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CN112274516B - 一种新型含碘抗病毒药物 - Google Patents

一种新型含碘抗病毒药物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新型含碘抗病毒药物，其化学结构通式如式1所示，包括：用于结合病毒遗传物质的成键基团；用于损毁病毒遗传物质的碘代基团。本发明具有较好的生理活性，有望成为一类新型的抗乙肝病毒药物。

Description

一种新型含碘抗病毒药物
技术领域
本发明涉及一种新型含碘抗病毒药物。
背景技术
乙型病毒性肝炎(简称乙肝)是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染所引起的以肝脏为靶器官的细胞免疫病理改变导致其功能损害为主的传染病，可发展成为慢性肝病、肝硬化、肝癌，是全球范围内一个重要的公共卫生问题。我国是乙肝高发区，我国第2次HBV感染血清流行病学调查结果显示，全国约有1.2亿HBV携带者，HBV感染率占总人口的3.2％左右，总数约为4200万，其中多数为慢性持续性感染。
共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)是慢性乙肝持续感染的重要原因，也是抗病毒治疗后复发的主要原因，由其引发的细胞免疫应答不仅能引起肝实质损伤，且将导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌。
现有技术中，中国专利201310032574.2公开了一种鲜蒲公英抗乙肝病毒组合物。该组合物中包括鲜蒲公英多糖组分、酚酸组分和黄酮组分，特征是多糖组分、酚酸组分和黄酮组分的重量比为2－40∶3－70∶2－50。优化方案的酚酸组分以咖啡酸、绿原酸、异绿原酸A为代表性成分；黄酮组分以木犀草苷、槲皮素、木犀草素为代表性成分；咖啡酸、绿原酸、异绿原酸A、木犀草苷、槲皮素、木犀草素的重量比为0.25－10∶2－40∶0.25－20∶0.5－20∶0－10∶1.5－20。
中国专利申请201910764223.8公开了一种治疗乙肝病毒的新药药物组合，包含式I所示的化合物或其可药用盐，以及药学上能接受的辅料。
中国专利201210451621.2公开了一种新的抗乙肝病毒药物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物：其中，R1为碳原子数1－6的烷基或环烷基，R2为H或碳原子数1－6的烷基。
上述技术方案的缺陷在于：现有临床抗乙肝病毒药物对核内cccDNA库没有影响。
因此，如何提供一种可直接杀伤病毒核内cccDNA库的抗病毒药物成为了业界需要解决的问题。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种新型含碘抗病毒药物，其可直接杀伤病毒核内cccDNA库。
为了实现上述目的，本发明提供了一种新型含碘抗病毒药物，其化学结构通式如式1所示，包括：
用于结合病毒遗传物质的成键基团；
用于损毁病毒遗传物质的碘代基团。
本发明中，抗病毒药物名称为2－氨基－9－[(1R，3R，4S)－4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲基环戊基]－8－(2－碘乙烯基)－1H－嘌呤－6(9H)－酮化合物。
本发明通过抑制HBV复制、转录和翻译，并清除核内cccDNA，提高抗病毒治疗效率，实现彻底治疗乙肝的目的。
本发明中，碘代基团通过例如产生射线损毁病毒的遗传物质。
根据本发明另一具体实施方式，碘代基团的核心元素为碘元素。
根据本发明另一具体实施方式，碘元素为碘的稳定性同位素或放射性同位素。
根据本发明另一具体实施方式，碘的稳定性同位素为127I。
根据本发明另一具体实施方式，碘的放射性同位素为131I、123I、124I和125I中的任意一种。
根据本发明另一具体实施方式，成键基团包括若干羟基。
根据本发明另一具体实施方式，成键基团可参与形成磷酸二酯键。
本方案中，两个羟基与一个磷原子结合，形成磷酸二酯键，从而连接核苷酸链。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
在临床应用时，通过与HBV病毒cccDNA特异性结合的siRNA偶联，从两方面协同进行抗HBV病毒治疗：①利用siRNA与cccDNA特异结合，干扰病毒DNA复制和X－mRNA、pgRNA转录；②利用125I产生俄歇电子辐射，毁损cccDNA、mRNA及逆转录酶，破坏其结构及生物特性，清除核内cccDNA，降低逆转录酶活性。本发明具有较好的生理活性，有望成为一类新型的抗乙肝病毒药物。
附图说明
图1为式1的示意图；
图2为抗病毒药物的质谱图；
图3为实施例1中，抑制乙肝病毒cccDNA表达的效果比较图；
图4为实施例1中，抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg的效果比较图；
图5为实施例1中，抑制乙肝病毒e抗原HBeAg的效果比较图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种新型含碘抗病毒药物，其化学结构通式如式1所示，包括：
用于结合病毒遗传物质的成键基团；
用于损毁病毒遗传物质的碘代基团。
其中，成键基团包括两个羟基，可与一个磷原子结合，形成磷酸二酯键。
碘代基团中碘元素为碘的稳定性同位素127I。
用上述含碘抗病毒药物进行细胞实验，并做抗乙肝病毒活性测试；与其他药物的结果对比如下：
1、含碘抗病毒药物和恩替卡韦抑制乙肝病毒cccDNA表达的效果比较如图3所示：在添加含碘抗病毒药物、恩替卡韦作用后48h、72h分别进行cccDNA表达量测定，结果显示，含碘抗病毒药物对cccDNA表达有更明显的抑制效果(P＜0.05)，且其抑制率明显强于恩替卡韦(P＜0.05)。
2、含碘抗病毒药物、恩替卡韦抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg的效果比较如图4所示；在添加含碘抗病毒药物、恩替卡韦作用后24h、48h、72h分别进行上清液HBsAg表达量测定，结果显示含碘抗病毒药物具有良好的抑制HBsAg表达作用(P＜0.05)，且其抑制效果优于恩替卡韦(P＜0.05)。
3、含碘抗病毒药物、恩替卡韦抑制乙肝病毒e抗原HBeAg的效果比较如图5所示，在添加含碘抗病毒药物、恩替卡韦作用后24h、48h、72h分别进行上清液HBsAg表达量测定，结果显示含碘抗病毒药物具有良好的抑制HBsAg表达作用(P＜0.05)，且其抑制效果优于恩替卡韦(P＜0.05)。
综上所述，含碘抗病毒药物具有较好且全面的乙肝病毒抑制效果。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于：碘代基团中碘元素为碘的放射性同位素125I。
虽然本发明以较佳实施例揭露如上，但并非用以限定本发明实施的范围。任何本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的发明范围内，当可作些许的改进，即凡是依照本发明所做的同等改进，应为本发明的范围所涵盖。

Claims (2)

1.一种治疗乙肝的含碘抗病毒药物，其特征在于，所述抗病毒药物的化学结构式如式1所示：
Figure 881237DEST_PATH_IMAGE001
（式1）。
2.如权利要求1所述的含碘抗病毒药物，其特征在于，所述化学结构式中的碘元素为碘的稳定性同位素127I。
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