CN112094204B - 一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 - Google Patents
一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112094204B CN112094204B CN201910526063.3A CN201910526063A CN112094204B CN 112094204 B CN112094204 B CN 112094204B CN 201910526063 A CN201910526063 A CN 201910526063A CN 112094204 B CN112094204 B CN 112094204B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tyr
- fmoc
- tbu
- solid
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 92
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 28
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 73
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 33
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 17
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 10
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000013461 intermediate chemical Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- -1 hydroxyl amino Chemical group 0.000 description 2
- IBLYCGHCTPOWMV-BHVANESWSA-N (2S)-2-[bis(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)N(C(=O)OCC1c2ccccc2-c2ccccc12)C(=O)OCC1c2ccccc2-c2ccccc12 IBLYCGHCTPOWMV-BHVANESWSA-N 0.000 description 1
- MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBBWEQLNKVHYCX-JTQLQIEISA-N ethyl L-tyrosinate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- IPRNNTJYTNRIDM-IBGZPJMESA-N methyl (2s)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 IPRNNTJYTNRIDM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种安全性好的制备Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH的方法。该方法包括如下步骤：a、Fmoc‑Tyr‑OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，烘干，得到Fmoc‑Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1‑C4烷基；b、Fmoc‑Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH产品。本发明方法，在现有的合成路线上进行了改进，在引入叔丁基时不加入异丁烯，操作简单可控，安全性好，成本低，能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。
背景技术
Fmoc-Tyr(tBu)-OH即芴甲氧羰基-氧叔丁基-酪氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽合成，其结构式为：
专利CN103833593A公开了一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，该方法先反应生成Tyr-OMe·HCl后，与氯甲酸苄酯反应制备Z-Tyr-OMe，再通异丁烯反应制备Z-Tyr(tBu)-OMe，然后皂化生成Z-Tyr(tBu)，再氢解反应制备Tyr(tBu)，最后反应生成 Fmoc-Tyr(tBu)-OH。该方法步骤长、产率低、生产效率低，又要用到易爆气体异丁烯，安全性差，不适用于现代工业生产。
李鑫等在《侧链羟基氨基酸保护工艺优化研究》中，公开了叔丁酯保护侧链羟基的N-9- 芴甲氧羰基(Fmoc)-酪氨酸的合成方法，其合成路线为：
该方法虽然步骤简单，但是，在引入叔丁基时，依旧需要用到异丁烯，异丁烯常温常压下为气体，操作不便，泄漏到空气中易形成爆炸混合物，存在一定的安全隐患，因此，该方法安全性差，需要进一步的改进。
发明内容
针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一种安全性好的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法。
本发明制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：
a、引入叔丁基：Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～ 6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1-C4 烷基；
b、水解：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
优选的，a步骤中，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～ 6L:1～2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为 1mol:5L:1～2mol:1L。
优选的，所述R为甲基或乙基。
优选的，b步骤中，所述水解为路易斯酸条件下水解。
作为优选方案，所述路易斯酸为AlCl3(三氯化铝)，AlBr3(三溴化铝)，AlI3(三碘化铝)， LiI(碘化锂)，LiCl(氯化锂)，LiBr(溴化锂)中的至少一种。
优选的，b步骤中，路易斯酸与Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。
优选的，b步骤中，水解温度为70～85℃。
优选的，b步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
作为优选方案，b步骤的具体操作方法为：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
优选的，所述Fmoc-Tyr-OR固体采用如下方法制备得到：
将醇、氯化亚砜和酪氨酸混合，反应生成Tyr-OR·HCl晶体；
Tyr-OR·HCl溶液与碱液混合，维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，析出Fmoc-Tyr-OR固体。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明方法，在引入叔丁基时，无需采用异丁烯，操作简单可控，安全性好，成本低，能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。
具体实施方式
本发明制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：
a、引入叔丁基：Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～ 6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1-C4 烷基；
b、水解：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH产品。
Fmoc-Tyr-OR和Fmoc-Tyr(tBu)–OR的结构为：
本发明方法，在现有的合成路线上进行了改进，在引入叔丁基时不加入异丁烯，而是采用醋酸叔丁酯、高氯酸、叔丁醇和Fmoc-Tyr-OR中的酚羟基进行反应，从而引入叔丁基，该方法可控性强，安全性高，成本较低，且得到的Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体收率较高，适用于工业化生产。
此外，本发明反应时还加入了叔丁醇，可以更好防止消旋，同时提高产率。
本发明方法中，a步骤为引入叔丁基的反应。该反应可在0～10℃下加入反应原料，然后室温反应即可。
本发明方法中，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的配比将会影响产物的生成，优选的，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～6L:1～ 2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为 1mol:5L:1～2mol:1L。
本发明方法中，R基团可以为C1-C4烷基，为了便于制备，降低原料成本，优选的，所述R为甲基或乙基。
a步骤中，可用TLC检测来确定原料是否反应完全，待反应完全后，调节pH值析出固体，优选的，在反应完全后，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5～6，析出白色固体。
b步骤中主要是将Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH产品，本领域常用的水解方法均适用于本发明。
优选的，所述水解为路易斯酸条件下水解。路易斯酸可以在Fmoc基团存在条件下把酯基脱除，而常见的碱如氢氧化钠、氢氧化钾在脱除酯基时对Fmoc没有选择性。因此，本发明优选在路易斯酸条件下水解。
作为优选方案，所述路易斯酸为AlCl3(三氯化铝)，AlBr3(三溴化铝)，AlI3(三碘化铝)， LiI(碘化锂)，LiCl(氯化锂)，LiBr(溴化锂)中的至少一种。
优选的，路易斯酸与Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。
优选的，b步骤中，水解温度为70～85℃。
优选的，b步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
作为优选方案，b步骤的具体操作方法为：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
优选的，所述Fmoc-Tyr-OR固体采用如下方法制备得到：
将醇、氯化亚砜和酪氨酸混合，反应生成Tyr-OR·HCl晶体；
Tyr-OR·HCl溶液与碱液混合，维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，析出Fmoc-Tyr-OR固体。本发明中的Fmoc-OSu为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
具体的，本发明制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，采用如下步骤：
(1)将醇、氯化亚砜、Tyr三者混合，反应生成Tyr-OR·HCl晶体；
(2)往Tyr-OR·HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后盐酸酸化析出Fmoc-Tyr-OR固体；
(3)将Fmoc-Tyr-OR固体与醋酸叔丁酯、高氯酸以及叔丁醇反应制备得到Fmoc-Tyr(tBu) -OR溶液，结晶得到Fmoc-Tyr(tBu)-OR；
(4)将Fmoc-Tyr(tBu)–OR在路易斯酸条件下水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH产品。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)18克、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体19.2克，收率95.3％。
将得到的19.2克Tyr-OCH3·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7 克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体39.8克，收率95.4％。
将得到的39.8克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 38.4克，收率85.1％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 38.4克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝26克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 29.8克，收率79.2％，纯度为99.25％。
实施例2
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)18g、乙醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体19.8克，收率94.7％。
将得到的19.8克Tyr-OEt·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7 克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OEt，过滤，烘干得到白色固体40.1克，收率93.2％。
将得到的40.1克Fmoc-Tyr-OEt，加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入 80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-OEt 37.6克，收率83.2％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OEt 37.6克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝26克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OEt反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 28.9克，收率78.6％，纯度为99.48％。
实施例3
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)180g、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体191克，收率95.0％。
将得到的191克Tyr-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入 337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体398克，收率95.4％。
将得到的398克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到5000ml醋酸叔丁酯和1000ml叔丁醇中，冰水浴下加入800ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克，收率85.2％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三溴化铝530克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 302克，收率81.3％，纯度为99.36％。
实施例4
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)180g、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体191克，收率95.0％。
将得到的191克Tyr-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入 337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体398克，收率95.4％。
将得到的398克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到5000ml醋酸叔丁酯和1000ml叔丁醇中，冰水浴下加入800ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克，收率85.2％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水碘化锂650克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 304.3克，收率84.3％，纯度99.6％。
实施例5
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)180g、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体191克，收率95.0％。
将得到的191克Tyr-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入 337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体398克，收率95.4％。
将得到的398克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到5000ml醋酸叔丁酯和1000ml叔丁醇中，冰水浴下加入800ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克，收率85.2％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水溴化锂339克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 289克，收率79.8％，纯度99.3％。
对比例1
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)18克、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体19.2克，收率95.3％。
将得到的19.2克Tyr-OCH3·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7 克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体39.8克，收率95.4％。
将得到的39.8克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到600ml醋酸叔丁酯中，冰水浴下加入80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调 pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 32.1克，收率71.1％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 32.1克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝26克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 24.6克，收率65.9％，纯度为98.2％。
对比例2
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)18克、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体19.2克，收率95.3％。
将得到的19.2克Tyr-OCH3·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7 克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体39.8克，收率95.4％。
将得到的39.8克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 38.4克，收率85.1％。
水解采用如下方法：
具体的，将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 38.4克加入500ml乙腈水溶液，加热到回流，加入碳酸钠，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 21.5克，收率73.5％，纯度为96.8％。
Claims (7)
1.一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、引入叔丁基：Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1-C4烷基；
b、水解：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH；所述水解为路易斯酸条件下水解，路易斯酸与Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1，水解温度为70～85℃，且以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
2.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：a步骤中，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～6L:1～2mol:0.5～2L。
3.根据权利要求2所述的Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：a步骤中，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:5L:1～2mol:1L。
4.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：所述R为甲基或乙基。
5.根据权利要求4所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤中，所述路易斯酸为AlCl3、AlBr3、AlI3、LiI、LiCl、LiBr中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤的具体操作方法为：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
7.根据权利要求1～6任一项所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：所述Fmoc-Tyr-OR固体采用如下方法制备得到：
将醇、氯化亚砜和酪氨酸混合，反应生成Tyr-OR·HCl晶体；
Tyr-OR·HCl溶液与碱液混合，维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，析出Fmoc-Tyr-OR固体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910526063.3A CN112094204B (zh) | 2019-06-18 | 2019-06-18 | 一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910526063.3A CN112094204B (zh) | 2019-06-18 | 2019-06-18 | 一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112094204A CN112094204A (zh) | 2020-12-18 |
| CN112094204B true CN112094204B (zh) | 2022-06-21 |
Family
ID=73748642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910526063.3A Active CN112094204B (zh) | 2019-06-18 | 2019-06-18 | 一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112094204B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116751139A (zh) * | 2023-06-20 | 2023-09-15 | 山西诺成制药有限公司 | 一种n-（9-芴甲氧羰基）-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242200A (zh) * | 2013-04-10 | 2013-08-14 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法 |
| WO2014083575A2 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Mylan Laboratories Ltd | Improved process for the preparation of boceprevir intermediate |
| CN105254537A (zh) * | 2015-10-19 | 2016-01-20 | 上海吉尔多肽有限公司 | 一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法 |
| JP2017036322A (ja) * | 2011-05-31 | 2017-02-16 | 味の素株式会社 | ペプチドの製造方法 |
| CN109111377A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-01 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法 |
| CN109232321A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-18 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Thr（tBu）-OH的制备方法 |
| CN109535035A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-03-29 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种n-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法 |
| CN109824547A (zh) * | 2019-03-20 | 2019-05-31 | 康化（上海）新药研发有限公司 | 一种双不同保护氨基酸的合成方法 |
-
2019
- 2019-06-18 CN CN201910526063.3A patent/CN112094204B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017036322A (ja) * | 2011-05-31 | 2017-02-16 | 味の素株式会社 | ペプチドの製造方法 |
| WO2014083575A2 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Mylan Laboratories Ltd | Improved process for the preparation of boceprevir intermediate |
| CN103242200A (zh) * | 2013-04-10 | 2013-08-14 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法 |
| CN105254537A (zh) * | 2015-10-19 | 2016-01-20 | 上海吉尔多肽有限公司 | 一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法 |
| CN109111377A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-01 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法 |
| CN109232321A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-18 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Thr（tBu）-OH的制备方法 |
| CN109535035A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-03-29 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种n-苄氧羰基-3-氨基-丙氨酸叔丁酯的制备方法 |
| CN109824547A (zh) * | 2019-03-20 | 2019-05-31 | 康化（上海）新药研发有限公司 | 一种双不同保护氨基酸的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112094204A (zh) | 2020-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110372609B (zh) | 一种噁拉戈利钠盐的纯化方法 | |
| US11420948B2 (en) | Synthesis method for cariprazine | |
| CN112094205B (zh) | 一种制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法 | |
| CN109280029A (zh) | 一种硫酸羟氯喹的制备方法 | |
| CN107935875B (zh) | 一种美法仑的合成方法 | |
| CN112094204B (zh) | 一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 | |
| WO2015078235A1 (zh) | 一种美托咪定中间体的制备方法 | |
| CN108440409B (zh) | 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法 | |
| CN112479938B (zh) | 一种n-环己基-2-氨基乙磺酸的制备方法 | |
| CN111170878B (zh) | 一种制备d-型或l-型叔亮氨酸的方法 | |
| CN105566257B (zh) | 一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法 | |
| US20120065421A1 (en) | Novel method of synthesizing fenofibrate | |
| CN112409201A (zh) | 2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的制备方法 | |
| CN109293524B (zh) | 一种高纯度双丙酮丙烯酰胺的制备方法 | |
| CN109956884A (zh) | 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN101367848A (zh) | 一种蔗糖-6-乙酯的制备方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN111662172A (zh) | 一锅法制备2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸的工艺 | |
| US4948916A (en) | Process for producing aminooxyacetic acid salts | |
| CN104478715A (zh) | 化合物的制备方法 | |
| CN110724098A (zh) | 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN111574385B (zh) | 一种2-(2,4,6-三氯苯氧基)乙基丙胺的合成方法 | |
| KR20010075284A (ko) | α,α-디메틸벤질 시아나이드로부터α,α-디메틸페닐아세트산의 비가압적 제조방법 | |
| CN107556212B (zh) | 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法 | |
| JPH10330313A (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 170 Qingpu Road, Shou'an Street, Pujiang County, Chengdu City, Sichuan Province 610000 Patentee after: Zhengyuan Shengke (Chengdu) Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: Building 1, No.170 Qingpu Road, Shouan Town, Pujiang County, Chengdu City, Sichuan Province Patentee before: CHENGDU ZHENGYUAN BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Country or region before: China |