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１，４ ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中に溶解した。懸濁液を０℃に冷却し、塩酸（４０５μｌ、１．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、１０分間撹拌した。この時間の後、混合物を蒸発させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LCMS方法1 (ES+) RT 1.52分, 408 (M+H)+.
中間体１９
Figure 0006968091
（８Ｒ，１５Ｒ）−１２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−５，７，８，１５−テトラヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−６−オン
表題化合物は、下記の２つの手順のどちらか一方に従い調製した：
手順１：中間体１８の環化：
中間体１８（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を分取ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）により精製して、表題化合物（５．５ｍｇ、１４％）を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.95分, 390 (M+H)+.
手順２：中間体１７の環化：
中間体１７（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルアルミニウム（８０μｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、５０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭ及び０．１Ｎ ＨＣｌで希釈した。混合物を５分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。２つの相を分離して、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、７０％）を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.95 分, 390 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J 7.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J 7.5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J 14.0, 8.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J 13.8, 1.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J 14.0 Hz, 1H), 1.72 (d, J 13.7 Hz, 1H).
中間体２０
Figure 0006968091
（８Ｒ，１５Ｒ）−１２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−７−メチル−５，７，８，１５−テトラヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−６−オン
中間体１９（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６０質量％）を添加した。反応物を室温に加温し、１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（４μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）により精製して、表題化合物（９．７ｍｇ、７３％）を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 4.19分, 404 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.13 (dd, J 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.70 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.54 (dt, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J 14.1 Hz, 1H), 1.74 (d, J 14.0 Hz, 1H).
中間体２１
Figure 0006968091
（８Ｒ，１５Ｒ）−１２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−５，７，８，１５−テトラヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン
中間体１９（３３．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、２つの相を分離して、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、３９％）を得た。LCMS方法1 (ES+) RT 2.42 分, 376 (M+H)+.
中間体２２
Figure 0006968091
１−［（８Ｒ，１５Ｒ）−１２−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）−５，１５−ジヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−７（８Ｈ）−イル］エタノン
中間体２１（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（７．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（８．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、２つの相を分離して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS方法1 (ES+) RT 2.45分, 418 (M+H)+.
（例１）
Figure 0006968091
（８Ｒ，１５Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５，７，８，１５−テトラヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−６−オン
中間体１９（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（２ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（２ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）を反応管に入れ、続いて、この管にアルゴンを充填した。脱気した１，４ ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）を添加して、得られたスラリーを１２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。２つの相を分離して水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）、続いて、ＣＯ２中１５％ＥｔＯＨで溶出する、２−エチルピリジンカラム５μを用いたＳＦＣ分離により精製して、表題化合物（５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.44 分, 492 (M+H)+. LCMS方法2 (ES+) RT 3.56分, 492 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 7.99 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.74 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.53-6.46 (m, 1H), 6.44 (d, J 8.9 Hz, 1H), 4.99 (t, J 6.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.60 (dt, J 15.8, 8.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J 13.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J 14.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J 13.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H).
（例２）
Figure 0006968091
（８Ｒ，１５Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−メチル−５，７，８，１５−テトラヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−６−オン
表題化合物は、例１に記載されている手順に従い、中間体２０（９．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）から調製した。粗製物質を塩基性分取ＬＣＭＳ上で２回、連続精製により精製して、表題化合物（４ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 3.65 分, 506 (M+H)+. LCMS方法2 (ES+) RT 3.69分, 506 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 2H), 7.97 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J 5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J 73.8, 72.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J 8.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.68-3.51 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.47 (d, J 14.3 Hz, 1H), 1.81 (d, J 14.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H).
（例３）
Figure 0006968091
１−［（８Ｒ，１５Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５，１５−ジヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−７（８Ｈ）−イル］エタノン
表題化合物は、例１に記載されている手順に従い、中間体２２（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から調製した。粗製物質を分取ＬＣ−ＭＳ（塩基性条件）により精製して、表題化合物（７．２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。LCMS方法1 (ES+) RT 1.95分, 520 (M+H)+. LCMS方法2 (ES+) RT 2.08分, 520 (M+H)+.

Claims (13)

  1. 式（ＩＩＢ）より表される化合物、そのＮ−オキシド又は薬学的に許容されるそれらの塩：
    Figure 0006968091
    （式中、
    Ｋは、ＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し；
    Ｒ１は、１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
    Ｒ２は、水素又はハロゲンを表し；
    Ｒ３は、水素又はトリフルオロメチルを表し；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し；
    Ｒ５は、ハロゲン、−ＯＲａ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを表し、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、又はトリフルオロメチルを表し；
    Ｒ７は、水素又はトリフルオロメチルを表し；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し；
    Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されていてもよく；及び
    Ｒｆは、水素、Ｃ １〜６ アルキルカルボニル又はＣ１〜６アルキルを表し、これらの基はハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されていてもよい）。
  2. Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜６）アルキル、（アミノ）（Ｃ１〜６）アルキル及び（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルから選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されていてもよいピリミジニルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５は、ジフルオロメトキシを表す、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立して水素を表す、請求項１に記載の化合物。
  5. （８Ｒ，１５Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５，７，８，１５−テトラヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−６−オン；
    （８Ｒ，１５Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−７−メチル−５，７，８，１５−テトラヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−６−オン；及び
    １−［（８Ｒ，１５Ｒ）−１−（ジフルオロメトキシ）−１２−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−５，１５−ジヒドロ−６Ｈ−８，１５−メタノベンゾイミダゾ［１，２−ｂ］［２，５］ベンゾジアゾニン−７（８Ｈ）−イル］エタノン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. ＴＮＦα機能のモジュレーターの適応症である障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（ＩＩＢ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
  7. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための、請求項１に定義されている式（ＩＩＢ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を含むＴＮＦα機能のモジュレーター。
  8. 請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
  9. 追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. ＴＮＦα機能のモジュレーターの適応症である障害の処置及び／又は予防のための請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  11. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防のための請求項８又は９に記載の医薬組成物。
  12. ＴＮＦα機能のモジュレーターの適応症である障害を処置及び／又は予防するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
  13. 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び／又は予防するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（ＩＩＢ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
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