CN108586460A - 一种恩替卡韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式（I）所示的恩替卡韦中间体的制备方法，所述方法按如下步骤进行：以式（II）所示的中间体为原料，以式（III）所示的聚苯乙烯负载的高价碘为氧化剂，以催化量的N‑羟基二酰亚胺类化合物为助氧化剂，在添加剂作用下，制备了式（I）。本发明的有益效果是价格较贵的碘经聚苯乙烯负载后，可经简单过滤回收、循环利用，生产成本低，本制备方法适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备方法，具体地说是一种恩替卡韦中间体的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV)多聚酶具有抑制作用。目前主要用于乙肝抗病毒治疗，具有起效快， 抵制乙肝病毒强，低耐药的特点，是慢性乙肝患者抗病毒治疗的首选药。（2R,3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊酮[式（I）]是制备恩替卡韦的关键中间体，通常用（1S，2S，3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊醇[式（II）]氧化制得。目前式（I）的生产大多采用Dess-Martin试剂氧化法，该法虽然反应条件温和，收率高，但Dess-Martin试剂价格昂贵，反应后生成的副产物碘化合物不能循环利用，导致生产成本增高，同时Dess-Martin试剂运输困难和保存麻烦，给生产带来不便。
为了克服这些缺点，将高价碘负载于聚苯乙烯聚合物上，制成环保型氧化剂，这种氧化剂稳定，不污染环境且易保存，在反应后处理中，经简单过滤即可将含碘聚合物回收，含碘聚合物再继续制备成高价碘氧化剂循环使用，降低生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种恩替卡韦中间体的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
氮气和冰浴下，将式（III）所示的聚苯乙烯负载的高价碘氧化剂、催化量的N-羟基二酰亚胺类化合物助氧化剂和添加剂加入无水CH2Cl2中，搅拌10min，18-20℃下滴加式（II）所示的中间体的CH2Cl2溶液，保温反应12h，制备了式（I）。副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]经过滤回收。
所述氧化剂式（III）的制备方法包括以下步骤：
式中，R独立选自O2CCF3和(OH)OTs。
所述N-羟基二酰亚胺类化合物助氧化剂选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI），N-羟基丁二酰亚胺（NHSI），N-羟基-1H-吡咯-2,5-二酮（NHMI），N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺，1-羟基苯并三氮唑，3-羟基-4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三氮嗪和N-羟基戊二酰亚胺中的一种或几种。
所述添加剂选自无水叔丁醇，无水吡啶，无水叔胺中的一种或几种。
所述回收的副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]重新溶于 CH2Cl2，用醇析出除去杂质后，再按权利要求2的方法制备成式（III）循环利用。
与现有公开的内容相比，本发明的有益效果在于，以聚苯乙烯负载的高价碘辅以助氧化剂代替昂贵、危险的Dess-Martin试剂进行氧化反应，可以低成本的制备恩替卡韦关键中间体式（I)。副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]可回收，经加工后循环利用。
具体实施方式
下面结合具体的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
将20g (80mmol)三苯基膦加入到50mLCH2Cl2中，搅拌溶解，再滴入6.0mL(96mmol)CH3I，室温搅拌1h，旋干，固体40℃下真空干燥12h，得碘化甲基三苯基膦白色粉末，收率97%，mp185-187℃。
N2下，将16g (40mmol) 碘化甲基三苯基膦加入到200mLTHF中，搅拌，冷却到-78℃，加入20mL (48mmol)叔丁基锂，反应30min，继续加入9.3g (40mmol)对碘苯甲醛，搅拌30min后，自然升温至室温，在加热至55℃，反应5h，加入20mL饱和氯化铵溶液，蒸除THF，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得对碘苯乙烯，收率77%，mp38-41℃。1HNMR(300MHz, CDCl3)δ5.2(d, J=10.85Hz, 1H), 5.77(d, J= 17.60Hz, 1H), 6.65(dd, J=17.60, 10.85Hz, 1H), 7.15(d, J=8.21Hz, 2H), 7.66(d, J=8.50Hz, 2H)。
氮气保护下，将20mL溶解4.6g对碘苯乙烯的CH2Cl2溶液、0.6mLα-氯代乙苯和1.1mL四正丁基氯化铵加入反应器中，-15℃下加入3mL预冷的TiCl4,反应5h，向反应体系中加入10mL甲醇，用1% HCl溶液洗涤，然后水洗至中性，过滤，真空干燥，所得粗品溶于CH2Cl2，然后慢慢滴加至40mL石油醚中，析出沉淀，干燥得对碘聚苯乙烯[式（IV)]。收率79%，mp118-135℃.
将74.1mL(0.78mol)的醋酐加入反应器中，40℃下慢慢滴加20mL(0.66mol)30%的H2O2,保温反应4h，然后加入2g对碘聚苯乙烯[式（IV)]，保温反应72h，减压蒸除大部分乙酸酐和水，冷至室温，慢慢滴入50mL乙醇中，析出浅黄色固体，抽滤并用少量乙醇洗涤，室温晾干，得聚苯乙烯负载的二醋酸碘[式（IIIa)]，收率75%，mp:140-142℃。IR（neat）3433，2930，1712，1000，823cm-1。
实施例2
氮气和冰浴下，将10.1g(29mmol)式（IIIa）和9mL无水吡啶加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.47g(2.9mmol)N-羟基邻苯二甲酰亚胺，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应12h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的黄色固体，收率98.7%。1HNMR(DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.79-6.74(s,29H), 5.33(m,2H), 5.11(m,1H), 4.43(m,3H), 3.67(s,4H)；ESI-MS (m/z): 882.4 [M+H]+。
将上述回收的聚苯乙烯碘[式（IV)]溶于15mL CH2Cl2，慢慢加入到120mL甲醇中，析出固体，干燥，再按上述方法与醋酐和H2O2反应制备式（IIIa)，循环利用。
实施例3
将2g聚苯乙烯负载的二醋酸碘[式（IIIa)]加入15mL CH2Cl2中，再加入4mL三氟乙酸，室温搅拌12h，浓缩至一定体积，过滤，乙醚洗涤，干燥，得聚苯乙烯负载的二三氟乙酸碘[式（IIIb)]。
氮气和冰浴下，将12.9g(29mmol)式（IIIb）和10mL无水叔丁醇加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.33g(2.9mmol)N-羟基丁二甲酰亚胺，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应15h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的浅黄色固体，收率98.4%。
将上述回收的聚苯乙烯碘[式（IV)]溶于15mL CH2Cl2，慢慢加入到120mL乙醇中，析出固体，干燥，再按上述方法与醋酐和H2O2反应制备式（IIIa)，再按上述方法制备成式（IIIb)，循环利用。
实施例4
将2g聚苯乙烯负载的二醋酸碘[式（IIIa)]加入15mL CHCl3中，再加入3.5g对甲苯磺酸，室温搅拌24h，浓缩至一定体积，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得聚苯乙烯负载的对甲苯磺酰基羟基碘[式（IIIc)]。
氮气和冰浴下，将12.1g(29mmol)式（IIIc）和8mL无水三乙胺加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.33g(2.9mmol)N-羟基-1H-吡咯-2,5-二酮，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应15h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的黄色固体，收率98.3%。
将上述回收的聚苯乙烯碘[式（IV)]溶于12mL CH2Cl2，慢慢加入到120mL甲醇中，析出固体，干燥，再按上述方法与醋酐和H2O2反应制备式（IIIa)，再按上述方法制备成式（IIIc)，循环利用。
实施例5
氮气和冰浴下，将10.1g(29mmol)式（IIIa）和9mL无水吡啶加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.52g(2.9mmol)N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应12h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的黄色固体，收率93.4%。
实施例6
氮气和冰浴下，将10.1g(29mmol)式（IIIa）和9mL无水吡啶加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.39g(2.9mmol)1-羟基苯并三氮唑，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应12h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的黄色固体，收率94.1%。
实施例7
氮气和冰浴下，将10.1g(29mmol)式（IIIa）和9mL无水吡啶加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.47g(2.9mmol)3-羟基-4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三氮嗪，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应12h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的黄色固体，收率92.9%。
实施例8
氮气和冰浴下，将10.1g(29mmol)式（IIIa）和9mL无水吡啶加入到120mL无水CH2Cl2中，搅拌，再加入0.37g(2.9mmol)N-羟基戊二酰亚胺，搅拌10min，18-20℃下滴加3g(3.6mmol)式（II）所示的中间体的30mL无水CH2Cl2溶液，保温反应12h，将反应液缓缓倒入预先配好的乙酸乙酯（60mL）、10%NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和NaCl(100mL)的混合液中，剧烈搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，回收聚苯乙烯碘[式（IV)]。滤液静置分层，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得式（I）的黄色固体，收率96.6%。
Claims (5)
1.一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，式（I）所示的中间体，采用以下步骤制备：氮气和冰浴下，将式（III）所示的聚苯乙烯负载的高价碘氧化剂、催化量的N-羟基二酰亚胺类化合物助氧化剂和添加剂加入无水CH2Cl2中，搅拌10min，18-20℃下滴加式（II）所示的中间体的CH2Cl2溶液，保温反应12h，制备了式（I），副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]经过滤回收、循化利用
。
2.如权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，氧化剂式（III）的制备方法采用以下步骤：
式中，R独立选自O2CCF3和(OH)OTs。
3.如权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，所述N-羟基二酰亚胺类化合物助氧化剂选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI），N-羟基丁二酰亚胺（NHSI），N-羟基-1H-吡咯-2,5-二酮（NHMI），N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺，1-羟基苯并三氮唑，3-羟基-4-氧-3,4-二氢-1,2,3-苯并三氮嗪和N-羟基戊二酰亚胺中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，所述添加剂选自无水叔丁醇，无水吡啶，无水叔胺中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于，所述回收的副产物聚苯乙烯负载碘[式（IV)]重新溶于 CH2Cl2中，用醇析出除去杂质后，再按权利要求2的方法制备成式（III）循环利用。
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