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CN112168780A - 一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂 - Google Patents

一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂 Download PDF

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CN112168780A
CN112168780A CN202011087843.1A CN202011087843A CN112168780A CN 112168780 A CN112168780 A CN 112168780A CN 202011087843 A CN202011087843 A CN 202011087843A CN 112168780 A CN112168780 A CN 112168780A
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propofol
injection
oil
lecithin
fat emulsion
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惠民权
陈涛
林静雅
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Xi'an Libang Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Xi'an Libang Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂。本发明所述的丙泊酚脂肪乳制剂，主要由以下成分组成：丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物，动/植物油，表面活性剂，稳定剂，助乳化剂，抗氧剂，等渗剂，金属离子络合剂。

Description

一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂。
背景技术
丙泊酚(propofol)是一种新型静脉麻醉药，主要用于全身麻醉诱导和麻醉维持。近年来也广泛用于门诊短小手术，胃肠镜查、人工流产等无痛治疗，其优点是快速、短效、苏醒迅速而完全[1]，持续输注后无蓄积作用等特点。丙泊酚不溶于水，所以临床上使用的制剂剂型有脂肪乳、环糊精和水溶性衍生物。通过将丙泊酚溶解在植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)中，以磷脂为乳化剂，加入助乳化剂、等渗剂、抗氧剂和注射用水能制成稳定的水包油型(O/W)的丙泊酚脂肪乳制剂[2]，可供静脉注射。其具备以下优点：对静脉无刺激性，粒径小且分布均匀，容易被人体吸收利用；将药物包裹于内相或者嵌合在界面膜中具有靶向作用，可降低其毒副作用，药物包封率高，稳定性好；载药量高，保证药物疗效[3]。
随着丙泊酚脂肪乳制剂在临床上的广泛使用，其脂质载体产生的一系列不良反应也逐渐受到广大医生和相关研究人员的关注，如血浆脂代谢紊乱、高脂血症、肝脏脂肪病变、脂肪栓塞等，其中高磷脂血症越来越成为外科医生关注的重点。尤其在长时间凭借静脉麻醉的手术中，维持足够的麻醉深度需要较大剂量的丙泊酚，其脂质载体随之进入血液循环，长时间输注脂肪乳剂超过肝脏代谢能力，就会发生高脂血症[4]，这些问题在儿童及老年人群中更为显著。为解决围术期脂质载体的大量输注导致的高脂血症，经研究，此专利发明人在丙泊酚脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和精制植物油配比,将磷脂与油相之比控制在8％以内，以加快油脂在人体内的代谢，同时加入助乳化剂胆固醇以增加脂肪乳滴稳定性，制成的脂肪乳微粒更接近人体乳糜微粒结构，更适合儿童患者、高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人，便于临床治疗中广泛使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有丙泊酚的脂肪乳制剂。该脂肪乳制剂具有加快药物吸收和脂质代谢的功效，可以使药物在体内达峰时间更快，脂质代谢迅速。
本发明所述的丙泊酚脂肪乳制剂，由以下成分组成：丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物、动/植物油、表面活性剂、稳定剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂，
其中，表面活性剂与动/植物油的用量比小于8％，大于0。
经筛选，表面活性剂与动/植物油的用量比6％为最优选。
本发明所述的丙泊酚脂肪乳制剂，主要成分的用量配比如下：
其中，丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物的用量为0.1％-10.0wt％，
动/植物油的用量为5.0％-30.0wt％，
表面活性剂的用量为0.2％-2.0wt％，
稳定剂的用量为0-3.0wt％，
抗氧剂的用量为0-2.0wt％，
等渗剂的用量为0-3.0wt％,
金属离子络合剂的用量为0-0.05％,
助乳化剂与表面活性剂的用量比为0-1:1。
其中，动/植物油为：大豆油、中链甘油三酸酯、棕榈酸、葵花子油、薏米仁油、玉米油、鱼油及上述植物油的混合物或其他已知植物油的一种；
其中，表面活性剂为卵磷脂；稳定剂为：油酸、油酸钾盐、油酸钠盐；助乳化剂为胆固醇；
其中，抗氧剂为维生素E，
其中，等渗剂为甘油，
其中，金属离子络合剂为：EDTA或其它阳离子络合剂。
其中，卵磷脂为：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂中的一种或混合。
优选的，本发明所述的丙泊酚脂肪乳制剂，由以下成分组成：
Figure BDA0002720896020000021
Figure BDA0002720896020000031
进一步优选的，本发明所述的丙泊酚脂肪乳制剂，由以下成分组成：
Figure BDA0002720896020000032
最优选的之一，本发明所述的丙泊酚脂肪乳制剂，由以下成分组成：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 6.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇(注射用) 3.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
。
最优选的之一，本发明所述的丙泊酚脂肪乳制剂，由以下成分组成：
Figure BDA0002720896020000033
Figure BDA0002720896020000041
本发明的另一个目的在于提供丙泊酚脂肪乳制剂的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
取注射用油，加入表面活性剂、稳定剂、助乳化剂，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌充分溶解，然后加入丙泊酚和抗氧剂，溶解混匀；另取适量注射用水，加入等渗剂，金属离子络合剂，在氮气保护的条件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml，高压均质机均质，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。
本发明的丙泊酚脂肪乳相对于现有的丙泊酚脂肪乳，具有哪些有益效果：
相比市售丙泊酚脂肪乳制剂，本发明人在此丙泊酚脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和精制动/植物油配比,将磷脂与油相之比控制在8％以内，以加快油脂在人体内的代谢，同时加入助乳化剂胆固醇以增加脂肪乳滴稳定性，制成的脂肪乳微粒更接近人体乳糜微粒结构，更适合儿童患者、高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人，便于临床治疗中广泛使用。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
通过动物实验证明，在载药脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和精制植物油配比,将磷脂与油相之比控制在8％以下可以使药物在体内达峰时间更快，脂质代谢迅速；脂溶性药物及其脂溶性衍生物在0.1％-10％重量比范围内的任一用量都可以制成稳定的最终药物制剂产品。虽然原则上药物的含量在0.1％以下也可以制成稳定的脂肪乳制剂，但是其药物浓度达不到有效的药用浓度，无临床意义，故不在实施例中考察。同理主要药物10％以上的浓度太高，临床使用中很难控制给药的精确度，会给患者带来危险，不进行考察。
一、不同丙泊酚含量的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂制备实施例(仅以丙泊酚为例，其他丙泊酚衍生物的实验结果基本类同)
实施例1低含量丙泊酚脂肪乳制剂
处方
丙泊酚 1.0g
大豆油(注射用) 100g
卵磷脂(注射用) 6.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇(注射用) 3.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100g，加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、6.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至平均粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实施例2高含量丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
Figure BDA0002720896020000051
Figure BDA0002720896020000061
取大豆油100.0g，加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、6.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入50.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至平均粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实施例3丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 6.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇(注射用) 3.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100.0g，加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至平均粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
二、不同配比植物油制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
实施例4最低含量植物油制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂(仅以大豆油作为实施例)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 50.0g
卵磷脂(注射用) 6.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇(注射用) 3.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油50.0g，加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实施例5最高含量植物油制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂(仅以大豆油作为实施例)
处方：
Figure BDA0002720896020000071
Figure BDA0002720896020000081
取大豆油300.0g，加入12.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、12.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
最优选：实施例6 50％大豆油和50％中链甘油三酸酯制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 50.0g
中链甘油三酸酯 50.0g
卵磷脂(注射用) 6.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇(注射用) 3.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油50.0g和中链甘油三酸酯50.0g，加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
三、不同配比胆固醇制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
实施例7最低含量胆固醇制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 8.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇(注射用) 2.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100.0g，加入8.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、2.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实施例8最高含量胆固醇制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
Figure BDA0002720896020000091
Figure BDA0002720896020000101
取大豆油100.0g，加入15.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、12.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
四、不同配比磷脂制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
实施例9最低配比磷脂制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂(仅以卵磷脂E80作为实施例)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 3.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇 3.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100.0g，加入3.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实施例10最高配比磷脂制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂(仅以卵磷脂E80作为实施例)
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 12.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇 6.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100.0g，加入12.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、6.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
五、不同配比油酸或油酸钠含量制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
实例11不加入油酸钠制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 6.0g
胆固醇(注射用) 3.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100.0g，加入6.0g卵磷脂、3.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA·0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实施例12最高配比油酸钠制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 6.0g
油酸钠 12.0g
胆固醇(注射用) 3.0g
维生素E(注射用) 10.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100.0g，加入6.0g卵磷脂、12.0g油酸钠、3.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
六、不同配比维生素E制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
实施例13不加入维生素E制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 6.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇 3.0g
甘油 25.0g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100.0g，加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解混匀,然后加入10.0g丙泊酚溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实施例14最高配比维生素E制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂
处方：
丙泊酚 10.0g
大豆油(注射用) 100.0g
卵磷脂(注射用) 6.0g
油酸钠 0.3g
胆固醇 3.0g
维生素E(注射用) 20.0g
甘油 25g
EDTA 0.5g
注射用水 加至1000ml
取大豆油100.0g，加入6.0g卵磷脂、0.3g油酸钠、3.0g胆固醇，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和20.0g维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油25.0g，EDTA0.5g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。121±1℃旋转灭菌15min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
试验例1、一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂的动物实验研究
7.1以一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂为例考察药物达峰时间及半衰期
采用LC-MS/MS，以西安力邦制药生产的丙泊酚乳状注射液为对照制剂，同时测定一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳受试制剂，进行二者药代动力学参数比较。
7.1.1材料与仪器
丙泊酚乳状注射液
Figure BDA0002720896020000141
由西安力邦制药有限公司生产。一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂，制剂配方为实施例3，为本发明最优选配方，由西安力邦制药有限公司实验中心提供。肝素钠，由上海懋康生物科技有限公司生产。高效液相色谱仪，安捷伦公司生产。GL-18B台式高速离心机，由上海医疗器械集团有限公司生产。AL104电子天平，由梅特勒-托利多仪器有限公司生产。
7.1.2动物
SPF级SD大鼠，体重120-250g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
7.1.3给药方案与血样采集
7.1.3.1样品准备
样品分为给药组和对照组，给药组为实验室所制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂，制剂配方为实施例3，其载药量为10mg/L,卵磷脂与油相之比小于8％；对照组为丙泊酚乳状注射液
Figure BDA0002720896020000151
丙泊酚药物含量同为10mg/L，给药剂量拟定为5mg/kg,按大鼠体重计算给药量。
7.1.3.2给药与采血
SPF级24只SD大鼠，实验前12h禁食不禁水，实验期间自由饮水，实验12h后进食，随机分为给药组低、中、高3个剂量组和对照组，并按照动物体重计算给药剂量(5mg/kg)。
各组大鼠均尾静脉静脉滴注给药，滴注60min。在滴注开始后1、3、30、60min及滴注结束后1、3、5、15、30、60min时，于颈静脉取血约0.5mL，置于肝素管内。之后将血液样品置于高速离心机，4℃下3000r/min离心10min后移取上清得到血浆样品。取血浆100μL于离心管中，加入1mL乙腈，充分混匀，涡旋萃取1min；10000r/min离心10min后，移取上清，用N2吹干，离心管中未挥发物质用一定体积的流动相溶解，经0.22μm滤膜过滤后进样5μ，分析。
7.1.4数据处理结果
采用药动学软件DAS2.1处理血液浓度数据并进行分析。结果表明，低剂量组达峰时间比对照组快0.3min，中剂量组达峰时间比对照组快0.5min，高剂量组比对照组快0.8min；除低剂量组AUC0-t为对照组的0.96倍外，中剂量组、高剂量组AUC0-t明显大于对照组，分别是对照组的1.5、1.89倍；低剂量组半衰期比对照组短，中剂量组、高剂量组半衰期长于对照组，分别为对照组的2倍，2.69倍；中剂量组、高剂量组MRT分别为4.501±2.751h和6.328±2.091h，比对照组长。低剂量组、中剂量组、高剂量组的CL清除率均低于对照组；具体数据如下表1所示，除低剂量组各项数值和对照组相比无显著差异外，中剂量和高剂量组均具有极显著意义(p＜0.01)，证明本发明中的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂达峰时间比市售制剂更快，半衰期更长，清除率低，具有明显的缓释效果。
表1：一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂及市售丙泊酚乳状注射液主要药代药动学参数(n＝24)
Figure BDA0002720896020000161
7.2以一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂为例考察脂质代谢情况
通过比较对照制剂和受试制剂对大鼠体内脂质水平的影响，确定受试制剂在加快脂质代谢方面的作用。
7.2.1材料
丙泊酚乳状注射液
Figure BDA0002720896020000162
由西安力邦制药有限公司生产。一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂，制剂配方为实施例3，为本发明最优选配方，由西安力邦制药有限公司实验中心提供。
7.2.2动物
SPF级SD大鼠，体重120-250g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
7.2.3给药方案与血样采集
7.2.3.1样品准备
样品分为正常组、给药组和对照组，给药组为实验室所制备的一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂，制剂配方为实施例3，其载药量为10mg/L，卵磷脂与油相之比小于8％；对照组为丙泊酚乳状注射液
Figure BDA0002720896020000163
丙泊酚药物含量同为10mg/L,给药剂量拟定为5mg/kg,按大鼠体重计算给药量。
7.2.3.2给药与采血
SPF级24只SD大鼠，实验前6h禁食，禁清饮，随机分为正常组、给药组和对照组，其中正常组饲喂基础饲料，给药组和对照组按照动物体重计算给药剂量(5mg/kg)。
通过尾静脉静脉滴注给药组和对照组，滴注60min。于颈静脉取血约3-5mL，置于含有抗凝剂的真空采血管中，静置1h后离心6min，转速3000r/min，分离上清液检验，测定标本中的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白(ApoB)的浓度。
7.2.4试验结果
实验结果表明，相比对照组，给药组血浆中TC值比对照组低49％，TG值比对照组低67％，HDL值比对照组低62％，LDL值比对照组低66％，差异有统计学意义(P＜0.05)。数据显示给药组能起到较好的脂质代谢作用，能降低高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人用药风险。
表2：一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂及市售丙泊酚乳状注射液脂质代谢情况
组别 TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL(mmol/L) LDL(mmol/L)
正常组 3.45±0.29 1.39±0.48 0.92±0.25 1.78±0.27
给药组 2.12±0.23 0.65±0.21 0.71±0.14 1.02±0.16
对照组 4.15±0.43 1.97±0.48 1.89±0.37 2.96±0.62
实验结果显示：在丙泊酚脂肪乳处方中有效控制卵磷脂和精制植物油配比,使磷脂与油相之比小于8％，同时加入助乳化剂胆固醇以增加脂肪乳滴稳定性。动物实验结果表明，依据该处方制成的丙泊酚脂肪乳制剂达峰时间比市售制剂更快，半衰期更长，清除率低，具有明显的缓释效果；在脂质代谢方面，实验数据表明，自制制剂能加快人体内脂质代谢。故该处方丙泊酚制剂更适合儿童患者、高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人，便于临床治疗中广泛使用。
由于受到篇幅限制，以上实验中仅列举部分实施例的实验，其他实施例也具有相同或者相近的有益效果。
试验例2、筛选实验
通过磷脂和动/植物油的不同配比的脂质代谢实验结果，确定配方中磷脂和动/植物油之比小于8％时，脂质代谢最快。
7.3.1材料
实施例3(磷脂和油相之比为6％)，实施例7(磷脂和油相之比为8％)、实施例10(磷脂和油相之比为12％)中的丙泊酚脂肪乳制剂均由西安力邦制药有限公司实验中心提供。
7.3.2动物
SPF级SD大鼠，体重120-250g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
7.3.3给药方案与血样采集
7.3.3.1样品准备
样品分为实施例3组、实施例7组和实施例10组，均由西安力邦制药有限公司实验中心制备的不用磷脂和油相配比的丙泊酚脂肪乳制剂，其载药量均为10mg/L。给药剂量拟定为5mg/kg,按大鼠体重计算给药量。
7.3.3.2给药与采血
SPF级24只SD大鼠，实验前6h禁食，禁清饮，随机分为实施例3组、实施例10组和实施例12组，其中正常组饲喂基础饲料，给药组和对照组按照动物体重计算给药剂量(5mg/kg)。
通过尾静脉静脉滴注给药组和对照组，滴注60min。于颈静脉取血约3-5mL，置于含有抗凝剂的真空采血管中，静置1h后离心6min，转速3000r/min，分离上清液检验，测定标本中的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白(ApoB)的浓度。
7.3.4试验结果
筛选实验结果表明，实施例3组血浆中TC值比实施例7组血浆中TC值低30％，比实施例10组血浆中TC值低47％；实施例3组血浆中TG值比实施例7组血浆中TG值低31％，比实施例10组血浆中TG值低60％；实施例3组血浆中HDL值比实施例7组血浆中HDL值低46％，比实施例10组血浆中HDL值低62％；实施例3组血浆中LDL值比实施例7组血浆中LDL值低16％，比实施例10组血浆中LDL值低50％，差异有统计学意义(P＜0.05)。数据显示，相比磷脂和油相之比等于8％和大于8％的配方组，磷脂和油相之比小于8％的配方组更能起到很好的脂质代谢作用，更能降低高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人用药风险。
表3：三种不同磷脂和油相配比的丙泊酚脂肪乳制剂脂质代谢情况
组别 TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL(mmol/L) LDL(mmol/L)
实施例3组 2.12±0.23 0.65±0.21 0.71±0.14 1.02±0.16
实施例7组 3.02±0.25 0.95±0.19 1.31±0.24 1.22±0.13
实施例10组 4.03±0.33 1.57±0.35 1.89±0.25 2.06±0.32
实验结果显示：相比磷脂和油相之比等于8％和大于8％的配方组，磷脂和油相之比小于8％的配方组更能起到很好的脂质代谢作用，更能降低高血脂/磷脂血症病人和冠心病病人用药风险。
参考文献
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Claims (9)

1.一种加快药物吸收和脂质代谢的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，主要由以下成分组成：丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物、动/植物油、表面活性剂、稳定剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗剂、金属离子络合剂，
其中，表面活性剂与动/植物油的用量比大于0，小于8％。
2.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，
主要成分的用量配比如下：
其中，丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物的用量为0.1％-10.0wt％，
动/植物油的用量为5.0％-30.0wt％，
表面活性剂的用量为0.2％-2.0wt％，
稳定剂的用量为0-3.0wt％，
抗氧剂的用量为0-2.0wt％，
等渗剂的用量为0-3.0wt％,
金属离子络合剂的用量为0-0.05％,
助乳化剂与表面活性剂的用量比为0-1:1。
3.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，动/植物油为：大豆油、中链甘油三酸酯、棕榈酸、葵花子油、薏米仁油、玉米油、鱼油及上述植物油的混合物或其他已知动/植物油的一种；表面活性剂为卵磷脂；稳定剂为：油酸、油酸钾盐、油酸钠盐；助乳化剂为胆固醇；抗氧剂为维生素E；等渗剂为甘油；金属离子络合剂为：EDTA或其它阳离子络合剂。
4.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，卵磷脂为：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂中的一种或混合。
5.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，由以下成分组成：
Figure FDA0002720896010000011
Figure FDA0002720896010000021
注射用水加至1000ml。
6.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，由以下成分制成：
丙泊酚 1.0g 大豆油(注射用) 100g 卵磷脂(注射用) 6.0g 油酸钠 0.3g 胆固醇(注射用) 3.0g 维生素E(注射用) 10.0g 甘油 25.0g EDTA 0.5g 注射用水 加至1000ml
7.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，由以下成分制成：
丙泊酚 50.0g 大豆油(注射用) 100.0g 卵磷脂(注射用) 6.0g 油酸钠 0.3g 胆固醇 6.0g 维生素E(注射用) 10.0g 甘油 25.0g EDTA 0.5g 注射用水 加至1000ml
8.根据权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳制剂，其特征在于，由以下成分制成：
Figure FDA0002720896010000022
Figure FDA0002720896010000031
9.权利要求1所述的丙泊酚脂肪乳制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取注射用油，加入表面活性剂、稳定剂、助乳化剂，在氮气保护的条件下，加热至70±2℃，搅拌充分溶解，然后加入丙泊酚和抗氧剂，溶解混匀；另取适量注射用水，加入等渗剂，金属离子络合剂，在氮气保护的条件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml，高压均质机均质，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。
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